zaterdag 19 december 2020

Door: Mercedes Bouter

Long COVID (post-COVID-19 syndroom)/ COVID-19 long haulers

Overzicht
1. Wat is long COVID?
2. Wat melden rapportages over patiënten met post-COVID-19-syndroom?
3. Wat is MIS-A?
4. Ontstekingen aan het hart door COVID-19: verwijs patiënten door voor onderzoek;
5. Waar moet nog meer op worden gelet?
6. Is het een nieuw verschijnsel? Over de gevolgen van het eerste SARS-coronavirus, 2003;
7. Is verbetering van de longcapaciteit mogelijk?
8. Hoe moet post-COVID/ long COVID worden behandeld?
9. Nader te onderzoeken: hyperferritinemie (ijzerstapeling), vetmetabolisme, EGFR en
"mitochondrial health"

1. Wat is long COVID?

Long-COVID is geïntroduceerd door mensen die COVID-19 hebben gehad en na weken of
maanden nog met gezondheidsklachten te maken hebben. Het kan gaan om vermoeidheid, om
uitputting bij matige inspanning, afname van longcapaciteit, een aanhoudende hoest, pijn op
de borst, terugkerende koorts en andere ziekteverschijnselen. De officiële term is "Post acute
COVID-19" of "Post-COVID-19 syndroom". De Long Alliantie Nederland gebruikt de term
"COVID-19 Associated Syndrome", CAS.

Long-COVID is niet specifiek. In sommige gevallen kunnen aanhoudende klachten het

gevolg zijn van een longontsteking (Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19,
JAMA 2020;324(6):603-605). COVID-19 geeft in alle gradaties (mild tot ernstig) risico op
schade aan het hart, de longen, nieren en de hersenen. Omdat COVID een microtrombotische
ziekte is, kunnen kleine "klonters" ontstaan in de fijne vaten. Psychische en motorische
problemen die ontstaan tijdens en ná COVID-19, kunnen het gevolg zijn van neurologische
schade door het virus. Ook bij jongeren kunnen hersenbloedingen, epilepsie en het Guillain-
Barré-syndroom (een neurologische ziekte) voorkomen. COVID-19 geeft een verhoogd risico
op het ontwikkelen van Parkinson en Alzheimer op lange termijn (COVID-19 (coronavirus):
Long-term effects, Mayo Clinic, 17 november 2020).

Long-COVID wordt wel als verzamelnaam gebruikt voor systemische ziekten,

immuunstoornissen en ontstekingsreacties die het gevolg zijn van COVID-19. Onder long-
COVID kunnen ook het post-IC-syndroom en post-viraal-vermoedheidssyndroom worden
geschaard. Een voorbeeld van een ontstekingsziekte die het gevolg kan zijn van COVID, is
MIS-A (Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults).

2. Wat melden rapportages over patiënten met Post-COVID-19-syndroom?

In een vervolgstudie onder 150 mensen die niet-kritieke COVID-19 hebben gehad, meldt 30%
op dag 60 ná de eerste symptomen ademnood (dyspnoe); 40% meldt algehele zwakte
(asthenie) op dag 60. De helft van deze patiëntengroep werkt in de medische sector en de helft
heeft minimaal één onderliggende ziekte (Follow-up of adults with noncritical COVID-19
two months after symptom onset, Clinical Microbiology and Infection, 5 oktober 2020).
Hetzelfde beeld wordt geschetst in een evaluatie van patiënten die in 2020 in het ziekenhuis
opgenomen zijn geweest voor COVID-19 (IC- en niet-IC-patiënten). Het nadeel van deze en
andere recente evaluaties is dat de details ontbreken, dat patiënten zelf rapporteren, dat géén
controle plaatsvindt en dat er ook geen controlegroep ter vergelijking is betrokken bij de
studie. De comorbiditeiten in deze groep zijn een hoge bloeddruk (46,7%), een hoog BMI
(47,5%) en diabetes (21,7%) (Post-discharge persistent symptoms and health-related quality
of life after hospitalization for COVID-19, Journal of Infection Vol. 81, Issue 6, 1 december
2020).

In een groep van 143 patiënten die eerder waren opgenomen voor COVID en van wie 35%
een hoge bloeddruk heeft, 18% schildklieraandoeningen, 11% immuunaandoeningen, 9%
COPD en 7% diabetes, worden vermoeidheid (53%), ademhalingsproblemen (43%) en
gewrichtspijn (artralgie, 27%) gerapporteerd. Ook in deze studie ontbreken de nodige details,
de studie zelf meldt dat de longontsteking die het gevolg is van COVID-19, de aanhoudende
klachten kan veroorzaken (Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19, JAMA
2020;324(6):603-605).

Specifieker is de follow-up van 384 voormalig COVID-patiënten tussen dag 47 en dag 59 ná

ontslag uit het ziekenhuis. 7,3% van 247 patiënten heeft een aanhoudend laag niveau van
witte bloedcellen, 30,1% van 229 patiënten heeft een verhoogde D-dimeerwaarde (D-
dimeerverhoging duidt op de afbraak van bloedstolsels in het lichaam) en 9,5% van 190
patiënten heeft een verhoging van het C-reactief proteïne (CRP, een eiwit dat door de lever
wordt geproduceerd bij ontstekingen). Van 244 patiënten bij wie tijdens de evaluatie een
thoraxfoto werd afgenomen, is bij 9% het longweefsel verslechterd en bij 14,8% is nader
onderzoek nodig (Long-COVID: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker
and imaging abnormalities following hospitalization for COVID-19, Thorax, 10 november
2020).

3. Wat is MIS-A?
MIS-A staat voor Multi Inflammatory Syndrome in Adults. Tot voor kort was bekend dat
kinderen dit systemische syndroom ná infectieziekten kunnen ontwikkelen, bij kinderen heet
het "MIS-Children". Het houdt in dat het lichaam in een staat blijft verkeren waarin het
probeert om een infectie op te ruimen. Deze ontstekingsreactie is anders dan ontstekingen en
verstoorde werking van de organen die toe te schrijven zijn aan hypoxie. In de schaarse
literatuur over MIS-A wordt een variatie aan symptomen vermeld. Patiënten kunnen zich
melden met aanhoudende keelpijn, koorts, zwakte, algehele malaise, stijfheid, diarree, uitslag,
shock, nierfalen, eetproblemen, druk, palpitaties van het hart ("overslagen"), oorsuizen,
hemofilie, een zwakke pols, lage bloeddruk, misselijkheid, zeer donkere urine, pijn bij het
slikken en een brandend gevoel bij het plassen.

Om te bepalen of het MIS-A is, moeten een RT-PCR en antigeentest worden afgenomen,
aangevuld met een meting van de ontstekingsmarkers en trombosemarkers CRP (C-reactief
proteïne), ferritine, D-dimeer, alanine aminotransferase (leverfunctie), absolute aantal
lymfocyten (ALC) en troponine (hartfunctie). Het onderzoek wordt aangevuld met CT-scans
om de organen te beoordelen, een thoraxfoto om eventuele matglasvlekken op de longen te
ontdekken, een echo van het hart (TTE), ECG van het hart en ejectie-fractieonderzoek van het
hart.

In de gerapporteerde gevallen van MIS-A waren de ontstekingsmarkers duidelijk verhoogd en

was beschadiging van het endothelium of coagulopathie door SARS-CoV-2-infectie de
aanleiding. In één van de gevallen werden deeltjes van het complementsysteem
teruggevonden in de bloedvaten. Behandeling met onder meer corticosteroïden, heparine,
fenylefrine, dobutamine, Remdesivir, tocilizumab, midodrine, norepinefrine en vasopressine
brachten verbetering (Case Series of MIS-A Associated with SARS-CoV-2 Infection-- United
Kingdom and United States, March-August 2020, Morbidity and Mortality Weekly Report
CDC, 9 oktober 2020; 69(40): 1450-1456).

4. Ontstekingen aan het hart door COVID-19: verwijs patiënten door voor onderzoek
In herstelde COVID-patiënten kunnen ontstekingen aan de hartspier optreden. Een MRI-
onderzoek onder 100 patiënten die hersteld zijn van COVID, toonde dat 78% hartproblemen
had en 60% een aanhoudende ontsteking aan het hart. In de patiëntgroep werden
aanwezigheid van LGE (Late Gadolinium Enhancement, een marker voor fibrose en oedeem
door ontsteking van het hartzakje) en een duidelijke verhoging van troponine (Outcomes of
Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19, JAMA Cardiology
2020;5(11):1265-1273). Artsen moeten COVID-19-verdenking betrekken in nieuwe
cardiologische klachten van patiënten die zich bij hen melden (Myocardial injury and
COVID-19: Possible mechanisms, Life Sciences 2020, 15 juli 2020; 253).

In een onderzoek onder competitiesporters en duursporters werden bij 15% afwijkingen

gevonden op de Cardio-MR, die op myocarditis duiden, terwijl bij 30,8% LGE aanwezig is.
Ook bij deze groep traden fibrose en oedeem door ontsteking van het hartweefsel als gevolg
van COVID op (Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes
Recovering from COVID-19 Infection, JAMA Cardiology, 11 september 2020).

Er is thans geen richtlijn die terugkeer naar competitiesport en duursport ná COVID-19

reguleert. De afname van troponine, ECG en een echo wordt in alle gevallen (van
asymptomatische COVID-19 tot COVID met ernstige klachten) aanbevolen. Minimaal wordt
2 weken rust na de infectie aangeraden. In geval van myocarditis (ontsteking van de hartspier)
kan 3 tot 6 maanden rust worden aanbevolen. Als er "milde" COVID-19-infectie is geweest,
kan het sporten worden hervat volgens het "50/30/20/10-principe": in de eerste week worden
de normale intensiteit en duur gehalveerd, tot in de vierde week nog maar 10% van de
intensiteit en duur van de sportactiviteiten wordt verminderd (Considerations for Return to
Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the Recreational Athlete, Muscoskeletal
Journal of Hospital for Special Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).

5. Waar moet nog meer op worden gelet?

In 15% van de COVID-patiënten treedt spierpijn op. Deze gaat in de meeste gevallen over.
Als de spierpijn aanhoudt door ontstekingsmechanismen ná COVID, worden warmte,
ijskoeling, eventueel topische niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAIDs) en strekoefeningen
toegepast.

Omdat COVID-19 een ziekte is met een verhoogd risico op trombo-embolische

aandoeningen, dienen artsen alert te zijn op sporters die pijn aan het kuitbeen melden en
onderzoek naar VTE (veneus trombo-embolisme) te overwegen (Considerations for Return to
Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the Recreational Athlete, Muscoskeletal
Journal of Hospital for Special Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).

Aanhoudende vermoeidheid zou het gevolg kunnen zijn van Auto-Immuun Hemolytische
Anemie (AIHA) (Autoimmune haemolytic anaemia associated with COVID-19 infection,
British Journal of Haematology Vol. 190, Issue 1, juli 2020, p. 29-31). Het hemoglobine moet
worden gecontroleerd om bloedarmoede uit te sluiten.

6. Is het een nieuw verschijnsel? Over de gevolgen van het eerste SARS-coronavirus,
2003
Nee. Het virus dat COVID-19 (Coronavirus Disease-2019) veroorzaakt is SARS-CoV-2, een
familielid van SARS-CoV-1. In 2003 werden Azië en Canada sterk getroffen door de SARS-
1-epidemie. In 2006 en 2010 zijn internationaal onderzoeken uitgevoerd onder mensen die
waren hersteld van SARS-1.

Een evaluatie uit 2005 meldt dat in 15,5% van de SARS-overlevers een achteruitgang in de
gastransmissie in de longen werd waargenomen (Impact of SARS on pulmonary function,
functional capacity and quality of life in survivors, Thorax mei 2005;60(5): 401-409). In een
groep van 37 patiënten werd 3 jaar na SARS-CoV-1-infectie in 20-30% van de gevallen
stabiliteit van de verslechtering gemeld (de functies FVC, VC en met name FEF vertoonden
na drie jaar nog geen verbetering), (Changes in pulmonary function in SARS patients during
the three-year convalescent period, Zhongguo Wei Zhong, september 2007;19(9):536-8).

In een studie uit 2010 wordt bij 52% van de SARS-overlevers een verslechtering van de
diffusiecapaciteit van de longen geconstateerd (DLCO). Bij ARDS heeft 76% van de
patiënten na 5 jaar een beperking in DLCO. Op de CT-scans werden matglasvlekken in de
longen (ground glass opacities), matglasvlekken tussen de longen en verstoring van de druk in
de longen (air trapping) gezien (Pulmonary sequelae in convalescent patients after SARS:
evaluation with thin-section CT, Radiology, 1 september 2005). Beschadiging van het
epitheel weefsel en longfibrose verklaren deze aanhoudende beperkingen van de
longcapaciteit, terwijl gebrek aan conditietraining de toestand verergert. De gemiddelde
prestatie op de 6-minuten-looptest (6MWT) blijft ondermaats (The long-term impact of
SARS on pulmonary function, exercise and health status, Respirology april 2010; 15(3): 543-
550).

In februari 2020 werd een evaluatie van 15 jaar gepubliceerd, die gaat over voormalig SARS-
patiënten die tussen 2003 en 2005 zijn behandeld. De longfunctie (totale longcapaciteit, TLC
en koolmonoxidediffusie, DCLO) is over de afgelopen 15 jaar niet significant verbeterd in
SARS-patiënten met longfibrose. Directe behandeling van een longontsteking kan voorkomen
dat de longfunctie van SARS-/COVID-overlevers verslechtert. In 15 van de 71 geëvalueerde
patiënten is necrose in de heup opgetreden (femoral head necrosis) door een stootkuur
corticosteroïden, maar opmerkelijk genoeg (gunstig gesproken) kan deze heupnecrose
afnemen. Met gecontroleerde dosering van corticosteroïden kan dit risico worden verkleind
(Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired SARS: a 15-year-
follow-up from a prospective cohort study. Bone Research 2020; 8:8).

7. Is verbetering van de longcapaciteit mogelijk?

Patiënten die beademd zijn, kunnen post-IC-syndroom vertonen. In patiënten die voor
COVID-19 op de IC zijn opgenomen en mechanisch beademd zijn, kan ook post-IC-
syndroom (PICS) optreden. Het verdient aanbeveling om een speciaal rehabilitatiecentrum in
te richten om patiënten na ontslag uit van de ziekenhuisafdeling op te vangen. Patiënten die
zijn beademd, dienen te worden onderzocht op barotrauma en afzetting van melkzuur door
uitputting van de ademhaling. Het is een algemeen beeld dat COVID-patiënten die van de IC
komen, ondermaats scoren op de 6-minuten-looptest (6MWT).

Revalidatiespecialisten dienen te controleren op neuropathie, myopathie (ontsteking van de

spieren), op cognitieve en neurologische functies, op de ademhaling, de werking van het hart
en spier-skeletfuncties. Neuromotorische oefeningen moeten worden gedaan om ziekte en
verslechtering van de lichaamsfuncties door inactiviteit te voorkomen (Early Rehabilitation in
post-acute COVID-19 patients: data from an Italian COVID-19 Rehabilitation Unit and
proposal of a treatment protocol, Edizioni Minerva Medica 2020 oktober;56(6):633-41).

Een recente evaluatie van 145 COVID-19 patiënten na 100 dagen wordt geconcludeerd dat de
cardiopulmonaire schade (schade aan longen en hart) is afgenomen en geen belemmering
meer oplevert. Hoewel de CT-scans erop lijken te duiden dat géén sprake is van longfibrose,
is het onderscheid tussen ontstekingen in het longweefsel en beginnende longfibrose moeilijk
te maken (Cardiopulmonary recovery after COVID-19-- an observational prospective multi-
center trial, European Respiratory Journal 2020 december 10).

8. Hoe moet post-COVID/long COVID worden behandeld?

Patiënten die "milde" of geen COVID-klachten hebben gehad, hebben meestal geen
beeldvormend onderzoek gehad. Fibrose, trombose-activiteit en eventuele neurologische
gevolgen kunnen over het hoofd worden gezien. Er is op dit moment een onderzoeksvoorstel
van het AMC om patiënten met aanhoudende COVID-gerelateerde klachten aan
gedragstherapie te onderwerpen.

Om misdiagnoses te voorkomen, kunnen onderzoek op ontstekingsmarkers (inflammatoire

markers), trombotische activiteit/pulmonair trombo-embolisme (D-dimeer en C-reactief
proteïne), neurologisch onderzoek en beeldvormend onderzoek (CT/MRI) aan longen
uitsluitsel geven. Als de klachten 3 weken na de eerste COVID-19-symptomen aanhouden,
kan het bloed worden gecontroleerd op het totaalbeeld, electrolytes, lever- en nierfunctie,
troponine, D-dimeer, brain natriuretic peptides (BNP), CRP en ferritin om ontstekingen en
trombose-activiteit te beoordelen. Aanvullend kunnen thoraxfoto's, urine-onderzoek en een
ECG worden uitgevoerd, evenals onderzoek naar de schildklierfunctie. Patiënten moeten niet
van verwijzing worden uitgesloten op de grond dat een RT-PCR een negatieve uitslag geeft
(National Institute for Health and Care Excellence, COVID-19 Guideline: Managing the long-
term effects of COVID-19, NICE Guideline 188). Nederland heeft geen richtlijn voor de
behandeling van long COVID-19, de Royal College of General Practitioners (RCGP) heeft
daarentegen een overzichtelijke module voor huisartsen en verwijzers (Course: Long COVID-
19). De BMJ heeft ook een advies voor management van post-acute COVID-19 uitgegeven
(Management of post-acute COVID-19 in primary care, BMJ 2020;370).

Immuungerelateerde verstoring van het autonome systeem moet worden overwogen als
orthostatische intolerantie (orthostatische hypotensie, een daling van de bloeddruk),
flauwvallen en tachycardie optreden (Autonomic dysfunction in 'long COVID': rationale,
physiology and management strategies, Clinical Medicine Journal, 28 november 2020).

Als de patiënt slik- en spraakproblemen heeft ten gevolge van COVID-19, wordt voorgesteld
om door te verwijzen naar de logopedist. Fysiotherapie wordt aanbevolen voor opbouw van
de conditie onder begeleiding (monitoring hart-/longfunctie), 2 maal per week (A proposal for
multidisciplinary tele-rehabilitation in the assessment and rehabilitation of COVID-19
survivors, International Journal of Environmental Research and Public Health, juli 2020;
17(13): 4890).
9. Nader te onderzoeken: hyperferritinemie (ijzerstapeling), vetmetabolisme, EGFR en
"mitochondrial health"

Hyperferritinemie en CoVILD (Interstitial Lung Disease)

Hyperferritinemie kan optreden tijdens en ná infecties, zoals infectie met het coronavirus. Het
houdt in dat er op bepaalde delen in het lichaam een overschot aan ijzer ontstaat.
Hyperferritine, ijzerstapeling, wordt geassocieerd met aanhoudende ontstekingen en
aanhoudende longaandoeningen ná infectieziekten (The Hyperferritenemic Syndrome:
macrophage activation syndrome, Still's disease, septic shock and catastrophic
antiphospholipid syndrome, BMC Medicine 2013; 11: 185).

Het is nog niet helemaal duidelijk of hyperferritine een gevolg is van een ontsteking, of juist
ontstekingsbevorderend werkt; het wordt aangenomen dat hyperferritine bijdraagt aan de
"cytokine storm" die in ernstige COVID-19 optreedt (Severe COVID-19, Another Piece in the
Puzzle of the Hyperferritinemic Syndrome. An Immunomodulatory Perspective to Alleviate
the Storm, Frontiers in Immunology 2020; 11; 1130). Op dit moment wordt de invloed van
een door SARS-CoV-2 verstoorde ijzerhuishouding op aanhoudende
longproblemen/longfibrose onderzocht (Persisting alterations of iron homeostasis in COVID-
19 are associated with non-resolving lung pathologies and poor patients' performance: a
prospective cohort study, Respiratory Research 2020; 21: 276). Het onderzoek is geregistreerd
onder de trial "Development of Interstitial Lung Disease (ILD) in Patients with Severe SARS-
CoV-2 Infection (COVID-19) (CovILD)".

Vetmetabolisme
In patiënten die het eerste SARS-coronavirus (2003) hebben overleefd, wordt een verstoord
vetmetabolisme waargenomen, 12 jaar na infectie. Langdurige behandeling van SARS-
patiënten met Methylprednisolon wordt geassocieerd met veranderingen in het
vetmetabolisme (Altered Lipid Metabolism in SARS Patients Twelve Years after Infection,
Scientific Reports 2017;7: 9110).

Fibrose door overactivering van de epidermale groeifactor-receptor

In een studie uit 2017 werd geconstateerd dat overactivering van de epidermale groeifactor-
receptor (EGFR) ná infectie met het SARS-coronavirus voor fibrose zorgt. Het moduleren van
de activiteit van de EGFR is een mogelijke behandeloptie om fibrose als gevolg van COVID-
19 te voorkomen/beperken (Overactive Epidermal Growth Factor Receptor Signaling Leads
to Increased Fibrosis after SARS Coronavirus Infection, Journal of Virology 2017 jun 15;
91(12)).

Verstoorde werking van mitochondria en oxidatieve stress

Ten slotte is duidelijk dat de gezondheid van mitochondria tijdens en ná COVID-19 een
belangrijke factor is in het ziekteproces en het herstel. Mitochondria regelen de
energiehuishouding van de cel en zij zijn betrokken bij immuniteit en ontstekingsreacties. Het
afvalproduct van de cellen is oxidatieve stress of, specifieker, Reactive Oxygen Species
(ROS). Als de werking van mitochondria wordt verstoord door een indringer, bijvoorbeeld het
coronavirus, neemt de oxidatieve stress toe en kunnen mitochondria afsterven. Door
verstoring van de normale werking van de mitochondria zijn deze energieregelaars minder
goed in staat om de cellen te weren tegen ontstekingen en infecties. Lichamelijke activiteit, de
opname van antioxidanten, waaronder melatonine, Vitamine C, de steroïde Vitamine D3 en
fenolen zijn van belang voor het onderhoud van gezonde mitochondria. De exacte rol van
mitochondria in long COVID wordt nader onderzocht.
Colchicine, een ontstekingsremmer
Vermelding verdient de herwaardering van colchicine voor de behandeling van ontstekingen.
Dit middel zou kunnen worden toegediend om pericarditis en myocarditis (ontstekingen van
het hartzakje resp. ontsteking van de hartspier) te kunnen behandelen.
woensdag 3 maart 2021
[Long COVID awareness!] Nederland, ontwikkel een richtlijn voor de
behandeling van Long COVID

Door: Mercedes Bouter

Eerdere berichtgeving over Long COVID:

1. Long COVID (Post-COVID-19 syndroom)/ COVID Long haulers (19 december 2020);
2. Long COVID Syndrome/ Post-COVID-19 long haulers (23 december 2020);
3. Long COVID awareness! Assessment of post COVID-19 Syndrome and recovery options
(8 januari 2021);

De studies over Long COVID/ Post COVID-19-Syndroom/ Post Acute COVID-19 zijn
'levende documenten'. Per geval van Long COVID zal moeten worden beoordeeld wat de
oorzaak is, om de behandeling daarop af te kunnen stemmen. In onderstaande bericht ga ik in
op de verschillende syndromen die onder "Long COVID" vallen. Van de eerste corona-
epidemie (SARS-CoV-1) uit 2003 zijn de langetermijngevolgen bekend, daarvoor kan worden
gekeken naar de in 2020 afgeronde evaluatie die bijna 20 jaar aan opvolgingsonderzoeken
telt. In 2020 is overigens ook een evaluatie van de langetermijngevolgen voor de eerste
COVID-overlevers gepubliceerd.

Enkele ontstekingssyndromen/systemische syndromen zoals MIS zijn niet nieuw, maar zijn
(terecht!) recentelijk weer in de belangstelling komen te staan. Het is vooral niet nodig dat
Nederland opnieuw het wiel uitvindt voordat de ontwikkeling van een richtlijn voor
behandeling van Long COVID gestalte krijgt. Artsen en verwijzers kunnen patiënten met
symptomen van Long COVID o.m. laten testen op markers voor aanhoudende infectie en/of
ontstekingsmarkers, markers voor cardiologische problemen.
Overzicht
1. Wat is Long COVID? Een kort overzicht van te onderscheiden syndromen en
oorzaken;
2. Lessen uit de eerste corona-epidemie (2003-2005): een centrale plaats voor
revalidatie en behandeling;
2.1 Langetermijnevaluaties van SARS-1;
3. Over de grenzen: leidraden en modules voor de beoordeling van Long COVID (voor
huisartsen en verwijzers);
4. Etiologie: "Long COVID" als verzamelterm voor specifieke syndromen: Mogelijke
syndromen en onderliggende oorzaken van Long COVID;
4.1 Persistente infectie en persistente ontstekingssyndromen: verschillende
behandelingen;
4.2 Chronisch Neuro-COVID-Syndroom;
4.3 Autonome Dysfunctie;
4.4 Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A);
4.5 Myocarditis en pericarditis na COVID-19 (mogelijk i.v.m. MIS-A): verwijs door;
5 Longrevalidatie en conditieopbouw;
6 Nader te onderzoeken kwesties met betrekking tot Long COVID

1. Wat is Long COVID?

Long-COVID is geïntroduceerd door mensen die COVID-19 hebben gehad en na weken of
maanden nog met gezondheidsklachten te maken hebben. Het kan gaan om vermoeidheid, om
uitputting bij matige inspanning, afname van longcapaciteit, een aanhoudende hoest, pijn op
de borst, terugkerende koorts en andere ziekteverschijnselen. De officiële term is "Post acute
COVID-19" of "Post-COVID-19 syndroom". De Long Alliantie Nederland gebruikt de term
"COVID-19 Associated Syndrome", CAS.

Aanhoudende klachten ná SARS-CoV-2-infectie worden onder de noemer "Long COVID",

"Post Acute COVID-19", of "Post COVID Syndrome" gebracht. Of Long COVID bij iemand
optreedt, heeft níet te maken met de ernst van het verloop van het coronavirus. Het kan zijn
dat iemand die COVID heeft gehad, niet of nauwelijks ziek is geweest. Grofweg gaat het bij
"Long COVID" om de volgende verschijnselen:

a. persistente ontstekingen: het kan zijn dat het lichaam nog steeds ontstekingsfactoren
aanmaakt, waardoor de persoon met Long COVID zich ná infectie met het coronavirus,
klachten als koorts of een ziek gevoel krijgt;
b. trombose of fibrose als gevolg van infectie met het coronavirus;
c. aanhoudende infectie met het virus, waardoor het virus langdurig in het lichaam aanwezig
blijft;
d. MIS-A.

2. Lessen uit de eerste corona-epidemie (2003-2005): een centrale plaats voor revalidatie
en behandeling
Om meer te weten te komen over Long COVID, moet worden gekeken naar de eerste corona-
uitbraak, de SARS-corona-epidemie van 2003, die Nederland en de meeste Europese landen
nooit heeft bereikt. SARS-CoV-1 is een directe verwante van het huidige coronavirus en de
complicaties zijn gelijk. Met het oog op die epidemie, waarschuwde ik in maart 2020 voor de
mogelijke langetermijncomplicaties van het huidige SARS-coronavirus (neurologische
gevolgen, fibrose en trombose).

De les die uit de SARS-CoV-1-epidemie (2003-2005) kan worden getrokken ten aanzien van
"Long COVID", is dat revalidatie en behandeling een centrale plaats in moeten nemen. De
uitkomsten van de langetermijnevaluaties van SARS-CoV-1-overlevers zijn dat de totale
longcapaciteit in 15 jaar níet is verbeterd, maar tijdige behandeling van longontstekingen
tijdens de SARS-epidemie hadden die prognose kunnen verbeteren. De kans op herstel van de
conditie is deels te beïnvloeden. Er is nooit een 100%-garantie op herstel, maar de
vooruitzichten kunnen echt verbeterd worden door een juiste beoordeling en (long)revalidatie.

2.1 Langetermijnevaluaties van SARS-1

In een studie uit 2010 wordt bij 52% van de SARS-overlevers een verslechtering van de
diffusiecapaciteit van de longen geconstateerd (DLCO). Bij ARDS heeft 76% van de
patiënten na 5 jaar een beperking in DLCO. Op de CT-scans werden matglasvlekken in de
longen (ground glass opacities), matglasvlekken tussen de longen en verstoring van de druk in
de longen (air trapping) gezien (Pulmonary sequelae in convalescent patients after SARS:
evaluation with thin-section CT, Radiology, 1 september 2005). Beschadiging van het
epitheel weefsel en longfibrose verklaren deze aanhoudende beperkingen van de
longcapaciteit, terwijl gebrek aan conditietraining de toestand verergert. De gemiddelde
prestatie op de 6-minuten-looptest (6MWT) blijft ondermaats (The long-term impact of
SARS on pulmonary function, exercise and health status, Respirology april 2010; 15(3): 543-
550).

In februari 2020 werd een evaluatie van 15 jaar gepubliceerd, die gaat over voormalig SARS-
patiënten die tussen 2003 en 2005 zijn behandeld. De longfunctie (totale longcapaciteit, TLC
en koolmonoxidediffusie, DCLO) is over de afgelopen 15 jaar niet significant verbeterd in
SARS-patiënten met longfibrose. Directe behandeling van een longontsteking kan voorkomen
dat de longfunctie van SARS-/COVID-overlevers verslechtert.

In 15 van de 71 geëvalueerde patiënten is necrose in de heup opgetreden (femoral head

necrosis) door een stootkuur corticosteroïden, maar opmerkelijk genoeg (gunstig gesproken)
kan deze heupnecrose afnemen. Met gecontroleerde dosering van corticosteroïden kan dit
risico bovendien worden verkleind (Long-term bone and lung consequences associated with
hospital-acquired SARS: a 15-year-follow-up from a prospective cohort study. Bone Research
2020; 8:8).

3. Over de grenzen: leidraden en modules voor de beoordeling van Long COVID (voor
huisartsen en verwijzers)
Nederland moet niet opnieuw het wiel uit willen vinden om Long COVID aan te pakken. Om
meer te weten te komen over de langetermijngevolgen van het coronavirus, kunnen de
evaluaties van SARS-Coronavirus-1 worden geraadpleegd.

Sommige landen, zoals Schotland, zetten direct aan het begin van deze coronapandemie in op
het serieus nemen en behandelen van Long COVID. De eerste stap is erkenning: Long
COVID is niet psychologisch, maar kan een duidelijk, soms zelfs scherp afgebakend fysiek
syndroom zijn, waarbij niet-erkenning en de langetermijncomplicaties uiteraard wel
psychologische gevolgen hebben voor de betrokkenen.

De Royal College of Practitioners heeft een speciale module gelanceerd voor artsen en
verwijzers die met mogelijke Long COVID/Post COVID Syndrome worden geconfronteerd:
"RCGP Course on Long COVID-19". Het Hopkins Instituut heeft richtlijnen en leidraden
voor het verwijzen en behandelen van Long COVID/ Post COVID: "COVID-19 Resources
for Practitioners". De RCOT heeft leidraden voor het behandelen van Long COVID-patiënten
ontwikkeld: "Recovering from COVID-19". Let wel: de laatste leidraad gaat uit van "Post
viral fatigue". De huisarts/verwijzer dient wel eerst uit te sluiten of het virus nog in het
lichaam aanwezig is of dat er sprake is van een persistente ontstekingsreactie.

4. Etiologie: "Long COVID" als verzamelterm voor specifieke syndromen: Mogelijke

syndromen en onderliggende oorzaken van Long COVID
De term "Long COVID" is een verzamelnaam voor niet-nader gedefinieerde syndromen. Het
maken van een onderscheid op grond van de onderliggende oorzaak is wel belangrijk: MIS-A
(Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults) is weer anders dan fibrose of klachten door
de gevolgen van COVID-trombose en COVID-coagulatiestoornissen.

4.1 Persistente infectie en persistente ontstekingssyndromen: verschillende behandelingen

Een eerste, belangrijke stap in de beoordeling van Long COVID, is het uitsluiten van
persistente infectie met het coronavirus. Ook dienen aanhoudende ontstekingsreacties te
worden beoordeeld (markers voor persistente ontstekingen zijn o.a. IL-6 of sCD25, C-reactief
proteïne (CRP), ferritine en Lactate Dehydrogenase (LDH)). Waar de huisarts/verwijzer op
kan laten testen, heb ik niet-uitputtend in de slides gezet. Het maken van het onderscheid
tussen persistente virusinfectie en persistente ontstekingsreacties is van groot belang:
aanhoudende infectie vraagt om de gewenste reactie met virusinhibitoren/virusremmers of
Type I Interferonen (IFN), terwijl aanhoudende ontstekingsreacties of systeemsyndromen
mogelijk gebaat zijn bij corticosteroïden of NSAIDs.

4.2 Chronisch Neuro-COVID-Syndroom

Het coronavirus kan direct het centrale zenuwstelsel infecteren (zie ook "Neuroinvasie van het
Centraal Zenuwstelsel door SARS-CoV-2: een bespreking van klinische casus en
neuroinvasieve mechanismen van het virus", 27 juli 2020). Zelfs na een "mild" verloop van
infectie met het coronavirus, kunnen cognitieve beperkingen (problemen met het geheugen en
de concentratie) optreden (Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-
19, Brain Communications Vol. 2, Issue 2, 2020). De TICS-M-diagnostiek voor dementie
wordt gebruikt om de aard en intensiteit van cognitieve problemen ná COVID vast te stellen,
maar er is behoefte aan een specifiek diagnostisch middel voor de vaak jonge groep Long
COVID-patiënten. De Cambridge Automated Test Battery wordt daarvoor aangewezen ter
verificatie (Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19, Brain
Communications Vol. 2, Issue 2, 2020).

Directe virale infectie van het zenuwstelsel resulteert in o.a. encefalitis, meningitis en
endotheliitis geassocieerd met necrose. Inflammatoire encefalitis, encefalopathie, ischemische
beroerte zijn het gevolg van systemische ziekten in reactie op het virus. ADEM, ANE en
Kawasaki-achtige verschijnselen zijn immuungerelateerde problemen die optreden ná infectie
met het virus. Om in beeld te brengen wat de oorzaak precies is van neurologische klachten
tijdens of na infectie met het coronavirus, kan het ruggenmergvocht worden getest op de
aanwezigheid van SARS-CoV-2 en kan een MRI worden afgenomen (Deleterious Outcomes
in Long-Hauler COVID-19: The Effects of SARS-CoV-2 on the CNS in Chronic COVID
Syndrome, ACS Chemical Neuroscience, 2020 Dec 16; 11(24): 4017-4020).

Als Chronisch Neuro-COVID-Syndroom het gevolg is van verlies van neuronen door infectie
van de hersencellen met het coronavirus, dan is verbetering niet mogelijk. Wordt de
hersenstam aangetast door infectie met SARS-CoV-2 (N.B. de hersenstam is rijk aan de
receptor ACE2), dan kunnen kenmerken van dysfunctie van het autonome zenuwstelsel
optreden, zoals problemen met de ademhaling, bloeddrukregulering en chronische hoofdpijn
(Persistent Brainstem Dysfunction in Long COVID: a hypothesis, ACS Chemical
Neuroscience 2021 Feb 17; 12(4): 573-580). Microscopische infarcten in de hersenstam
worden geassocieerd met microtrombose en embolie als gevolg van SARS-CoV-2-infectie,
met een rol voor de ACE2-receptor als een mechanisme voor het letsel (Neuropathology of
COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like
pathology, Acta Neuropathologica (2020): 140:1-6)

4.3 Autonome dysfunctie

Autonome dysfunctie als gevolg van COVID kan worden beoordeeld aan de hand van criteria
voor orthostatische intolerantie (door het te ongecontroleerd vrijkomen van epinefrine en
norepinefrine). Kenmerken zijn problemen met tachycardie en adrenerge spanning van het
hartweefsel. Hoge cathecholamineniveaus zorgen voor een plotselinge lage bloeddruk. Als
gevolg van de activering van auto-antilichamen ná infectie met het coronavirus, kan POTS
optreden (Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome). Long COVID-symptomen die
overeenkomsten vertonen met POTS (tachycardie bij het opstaan, met een significante
versnelling van de polsslag) worden dus hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door
autoimmuunaandoeningen ná COVID. Om de diagnose te stellen en longembolie, myocarditis
(ontsteking van het hart) en aanhoudende longontsteking uit te sluiten, moeten ECG,
bloedonderzoek, CT en een kieptest worden uitgevoerd (Autonomic Dysfunction in "Long
COVID": rationale, physiology and management strategies, Royal College of Physicians,
January 2021, ClinMed).

Behandelmogelijkheden
Behandeling van ernstige COVID-19-encefalitis met corticosteroïden en plasma (TPE) kan in
sommige gevallen verbetering geven (Severe COVID-19-related encephalitis can respond to
immunotherapy, Brain Vol. 143, Issue 12, December 2020). In een geval van ADEM (Acute
Disseminated Encefalo-Myelitis) werden de ernstige symptomen bestreden met
Methylprednisolon (Acute disseminated encephalomyelitis after SARS-CoV-2 infection,
Neuroimmunology & Neuroinflammation, 1 June 2020). Bij meningoencefalitis als gevolg
van COVID heeft toediening van hydroxychloroquine aanzienlijke verbetering gebracht
Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female with COVID-19 infection
in Downtown LA, early April 2020, Brain, Behavior and Immunity, 2020 Jul; 87: 33).

4.4 Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A)

MIS-A is een ontstekingssyndroom: het lichaam blijft verkeren in een staat, waarin het
probeert om een infectie op te ruimen. Deze ontstekingsreactie verschilt van ontstekingen en
verstoorde werking van de organen die toe te schrijven zijn aan hypoxie. In de schaarse
literatuur over MIS-A wordt een variatie aan symptomen vermeld. Patiënten kunnen zich
melden met aanhoudende keelpijn, koorts, zwakte, algehele malaise, stijfheid, diarree, uitslag,
shock, nierfalen, eetproblemen, druk, palpitaties van het hart ("overslagen"), oorsuizen,
hemofilie, een zwakke pols, lage bloeddruk, misselijkheid, zeer donkere urine, pijn bij het
slikken en een brandend gevoel bij het plassen.

Om te bepalen of het MIS-A is, moeten een RT-PCR en antigeentest worden afgenomen,
aangevuld met een meting van de ontstekingsmarkers en trombosemarkers CRP (C-reactief
proteïne), ferritine, D-dimeer, alanine aminotransferase (leverfunctie), absolute aantal
lymfocyten (ALC) en troponine (hartfunctie). Het onderzoek wordt aangevuld met CT-scans
om de organen te beoordelen, een thoraxfoto om eventuele matglasvlekken op de longen te
ontdekken, een echo van het hart (TTE), ECG van het hart en ejectie-fractieonderzoek van het
hart (Multisystem inflammatory syndrome in children and adults, vgl. de ISARIC Case
Report Form, een 20 pagina's tellend document van de WHO).

Behandeling met onder meer corticosteroïden, heparine, fenylefrine, dobutamine, Remdesivir,

tocilizumab, midodrine, norepinefrine en vasopressine brachten verbetering (Case Series of
MIS-A Associated with SARS-CoV-2 Infection-- United Kingdom and United States, March-
August 2020, Morbidity and Mortality Weekly Report CDC, 9 oktober 2020; 69(40): 1450-
1456).

4.5 Myocarditis en pericarditis na COVID-19 (mogelijk i.v.m. MIS-A): verwijs door

In herstelde COVID-patiënten kunnen ontstekingen aan de hartspier optreden. Een MRI-
onderzoek onder 100 patiënten die hersteld zijn van COVID, toonde dat 78% hartproblemen
had en 60% een aanhoudende ontsteking aan het hart. In de patiëntgroep werden
aanwezigheid van LGE (Late Gadolinium Enhancement, een marker voor fibrose en oedeem
door ontsteking van het hartzakje) en een duidelijke verhoging van troponine (Outcomes of
Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19, JAMA Cardiology
2020;5(11):1265-1273). Artsen moeten COVID-19-verdenking betrekken in nieuwe
cardiologische klachten van patiënten die zich bij hen melden (Myocardial injury and
COVID-19: Possible mechanisms, Life Sciences 2020, 15 juli 2020; 253).

In een onderzoek onder competitiesporters en duursporters werden bij 15% afwijkingen

gevonden op de Cardio-MR, die op myocarditis duiden, terwijl bij 30,8% LGE aanwezig is.
Ook bij deze groep traden fibrose en oedeem door ontsteking van het hartweefsel als gevolg
van COVID op (Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes
Recovering from COVID-19 Infection, JAMA Cardiology, 11 september 2020).

5. Longrevalidatie en conditieopbouw
Er is thans geen richtlijn die terugkeer naar competitiesport en duursport ná COVID-19
reguleert. De afname van troponine, ECG en een echo wordt in alle gevallen (van
asymptomatische COVID-19 tot COVID met ernstige klachten) aanbevolen. Minimaal wordt
2 weken rust na de infectie aangeraden. In geval van myocarditis (ontsteking van de hartspier)
kan 3 tot 6 maanden rust worden aanbevolen. Als er "milde" COVID-19-infectie is geweest,
kan het sporten worden hervat volgens het "50/30/20/10-principe": in de eerste week worden
de normale intensiteit en duur gehalveerd, tot in de vierde week nog maar 10% van de
intensiteit en duur van de sportactiviteiten wordt verminderd (Considerations for Return to
Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the Recreational Athlete, Muscoskeletal
Journal of Hospital for Special Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).

Patiënten die beademd zijn, kunnen post-IC-syndroom vertonen. In patiënten die voor
COVID-19 op de IC zijn opgenomen en mechanisch beademd zijn, kan ook post-IC-
syndroom (PICS) optreden. Het verdient aanbeveling om een speciaal rehabilitatiecentrum in
te richten om patiënten na ontslag uit van de ziekenhuisafdeling op te vangen. Patiënten die
zijn beademd, dienen te worden onderzocht op barotrauma en afzetting van melkzuur door
uitputting van de ademhaling. Het is een algemeen beeld dat COVID-patiënten die van de IC
komen, ondermaats scoren op de 6-minuten-looptest (6MWT).

Revalidatiespecialisten dienen te controleren op neuropathie, myopathie (ontsteking van de

spieren), op cognitieve en neurologische functies, op de ademhaling, de werking van het hart
en spier-skeletfuncties. Neuromotorische oefeningen moeten worden gedaan om ziekte en
verslechtering van de lichaamsfuncties door inactiviteit te voorkomen (Early Rehabilitation in
post-acute COVID-19 patients: data from an Italian COVID-19 Rehabilitation Unit and
proposal of a treatment protocol, Edizioni Minerva Medica 2020 oktober;56(6):633-41).

Een recente evaluatie van 145 COVID-19 patiënten na 100 dagen wordt geconcludeerd dat de
cardiopulmonaire schade (schade aan longen en hart) is afgenomen en geen belemmering
meer oplevert. Hoewel de CT-scans erop lijken te duiden dat géén sprake is van longfibrose,
is het onderscheid tussen ontstekingen in het longweefsel en beginnende longfibrose moeilijk
te maken (Cardiopulmonary recovery after COVID-19-- an observational prospective multi-
center trial, European Respiratory Journal 2020 december 10).

6. Nader te onderzoeken kwesties met betrekking tot Long COVID

In één van de slides hieronder heb ik informatie gezet over onbeantwoorde kwesties. Deze
kwesties waren ook ná SARS-CoV-1 (2003-2005) nog niet voldoende duidelijk en verdienen
tijdens deze pandemie opheldering. Het gaat om de vraag, of langetermijngevolgen van het
coronavirus worden veroorzaakt door (niet-uitputtend!):

* Verstoring van het vetmetabolisme;

* Verandering van de ijzerhuishouding;
* Overactieve groeifactor (EGFR);
* Pericarditis. Een ontsteking van het hartzakje kan optreden bij COVID;

* Schade aan mitochondria/beperking mitochondriale gezondheid (verbetering mogelijk door

fysieke activiteit en anti-oxidatieve voedingsstoffen). Mitochondria worden direct aangevallen
door het coronavirus, SARS-CoV-2. Dit heeft op de korte en langere termijn invloed op de
stofwisseling van de cel. Met aanpassingen in leefstijl en voedingspatroon kan de
mitochondriale gezondheid worden verbeterd. Wat de ideale omstandigheden zijn voor het
beschermen van mitochondria (preventie), moet nog nader worden onderzocht. Duidelijk is
wel dat lichamelijke activiteit, Vitamine B, Vitamine D3, Vitamine C, Vitamine K, selenium,
zink, quercetine en resveratrol onmisbaar zijn voor een gezonde cyclus van de cellen;

* "Molecular mimicry" van het coronavirus. Molecular mimicry betekent dat de code van de
eiwitten van het virus sterke overeenkomst vertonen met de eiwitten van de mens (en andere
dieren die vatbaar zijn voor ernstige besmetting met het coronavirus). Dit lastige gegeven is
nog nooit "hard bewezen" en is dus deels hypothetisch. Het kan zijn dat het lichaam van de
mens de eiwitten van het coronavirus aanziet voor lichaamseigen stoffen. Is dat het geval, dan
wordt het virus opgenomen in de cellen van de mens en bestaat het risico dat ná COVID auto-
immuunstoornissen optreden. Het lichaam valt dan de eigen cellen aan. Antifosfolipide
antilichamen zouden het gevolg kunnen zijn van "molecular mimicry" van SARS-CoV-2.