Мастер рад Наслеђивање код човека

ПРИРОДНО-МАТЕМАТИЧКИ ФАКУЛТЕТ
ИНСТИТУТ ЗА БИОЛОГИЈУ И ЕКОЛОГИЈУ

УНИВЕРЗИТЕТ У КРАГУЈЕВЦУ
МАСТЕР РАД
НАСЛЕЂИВАЊЕ КОД ЧОВЕКА
МЕНТОР СТУДЕНТ
Доц. Др Снежана Станић Весна Радовановић
____________________________________________________________________________
Дипломски рад – Наслеђивање код човека Весна Радовановић 1
Крагујевац,
САДРЖАЈ
I УВОД 1
1.1. Развој генетике………………………………………………………………….. 1
1.2. Генетичке дисциплине………………………………………………………......2
1.3. Основна сазнања у домену цитогенетике……………………………………...9
1.3.-1. Грађа и врсте метафазног хромозома……………………………………... 12
1.3.-2 Класификација хромозома хуманог кариотипа............................................ 12
1.4. Састав и функција гена.......................................................................................13
1.5. Структура и организација гена код човека.......................................................14
1.6. Фамилија гена......................................................................................................15
1.7. Централна догма молекуларне биологије.........................................................15
1.8. Циљ рада.............................................................................................................. 17
II НАСЛЕЂИВАЊЕ КОД ЧОВЕКА 18
2.1. Мутације гена...................................................................................................... 19
2.2. Уопште о типовима наслеђивања и класификација........................................ 20
2.3. Аутозомно доминантно наслеђивање............................................................... 21
2.3.-1 Особине доминатних гена.............................................................................. 24
2.3.-2 Наслеђивање АБО система крвних група (мултипни алели)...................... 26
2.4. Рецесивно наслеђивање......................................................................................27
2.5. Наслеђивање пола............................................................................................... 30
2.6. Наслеђивање везано за Х - хромозом................................................................31
2.7. Наслеђивање везано за Y – хромозом...............................................................34
2.8. Наслеђивање ограничено полом........................................................................35
2.9. Плеjотропни гени............................................................................................... 36
2.10. Летални гени......................................................................................................36
2.11. Полигенија......................................................................................................... 36
2.12. Везани гени........................................................................................................40
2.13. Генетика малигних болести............................................................................. 41
2.14. Подела малигних болести................................................................................ 42
2.15. Канцерогени.......................................................................................................42
2.16. Гени и процес неопластичне трансформације............................................... 43
2.17. Онкогени............................................................................................................44
2.18. Клонална теорија...............................................................................................46
2.19. Малигне болести као наследне болести......................................................... 46
III ЗАКЉУЧАК 49
3.1. Наследне неуродегенеративне болести............................................................ 49
3.2. Генска тераија......................................................................................................49
3.3. Молекуларна дијагностика и терапија малигних болести.............................. 50
____________________________________________________________________________
I УВОД
Мало научних грана је доживело толику развојну експанзију у тако кратком

временском периоду као генетика. Само је један век био потребан да научници од
потпуног незнања дођу до фантастичних открића у овој области.
Генетика је наука која проучава наслеђивање и променљивост особина код
живих организама. Под појмом особина (својство или карактеристика),
подразумева се ма која одлика једног организма или групе јединки, било да се ради
о опису неког дела тела (нпр. боја косе или очију, цвета, перја код птица, броју
длачица на одређеним екстремитетима), или способности да се оствари неки
физиолошки процес (присуство или одсуство неког ензима, или отпорност на
излагање екстремним факторима спољне средине односно дуговечност, и друго).
Варирање особина проучавају многе биолошке дисциплине. Научни циљ
генетике је да проучава процесе променљивости особина живих бића, односно
узроке и механизме настанка разлика које постоје између генерација (родитеља и
потомака), као и између припадника исте генерације. За разлику од генетике друге
биолошке научне дисциплине се ограничавају на изучавању већ постојећих разлика
међу јединкама, њихове грађе и разлике у развојним ступњевима у оној мери која
достиже њихов научни циљ.
Од давнина је познато да деца личе на своје родитеље. Приликом склапања
бракова се водило рачуна да у фамилији изабраника нема болесних. Многе
краљевске породице су биле познате по болестима које су се понављале из
генерације у генерацију. Проучавање процеса наслеђивања својства – понављање
родитељских особина код потомака јесте веома важан и сложен задатак генетике.
Карактеристике организма се налазе под контролом наследних фактора који се
преносе са родитеља на потомке, док испољавање својства зависи и од услова
средине у којима се развија организам. Наиме, сваки новонастали организам
садржи јединствену комбинацију наследних фактора које је примио од својих
родитеља, а његове особине су резултат интеракције између наследних чинилаца и
фактора спољашне и унутрашње средине под којима се развиће врши (Маринковић
и сар., 1981).
Током развоја генетике издвајале су се следеће примењене области
генетике: генетика микроорганизама, генетика биљака, генетика животиња и
____________________________________________________________________________
хумана генетика. Из хумане генетике су се развиле медицинска генетика и
клиничка генетика као њен значајан део.
Медицинска генетика је веома значајна област хумане генетике која има
примену у разјашњењу етиологије (узрока) и патогенезе, постављању дијагнозе,
лечењу и профилакси генетички условљених болести и аномалија, тзв. генопатија
(болести везане за процес наслеђивања код човека). Сазнања о генетичком узроку
све већег броја болести човека помаже у постављању дијагнозе, примени
терапијских мера, а пре свега у превенцији генетички условљених стања. Генетика
је значајна и за социјална проучавања, јер и генетичке разлике, а не само утицаји
спољне средине, утичу на индивидуалност и социјално понашање човека.
1.1. Развој генетике
Johan Gregor Mendel је први изложио своје резултате и правила о

наслеђивању 1865. године и на тај начин претходну теорију (теорија мешања
телесне течности или теорија мешане наследности) заменио са тзв. партикуларном
теоријом наслеђивања. Захваљујући његовим експериментима на грашку, створене
су прве представе о томе који су основни принципи наслеђивања појединих
карактериситика код живих бића. Мендел је доказао да се развиће сваке особине
налази под контролом наследних фактора тј. специфичних партикула (делића
честица) које не губе свој интегритет (не „стапају“ се), већ могу слободно да се
међусобно комбинују и да се неизмењене преносе са родитеља на потомке.
За почетак модерне генетике се, ипак, узима 1900. година када су Hugo de
Vries, Carl Correns i Erich fon Tschermak својим научним резултатима потврдили
Менделове резултате. Експерименти ових научника из различитих земаља Европе
не само да су потврдили налазе Мендела већ су истакли и објаснили значај (до тада
несхваћеног) Менделовог рада.
Првих петнаест година двадесетог века наука о наслеђивању називана је
„Менделизам“, а и када је уведен назив „генетика“ (Bateson, 1906 године), ова
наука је још дуго називана „Менделова генетика“. Менделове „наследне факторе“
први је назвао генима дански научник Johansen (1909), a већ 1911. године
захваљујући радовима Американца Morgan-а и његових сарадника, знало се да су
гени распоређени линеарно у хромозомима.
Оснивачем генетике популација сматра се совјетски научник Четвериков
(1927) који је први уочио да се структура појединих популација органских врста
најбоље може изразити приказом учесталости различитих типова генских мутација.
Средином деведесетих година Nadson и Filipov (1926) у СССР-у и J.H.
Muller (1927) у САД-у први су употребили озрачивање јонизујућим зрацима за
добијање нових наследних промена, и то је значило настанак нове гране – тзв.
радијационе генетике.
Све до почетка четрдесетих година сматрало се да се гени састоје из
протеина. Avery, Mac Leod и McCarty су 1944. године дефинитивно утврдили да
се гени састоје из дезоксирибонуклеинске киселине (ДНК) и да се преко ове
супстанце преносе наследне способности са родитељске на генерацију потомака.
____________________________________________________________________________
Нешто касније је утврђено да код неких вируса наследну суспстанцу чини
рибонуклеинска киселина, РНК (Temin, 1972).
Watson i Crick (1953) су први успели да конструишу модел грађе молекула
ДНК (сл.1.) На основу оваквог модела се могло објаснити како меолекул ДНК
(односно његови делови – гени) може да носи „наследну информацију“, тј. да
обавља основне функције наследне материје: саморепродукцију, контролу развића
организма и да буде променљив.
Benzer (1955) је утврдио да се гени могу поделити на још мање субјединице
– цистроне, како у структурном, тако и у функционалном смислу. Jacob и Monod
(1961) су утврдили да активност гена подразумева читав систем међудејстава, тако
да се групе од по неколико суседних гена налазе под контролом тзв. гена
регулатора, који могу бити смештени и у неком другом хромозому.
Може се рећи да од када су

Watson i Crick конструисали модел
дезоксирибонуклеинске киселине
(ДНК), генетика престаје да објашњава
на абстрактан начин преношење
наследних особина. Интензивна
истраживања у свим областима
генетике довела су, такође, до веома
важних открића. Данас се нарочито
више зна о генетичкој детерминацији
процеса и особина код вишећелијских
организама, па се покушава са
применом ових знања на човека у
практичне сврхе, односно у овом
смислу генетика постаје саставни део
медицинске праксе.
Слика 1. Модел грађе молекула ДНК
Nirenberg и Matthei (1961) успевају да докажу да редослед комбинација од

по три нуклеотида у ДНК и РНК условљава редослед синтезе одговарајућих
аминокиселина при стварању полипептидних ланаца у цитоплазми. Тиме се дошло
до сазнања на који начин структура гена условљава настанак специфичних
протеина.
1961. године предложена је теорија оперон (оперонски модел гена) која
објашњава како генетичка информација регулише синтезу протеина, односно како
цитоплазматички фактори утичу на експресију гена. Žakob и Monod су утврдили
да активност гена подразумева читав систем међудејстава, тако да се групе од по
неколико суседних гена налазе под контролом гена регулатора, који могу бити
смештени на другом хромозому. Исти аутори су утврдили да се информација
садржана у ДНК преноси на РНК, односно примарни продукт гена је иРНК, која се
преноси из једра у цитоплазму; затим је утврђено да редослед од по три нуклеотида
у ДНК и иРНК условљава редослед повезивања аминокиселина у полипептидне
ланце.
____________________________________________________________________________
1965.године је разрешен гнетички код – генетичка шифра (Nirenberg, Ochoa
и Khorana).
1969. године синтетисан је један ген први пут; био је то ген чијом
експресијом настаје тРНК за аминокиселину аланин (Khorana и сар.).
1972. године је установљено да све ћелије сисара садрже онкогене, тј. гене
одговорне за настанак тумора; онкогени (названи још и протоонкогени) су
нешкодљиви све док нормално функционишу (Bishop, Stehelin и Virmus).
1973. године развијена је техника клонирања ДНК (технологија
рекомбиновања ДНК, генетичко инжењерство). Клонирање гена је
најреволуционарнија техника уведена у биологију после микроскопирања; на којој
се темељи и генска терапија. Ова техника молекуларне биологије је заснована на
коришћењу рестрикционих ендонуклеаза које режу оба ланца ДНК; тим се
ензимима изрезују поједини гени, нпр. при одређивању њиховог нуклеотидног
састава (секвенцирање). Те 1973. године први пут је формиран химерни геном, тј.
рекомбинантна ДНК јер је у бактеријски плазмид уграђен део ДНК жабе (Cohen и
Boyer).
1977. године су развијене брзе методе секвенцирања ДНК (одређивање
нуклеотидног распореда) и откривен је потпуни распоред једног генома (Sanger и
Barrel, Maxam и Gilbert).
1978 године је установљено да се гени еукариота састоје од кодирајућих
секвенци (егзона) и од некодирајућих секвенци (интрона).
1980. године Okazaki је показао да приликом репликације двочлане ДНК
један од два ланца настаје од мањих сегмената који се синтетишу засебно и који се
касније повезују у један ланац (семидисконтинуирана репликација).
1982. године је произведен миш у кога је уграђен ген пацова за хормон
раста; захваљујући том страном гену, миш је био двоструко тежи од нормалних
мишева (Palmiter и Brinster).
1985. године је откривена метода ПЦР (ланчана реакција полимеризације
ДНК) – начин брзе амплификације (умножавања) малих делова ДНК (Mullis).
1988. године је почео рад на пројекту истраживања људског генома са
циљем да се секвенцирају сви гени и установи њихова функција; покретач пројекта
био је Dulbecco, а први руководилац пројекта био је Watson.
1997. године клонирањем је добијена овца након што је 1995. године
добијен миш. Клонирање овце текло је тако што је садржај соматске ћелије једне
овце (диплоидан број хромозома) убачен у јајну ћелију друге овце из које је
извађено једро; таква ћелија је унесена у материцу треће овце која је ојагњила
овчицу Dolly, јако сличну овци од које је узет садржај соматске ћелије (Wilmut и
Dixon).
Може се закључити да су последње деценије XX века донеле буран
напредак и бројна открића из области генетике од великог значаја. Овоме су
допринеле и развој других наука и научних метода као нпр. достигнућа из области
биохемије и статистике.
1.2. Генетичке дисциплине
____________________________________________________________________________
У току стогодишњег развоја генетика се диференцерила на већи број
дисциплина у којима се, коришћењем специфичних истраживачких метода,
обрађују најактуелнији проблеми савремене генетике (Станић, 2002). Поред тога
што су, по предмету пручавања, доста посебне, генетичке дисциплине имају и
нечег заједничког (анализирају процес наслеђивања и варијабилности и тако
откривају основе управљања животним процесима). Подела генетике на
дисциплине је различита, односно може се извршити по основу
а) сложености (нивоу) организације живе материје која се проучава:
1. молекуларна генетика,
2. цитогенетика,
3. генетика развића или физиолошка генетика и
4. популациона генетика;
б) на основу специфичних метода истраживања:

1. генетско инжењерство,
2. радијациона генетика,
3. математичка генетика,
4. биометријска генетика;
в) према предмету истраживања односно објекту на коме се врше

истраживања (најчешћа подела);
1. гентика микроорганизама,
2. биљна генетика,
3. анимална генетика и
4. хумана генетика;
г) по основу примене генетичких истраживања:

1. медицинска (клиничка) генетика,
2. ветеринарска генетика,
3. пољопривредна генетика,
4. шумарска генетика,
5. фармакогенетика, и
6. космичка генетика.
Можда је најпогодније приказати поделу на генетичке дисциплине по

основу нивоа организације живе материје која се проучава:
а).1. Молекуларна генетика проучава молекулску структуру и функцију
гена. Пошто у живим системима природу и специфичност сваког хемијског
процеса детерминишу гени, задатак ове научне дисциплине је да тумачењем
механизама регулације и експресије гена објасни процесе метаболизма, који воде
ка остварењу специфичних својстава у оквиру фенотипа. Молекуларна генетика
стога проучава структуру гена и њихово функционисање, почев од настанка
њихових примарних продуката у једру (код еукариота) и, даље, процес преношења
генетичких информација од дезоксирибонуклеинске киселине преко
рибонуклеинских киселина у стварању молекула протеина. Овде се често
____________________________________________________________________________
употребљава појам биохемијска генетика као синоним појму „молекуларна
генетика“ мада са нешто ширим значењем.
а).2. Цитогенетика проучава механизме променљивости и наслеђивања
особина кроз анализу микроскопске грађе и функције појединих ћелијских
органела. Примарно, предмет изучавања цитогенетике јесу хромозоми који су
описани као основне јединице сегрегације и рекомбинације, односно као носиоци
наследних фактора, гена.
а). 3. Генетика развића (физиолошка генетика) проучава ланце процеса који
у току развића повезују гене и особине, односно, на који се начин код јединки -
припадника појединих врста, остварује развиће одређених особина и како долази
до тога да делови тела са истом генетичком конституцијом сасвим различито могу
да изгледају, тј. „диференцирају“ се у току развића. Такође проучава односе између
гена и других ћелијских структура, односно значај и улогу цитоплазме у процесима
наслеђа (цитоплазматично или ванхромозомско наслеђивање). Интересантне гране
ове дисциплине су имуногенетика, генетика канцера, генетика старења или
генетика понашања.
а).4. Популациона генетика прочава последице наслеђивања на нивоу
популација и извлачи закључке о процесу еволуције живих бића у току геолошких
епоха, објашњава еволуционе адаптације (еволуциона генетика), као и групне
адаптације на услове спољашне средине (еколошка генетика).
У оквиру сваке од наведених дисциплина научници се могу бавити низом
специфичних проблема. На пример, у оквиру молекуларне генетике постоји
генетика нуклеинских киселина, или се истраживачи баве процесима који се на
молекулском нивоу дешавају у једној од органела (генетика рибозома, генетика
нуклеолуса и слично).
Генетика понашања или бихевиорална генетика обухвата проучавања
утицаја генетичких чинилаца на испољавање различитих облика понашања човека,
као и различитих анималних врста. У оквиру ове дисциплине медицинске генетике
(по основу примене генетичких истраживања) испитује се утицај
неуропсихолошких чинилаца и биохемијских процеса у мозгу, као и утицај
ендокриних жлезда на варијације у понашању. Испитује се у којој мери генетички
чиниоци утичу на развој личности, на персоналитет човека. Велика варијабилност
у нормалном понашању деце и одраслих последица је међусобног дејства већег
броја гена и срединских утицаја.
Спољашња средина која окружује најпре ембрион и фетус, а после рођења
средина у којој дете живи, додатни су чиниоци неопходни за остваривање
генетичког потенцијала. Неповољни утицаји спољашње средине могу накнадно
оштетити нормалан ембрион или здраво дете, а могу подстаћи и испољавање
прикривених генетичких дефеката. Стога није увек једноставно утврдити у којој су
мери разна патолошка стања и болести изазвана генетичким, а којим срединским
чиниоцима.
Велики поремећаји понашања могу бити последица дефекта једног гена, а
нормално понашање и његове варијације зависе од већег броја гена, као и од
срединских утицаја. Понашање појединаца веома је разнолико у погледу моторне
активности, интелигенције, говора, социјалног прилагођавања, а ово је делимично
под генетичком контролом (Кораћ, 1985).
____________________________________________________________________________
У оквиру популационе генетике може се имати еволуциони приступ
(еволуциона генетика), или се може изучавати утицај средине на промену
генетичког састава популације (еколошка генетика).
Изучавање генетичке условљености понашања код људи се састоји у
утврђивању природе генотипова који одговарају психолошким фенотиповима
појединих особа. Особине понашања код људи не испољавају се одмах по рођењу,
већ се постепено развијају и формирају у току живота. Тај процес психолози
називају развојем личнoсти, и он се остварује под утицајем средине на генетичку
конституцију коју сваки појединац доноси на свет.
Методе којима се служе генетичари при изучавању природе људског
понашања свакако се разликују од оних које се користе код животиња, јер овде није
могуће спроводити било који тип асортативног укрштања, нити је могуће вршити
селекцију. Велика предност се, међутим састоји у томе да се код људи релативно
лако може утврдити како се дата карактеристика испољава код најближих сродника
испитаника (нарочито код родитеља и потомака). То омогућује да се формира
разграната схема наслеђивања дате карактеристике тзв. филограм или родословно
стабло (сл.2.), на основу чега је могуће судити о природи њене наследности
(Маринковић и сар., 1981).
Слика 2. Симболи који се користе у изради родословног стабла (Степановић и сар., 1996)
1.3. Основна сазнања у домену цитогенетике
Хромозоми су први откривени наследни материјал. У једру сваке ћелије

човека (неколико билиона ћелија) налази се 46 хромозома, 23 пара хромозома, од
којих се сваки хромозом састоји од две хроматиде, тзв. сестринске хроматиде.
Хромозоме генетичари могу да виде помоћу светлосног микроскопа. У
хромозомима су линеарно распоређени гени који представљају основне јединице
____________________________________________________________________________
наслеђа и одговорни су за синтезу бројних ћелијских продуката. У сету од 23 пара
хромозома у свакој телесној ћелији по један је хромозом наслеђен од сваког
родитеља. Јајне ћелије и сперматозоиди садрже по 23 хромозома (хаплоидан број).
Приликом оплођења, гамети се спајају у ћелију са 46 хромозома (диплоидан број).
Све телесне ћелије које потичу од оплођене јајне ћелије садрже 46
хромозома од којих је подједнак број хромозома наслеђен од мајке и оца. У
хромозомима који су смешетени у једру ћелије налази се скоро сав генетички
материјал, скоро сви гени наслеђени од родитеља. Веома мали број гена налази се
изван једра, у митохондријама смештеним у цитоплазми ћелије. Како митохондрије
потичу од мајчине јајне ћелије, гени који се у њима налазе мајчиног су порекла, те
према томе постоји мали вишак генетичког материјала наслеђеног од мајке (Кораћ,
1985).
Док је већина хромозома скоро идентична по морфологији са својим
хомологим парњацима, хромозоми једног пара могу међусобно да се битно
разликују код индивидуа мушког пола (X и Y хромозоми), или да буду сасвим
слични код јединки супротног пола (XX хромозоми) Зато хромозоме овог пара
називамо полним хромозомима (или хетерозоми), а остале означавамо као
аутозоми. Код људи женске особе садрже у својим ћелијама 22 пара аутозома и
пар полних хромозома (22АА + XX), док мушке особе, поред истог броја аутозома,
садрже различите полне хромозоме X и Y (22АА + XY) па се стога ови не могу
назвати хомологим.
Када се хромозоми посматрају на препарату ћелија неког ткива, види се да
заузимају сасвим различит положај у једру. Скуп свих хромозома у једној ћелији
организма назива се кариотип. Када ове хромозоме фотографишемо или нацртамо
служећи се микроскопским увеличањем, затим их по ивици исечемо и поређамо у
паровима по величини, добијамо кариограм (сл.3.), из кога се још лакше могу
донети закључци о броју и грађи хромозома.
____________________________________________________________________________
Слика 3. Нормални кариограм мушке особе (Извор: The National Health
Museum, USA)
____________________________________________________________________________
Слика 4. Метафазни хромозоми у лимфоциту женске особе
Међутим, хромозоми нису голе ДНК двочлане завојнице. ДНК молекули су

у комплексу са базним хромозомским протеинима - хистонима и са хетерогеном
групом киселих - нехистонских протеина, чија је улога мање проучена, али изгледа
да су кључни за успостављање исправног окружења које обезбеђује нормално
понашање хромозома и правилну експресију гена. Заједно, комплекс ДНК и
протеина чине хроматин.
У току ћелијског циклуса хромозоми пролазе стања кондензације и
декондезације. Хромозоми су видљиви под микроскопом како се представљају у
уџбеницима (слика 4.), врло кратко у току ћелијског циклуса, током почетног дела
метафазе (прометафазни хромозоми). Такви, метафазни хромозоми или
прометафазни хромозоми су у високо кондензованом стању и имају неуобичајену
двохроматидну грађу (имају два идентична молекула ДНК – у свакој
хроматиди по један) пошто је том стадијуму претходила припрема за ћелијску
деобу, па је и ДНК репликована. Управо због тога што су у метафази хромозоми
густо сабијени (упаковани), они су скраћени и задебљали и стога добро видљиви
светлосним микроскопом. Међутим, у том стању они нису активни, јер њихово
тако екстремно паковање доводи до искључивања гена, па је генетички материјал
____________________________________________________________________________
неактиван. Дакле хромозоми су врло динамичке структуре и током ћелијског
циклуса имају сасвим различит изглед.
У току дугог периода интерфазе, која је и трајно стање у ћелијама које се не
деле, хромозоми су јако издужени и врло дифузни. Важно је истаћи да такви
интерфазни хромозоми имају по једну хроматиду дакле један молекул ДНК, и
у таквом издуженом стању могућа је експресија гена.
За нормално фукционисање хромозома неопходне су само три класе
елемената, ДНК секвенци: центромере, теломере и ориџини репликације.
Центромере су региони у којем су спојене хроматиде репликованих хромозома.
Теломере су крајеви хромозома, док су тзв. ориџини репликације места
започињања репликације ДНК.
1.3.1. Грађа и врсте метафазног хромозома
Као што је речено, метафазни хромозом се састоји од две хроматиде, од којих

свака садржи по један од два молекула ДНК насталих процесом репликације.
Хроматиде су спојене у области центромере која има изглед сужења на хромозому.
На центромери се налази протеинска структура, кинетохор, која се формира на
почетку митозе и има улогу да веже хромозом за деобно вретено. Центромера дели
хромозом на два крака:
Дужи крак (q), део хромозома испод центромере и
Краћи крак (p) изнад центромере.
Према положају центромере разликују се три врсте хромозома у хуманом
кариотипу:
Метацентричан, чија се центромера налази на средини па су краци једнаке
дужине; субметацентричан, чија је центромера ближа једном крају хромозома, па је
један крај дужи од другог; акроцентричан код кога се центромера налази сасвим
близу једног краја хромозома и телоцентричан када се центромера налази на самом
крају хроматиде.
1.3. 2 Класификација хромозома хуманог кариотипа
На Денверској конференцији 1960. године је утврђена класификација

хромозома код човека према величини и обележавају се бројевима од 1 – 22 у
седам група од А до G, при чему X припада групи C, а Y хромозом групи G.
Група A садржи парове хромозома 1, 2, и 3; B садржи 4 и 5 пар; C садржи од
6 до 12 пара хромозома и X хромозом; D садржи 13, 14 и 15 пар хромозома; у групи
E се налазе 16, 17 и 18 пар; у групи F су 19 и 20 пар; група G обухвата 21, 22 пар и
Y хромозом.
____________________________________________________________________________
1.4. Састав и функција гена
У ранијој фази развоја генетике као науке није било могуће објаснити
настанак великог броја наследних болести само променом у броју хромозома па се
претпоставило да се у хромозомима налазе још ситнији фрагменти. Касније је то и
доказано. Хромозоми се састоје од ДНК и протеина, а гени су секвенце ДНК.
У савременој генетици наследни фактори који одређују биолошке
карактеристике организма називају се гени (овај назив је дао ботаничар Јохансен
1909 године). Гени су у трансмисионој генетици (део генетике који проучава
правила преношења гена кроз генерације) најмање јединице наслеђа које се током
преношења не стапају са другим таквим јединицима. Данас знамо да се гени о
којима је говорио Мендел налазе у хромозомима, у ћелијском једру (Мендел није
знао за хромозоме – они су откривени 1888. године). Најсавременији подаци кажу
да се у једру човека налази око 25000 гена. Код тзв. диплоидних организама као
што су грашак и човек, сваки хромозом телесних ћелија представљен је у пару, што
значи да за сваку особину организма постоје два алела. Гени који заузимају иста
места (локусе) на хомологим хромозомима називају се алели (Радојичић, 1989).
Алели (алелогени, алеломорфи) представљају варијанте (тј. мутације једног
гена), које заузимају увек исти положај (локус) на одређеном хромозому и у вези су
са наследном детерминацијом исте фенотипске особине (Берберовић,
Хаџиселимовић, 1986).
Када телесне ћелије неког организма имају два идентична алела, такво стање
назива се хомозиготност. Када се на хомологим хромозомима налазе различити
алели, такве јединке су хетерозиготи. Комбинације алела које се налазе у телесним
ћелијама организма називају се генотип, а под фенотипом подразумевамо изглед
организма. У најширем значењу генотип је скуп свих гена које јединке поседују, а
фенотип се односи на биохемијске, структурне и етиолошке карактеристике неке
јединке. Сваки организам са полним размножавањем наслеђује од својих родитеља
геном. тј. скуп гена који се налазе у гаметима (Радојчић, 1989).
Гени садрже информације, поруке, упутства у виду записаних шифри које
упрваљају развојем и функцијама свих телесних ћелија и које се преко полних
ћелија, гамета, преносе са генерације на генерацију. По своме саставу гени су
сегменти, делови великог молекула дезоксирибонуклеинске киселине (ДНК) која се
као суперспирализован ланац провлачи кроз хромозом, односно кроз хроматиду.
ДНК се састоји од две дугачке нити које се увијају једна око друге у виду
двоструког хелика (Кораћ, 1985).
Двоструки ланац ДНК се састоји од шећера (дезоксирибоза) и фосфата, који
се наизменично смењују. Између нити се, слично пречкама на лествицама, налазе
по две азотне базе, од којих је увек једна пуринска, а друга приримидинска. Од
пуринских база заступљене су аденин (А) и гуанин (Г), а од пиримидинских
цитозин (Ц) и тимин (Т). Ове 4 базе се уздужно ређају једна за другом, веома
разноликим редоследом и при томе настају разне комбинације које, у ствари,
представљају записана упутства за развој и функције бројних ћелија у организму.
Та упутства, састављена од триплета база специфичног редоследа дуж ДНК,
____________________________________________________________________________
називају се генетичка шифра или генетички код. Сваки генетички код је део
дугачког ланца ДНК који садржи укупно 104 парова база.
Гени су функционално активни делови ДНК. Главна активност гена је
детерминација синтезе беланчевина (Кораћ, 1985).
1.5. Структура и организација гена код човека
Као што је већ речено по најједноставнојој дефиницији ген представља

сегмент ДНК молекула који садржи шифру за секвенцу аминокиселина у
полипептидном ланцу, као и регулаторне секвенце које су потребне за експресију.
Међутим ова дефиниција није потпуна за гене човека (и већину еукариота) јер је
врло мали број гена који се састоје искључиво од тзв. кодирајућих секвенци.
Напротив, већина гена садржи у себи један или више тзв. некодирајућих региона.
Ове некодирајуће секвенце се називају интрони, и преписују се у иРНК у једру
али нису присутне у зрелим иРНК у цитоплазми. Тако да, нормално, информација
из интронских секвенци није представљена у коначном протеинском продукту.
Интрони алтернирају са кодирајућим сегментима егзонима, који кодирају секвенцу
аминокиселина протеина. Ипак, постоји један мали број гена генома човека који
немају интроне, већина их има бар један или више интрона. Изненађујуће је да у
многим генима укупна дужина интрона превазилази укупну дужину егзона. Премда
су неки гени човека дуги свега неколико килобаза (1кб = 1000 базних парова),
други се, као нпр., ген за фактор VIII, протежу на стотине килобаза. Постоје и
изузетно дуги гени као што је ген за дистрофин на X хромозому који се простире
на преко 2.500 000 базних парова, а мање од 1% овог гена чине кодирајући егзони.
Дакле ген дефинишемо као секвенцу хромозомске ДНК која је потребна за
стварање функционалног продукта, било да је протеин или функционални
РНК молекул. Ген укључује, као што је поменуто, не само кодирајуће секвенце,
него такође, и суседне секвенце нуклеотида које су неопходне за исправну
експресију гена, што значи – продукцију нормалне РНК, у исправној количини, на
правом месту и у право време у току онтогенетског развића или у току ћелијског
циклуса.
Секвенце нуклеотида у близини гена (које чине његов саставни део)
обезбеђују молекуларне сигнале за „старт“ и „стоп“ синтезе РНК које се преписују
са гена. На 5’ крају лежи регион промотора а укључује секвенце неопходне за
исправно започињање преписивања – транскрипције. Ту су присутни ДНК
елементи (одређене секвенце ДНК) који су сачувани у великом броју различитих
гена и имају важну регулаторну улогу. Постоји неколико различитих типова
промотора у геному човека, са различитим регулаторним својствима која одређују
начин развића, као и ниво експресије одређеног гена у различитим ткивима.
Регулаторни елементи који модулирају генску активност могу бити и удаљени од
гена, најбоље проучена група ових елемената у ДНК су „појачивачи“ (enhanceri).
Премда је опште прихваћено да регулаторне секвенце које су смештене у
суседству представљају део гена, прецизне димензије било ког одређеног гена
остају и даље донекле непрецизне док се у потпуности не утврде удаљене секвенце
које имају регулаторни утицај.
____________________________________________________________________________
1.6. Фамилије гена
Многи гени човека припадају „породицама“ или фамилијама блиско

сродних ДНК секвенци, које се сврставају у породице због сличности
нуклеотидне секвенце самих гена или аминокиселинске секвенце полипептидних
продуката.
Оваква се организација може илустровати примером фамилије гена који
кодирају полипептидне ланце хемоглобина. Групе гена за α-глобин и β-глобин се
налазе на хромозомима 16 и 11. Сматра се да су ови гени, у току еволуције, настали
дупликацијом предачког гена. Ове две групе садрже гене који кодирају врло сличне
глобулинске ланце који се експримирају на различитим ступњевима развоја, од
ембриона до адулта. Појединачни гени унутар сваке групе имају међусобно
сличније секвенце, него гени из различитих група. Сматра се да је свака група
настала читавом серијом дупликационих догађаја у протеклих 100 милиона година.
Број и величина егзона и интрона на сличним местима, премда је секвенца унутар
интрона акумулирала далеко више базних промена него што је то случај са
кодирајућим секвенцама.
Известан број чланова фамилије глобинских гена нема продукта – РНК или
протеин и мало је вероватно да има било какву улогу. Такве секвенце ДНК које су
врло сличне генима али су нефункционалне (не преписују се) називају се
псеудогенима. Псеудогени су врло распрострањени у геному човека (процењује се
да их има негде 20.000) и сматра се да су нуспродукти еволуције. Они
представљају гене који су некада били активни али су мутацијама (грешкама) у
кодирајућим и регулаторним секвенцама инактивисани.
Највећа фамилија гена у геному човека је тзв. суперфамилија
имуноглобулина, која укључује стотине гена чији су продукти укључени у процесе
препознавања на површини ћелије у имуном и нервном систему. Такви су гени на
хромозомима 2, 14 и 22 који кодирају тешке ланце имуноглобулина; гени на
хромозому 6 који чине главни комплекс ткивне подударности (MHC – locus); гени
на хромозомима 7 и 14 чији продукти граде Т-ћелијске рецепторе; и гени који су
првенствено експримирани у нервним ткивима, а продукују адхезионе молекуле,
итд.
1.7. Централна догма молекуларне биологије
За молекуларну биологију су од интереса само они биолошки макромолекули

који представљају носиоце и реализаторе наследних информација, а то су
нуклеинске киселине и протеини. Ови макромолекули остварују основне функције
које су карактеристичне за живи свет, а то су саморепродукција и
самоконртолисано развиће. Нуклеинске киселине, дезоксирибонуклеинска и
рибонуклеинска киселина (ДНК и РНК), су носиоци наследних информација. У
структури ДНК и РНК су записане генетичке информације у виду програма по
____________________________________________________________________________
коме се у живом систему одвијају сви процеси омогућујући опстанак, развој и
репродукцију тог система. ДНК је преносилац наследних информација са једне
генерације на другу, а РНК преносилац информација унутар ћелије. Протеини су
реализатори тих информација и представљају катализаторе биохемијских процеса
синтезе и разградње у ћелијама живих бића. Поред ове основне и универзалне
функције, протеини обављају и низ других веома важних улога у различитим
ћелијама: структурну, заштитну, регулаторску, транспортну и др. У природи
постоји јединствено и универзално, веома економично и целисходно решење за
одржавање живота: сва жива бића, укључујући вирусе, чувају генетичке
информације на исти начин и користе исте врсте макромолекула за обезбеђивање
континуитета врсте.
Проток информација кроз генерације и кроз ћелију формулисан је тзв.
централном догмом молекуларне биологије која се шематски приказује на следећи
начин:
ДНК → ДНК → РНК → ПРОТЕИН

Репликација Транскрипција Транслација
(удвајање) (преписивање) (превођење)
Ова шема означава да се генетичке информације чувају у ДНК чији поједини

делови, означени као гени, у својој структури носе записану одређену генетичку
информацију. Удвајањем (репликацијом) ДНК при свакој ћелијској деоби,
идентичан скуп информација преноси се на ћелије потомке, тј. са генерације на
генерацију (ДНК → ДНК). Да би се ћелија припремила за деобу, остварила све
биохемијске процесе неопходне за одржавање живота и обавила специјализоване
функције, потребно је да синтетише протеинске катализаторе, ензиме. Функција
ензима (и протеина уопште) строго је условљена њиховом структуром која се
налази под контролом гена. Поставља се питање на који начин ген контролише, тј.
одређује структуру протеина? Ова шема показује да се у процесу транскрипције
(преписивања) синтетише РНК која представља копије појединих гена (ДНК →
РНК). Истовремено, РНК представља матрицу на којој ће се у процесу транслације
(превођења) синтетисати протеини (РНК → протеин). Према томе, репликација,
транскрипција и транслација чине низ процеса чији је резултат синтеза оних
протеина за које постоји одговарајући запис у ДНК. Знајући да је ДНК полимер
који се састоји од нуклеотида као мономерних јединица, може се закључити да се
свака промена нуклеотида у ДНК може да одрази на структуру одговарајућег
протеина, а тиме и на његову улогу у ћелији (Матић, 1997).
____________________________________________________________________________
1.8. Циљ рада
Циљ рада је да на релативно сажет начин, узимајући у обзир актуелна

сазнања из домена цитогенетике, молекуларне генетике и медицинске генетике,
прикаже процес наслеђивања и варијабилности код човека. Разумевање процеса
преношења како „нормалних особина“ тако и неуродегенеративних, крвних и
других наследних обољења (генопатија) са генерације на генерацију омогућава
генетичко саветовање, превенцију или евентуалног лечења неких од поменутих
болести.
____________________________________________________________________________
II НАСЛЕЂИВАЊЕ КОД ЧОВЕКА
Скоро је сигурно да на свету не постоје два бића која имају истоветну

наследну основу (ни једнојајни близанци немају потпуно идентичну генетичку
конституцију). Исто тако, два бића никада нису изложена апсолутно истим
спољашњим факторима, а ни две различите особе не реагују једнако на услове
спољне средине. Може се рећи да сва својства човека, карактеристике његовог тела
(изглед, корпуленција итд.), и ума, његово физичко и ментално здравље, јесу
условљени међусобним деловањем наследних фактора и спољашње средине у којој
се развија и живи. Наслеђивање једног гена није, значи аутоматски еквивалентно
развићу одређеног својства, односно једна индивидуа нпр. не наслеђује плаву боју
очију, тамну боју косе или било које својство, већ наслеђује гене, као и све друге
обухвата друге гене и њихову комплексну функционалну интеракцију, као и
цитоплазму, која такође утиче на развиће својства. Нпр. све ћелије човека поседују
гене за боју очију, али само ћелије дужице продукују боју, што указује да је
цитоплазма различитих ћелија диференцијално осетљива на садржај гена.
Код бипарентералних организама, сексуалним процесом као интегралним
делом репродукције, постоје два извора генетичких информација, у којих
рекомбинациони механизми у гаметогенези и спајање два различита сета гена
обезбеђују варијабилитет потомака.
Својства човека могу бити „нормална“ (уобичајена) и „ненормална“
(неуобичајена). Посматрајући људе, може се закључити да и „нормална“ и
„ненормалма“ својства варирају и да су варијације нормалних својстава веће него
варијације ненормалних.
Као што је већ речено о уводном делу Мендел је први претпоставио
постојање гена, на основу њихових крајних ефеката - добијених фенотипова, јер је
указао да развиће сваког од анализираних својства контролишу одређени наследни
фактори, садржани у полним ћелијама, чију природу сам није познавао. Наследни
фактори се јављају у паровима и они одређују наслеђивања својства. Приликом
формирања гамета наследни фактори се одвајају тако да сваки гамет добија по
један фактор. Ово је формулисано као I Менделово правило или правило
растављања наследних фактора.
Када се два наследна фактора са различитом фенотипском експресијом нађу у
зиготу, ако се у фенотипу изрази својство само једног родитеља, то својство је
означено као доминантно, а својство које се не изрази у хетерозиготном стању и
може се фенотипски изразити само у хомозиготном стању означено је као
рецесивно.
Ако се прати наслеђивање два или више својстава, која контролишу два или
више парова наследних фактора који су смештени на различитим хромозомима,
ови се могу случајно и независно рапоређивати и комбиновати у процесу
формирања гамета. Овај принцип је означен као II Менделово правило независног
и слободног комбиновања гена, односно својстава.
Као што је у уводном делу напоменуто гени су сада хемијски дефинисани. То
су сегменти молекула ДНК који се састоје у просеку од 500 – 1800 нуклеотида и
____________________________________________________________________________
зна се да контролишу синтезу протеина. Гени су јединице наслеђа и имају линеаран
распоред у хромозому. Овај концепт је примењив на све облике живота, од вируса
до човека. Хромозоми вируса и бактерија садрже по једну дозу сваког гена и зато
су ови организми хаплоидни. Хромозоми бипарентералних организама се налазе
појединачно само у репродуктивним ћелијама (хаплоидно стање), док се у зиготу и
телесним ћелијама које настају из зигота јављају у паровима (диплоидна гарнитура
2n). Ови парови се називају хомологим хромозомима. Пореклом су један од оца,
други од мајке, и један другом одговарају по велични, облику и садржају
генетичких информација. Гени се такође налазе у паровима, а сваки пар гена
заузима исти локус на хомологим хромозомима. Хомологи хромозоми се одвајају у
току редукционе деобе у мејози и одлазе у различите ћелије.
2.1. Мутације гена
Промене у структури или количини наследног материјала су мутације у

ширем смислу. Генетске мутације представљају наследне промене које се не могу
повезати са ма каквом видљивом цитолошком променом. То су фине промене које
изненада настају у структури генетичког материјала и које се састоје у сасвим
специфичним изменама хемијске структуре одређеног дела молекула ДНК.
Генетички материјал се углавном непромењен преноси из ћелије у ћелију, из
генерацију у генерацију, али у томе има изузетака. Прецизност умножавања ДНК
има своје границе. Приликом удвостручавања ДНК и њеног копирања могу настати
грешке које исправља посебан систем (repair system). Овај систем се састоји од
ензима који исправљају или замењују абнормалне делове ДНК. У случају неуспеле
корекције, оштећење ДНК остаје – настаје мутација. Многе мутације су штетне и
доводе до обољења – генопатија. Гени који садрже промењене, погрешне
информације (мутантни гени) могу довести до разних оштећења организма, до
различитих аномалија, а некада до смрти ћелија или целог организма. Промена
садржаја генетичке поруке доводи до промена у редоследу аминокиселина у
протеинима као генским продуктима и до промене фенотипа, тј. доводи до
клиничких појава.
Мутација може да захвати хромозом или део хромозома или само један ген
односно део гена. Стога се све мутације деле на: мутације генома са смањеним или
повећаним бројем хромозома, мутације хромозома када настају микроскопски
видљиве аберације структуре хромозома и генске (point) мутације где је оштећен
ген тј. део ДНК на молекулском нивоу, што се не може видети под микроскопом.
Кад настане мутација и изазове конгениталне малформације, откривање
мутације је значајно за давање генетичког савета, тј. за одређивање ризика за
преношење настале мутације на друге чланове породице и понављање
конгениталних малформација код друге деце у истој породици (Кораћ, 1985).
Промене у нивоу гена узрокују да се у једном локусу појаве различити
облици једог гена са различитом фенотипском експресијом. Ови међусобно
различити облици, настали из једног јединственог, дивљег гена, називају се алели
или алеломорфни гени. Код једне индивидуе у једном пару локуса налазе се увек
само два алела, без обзира на то колико је варијанти једног гена настало процесом
мутације.
____________________________________________________________________________
Пошто у једном пару локуса код једне индивидуе постоје само два алела,
могућа су три различита генотипа за дато својство:
а) Индивидуа која поседује на оба локуса хомологог пара хромозома
истоветне нормалне алеле представља хомозигот за дате алеле и имаће нормалан
фенотип;
б) Индивидуа која поседује на једном локусу нормалан, а на другом мутантни
алел је хетерозиготна за алеле поменутог локуса, а фенотип ће бити измењен или
нормалан, зависно од понашања мутираног гена;
ц) Индивидуа која поседује у оба локуса по један мутантни алел представља
хомозигот за мутиране алеле и имаће измењен фенотип.
Хомозиготна јединка формира један тип гамета у односу на посматрани пар
алела, хетерозиготна (хибридна) јединка образује различите гамете због раздвајања
хомологих хромозома у мејози, који носе различите алеле истог гена.
Примери наслеђивања по Менделовим правилима брзо су откривени код
човека. Године 1905. је дат први приказ брахидактилије у једној породици као
пример доминантног менделског наслеђивања. Нешто касније лекар А. Garrod је
први указао на ретка метаболичка обољења код човека која се наслеђују по
Менделовим правилима као рецесивна својства. Mc. Kusick је (1978) објавио
списак од 583 фенотипске карактеристике човека, које су под контролом једног
аутозомног доминантног гена, док се 635 вероватно наслеђују као аутозомно
доминантне. Аутозомно рецесивно се наслеђује 466 својстава, а 481 својство је
означено као вероватно аутозомно рецесивно. Под контролом гена лоцираних на X
хромозому налази се само 171 својство.
2.2. Уопште о типовима наслеђивања и класификација
Узевши у обзир основна сазнања о процесу наслеђивања и типовима

наслеђивања могли бисмо поједностављено рећи да фенотипске особине могу бити
одређене од стране једног или више гена, као и да наслеђивање путем једног гена
називамо моногенетским (монохибридним), путем два или више гена
полихибридним (полигене или квантитативне особине). Гени који одређују
испољавање једне особине могу бити у различитим врстама интеракција.
На основу типа хромозома на коме се налазе гени основни типови
наслеђивања су:
а) Аутозомно везана
 Аутозомно-доминантно наслеђивање,
 Аутозомно-рецесивно наслеђивање,
б) Полно везана
 Наслеђивање везано за X хромозом,
 Наслеђивање везано за Y хромозом,
в) Наслеђивање ограничено полом, и
г) Наслеђивање под утицајем пола.
У зависности од тога, у каквим се интеракцијама налазе алели једног гена

(међусобна дејства), разликују се три основна типа наслеђивања:
____________________________________________________________________________
а) Доминантно-рецесивно наслеђивање,
 Наслеђивање Rh система крвних група
б) Непотпуно доминантно наслеђивање или интермедијално наслеђивање,
в) Кодоминантно наслеђивање,
 Наслеђивање АБО система крвних група,
 Наслеђивање МН система крвних група.
2.3. Аутозомно доминантно наслеђивање
Читав низ нормалних и ненормалних својстава човека наслеђује се према

Менделовим правилима као аутозомно доминамтна. Анализом породица утврђено
је да се као аутозомно доминантна нормална својства наслеђују: одвојеност ушне
ресице, способност увртања језика, осетљивост на фенил-тиокарбамид (PTC),
рупица на бради и др.
Прво ненормално моногенско својство човека за које је доказано да се
наслеђује по Менделовим правилима је брахидактилија (скраћени прсти).
У браку између једног родитеља са брахидактилијом и другог са нормално
развијеним прстима постоји вероватноћа да једна половина потомака наследи ову
аномалију, а друга половина потомака има нормалне прсте. Овакав однос потомака
(1:1) карактеристичан је за Менделово анализирајуће укрштање у коме је један
родитељ доминантан хетерозигот, а други рецесивни хомозигот. Због правилног
раздвајања хромозома и гена у мејози половина потомака добија ген за
брахидактилију, а половина нормалан ген (сл.5. ).
Афицирана
А а
Нормална
а
Аа аа
а Аа аа
Слика 5. – У браку између нормалне (рецесиван хомозигот)

и афициране (доминантни хетерозигот) особе 50% потомака је нормално
а 50% афицирано
На основу Менделових принципа може се закључити да би, уколико би

ступиле у брак две хетерозиготне особе са брахидактилијом, ¾ потомака требало
би да има ову аномалију, а од њих ¼ би била хомозиготна за мутирани ген (АА), ¼
хомозиготна за нормалне гене (аа), а 2/4 би биле хетерозиготне (Аа) са фенотипски
____________________________________________________________________________
израженом брахидактилијом (сл. 6.). Када би хомозиготна (АА) особа ступила у
брак, сви њени потомци имали би брахидактилију без обзира на генотип другог
Афицирана
Нормална А а
АА Аа
а
Аа аа
Слика 6. – Ако су оба родитеља афицирани хетерозиготи, само 25%

потомака може да буде нормално.
родитеља (сл. 7). На исти начин се наслеђују и синдактилија, полидактилија,

јувенилна катаракта и многа друга својства.
Афицирана
А А
Нормална
а
Аа Аа
а Аа Аа
Слика 7. – Ако је један родитељ доминантни хомозигот за брахидактилију сви потомци биће
афицирани.
Промена у једном генском локусу може довести и до веома тешких

поремећаја. Такав је случај хондродистрофије, аномалије која је веома позната.
Данас се зна да се она наслеђује као доминантно својство.
Анализом родословних стабала уoчава се да се доминантна својства која не
угрожавају живот и репродукцију носиоца вертикално преносе кроз низ генерација
и да потомци са аномалијама увек имају бар једног родитеља са истим
аномалијама. Ако су родитељи нормални, у питању је свежа мутација у
репродуктвиној ћелији једног од родитеља.
____________________________________________________________________________
Раније је наглашено да један алел може фенотипски да се изрази у
хетерозиготном стању. То је доминантни ген. Једна од карактеристика
доминантног наслеђивања у човека је да доминантни гени могу показивати читав
спектар фенотипских варијација. Када је зигот интермедијаран, између два
хомозигота у односу на својство које посматрамо, доминација је непотпуна. Ако
хетерозигот одговара мутантном хомозиготу, тада је доминација потпуна. Већина
штетних доминантних гена човека је тако ретка у популацији да хомозиготне
индивидуе за одређени ген никада нису ни утврђене. Штетни доминантни гени су
изложени селекцији већ у једнострукој дози и зато ретко постижу такву учестаност
у популацији која би обезбедила сусрет два хетерозигота. Постоје подаци за неке
доминантне гене као нпр., ген за брахидактилију, који у једнострукој дози
проузрокује мали поремећај у развићу скелета, да је у двострукој дози
(хомозиготно сатње) леталан. Из ових разлога тешко је рећи да ли дати ген показује
непотпуну или потпуну доминацију и зато се у хуманој генетици користи термин
„доминантан“ за било који ген који се фенотипски изражава у хетерозиготном
стању. По овом механизму се наслеђују и нека неуродегенеративна обољења:
Хантигтонова хореа (Chorea chronica progresiva hereditaria)
Фацио-скапуло-хумерусна дистрофија
Алцхајмерова болест
Хантигтонова хореа почиње да се испољава у средњем добу (благо

пупуштање интелектуалних способности, губитак равнотеже, неконтролисане
кретње и сл.,) а током наредних 15 до 20 година постепено долази до потпуног
губитка моторне контроле и менталних функција. Готово по правилу почиње после
30. године. Патолошки ген је лоциран на 4. хромозому. По пато-хистолошкој
основи спада у обољења екстрапирамидалног система. У екстрапирамидални
систем улазе сви нисходни пројекциони путеви, центри и њихове међусобне везе
којима се преносе моторни сигнали из коре великог мозга у кичмену мождину.
Фацио-скапуло-хумерусна дистрофија је миопатија. По пато-хистолошкој
основи спада у примарне миопатије (хронична обољења скелетних мишића).
Карактеришу се прогресивном дегенерацијом група мишићних влакана. Ова
миопатија је споро прогресивна и дугог тока, а почиње са слабошћу и атрофијама
мишића лица и раменог појаса.
Алцхајмерова болест спада у психичке поремећаје који настају оштећењем
ткива мозга (синоними: органски церебрални синдроми, органски психосиндроми).
Ова болест је примарно дегенеративно церебрално обољење, не сасвим познате
етиологије са карактеристичним неуропатолошким и неурохемијским одликама.
Обично је почетак постепен, а болест се споро и постојано развија у периоду од
неколико година. Почетак може бити пре 65 године али је инциденца виша у
касном животном добу. Основна клиничка карактеристика је слика деменције (која
се раније називала сенилна деменција). Деменција је синдром изазван обољењем
мозга, обично хроничне или прогресивне природе, у коме постоји вишеструко
оштећење виших кортикалних функција, укључујући памћење, мишљење,
оријентацију, схватање, рачунање, способност учења, језик и расуђивање. Свест у
почетку није помућена, али се касније јавља дезоријентација и други поремећаји
свести (делиријум). Деменција доводи до значајног пада у интелектуалном
____________________________________________________________________________
функционисању и обично нарушава активности свакодневног живљења.
Патохистолошки Алцхајмерова болест укључује крупне промене у можданим
ћелијама који подразумевају плакове који се стварају и доводе до изумирања
нервних ћелија. Генетички фактори су одговорни за болест у извесном броју
породица. Не постоји само један ген за АБ, и само наследни фактори не
објашњавају зашто се код неких људи развија АБ, а код неких не.
АБ пресенилног почетка (пре 65 године) – Истраживања у области
молекуларне генетике дају доказе о аутозомном доминантном наслеђивању.
Највећи број ових случајева за ген на хромозому 14. 1995. је пронађен ген -
пресенилин -1 који је одговоран за АБ пресенилног почетка. Сличан ген пресенилин
- 2 на хромозому 1 је такође одговоран за неке случајеве и може бити повезан са АБ
сенилног почетка. Као што је често случај, у пресенилним годинама је пронађено
неколико различитих мутација, које отежавају мониторинг. Мали проценат АБ
сенилног почетка је везано за хромозом 21.
АБ сенилног почетка – Највећи број случајева се јавља после 65. године.
Велики напредак у разумевању АБ сенилног почетка је сазнање о повезаности АБ
са геном по имену аполипопротеин Е (ApoE) на хромозому 19. Овај ген садржи 3
алела (названи алели 2,3,4). Пошто је ApoEген познат по својој улози у транспорту
липида кроз организам, његова повезаност са АБ сенилног почетка је у прво време
била нејасна. Сваки од три алела су смештени у егзонима и доводе до структурне
промене у протеину заменом једне аминокиселине. Остале функције ApoE су
познате – повећана продукција протеина доводи до разарања нервног система.
2.3.1 Особине доминатних гена
а) експресивност (изражајност) означава степен фенотипске изражајности

једног гена., односно одређене особине могу се испољити у различитом степену
код различитих јединки које имају исти генотип. Појава развијеног шестог прста
код људи условљена је доминантним алелом који се може манифестовати као читав
низ фенотипских варијација, од измене у виду задебљања до појаве једног или
више прекобројних прстију (сл. 8. и сл. 9.).
Сл. 8. - полидактилија – рендгенски снимак
____________________________________________________________________________
Сл. 9 - Полидактилија и синдактилија различитог нивоа фенотипске експресије
б) Пенетрантност (пробојност) – Дешава се да неки доминантни алели, под

одређеним условима животне средине, не доводе до испољавања неке особине код
одређене групе јединки, док се код других јединки истог генотипа та особина
испољава. Једноставно речено не „пробијају“ се сви генотипови у фенотипове. Ова
особина, у ствари, представља статистички појам којим се изражава проценат од
укупног броја индивидуа носилаца одређених доминантних гена, код којих је
својство фенотипски изражено. У неким родословима човека се запажа да због
слабе пенетрантности гена цела једна генерација потомака може бити прескочена,
да би се својство поново фенотипски изразило у наредној генерацији. Ген који се
увек фенотипски изрази има пенетрантност 100% - нпр. ген за крвну групу човека.
Многи гени, међутим, имају нижу вредност пенетрантности.
Као што смо већ напоменули особина гена је да међусобно ступају у
различите облике интеракције. Када се у хетерозиготном стању фенотипски
потпуно изражавају оба гена (алела), таква се појава назива кодоминација, односно
може се говорити о кодоминантном наслеђивању. Такви алели контрлишу синтезу
два различита протеинска продукта (антигена – аглутиногена) која се могу
изразити у хетерозиготном стању. По овом типу наслеђивања наслеђују се крвне
групе АБО система.
____________________________________________________________________________
2.3.2 Наслеђивање АБО система крвних група (мултипни алели)
Већ је раније наглашено да су алели алтернативни облици једног гена на

истим генским местима хомологих хромозома. У поглављу о стуктури гена смо
нагласили да сваки ген има велики број нуклеотида и теоријски у сваком делу гена
може да настане мутација. Различите мутантне форме одређеног гена називају се
мултипним алелима. АБО систем крвних група одређује ген који има три алела:
 А,
 Б,
 О алел.
Алели А и Б су функционални и одређују синтезу одређених антигена
(аглутиногена) који се налазе на еритроцитима. Алел А одређује синтезу антигена
А, а алел Б синтезу антигена Б. Алел О је нефункционалан па се не ствара ни један
од антигена. Ова три алела могу да се искомбинују на 6 могућих начина образујући
на тај начин 6 различитих генотипова:
 АА, АО,
 ББ, БО,
 АБ и
 ОО.
Алели А и Б су међусобни кодоминантни и истовремено су оба алела
доминантна у односу на О алел ((А=Б)>О). Када се алели А и Б нађу у пару на
хомологим хромозомима (генотип АБ), испољиће се дејство оба алела, односно
хетерозигот АБ показује фенотипске карактеристике обе крвне групе. Ова особа ће
имати и антиген А и антиген Б, односно таква особа има крвну АБ. Особа генотипа
АА или АО има крвну групу А јер се на њеним еритроцитима налази антиген А.
Слично је и код особа Б крвне групе (генотипови ББ и БО) само што се код њих
ствара аглутиноген Б. Крвну групу О одређује један генотип – рецесиван хомозигот
(ОО). Особе О крвне групе не садрже ни један од антигена.
Свака особа поред антигена (на еритроцитима) има и антитела у крвној
плазми. У крви једне особе никада се не налазе истородни антиген и антитело (нпр.
антиген А и антитело анти-А). Садржај антигена и антитела, фенотипови и
генотипови АБО система дати су у наредној табели (сл. 10.).
____________________________________________________________________________
Сл. 10. - АБО систем крвних група
2.4. Рецесивно наслеђивање
Многа „нормална“ и „ненормална“ својства човека наслеђује се као

рецесивна. То су срасла ушна ресица, нормалан број прстију, неосетљивост на PTC
(фенилтиокарбамид) и сл. Од ненормалних својстава рецесивно се наслеђују ноћно
слепило, неки облици глувонемости, читав низ матаболичких поремећаја насталих
услед недостататка биолошки активних ензима.
Рецесивни гени се фенотипски изражавају када су у хомозиготном стању, што
значи да јединка мора од оба родитеља да добије по један мутирани ген. За разлику
од мутираних, доминантних штетних гена, рецесивни гени су чешћи у популацији
и могу се акумулирати у хетерозиготном стању и преносити са генерације на
генерацију, док се не успостави хомозиготно стање. Јасно је да је у популацији
далеко већи број фенотипски нормалних хетерозигота него хомозигота у којих се
рецесивно својство изражава у фенотипу.
Према Менделовом правилу, вероватноћа да се роди хомозиготно оштећено
дете у браку два хетерозигота је ¼ ; 2/4 деце били би хетерозиготи, фенотипски
нормални носиоци рецесивног гена а ¼ и фенотипски и генотипски нормални
доминантни хомозиготи (сл. 11.).
Преносилац
А а
А
АА Аа
а Аа аа
____________________________________________________________________________
Афициран
а а
Нормалан
А
Аа Аа
А Аа Аа
Афициран
а а
А
Аа Аа
Афициран
а а
а аа аа
а аа аа
Афициран
аа аа
a
Слика 11. – Афицирани потомци у различитим

типовима бракова (преношење рецесивног алела)
Почетком 20-ог века у медицинској пракси је запажено да се неке наследне

болести човека преносе као типична рецесивна менделска својства. Мада се тада
мало знало о генима, биосинтези протеина и протеинској природи ензима,
претпостављено је да су ове болести изазване недостатком одређених ензима, а да
се тај недостатак ензима наслеђује. Половином века ове претпостваке су потврђене
и објашњена је природа ензима, успостављена веза између гена – протеина –
ензима и објашњена је улога ензима у различитим метаболичким путевима у
ћелији.
Познато је да се током варења протеини хране разлажу до аминокиселина
(АК), АК доспевају у ћелије и могу да се уграде у протеине ћелије, могу да се
конвертују у неке друге АК или материје потребне ћелији, могу да се разложе до
CО2 и H2O.
У човеку се, не често (1/25.000 новорођених) јавља болест фенилкетонурија.
Биохемијски, болест настаје услед недостатка ензима јетре који каталише прелаз
____________________________________________________________________________
фенил-аланина у другу аминокиселину, тирозин. Недостатак ензима или присуство
биолошки неактивног ензима је последица мутације гена који директно
контролише биосинтезу ензима. Хетерозиготни носиоци мутираног гена су
фенотипски нормални јер хетерозигот има један нормалан ген, довољан за
биосинтезу потребне количине ензима, али у крви обично има повишен ниво
фенилаланина. Хомозиготи за мутирани ген су фенотипски (клинички) болесни.
Пошто се у хомозигота фенил-аланин не конвертује у тирозин, фенил-аланин се
накупља, прелази у фенил-аланин-пирогрожђану киселину или друге метаболите,
који се накупљају у крви и прелазе у урин. Крв богата фенил-аланином и фенил-
пирогрожђаном киселином утиче на нервни систем, па су особе са
фенилкетонуријом ментално заостале. Симптоми болести могу да се спрече
дијетом у којој нема фенил-аланина.
Уколико је ген А нормалан, фениаланин се конвертује у тирозин који
ступњевито прелази у меланин, пигмент дужице, коже и косе. У том метаболичком
путу учествује велики број ензима. Ако мутира ген B, нема почетне реакције и
долази до метаболичког блока, не ствара се меланин. Код хомозиготних особа за
мутирани ген Б испољава се албинизам.
Овај метаболички пут може да се прекине на различитим ступњевима услед
мутације гена за различите ензиме.
При разлагању тирозина на CO2 и H2O у једном ступњу разлагања
хомогентизинска киселина или алкаптон прелази у ацетосирћетну киселину. Ову
реакцију каталише ензим који је под контролом гена D. Ако је једна особа
хомозиготна за овај мутирани ген (dd хомозигот), имаће алкаптонурију. Мокраћа
ових особа, због велике количине алкаптона, на ваздуху добија мрку боју. Током
развоја болести, хрскавица носа и ушију постају такође мрке боје, а у другој или
трећој деценији живота јавља се хронични артритис.
Код мутације гена C тирозин не прелази у тиронин па се не стварају хормони
штитне жлезде, тироксин и тријод-тиронин. Деца хомозиготна за мутирани ген C
рађају се са тешким оштећењима ЦНС (хипотироидни кретенизам).
Као што се види различите генске грешке могу да измене или блокирају
метаболички пут једне аминокиселине – фенилаланина, при чему сваки поремећај
има различиту фенотипску експресију односно клиничку слику.
Када знамо колико има аминокиселина, протеина и ензимских реакција онда
нам је јасно да су небројене могућности метаболичких грешака.
Код наслеђивања метаболичких поремећаја најчешће се дешава да су
родитељи фенотипски нормални хетерозиготни преносиоци мутираног гена.
Међутим, постоје породице у којима су оба родитељи афицирани хомозиготи, а
рађају фенотипски нормалну децу. На пример хомозиготни албино родитељи могу
бити носиоци различитих мутираних гена са истим фенотипским ефектом . Овај
феномен се назива генокoпија. Њихови потомци су хетерозиготи за две различите
мутације (гени за два различита ензима који регулишу различите ступњеве
биосинтезе меланина), па су фенотипски нормални.
Слично је са хипотироидним кретенизмом, који може бити последица
различитих генских мутација (ген за ензим који регулише биосинтезу тиронина или
ген за агенезу тироидеје).
____________________________________________________________________________
Хипотироидни кретенизам може да буде условљен и недостатком јода у
спољној средини, односно генетички фактори и фактори средине могу да
резултирају истим фенотипом (односно доведу до исте клиничке слике). Овај
феномен се назива фенокопија.
Фенилкетонурија може да се испољи као фенокопија. По правилу хетерозигот би
требало да је фенотипски нормалан, али у случају када је код мајке фенотипски
изражена фенилкетонурија рађа се хетерозиготно, ментално заостало дете. До
менталне ретардације долази у току ембрионалног развоја јер крв мајке (као фактор
средине), богата фенил-пирогрожђаном киселином и другим метаболитима фенила-
аланина, пролази кроз плаценту и оштећује ЦНС плода. Поред фенилкетонурије по
овм механизму се наслеђују Tay-Sachs (инфантилна амауротичка олигофренија) и
Паркинсонизам.
Тај-Сакс-ова болест или конгенитална амауротска идиотија је најпознатија
ензимопатија која се односи на метаболизам масти. Ово је неуродегенеративна
болест коју поред менталне заосталости карактерише прогресивна слабост мишића,
парализа и слепило. Обично се први пут уочава током прве године живота, а смрт
наступа око пете године. Због недостатка специфичног ензима, ганглиозидазе,
настаје дефект у разградњи ганглиозида са нагомилавањем ГМ 2 ганглиозида у
неуронима мозга и периферним ганглијама вегетативног система. Неурони су
истегнути, многи изумиру, па мозак и ганглијске ћелије атрофирају већ пред крај
друге године живота. Ова болест је узрокована инсуфицијенцијом термолабилног
ензима бета-хексозаминидазе.
Паркинсонизам је неуролошка болест у којој је специфични поремећај у
функцији централних трансмитера повезан са клиничким сиптомима болести.
Основно оштећење у паркинсонизму је прогресивна дегенерација допаминергичких
неурона у substantia nigrae. Због овог настаје лезија нигро-стријатних пројекција и
недостатак допамина у нивоу стриатума. Разликујемо идиопатски (примарни)
паркинсонизам и сиптоматски (секундарни) паркинсонизам. Идиопатски
паркинсонизам или paralzsis agitans је познат под именом Паркинсонова болест.
На 10.000 становника има 4 – 6 случајева паркинсонизма. У клиничкој слици даје
знаке ригидитета (хипертонија екстрапирамидалног типа) и сиромаштво вољних и
емотивних покрета најизразитији су знаци паркинсонизма. Болесник стоји
полусавијених леђа, руке су такође полусавијене у лактовима. Лице има беизразан
изглед маске. Мимика је успорена и сиромашна, лице је сјајно као уљем намазано
(facies oleosa). Сви покрети су успорени (bradykinesia) и оскудни (hypokinesia).
Говор је монотон, слабије артикулисан и успорен. Извођење финијих покрета је
веома отежано. Ход је поремећен због хипертоније: спор и са малим корацима.
Тремор у миру захвата екстремитете, а касније и главу. Сиптоматски (sekundarni)
паркинсонизам може настати после енцефалитиса, може бити изазван разним
отровима (манган, угљен-моноксид, цијанид, метанол или лековима –
антипсихотици).
Сви наведени алеломорфни гени налазе се на једном од 22 пара соматских
хромозома (аутозома). Наслеђивање својстава која контролишу гени лоцарини на
аутозомима на исти начин наслеђују потомци оба пола без обзира на то да ли их
преноси отац или мајка.
____________________________________________________________________________
2.5. Наслеђивање пола
Тумачење наслеђивања пола је било испуњено мистиком док није откривено

да се јајна ћелија ствара у јајнику и да се нови организам развија из јајне ћелије.
Откриће полних хромозома омогућило је да се на научни начин објасни процес
наслеђивања пола. Женски пол је хомогаметски (XX) и код жена се ствара само
један тип јајних ћелија, ћелије са X хромозомом. Мушки пол је хетерогаметски
(XY) и ствара два типа гамета, X- и Y сперматозоиде. Према томе, случајан догађај
је оплодња јајне ћелије сперматозоидом са X или Y хромозомом. Могућности и
вероватноћа су за оба типа гамета исте и зато је у великим популацијама однос
полова приближно 1 : 1. (слика 12.)
Отац
Y X
Мајка
X XY XX
X XY XX
Синови 50% ♂ ћерке ♀

Слика 12. Наслеђивање пола у човека
2.6. Наслеђивање везано за X – хромозом
Хомогатменост и хетерогаметност полова су значајне у погледу наслеђивања

својстава, нарочито оних које контролишу гени смештени на X-хромозому. До сада
је утврђено око 107 таквих гена који контролишу и доминантна и рецесивна
својства. У зависности од тога да ли је мутирани ген, који детерминише обољење,
рецесиван или доминантан разликује се
рецесивно и
доминантно наслеђивање везано за X хромозом.
Доминантни поремећаји везани за Х- хромозом су релативно ретки и

појављују се обично у више генерација једне породице. Један од доминантних гена
детерминише ензим глукозо-6-фосфат-дехидрогеназу (Г6ПД). Када су у питању Х-
везани гени за доминантно наслеђивање, жене са два Х-хромозома су два пута
чешће афициране од мушкараца. Хетерозиготне жене имају фенотип који варира од
нормалног до афицираног (зависно од инактивације Х). Хомозиготна мајка даје
свој Х-хромозом са мутацијом свим потомцима, а хетерозиготна мајка половини
својих потомака. Афицирани отац даје Х- хромозом само кћерима.
____________________________________________________________________________
Рецесивно наслеђивање везано за X хромозом
Обољење које изазива рецесиван мутирани алел смештен на X хромозому,

испољиће се када се тај алел нађе у :
Хомозиготном стању код жена или
Хемизиготном стању код мушкараца.
Гени на X хромозому мушкарца су у хемизиготном стању јер на Y хромозому
не постоје одговарајући алели, односно гени на X хромозому мушкарца нису у пару
као код жене, већ су појединачни. Због тога мушкарци чешће обољевају од жена од
болести узрокованих неком рецесивном мутацијом на X хромозому. Жене поред
мутираног најчешће садрже и нормалан алел па се болест код њих испољава само
када су на оба X хромозома мутирани алели, што је веома ретко.
Правила наслеђивања: Хетерозиготна жена предаје мутирани ген једној
половини својих потомака оба пола. Кћери ће бити хетерозиготни носиоци
мутираног гена, а синови ће бити афицирани. Али, ако нормална хомозиготна жена
ступи у брак са мушкарцем оболелим од нпр. хемофилије све кћери ће од оца
добити X хромозом са мутираним геном и биће преносиоци, а синови из таквог
брака биће потпуно нормални. Синови наслеђују од оца Y хромозом па отац не
може да им пренесе гене лоциране на X хромозому. Мушкарци имају само један X
хромозом и ако је на њему мутиран ген, он се испољава у фенотипу јер на Y
хромозому нема нормалног алела који би потиснуо деловање гена на X хромозому.
Да би особа женског пола имала рецесивно својство изражено у фенотипу, на оба X
хромозома мора да буде мутиран ген (Слика 13). Понекад и особе женског пола
хетерозиготи за рецесивни мутирани ген могу имати фенотипски изражен
поремећај зависно од обрасца инактивације X хромозома, односно ако у
одговарајућем ткиву преовлађује активан X- хромозом са мутираним геном, тада ће
се рецесивно својство фенотипски изразити и у хетерозиготном стању
(''Лајонизација'').
Као што је поменуто поред нпр. далтонизма и хемофилија је пример за овај
тип наслеђивања. Како се она може испољити као генетски поремећај који не даје
увек исту клиничку слику важно је да се ова болест што боље објасни. Етиологија:
Хемофилија је болест из групе коагулопатија (поремећаја у систему коагулације
крви) која се наслеђује рецесивно везано за Х хромозом. Оболели су углавном
мушкарци, док су жене преносиоци ове болести као што је већ детаљно
образложено и приказано на слици 13. Постоји хемофилија А, B, и хемофилија C.
Хемофилија А се испољава тако што је смањена концетрација фактора коагулације
VIII (антихемофилни глобулин А), а код хемофилије B концентрација фактора
коагулације IX (антихемофилни глобулин B). Узрок хемофилије C је мањак
фактора коагулације ХI. Учесталост хемофилије типа А је око 1:5000 мушких
новорођенчади, док је хемофилја B ређа и среће се у око 1:15.000 новорођенчади.
Треба напоменути да је ген који кодира стварање фактора коагулације VIII је доста
велики и заузима око 1% хромозома X, тако да је вероватноћа да се појави мутација
доста велика. Мутација се нејвећим делом наслеђује од родитеља мада се у мањем
броју случајева овај тип хемофилије може појавити као последице новонастале
мутације, тј. није наслеђена од родитеља. Ген који кодира стварање фактора IX је
мањи па је учесталост мутације мања. Иначе фактор коагулације VIII се састоји из
____________________________________________________________________________
два дела: фактора VIII:C и Fon Vilebrandovog faktora. Фактор VIII:C је активна
компонента, док Fon Vilebrandov фактор „стабилизује“ овај фактор, али обавља и
неке друге функције у коагулацији нпр. повезивање крвних плочица и зида крвног
суда. Поремећај овог фактора изазива Fon Vilebrandov синдром. Клиничка слика:
Зависно од тежине сиптома болест се испољава као: субхемофилија, лакши, средње
тешки и тешки облик.
Нормална мајка
Aфициран отац Нормалан отац

Y Xa Y X
Мајка преносилац
X XY XXa Xa XaY XXa
X XY XXa X XY XX
(синови) (ћерке) (синови) (ћерке)

Мајка преносилац
Афициран отац Нормалан отац

Афицирана Мајка
Y Xa Y X
Xa XaY XaXa Xa XaY XXa
X XY XXa Xa XaY XXa
(синови) (ћерке) (синови) (ћерке)
Слика 13. Преношење рецесивног својства везаног за Х хромозом (а)
Код субхемофилије активност система коагулације крви достиже 15 – 50% од

нормалне активности коагулације, код лакшег облика 5 – 15%, средње тешког 1 –
5% и тешког облика хемофилије испод 1%. Услед поремећаја у згрушавању крви
јављају се обилна крварења изазвана чак и баналним повредама. Најчешће се
јављају следећа крварења:
____________________________________________________________________________
 крварење у велике зглобове (hemartros),
 крварење у мишиће,
 абдоминална крварења са знацима акутног абдомена,
 крварење у мокраћне путеве и
 мождано крварење.
Крварења у зглобове могу временом изазвати запаљенску реакцију са
променама на зглобовима која могу довести до инвалидитета.
Парцијално тромбопластинско време (аPTT) је продужено, док је
протромбинско време и време крварења нормално. То говори о поремећају
унутрашње каскаде регулације крви.
У терапији се користе концетрати фактора VIII као супституција. У оквиру ове
супституционе терапије понекад се може јавити реакције организма на овај
„страни“ фактор VIII у виду стварања антитела, која га инактивишу.
Од наследних болести везаних за X хромозом треба још поменути
псеудохипертрофичку (Duchenne) дистрофију, која се испољава у мишићима
потколеница и, понекад горњих удова и Бекерову мишићну дистрофију.
Душенова мишићна дистрофија (distrofija musculorum progresiva) је
пример обољења које је условљено мутацијама једног гена чији се примарни
ефекти не односе на менталну заосталост, али која утиче на IQ вредност оболелих.
ДМД је синдром условљен рецесивним алелима гена за дистрофин који се налази
на кратком краку Х – хромозома. Код мушкарца се јавља са учесталошћу 1-3500,
при чем су око 1-3 оболелих носиоци нових мутација насталих у гаметогенези
родитеља. ДМД је неуромишићно обољење кога карактерише прогресиван губитак
(дистрофија) мишићног ткива (видљиви сиптоми су око треће године) што доводи
до смрти обично око 30. године, због респираторних и срчаних сметњи. Мутације
гена за дистрофију утичу како на периферни тако и на централни систем. Просечан
успех на IQ тестовима оболелих мушкараца је око 85. Мада су ефекти на
конгенитивну способност прилично варијабилни код већине оболелих вербалне
способности су знатно више оштећене него невербалне. Код ДМД постоји наследна
породична склоност. Патохистолошки налаз показује интензивне дегенеративно-
регенеративне манифестације, од којих су прве доминантне, а друге непотпуне и
функционално несавршене. Везивно ткиво се умножава, а такође и масно ткиво.
Болест започиње у дечјем добу или пубертету. У почетку се јавља отежано ходање,
нарочито при пењању уз степенице. Изражена је слабост мишића екстремитета.
Бекерова мишићна дистрофија се наслеђује рецесивно везано за пол. Ова
болест почиње између 15 и 25 године, а болесници престају да ходају после
отприлике 25 година од почетка болести. У већини случајева срце није оштећено.
Контрактуре се не јављају рано, а животни век је нормалне дужине. Бекерова
дистрофија је бенигнија од Душеновог облика.
2.7. Наслеђивано везано за Y-хромозом (Холандрично наслеђивање)
Y хромозом је полно детерминантни хромозом код човека и многих сисара.

Наслеђивање везано за Y хромозом још увек није у потпуности проучено. Једино
соматско својство за које се претпостављало да се наслеђује преко Y хромозома су
____________________________________________________________________________
„длакаве уши“ у мушкарца. Поред познате чињенице да се на њему налазе
диференцијални сегменти који контролишу развиће гонада, најновија истраживања
указују да се на Y хромозому налазе и гени који детерминишу различита соматска
својства и наслеђују се на аутозоман начин. Ови гени су смештени у сегменту који
синапсира са Х хромосомом и имају своје хомологе алелне парове на Х хромозому
и означени су као псеудоаутосомни гени. Ген који иницира и контролише развиће
гонада се означава као SRY (sex-determining region). Хумани Y хромозом садржи 86
5
гена (сл. 14) који одређују 23 различита протеина. Y хромозом није у могућности
да се рекомбинује са X хромозомом, сем малих делова горе напоменутих
псеудоаутосомних гена који чине 5% од укупне дужине хромозома. Овај други,
велики део, хромозома који се не рекомбинује назива се NRY (non-recombining
region of the Y) хромозома. Може се рећи да се на Y хромозому не налазе витални
гени јер 50% човечанства (особе женског пола) не поседују Y- хромозом. Што се
тиче болести везаних за овај хромозом добро су дефинисане само оне које се
односе на недостатак или мутацију SRY гена (дефектни развој тестиса). Слични
ефекти се испољавају код особа које поседују два X и један Y хромозом. Са друге
стране поседоване више Y хромозома (Y полизомија) испољава другачије ефекте
од маскулинизације.
Сл. 14.Шематски приказ Y хромозома, (извор Wikipedia

The Free Encyclopedia)
.
Док потпуни недостатак другог хромозома (46X + 0) условљава неплодност

(Turner-ов синдром), дефект Y хромозома условљава да особа фенотипски
испољава женски пол (рађа се са гениталијама које личе на женске), односно
оваква особа у даљем развоју пролази кроз дефеминизацију али никада не
комплетира процес маскулинизације. Овакав се поремећај може видети код
некомплетног Y хромозома (најчешћи кариотип је 46X + фрагмент Y хромозома).
Резултат је дефект у развоју тестиса односно новорођена особа нема потпуно
формиране спољашне или унутрашње гениталије. Може се рећи да у случају када је
фрагмент Y хромозома минималан или није функционалан дете јесте женског пола
са одликама Тарнеровог синдрома или комбиноване гонадне дисгенезе. За разлику
од Тарнеровог синдрома код Клинефелтеровог синдрома у кариотипу постоји
екстра X хромозом (47, XXY). Овакав генетски поремећај услољава дефект у
постнаталном развоју и функцији тестиса. Код ових особа се још у детињству
запажа евнухоидни хабитус док се код одраслих испољавају разне телесне
аномалије мали тестиси, одсуство сперматогенезе, оскудна косматост, издужени
екстремитети и др..
2.8. Наслеђивање ограничено полом
____________________________________________________________________________
Нека својства човека нису условљена генима који се налазе на полним
хромозомима, али експресија гена зависи од тога да ли је у питању особа женског
или мушког пола. Претпоставља се да су ти гени на аутосомима, а да полни
хормони утичу на изражајност гена. Тако ген за наследну ћелавост у мушком полу
показује карактер доминантног гена, вероватно због присуства андрогена, па је зато
код особа мушког пола ћелавост доста честа појава.. У женском полу ген за
ћелавост мора да буде у хомозиготном стању (понаша се као рецесиван) да би се
фенотипски изразио.
2.9. Плејотропни гени
Плејотропијом се назива вишеструки фенотипски ефекат једног гена, јер

један примарни продукт гена - полипептидни ланац може улазити у састав
различитих протеина. Плејотропни ефекат гена је посебно значајан у периоду раног
развоја и диференцијације. На пример ген за српасту анемију испољава штетни
плејотропни ефекат на различите биолошке функције болесника: коштану срж,
крвне судове, бубрег, мишиће, мозак.
Данас се сматра да Van der Hoeve syndrom – синдром крхких костију, плаве
склере и отосклерозе настаје због раног плејотропног ефекта једног доминантног
мутираног гена. Као и сви доминантни гени, и овај може да има различиту
експресију. Носиоци мутације могу да имају само остеопорозу или само плаву
склеру или отосклерозу. Други имају сва три поремећаја или било коју
комбинацију поремећаја.
2.10. Летални гени
Гени који који спречавају преживљавање у току ембрионалног и неонаталног

развића називају се летални. Летални гени се могу понашати као доминантни или
рецесивни. Када је летални ген доминантан, он се одмах изрази, носилац овог гена
угине и ген исчезава из популације. Због тога доминантни летални гени настају као
нове мутације и јављају се спорадично. Неки мутирани доминантни гени су
летални само у хомозиготном стању, док у хетерозиготном стању изазивају
одређене поремећаје у развићу организма. На пример, доминантни ген код човека
који изазива тешке поремећаје у развићу скелета у хомозиготном стању се понаша
као леталан, док се у хетерозиготних особа запажа само мала абнормалност у виду
скраћеног или савијеног кажипрста.
Рецесивни летални гени се изражавају само у хомозиготном стању и они
проузрокују знатан проценат смртности ембриона иноворођене деце. Врло је
вероватно да су многи рани прекиди интраутериног развоја изазвани деловањем
леталних гена.
2.11. Полигенија
____________________________________________________________________________
Развиће и фенотипски израз једног својства остварују се често садејством
већег броја гена који су смештени на различитим хромозомима. Ова појава се
назива полигенијом. Уколико се својство изрази само у оних особа које имају нпр.
ген А или B а не испољи се уколико један од тих гена није присутан (нпр. ААbb
или ааBB) онда је то комплементарна полигенија. Интезитет својства је исти
(фенотип је исти) и у особа са генотипом ААBB, AaBB, AaBb, AABb, што значи да
интезитет својства не зависи од броја гена већ је потребо присуство оба типа гена.
Један од примера комплементарне полигеније у човека је један облик
глувонемости. У браку између глувонеме (ааbb) и особе са нормалним слухом
(AABB) сви потомци имају нормалан слух и хетерозиготни су (AaBb). Две
хетерозиготне особе са нормалних слухом у потомству могу да имају или
глувонему децу или децу са нормалним слухом (само два фенотипа) због
комплементарног и епистазног деловања гена. Само оне особе које имају оба
доминантна гена имаће нормалан слух (сл. 15).
А и B – гени за нормалан слух

AB Ab aB ab гамети ♂
AB AA AA Aa Aa
♀ гамети
BB Bb BB Bb
Нормалан нормалан нормалан нормалан
AA AA Aa Aa
Ab Bb Bb Bb bb
Нормалан глув нормалан глув
Aa Aa аa аa
aB BB Bb BB Bb
Нормалан нормалан глув глув
aA Aa aa aa
ab Bb Bb Bb bb
Нормалан глув глув глув
Слика 15. Комплементарна полигенија. Само јединке које

имају оба алела (А и B) имају нормалан слух
У овом примеру наслеђивања се види епистазно деловање неалелних гена.

Епистаза је тип генске интеракције при коме један ген делује инхибиторно на
активност другог гена. Епистатички гени могу бити доминантни и рецесивни.
У наслеђивању глувонемости сваки рецесивни хомозиготни пар алела је
епистатичан и спречава ефекте доминантног гена који је хипостатичан.
Фенотипови Aabb и aaBB (глувонеме особе) примери су епистатичног дејства
рецесивног гена.
Адитивна полигенија – наслеђивање квантитативних својстава представља
вид полигеног наслеђивања једног својства чија фенотипска експресија зависи од
кумулативног дејства већег броја неалелних гена. Сваки од ових гена делује малим
ефектом, чије се дејство сабира и нема потпуне доминације гена. Овај тип
____________________________________________________________________________
наслеђивања разликује се од класичног менделског, јер у потомству не постоје
јасно разлучени, алтернативни фенотипови, већ се јавља читав низ фенотипских
варијанти и зато се наслеђивање ових својстава изражава статистички.
Многа својства човека се наслеђују на овај начин (нпр. висина, тежина).
Пример адитивне полигеније који је први проучен је наслеђивање боје коже код
човека. Данас се зна да боју коже одређују већи број гена, али је једноставније за
објашњење ако се претпостави да само 4 гена одређују ово својство (сл. 16). Ако у
брак ступе две хомозиготне особе црне и беле расе, једна са максималним бројем
гена (4N) за боју коже, а друга без ових гена у генотипу (ОN), целокупно потомство
ових родитеља биће мулати због присуства два гена за боју коже и њихове
непотпуне доминације.
Много чешће мулати међусобно ступају у брак. Мулати формирају 4 типа
гамета и у њиховом потомству се очекује више варијантних фенотипова између два
екстрема црне и беле боје коже.
____________________________________________________________________________
Слика 16. Адитивна полигенија. У F2 генерацији, интезитет својства зависи од броја гена који
детерминишу то својство
Преносом података у координантни систем запажа се да ће највећи број

индивидуа бити са средње израженим својством (имају два гена за боју коже);
идући ка екстремима, овај број се све више смањује .
Полигено наслеђивање уз садејство најчешће непознатих чинилаца средине
назива се мултифакторско. Постоје бројни примери патолошких својстава човека
која су под контролом већег броја гена, а њихова фенотипска експресија зависи у
____________________________________________________________________________
мањој или већој мери од чинилаца средине. Највећи број поремећаја и патолошких
стања човека који су условљени поремећајем наследне основе су мултифакторске
етиологије. Овде се убрајају и најчешћа обољења савременог човека: diabetes
melitus (шећерна болест), кардиоваскуларне болести, артеријска хипертензија,
повећана концетрација холестерола, тиреотоксикоза и др.
Слика 17. Крива мултифакторских поремећаја у популацији
Дистрибуција ових својстава у хуманим популацијама у највећем броју

примера прати криву нормалне дистрибуције која је раније изложена. Прелазак
између суседних варијанти је поступан, што говори у прилог мишљењу да та
својства условљавају полигени. За мултифакторске поремећаје је карактеристична
агрегација. Када се ови поремећаји прате у породицама оболелих види се да је
дистрибуција обољења асиметрична са знатно већом учесталошћу одређених
фенотипова на једном крају криве (сл. 17).
Мултифакторске наследне болести разликују се од моногенских по великој
учесталости у општој популацији, по израженој породичној агрегацији са већом
учесталошћу болести у сродника него у општој популацији. Мултифакторска
својства и тип њиховог наслеђивања је веома тешко пратити, јер не подлежу
правилима преношења унутар породице и због очигледног утицаја чинилаца
средине на експресију гена. Из изложеног је јасно да је вероватноћа да ће се иста
болест или малформација поново појавити мање предвидива. Већи је ризик за
поново јављање у породици ако је један родитељ афициран, ако постоје у
породици два или више афицираних првостепених сродника и ако је аномалија или
болест честа.
Да би се проценио удео наследних чинилаца и чинилаца средине у
фенотипској експресији мултифакторког својства, користе се метод близанаца,
популационо-генетички методи и др..
____________________________________________________________________________
2.12. Везани гени
У извесним случајевима, при укрштању јединки које се разликују у два

својства у F2 генерацији не добија се правилан менделски однос 9:3:3:3:1 већ се
јавља највише јединки око (3/4)
са оба доминантна својства, око
(1/4) са оба рецесивна својства а
мали број јединки има
рекомбинантан фенотип (сл. 18.).
Проучавајући овај феномен
Морган и сарадници су открили
да су у питању гени који се
налазе на истом хромозому. Ти
гени се називају везаним генима
и детерминишу везана својства. У
човека женски пол има 23 групе
везаних гена (22 аутозома и један
X- хромозом) а мушки 24 групе
(22 аутозома + X + Y- хромозом).
У мејози хомологи
хромозоми се раздвајају и сви
гени једног члана хомологог пара
одлазе у једну ћерку ћелију а
другог члана у другу. Уколико у
профази мејотичке деобе дође до
crossing over-a и хомологи
хромозоми размене одговарајуће
делове, везани гени ће се
раздвојити (сл. 18.). Ако су
генски локуси везаних гена веома
близу, мало је вероватно да ће се
раздвојити. Уколико су гени
удаљени један од другог,
вероватноћа да ће се раздвојити
је већа. Другим речима,
релативна удаљеност између
везаних гена може се одредити на
основу учесталости crossing over-
Сл. 18. Crossing over, размена хомологих сегмената
a између тих гена. Резултат
између несестринских хроматида
crossing over-a су рекомбиновани
потомци.
Удаљеност се мери јединицом генске мапе, центи-Морганима, а сваки сМ одговара
1% crossing over-a. Испитивање учесталости crossing over-a између везаних гена се
користи за мапирање хромозома. Експериментална укрштања су омогућила
мапирање читавих генома код нижих облика (неуроспоре, дрозофиле).
____________________________________________________________________________
Код човека експериментални рад није могућ па су се користили случајно
склопљени „информатички бракови“. У таквом браку један од супружника мора да
буде са фенотипски израженим доминантним својствима, али да је хетерозигот, а
други је рецесивни хомозигот (Менделово анализирајуће или повратно укрштање).
Један ген мора да буде „маркер“, односно познати и релативно чест ген (нпр. ген за
АБО крвну групу) док је други ген за неко обољење или аномалију. Познато је
неколико пари везаних гена. Најчешће се говори о синдрому „нокти-чашица (НП) и
АБО генском локусу. Синдром је последица мутације гена услед које се образују
дефекти, или се уопште не образују деривати ектодерма (нокти) и мезодерма
(чашица). Новија истраживања показују да се овај синдром у једној породици јавља
увек код оних чланова који имају исту крвну групу. Значи, може да се јави код
особа А; Б или О-групе, али ако је везан за нпр. А-групу, сви чланови породице са
крвном групом А имају овај синдром. Даља испитивања су показала да се ген за
синдром НП налази на истом хромозому (број 9) на коме је и локус крвне групе
АБО (маркер). Гени су удаљени један од другог за 10 генских места (учесталост
crossing over-a је 10%). Ако у брак ступи мушкарац крвне групе А са НП
синдромом и жена са О крвном групом и нормалних ноктију и чашице (рецесивни
хомозигот), а њихови потомци имају исти фенотип у односу 1:1, то значи да у
гамтогенези није било crossing over-a. Уколико у потомству не добијемо менделски
однос фенотипова карактеристичан за анализирајуће укрштање 50% : 50%, већ се
јави и одређен проценат рекомбинантних фенотипова, значи да је било crossing
over-a и раздвајања везаних гена, АБО и НП. Рекомбиноване јединке имају крвну
групу А и нормалне нокте и чашицу или крвну групу О и синдром НП. На основу
података добијених анализом различитих породица сматра се да су гени АБО-
локуса и гени за НП-синдром удаљени за 10 сМ.
2.13. Генетика малигних болести
Под неоплазмом се подразумева туморска творевина (ненормални скуп ткива)

односно лезија настала као последица неконтролисаног раста ћелија. Тумори се
деле на:
- доброћудне (бенигне), који расте до одређене величине, када престаје да
расте или претрпи регресију (тумори саморегулатори) и
- злоћудне (малигне) – рак (са неограниченим растом).
У одсуству супресивне контроле суседних, нормалних ћелија и ткива, рак
представља инвазивну творевину која се шири на рачун нормалног ткива, а преко
крвотока, лимфотока и цереброспиналне течности малигне ћелије долазе и у друге
делове организма (метастазе).
Неоплазме се јављају не само у човека већ и у биљака, бескичмењака и
кичмењака.
Малигне болести, после кардиоваскуларних болести, најчешћи су узрок смрти
савременог човека. Примарно, то су болести напредних цивилизација са
продуженим животним веком. Мада се рак јавља у свим животним добима, чак и у
новорођене деце, ипак је знатно чешћи у особа у позним годинама. Према
досадашњим запажањима, чини се да са продужавањем животног века расту
изгледи за појаву малигнитета.
____________________________________________________________________________
Данас постоји довољно доказа да генетичка конституција једног организма
може имати значајну улогу у појави различитих малигних неоплазми.
Рак је клинички веома разноврсно обољење. Јавља се у различитим ткивима и
захвата различите органе. Најчешће настаје малигном трансформацијом ћелија које
нису дефинитивно диференциране и које су способне за деобу нпр. герминитивне
ћелије коже, цревног епитела, косне сржи (Диклић, Косановић, 1997).
Са аспекта молекуларне биологије малигна болест представља болест
гена. Неопластична трансформација је вишестепени процес и сваки степен
рефлектује генетске измене које доводе до трансформације нормалне ћелије у
малигну. Познато је да се у току процеса неопластичне трансформације у ћелијама
губе различити контролни механизми, што доводи до: увећања потенцијала раста,
измена на ћелијским мембранама, кариотипских абнормалности, морфолошких и
биохемијских измена и измена других ћелијских атрибута. Као последица свих тих
промена долази до неконтролисане деобе ћелија и у последњој консеквенци појаве
метастаза.
2.14. Подела малигних болести
Постоје бројне поделе малигних болести које користе различите критеријуме

поделе. Најопштијом поделом, малигни тумори се деле на основу врсте ћелија или
ткива од којих су се развили и то на:
- ептелни тумори настали од епителних ћелија – карциноми (дебелог црева,
плућа, простате.....)
- мезенхимални тумори или тумори везивног ткива – најпознатији саркоми
- тумори компоновани од епителних и мезенхимних ћелија – карцином дојке
- лимфоми и леукемије – малигни тумори крви и косне сржи
- тумори нервних ћелија
- тумори глијалних ћелија и других ћелија нервног ткива – глиоми
- ембрионални тумори – бластоми; germ cell тумори пореклом од
герминитивних ћелија, хориокарциноми – малигни тумори пореклом од
плацентге, тератоми.
2.15. Канцерогени
Канцероген је свака супстанца или агенс који индукује развој малигне

болести. Канцерогени су често али не и обавезно и мутагени и тератогени.
Уопштено разликујемо хемијске, физичке и биолошке канцерогене.
Прву претпоставку да фактори средине могу индуковати малигну болест дао
је један од оснивача ортопедије, британски хирург Pervical Pott (1714 – 1788). Он је
запазио високу инциденцу развоја скроталних малигних тумора код димничара и то
повезао са чађи. Овим открићем почиње ера истраживања хемијских супстанци као
изазивача малигних болести.
Непосредно након открића радијације, забележен је и пораст малигних тумора
коже код људи који су били у контакту са њом (Wilhelm Rontgen i Marie Curie
умрли су од малигних болести које су настале као резултат штетног дејства
____________________________________________________________________________
јонизујућег зрачења на организм човека). Каснија истраживања показала су штетан
ефекат и у смислу развоја других малигнома. Последица атомских бомби бачених
на Јапан током II светског рата и нуклеарне катастрофе у Чернобилу су
најдрастичнији докази о ефекту зрачења на развој малигних олести.
Данас је доказано да и вируси могу изазвати развој малигне болести.
Савремене анализе показују повезаност неких вирусних инфекција и развоја
хуманих малигних болести као што је веза hepatitis B инфекције и малигног тумора
јетре, Epstein-Barr вируса и лимфома, Herpes simplex вируса и Капоши саркома.
2.16. Гени и процес неопластичне трансформације
Michael Bishop и Harold Varmus су први открили како су гени укључени у

процес неопластичне трансформације односно ћелијску основу ретровиралне
онкогенезе. Вирусом индукована канцерогенеза честа је код пернатих животиња
као што су кокошке. Ретровируси се деле на просте ретровирусе, комплексне
ретровирусе (пример HIV) и онкогене ретровирусе. Ови последњи су назив добили
по генима које садрже и који су названи онкогени. Вирусни онкогени (v-onc)
показују висок степен (80 – 99%) хомологије са ћелијским генима које називамо
прото-онкогени. Доле су наведени најпознатији ретровируси, њихови онкогени (v-
onc) и ћелијских хомолога – протоонкогена (c-onc):
Ретровируси вирални онкогени ћелијски прото-онкогени

Rous sarcoma virus v-src c-src
Simian sarcoma v-sis c-sis
Harvey murine sarcoma v-H-ras c-H-ras
Kirsten murine sarcoma v-K-ras c-K-ras
FBJ murine osteosarcoma v-fos c-fos
Avian myelocytomatosis v-myc c-myc
Abelson leukemia virus v-abl c-abl
Avian erythroblastosis v-erb b c-erb B
Bishop је и творац дефиниције по којој су малигне болести – болести гена.

Уопштено речено, по овој дефиницији прогресивна акумулација генетичких
оштећења доводи до неопластичне трансформације и развоја малигне болести.
Гени укључени у процес неопластичне трансформације деле се, на основу
свог дејства, у две основне категорије:
а. онкогени
б. тумор супресор гени или антионкогени.
Савремене поделе у посебне категорије сврставају гене укључене у процес

ћелијског умирања по типу апоптозе или гене чији су протеински продукти
укључени у репер системе. Ови гени (подељени у групе у односу на ћелијске
процесе у коме учествују њихови протеински продукти) по свом биолошком
дејству паралелно се сврставају у онкогене или антионкогене.
____________________________________________________________________________
2.17. Онкогени
Онкогени су класа гена који стимулишу ћелијски раст и деобу. Прво су

откривени код вируса – вирусни онкогени – v-onc. Касније су откривени и код
еукариота. Они у форми прото-онкогена имају временски и просторно строго
контролисану улогу, најчешће током ембрионалног развића. Мутацијом, прото-
онкогени прелазе у форму онкогена који неконтролисино експримира свој
протеински продукт. Скраћеница за ћелијске онкогене је c-onc.
Мутације које доводе до активације прото-онкогена у онкогене могу бити
различите природе, а најчешће су:
1. тачкасте мутације
2. генске мутације
3. амплификација гена
4. хромозомски реаранжмани (најчешће транслокације).
Амплификација гена су чест механизам активације онкогена у каснијим фазама
неопластичне трансформације. Амплификација c-myc гена детектована је код
леукемија и карцинома плућа, c-abl гена у хроничној мијелоидној леукемији (по
свом клиничком току деле се на акутне и хроничне; акутне леукемије се дефинишу
као малигне форме болести док већина хроничних леукемија карактерише краћа
или дужа индолетна фаза болести), c-myc у акутној мијелоидној леукемији и
карциному колона у коме је детектована и амплификација K-ras антионкогена.
Хромозомским реаранжманима протоонкоген се пребацује у регион који се
активно преписује или овом врстом реарнжмана долази до фузије протоонкогена са
другим геном чији химерни протеински продукт има улогу у процесу неопластичне
трансформације.
Данас је познато и окарактерисано преко 100 хуманих прото-онкогена
односно онкогена. По својој функцији сврстани су у четири основне категорије:
1. Фактори раста (пример c-sis)
2. Рецептори фактора раста (пример c-erb B)
3. Преносиоци сигнала (пример G протеини као што су c-H-ras и c-K-ras и
протеин тирозин киназе као што су c-abl i c-src, целуларни саркома (прото-
онкоген)
4. Регулаторни протеини нуклеуса (ДНК везујући протеини, пример
транскрипциони фактори c-myc и c-foc).
Мутација c-myc гена је најчећа мутација хуманих малигних тумора. Прото-онкоген
c-myc је транскрипциони фактор. Припада класи basic region-helixloop-helix-leucin
zipper (bHLH-Zip) протеина. Овај протеински мотив одговоран је за како за
везивање са специфичном ДНК секвенцом тако и за везивање Myc протеина са
протеином MAX. Myc-Max комплекс активира транскрипцију и представља
снажног промотора ћелијске пролиферације. Своју биолошку улогу c-myc протеин
има у другим ћелијским процесима као што су ћелијски раст, дифернцијација и
ћелијско умирање по типу апоптозе.
Фамилија ras протеина састоји се од три GTP – везујућа протеина (G
протеини) – H-ras, K-ras и N-ras. Сви они су онкогени из класе преносиоца сигнала.
Ras протеини се активирају везајући се за GTP. Хидролизом GTP у GDP, Ras
протеини се инактивирају. Мутацијом, Ras протеин постаје конститутивно
____________________________________________________________________________
експримиран (инактивише се активност GTP) што за последицу има
неконтролисани ћелијски раст. Поинт мутација Ras гена једна је од најчешћих
мутација онкогена у хуманим туморима. Резултати неких епидемиолошких студија
показују да скоро трећина хуманих малигних тумора поседују мутацију на неком
од ras гена. К-ras ген мутиран је у преко 90% карцинома панкреаса. Мутација H-ras
гена честа је у карциномима бешике, а N-ras у хематолошким неоплазмама.
Тумор супресор гени – антионкогени
Антионкогени су гени чији протеински продукти имају способност

инхибиције или супресије неопластичне трансформације. Свака ћелија садржи
антионкогене. Мутацијом антионкогена долази до супресије његове експресије или
инактивације протеинског продукта.
Према билошкој улози коју имају у ћелији, антионкогени се деле на:
1. Регулаторе ћелијског циклуса
2. Регулаторе сигналне трансдукције
3. Протеине укључене у ћелијско-ћелијске интеракције и интеракције ћелија и
матрикса
4. Регулаторе процеса апоптозе
5. „Цитоскелетне“ гене
6. Некласификовани
Данас је у хуманом геному идентификовано око 20 анти-онкогена.
У односу на малигну трансформацију, тумор-супресор гени су рецесивни.
Потребна је измена оба алела (хомозиготно стање), да би дошло до експримирања
ефекта. Губитак или инактивација антионкогена може да се одигра у соматским
ћелијама, па онда само један клон ћелија носи ту измену – то је стечена мутација.
Измена антионкогена може се одиграти и у герминитивним ћелијама. Зигот настао
спајањем таквих гамета развија се у ембрион код кога све ћелије имају мутирани
тумор-супресорни ген у хетерозиготном облику. Таква мутација је наслеђена, а
рођено дете је са наследном предиспозицијом да оболи од малигне болести.
Поред p53 тумор супресорног гена, најпознатији хумани антионкоген је
retinoblastoma Rb ген. Неизмењен wt Rb ген кодира протеин Rb, који је укључен у
регулацију ћелијског циклуса, односно у прелазак ћелије из G1 у S фазу.
Нефосфорилисани облик Rb има улогу репресора генске експресије гена
неопходних за прелазак ћелије у S фазу. Када се Rb фосфорилише, губи способност
везивања за транскрипциони фактор Е2F и ћелија прелази у S фазу, односно улази
у деобу. Хомозиготна мутација Rb гена значи потпуни недостатак Rb протеина, па
самим тим неконтролисану ћелијску деобу.
Дете које има наследну предиспозицију за тумор retine-retinoblastom, рађа се
са једним мутираним Rb геном, док је други ген на хомологом хромозому
неизмењен (wt Rb) и он обавља функцију, тако да се болест не експримира. Код
детета све ћелије у организму носе ову мутацију у хетерозиготном стању. Да би се
Rb ген нашао у хомозиготном измењеном облику потребна је још једна генска
измена. Друга мутација дешава се искључиво у једној популацији ћелија – ћелијама
ретине, од којих се развија овај тумор. Описани механизми инактивације
антионкогена („у два корака“) у науци је познат као Knudso'ns two hit hipoteza.
____________________________________________________________________________
2.18. Клонална теорија
Данас је опште прихваћено мишљење да тумори имају клонално порекло,

тј. да ћелије тумора настају од једне ћелије или од малог броја нормалних,
анцестралних ћелија. Те ћелије пролазе кроз фазу малигне трансформације и стичу
низ нових својстава, од којих су најупадљивија брзи раст и неконтролисана деоба.
Клонална теорија настанка малигног тумора подразмева прогресивну
акумулацију генетских промена и то како активација онкогена тако и инактивације
тумор супресорних гена. По овој теорији, тумор може бити моноклоналан –
хипотетично настао од само једне ћелије и поликлоналан - настао процесима који
су иницијално обухватили већи број ћелија.
„Математички“ модел представља да је за фазу иницијације некада довољно
само једна мутација, фаза прогресије захтева 2-5 мутација док фаза метастазиања
више од пет мутираних догађаја. Карцином колона на најбољи начин илуструје
прогресивну акумулацију генетских оштећења кроз неколико морфолошких
стадијума од нормалног епитела преко дисплазије, раног аденома, интермедијарног
аденома и касног аденома до карцинома.
Клонална експанзија подразумева поред инактивације антионкогена и
активације онкогена и промене у генима укључених у репер системе и тзв
апоптотске гене. Током прогресије долази како до поремећаја у имунолошком
надзору и ангиогенези тако и до нових мутација што за последицу има инвазију и
метастазирање. Метастазирање је појава „ширења“ тумора са места настанка на
друга ткива и огане. Метастазирање (метастатско ширење болести) дешава се
путем крвотока или лимфним путем, а на другим ткивима или органима детектују
се у форми ћелијских популација или формираних нових тумора истог порекла.
Преко 90% болесника са малигним тумором умире због појаве метастаза.
2.19. Малигне болести као наследне болести
Обимна молекуларно-биолошка испитивања су показала да мање од 10%

болесника са малигним тумором има наследну мутацију која може бити повезана са
развојем болести. За сваки одређени тумор фреквенца се драматично самањује на
0,1%. Генетска предиспозиција за малигни тумор разматра се у три засебне
категорије:
a) Аутозомно доминантни наследни канцер синдроми,
b) Фамилијарни канцери,
c) Наследни аутозомно рецесивни синдроми повезани са дефектима ДНК
репер система.
Аутозомно доминантни наследни канцер синдроми

За већи број малигнитета, доказана је улога инактивације антионкогена током
процеса неопластичне трансформације. Као што је већ објашњено Knudson’s two hit
____________________________________________________________________________
хипотезом, сви они који се роде са инактивисаном једном копијом тумор
супресорног гена имају већу инциденцу за развој малигне болести.
Приказ неких болести и гена чија је мутација одговорна за повећану инциденцу
за развој малигне болести:
Ретинобластом Rb (ген)
Ли Фрауменов синдром р53
Фамилијарна аденоматозна полипоза APC
Неурофиброматоза 1 и 2 NF1, NF2
Меланом Р15, Р16
Наследни неполипозни Ca колона hMSH2, hMLH1, hMSH6
Фамилијарни канцери
Епидемиолошке студије показују да постоје такве породице и групе људи у
сродству код којих је учесталост појаве неких врста малигних болести већа у
односу на просечну популацију (постоје подаци за канцер колона, канцер дојке,
малигни тумори мозга, меланом, карцином панкреаса). Такви тумори су обично
тумори ранијег животног доба, често мултипни или билатерални. Досадашња
сазнања нам не дају одговоре о евентуалној предиспозивији односно начину
трансмисије кроз генерације. Поједини аутори развој малигних болести у тим
породицама повезују са ниском пенетрабилношћу појединих гена.
Наследни аутозомно рецесивни синдроми повезани са дефектима ДНК

репер система
Геномске грешке могу настати као последица низа ендогених процеса као што
су грешке у репликацији, хемијска нестабилност појединих база или везивање
слободних радикала за ДНК молекул. ДНК оштећења могу настати и као последица
дејства егзогених агенаса као што су јонизујуће и УВ зрачење, хемијски
карциногени итд. Квалитативне измене на ДНК молекулу веома су бројне
(2x100.000/по ћелији по часу), па мутације на генима који кодирају ензиме репер
механизама имају за последицу немогућност исправљања насталих грешака.
Акумулација грешака на ДНК молекулу доводи до старења организма,
нестабилности генома, па и појаве мутације и различитих хромозомских оштећења.
За известан број хуманих малигних болести доказано је да су последице поремећаја
у репер механизмима.
Xenoderma Pigmentosum је ретко генетско обољење, са мутацијом у репер
механизму који исправља „грешке“ настале УВ зрачењем. Код носиоца ове
мутације, 1000 пута је увећана могућност развоја карцинома коже после излагања
УВ зрацима.
Ataxia Telangiectasia је генетско обољење код кога је мутиран ген АТМ,
односно измењен је протеин који је сензибилисан на оштећење ДНК. Код здравих
особа када дође до оштећења ДНК, протеин који кодира АТМ ген везује се ѕа р53
протеин, омогућује заустављање ћелијског циклуса и репарацију грешака на ДНК.
Уколико је протеин измењен – мутиран, смањена је актвиност репер механизама,
долази често до абнормалности хроматинских структура и немогућности контроле
ћелијског циклуса. Особе носиоци ове мутације су веома осетљиве на зрачење и
велики проценат обољева од малигнома.
____________________________________________________________________________
Bloom Syndrome развија се услед аутозомно рецесивне мутације гена BLM, који
кодира ензим ДНК хеликазу. Као последица ове мутације у геному долази до
спонатаних хроматидних прекида и низа других генетских измена.
Fanconi Anemia је наследна апластична анемија, настала као последица
аутозомно рецесивне мутације. Особе оболеле од ове тешке анемије су са веома
нестабилним геномом (чести су хромозомални прекиди). Претпоставља се да је
најмање пет гена „укључено“ у развој ове болести. Мутација било ког од тих гена
доводи до развоја једног од облика Fanconi анемије.
III ЗАКЉУЧАК
____________________________________________________________________________
Обзиром на то да је физичко и ментално здравље човека условљено
функцијом генетичког програма, за многе од овде обрађених болести је позната
генетичка условљеност. Научна сазнања из области генетике која су разјаснила
структуру генетичког материјала, процесе и механизме наслеђивања омогућила су
да се објасне начини трансмисије кроз генерације неких од њих (наследни
поремећаји метаболизма, неуродегенеративне болести, малигне болести).
3.1. Наследне неуродегенеративне болести
Аутозомне доминантне болести су: Хантигтонова хореа, фацио-скапуларно-

хумерусна дистрофија и Алцхајмерова болест. Ове болести имају вертикалан
начин преношења мутираних гена, што значи да се преносе са генерацију на
генерацију. Пошто је један родитељ преносилац наследне малформације онда је
ризик 50%, тј.однос болестан здрав 1:1 што може довести до погрешног закључка
да ако је прво дете са малформацијом, друго дете ће бити без малформација.
Аутозомно рецесивне болести су: фенилкетонурија, Tay-Sachs-ova bolest и
Паркинсонова болест. За аутозомно рецесивно наслеђивање, може се рећи да има
хоризонталан распоред (више оболелих у истој генерацији). Наследне особине
долазе до изражаја само код особа које су наследиле рецесивне алеле од оба
родитеља, односно, код рецесивног хомозигота.
Рецесивно наследне болести везане за пол су Душенова и Бекерова мишићна
дистрофија, а њихово наслеђивање је дијагонално, што значи да мутантан ген може
да се преноси кроз више генерација неиспољен у женском полу, све док један
мушки потомак не наследи овај мутантан ген и клинички не испољи аномалију.
Очување структуре и функције аутозомних хромозома 1, 4, 5, 11, 12, 14, 19,
20, 21, и полног Х-хромозома, обезбеђује нормалну функцију нервног система и
очувања менталног здравља човека.
3.2. Генска терапија
Генска терапија је крајњи циљ пост-геномских истраживања што теоретски

значи замену болесног гена здравим геном у геному човека. Досадашњи резултати
генске терапије су релативно сиромашни, јер постоје технички проблеми у вези
вектора у који се уграђује и који преноси здрав функционалан ген. Вектори су ДНК
молекули који могу бити вирусног или плазматског порекла или липозоми који
чине ДНК у липидном слоју. Тако се здрави ген најпре угради у вектор и као
рекомбинантни молекул-трансген унесе у болесно ткиво или крвоток којим долази
до циљане ћелије и интегрише у геном. Код виралних вектора инхибирано је
умножавање (репликација) у ћелији и као такви могу служити у генском лечењу.
Успешно генско лечење не сме бити токсично, мора бити специфично за поједине
ћелије са значајним генским изражајем и без имунолошког одговора. Још увек
постоје проблеми у конструкцији вектора било виралног ил невиралног који би
помогао у исправљању генских грешака, али бројна истраживања усмерена су на
концепт лечења функционалним геном код малигних, полигенских и моногенских
болести као што је Душенова мишићна дистрофија.
____________________________________________________________________________
3.3. Молекуларна дијагностика и терапија малигних болести
Брзи развој молекуларне биологије и примена технологије генетичког

инжењерства омогућава да се локализују, идентификују и карактеришу
специфични гени који учествују у канцерогенези. Тако идентификовани гени могу
се пренети у соматску ћелију генском терапијом.
Савремена дијагностика малигних болести поред рутинске патохистолошке
анализе подразумева и коришћење молекуларно биолошких метода за утврђивање
„генског профила“ малигне болести. PCR, RT-PCR, „real time“-PCR (квалитативни
и квантитативни PCR), in situ хибридизација (обележавање таргетне ДНК и РНК у
ткивном пресеку са комплементарном пробом), FISH, Sothern blot analiza, ДНК
секвенцирање су само неке од метода које се у медицинским центрима широм
света већ користе у прецизној дијагностици малигних болести.
Примена савремених метода као и бројни експериментални докази везани за
улогу гена у развоју малигних болести (као и многих других болести) довело је до
развоја нове гране медицине – молекуларне медицине. До сада је идентификовано
преко 1500 гена чије су промене одговорне за настанак широке палете хуманих
болести.
Поред радиотерапије, хемотерапије, имунотерапије примењује се и генска
терапија у лечењу малигних болести. Први одобрени клинички протокол соматске
генске терапије стартовао је 1990. године и од тада до данас више од 300
клиничких протокола били су одобрени и више од 3000 пацијената носе ћелије у
свом телу које су генетичким инжењерингом измењене. Из свих досадашњих
клиничких истраживања може се извести закључак да генска терапија има
потенцијале за третирање широке лепезе различитих болести, међутим ефикасност
генског трансфера и експресија изабраног гена је крајње ниска. Разлог лежи у томе
што је људски организам провео 1000 година развијајући одбрамбени систем да се
заштити од спољашних фактора, па тако и од инкорпорације стране ДНА у
сопствени геном. Други разлог је то што још увек нису довољно развијени
векторски системи који би могли да пренесу ген до сваке болесне ћелије и да се
потом тај ген на адекватан начин експримира.
Један од успешних протокола је генска терапија тумора мозга. Принцип ове
терапије је да се помоћу аденовирусног векторског система унесе ген за HSV-
тимидин киназу (herpes simplex virus), а затим се иницира про-дрога ганцикловир
која у оваквом облику није цитотоксична. Помоћу HSV-тимидин киназе ова про-
дрога се фосфорилише и трансформише у врло отровну дрогу која врло брзо убија
пролиферирајуће ћелије, какве су ћелије тумора мозга.
Један од протокола се односи на опоравак функције р53 гена. Настанком
канцера губи се функција р53 гена, који је тумор супримирајући ген у нормалној
пролиферацији ћелија. Помоћу генске терапије убацивањем нормалног гена р53
покушавало се да се генски програм рестаурира и врати под строго регулисане
услове позитивне и негативне регулације.. Најдаље се отишло са рестаурацијом
активности р53 гена код карцинома плућа где се показало да је тај тип терапије
имао врло значајан антитуморски ефекат.
Генска терапија, такође, може да појача ефекте хемотерапије омогућавајући
да се смањи системска токсичност коју изазива ова терапија.
____________________________________________________________________________
Поред генске терапије примењује се и антисенс олигонуклеотидна терапија.
Антисенс нуклеотиди су део генетичког материјала који су у стању да инхибирају
експресију циљних гена као што су то нпр. онкогени код канцер обољења. Молекул
ДНА је састављен од два антипаралелна ланца, низа нуклеотида комплементарно
везаних водоничним везама. Ланац у „sens“ оријентацији је низ нуклеотида који
кодира генске продукте (РНА и протеине), док је други ланац комплементаран
првом у „u antisens“ оријентацији.
Разлика између антисенс олигонуклеотидне и генске терапије је у томе што
се терапијом антисенсом олигонуклеотидима регулише експресија гена и не
манипулише ћелијским геномом као што је то био случај код генске терапије.
Антисенс олигонуклеотидима не може се заменити ген, али може да се регулише
експресија у свим случајевима где дође до поремећаја и где је неопходно да се
инхибира преактиван ген. То су синтетски једноланчани сегменти ДНА који су
могу синтетисати у ДНА и РНА машинама. У развоју ове технологије неопходна је
тимска сарадња органских хемичара молекуларних биолога, а касније и лекара за
клиничка испитивања.
IV ЛИТЕРАТУРА
Диклић В., Косановић М., Николиш Ј., Ђукић С. (1997); Биологија са хуманом
генетиком, Медицинска књига, Београд
____________________________________________________________________________
Guyton A.C. и сарадници (1986); Медицинска Физиологија, Медицинска књига,
Београд-Загреб
Станић С. (2002); Пракикум из генетике, Институт за биологију и екологију ПМФ

у Крагујевцу
Маринковић Д., Туцић Н., Кекић В., (1981): Генетика, Научна књига, Београд
Матић Г. (1997): Основи молекуларне биологије; Графомарк, Београд
Ridli Met (2001); Геном: аутобиографија врсте у 23 поглавља, превод Гордана

Матић, Плато, Београд
Tom Strachan & Andrew P Read, (2004): Human Molecur Genetics, Garland
Publishing
Robert L. Nussbaum, Roderick R. Mc Innes, Huntigton F. Willard, (2001):

Thompson & Thompson Genetics in Medicine sixth edition, W.B. Saunders Company
www. Wikipedia, the free encyclopedia, „Chromosome“
www. emedicine, resource center, Human Chromosomes
www. Wikipedia, the free encyclopedia, http://hr.wikipedia/Hemofilija
Дипломски рад на тему: Наслеђивање код човека
Кандидат: Весна Радовановић
____________________________________________________________________________
Датум одбране дипломског рада: ________________
Оцена дипломског рада: _______________________
Ментор: Доц. Др. Снежана Станић
Комисија за одбрану дипломског рада:
1. _________________________________
2. _________________________________
3. _________________________________
____________________________________________________________________________

Мастер рад Наслеђивање код човека

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Мастер рад Наслеђивање код човека

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ПРИРОДНО-МАТЕМАТИЧКИ ФАКУЛТЕТ

ИНСТИТУТ ЗА БИОЛОГИЈУ И ЕКОЛОГИЈУ

НАСЛЕЂИВАЊЕ КОД ЧОВЕКА

Доц. Др Снежана Станић Весна Радовановић

Мало научних грана је доживело толику развојну експанзију у тако кратком

1.1. Развој генетике

Johan Gregor Mendel је први изложио своје резултате и правила о

Може се рећи да од када су

Слика 1. Модел грађе молекула ДНК

Nirenberg и Matthei (1961) успевају да докажу да редослед комбинација од

1.2. Генетичке дисциплине

б) на основу специфичних метода истраживања:

в) према предмету истраживања односно објекту на коме се врше

г) по основу примене генетичких истраживања:

Можда је најпогодније приказати поделу на генетичке дисциплине по

1.3. Основна сазнања у домену цитогенетике

Хромозоми су први откривени наследни материјал. У једру сваке ћелије

Међутим, хромозоми нису голе ДНК двочлане завојнице. ДНК молекули су

1.3.1. Грађа и врсте метафазног хромозома

Као што је речено, метафазни хромозом се састоји од две хроматиде, од којих

1.3. 2 Класификација хромозома хуманог кариотипа

На Денверској конференцији 1960. године је утврђена класификација

1.5. Структура и организација гена код човека

Као што је већ речено по најједноставнојој дефиницији ген представља

Многи гени човека припадају „породицама“ или фамилијама блиско

1.7. Централна догма молекуларне биологије

За молекуларну биологију су од интереса само они биолошки макромолекули

ДНК → ДНК → РНК → ПРОТЕИН

Ова шема означава да се генетичке информације чувају у ДНК чији поједини

Циљ рада је да на релативно сажет начин, узимајући у обзир актуелна

Скоро је сигурно да на свету не постоје два бића која имају истоветну

2.1. Мутације гена

Промене у структури или количини наследног материјала су мутације у

2.2. Уопште о типовима наслеђивања и класификација

Узевши у обзир основна сазнања о процесу наслеђивања и типовима

У зависности од тога, у каквим се интеракцијама налазе алели једног гена

2.3. Аутозомно доминантно наслеђивање

Читав низ нормалних и ненормалних својстава човека наслеђује се према

Слика 5. – У браку између нормалне (рецесиван хомозигот)

На основу Менделових принципа може се закључити да би, уколико би

Слика 6. – Ако су оба родитеља афицирани хетерозиготи, само 25%

родитеља (сл. 7). На исти начин се наслеђују и синдактилија, полидактилија,

Промена у једном генском локусу може довести и до веома тешких

Хантигтонова хореа почиње да се испољава у средњем добу (благо

2.3.1 Особине доминатних гена

а) експресивност (изражајност) означава степен фенотипске изражајности

Сл. 8. - полидактилија – рендгенски снимак

б) Пенетрантност (пробојност) – Дешава се да неки доминантни алели, под

Већ је раније наглашено да су алели алтернативни облици једног гена на

Многа „нормална“ и „ненормална“ својства човека наслеђује се као

Слика 11. – Афицирани потомци у различитим

Почетком 20-ог века у медицинској пракси је запажено да се неке наследне

Тумачење наслеђивања пола је било испуњено мистиком док није откривено

Синови 50% ♂ ћерке ♀

2.6. Наслеђивање везано за X – хромозом

Хомогатменост и хетерогаметност полова су значајне у погледу наслеђивања

Доминантни поремећаји везани за Х- хромозом су релативно ретки и

Обољење које изазива рецесиван мутирани алел смештен на X хромозому,

Aфициран отац Нормалан отац

(синови) (ћерке) (синови) (ћерке)

Афициран отац Нормалан отац

Xa XaY XaXa Xa XaY XXa

X XY XXa Xa XaY XXa

(синови) (ћерке) (синови) (ћерке)