“ Anti – TB Drugs ”

เอกสารประจาคลินิกวัณโรค โรงพยาบาลสุวรรณคูหา ปี งบประมาณ 2556

เรียบเรียงโดย ภก.วุฒิไกร พาโคกทม ภ.ม.(เภสัชกรรมคลินิก) KKU

ประเด็นเนื้อหา
1. Overview anti-TB drugs.
2. Clinical trial
3. Pharmacotherapy anti-TB drugs
4. Primary resistant
5. Activity of Anti-TB drugs
6. Application of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic of Anti-TB drug
7. PK profile of anti-TB drug (ADME)
8. Post Antibody Effect (PAE)
9. The Early Bactericidal Activity (EBA)
10. PK/PD Characteristic of Fluoroquinolone as agent M. tuberculosis
11. Common Side effect from anti-TB drugs and management.
 Anti-TB drug

ยารักษาวัณโรค ในปั จจุบนั มีทงั้ สิน้ กว่า 23 ชนิด โดยแบ่งออกเป็ น 5 กลุม่ แต่มาตรฐานการรักษาวัณโรคในปั จจุบนั ยังคงแนะนาให้
ใช้ยาในกลุม่ ที่ 1 เป็ นทางเลือกหลักสาหรับการรักษาผูป้ ่ วยรายใหม่

กลุ่มที่ 1 กลุ่มที่ 2 กลุ่มที่ 3 กลุ่มที่ 4 กลุ่มที่ 5

ยาต้านวัณโรคชนิด ยาต้านวัณโรค ยากลุม่ ยาต้านวัณโรคทางเลือก ยาที่มีประสิทธิภาพ
รับประทาน ชนิดฉีด Fluoroquinolone ( Oral bacteriostatic ไม่ชดั เจน
( First line Oral ( Injectable Second-line ( WHO ไม่แนะนาให้ใช้รกั ษา
Anti-TB drugs ) Anti-TB drugs ) Anti-TB drugs ) MDR TB เป็ นกลุม่ แรก)

1.2 Isoniazid 2.1 Kanamycin 3.1 Levofloxacin 4.1 Cycloserine 5.1 Amoxy/clavulanic
1.3 Rifampicin 2.2 Amikacin 3.2 Moxifloxacin 4.2 Ethionamide 5.2 Clarithromycin
1.4 Ethambutol 2.3 Streptomycin 3.3 Ofloxacin 4.3 Protionamide 5.3 Clofazimine
1.5 Pyrazinamide 1.1 Capreomycin 4.4 Para-Amino 5.4 Isoniazid ขนาดสูง
1.6 Rifabutin Salicylic acid (16-20 mg/kg/day)
[PAS] 5.5 Imipenem/Cilastin
4.5 Terizidone 5.6 Linezolid
5.7 Tiocetazone

5.5
INH : Bactericidal (Extracellular) rapid growth (in cavity) Amikacin : Bactericidal
และ Bacteristatic ในระยะไม่มกี ารแบ่งตัว Kanamycin : Bactericidal
Rifam : Bactericidal (Intercellular) rapid and slow growth PAS : Bacteriostatic
PZA : Bactericidal (Intercellular) in macrophage Ofloxacin : Bactericidal
Ethambutol : Bacteriostatic (Intra/Extracellular) Levofloxacin : Bactericidal
Streptomycin : Bactericidal (Extracellular) slow growth Moxifloxacin : Bactericidal
Cycloserine : Bacterioststic

ยาใหม่ทก่ี าหนดอยูใ่ น Clinical trial

ยา Phase ในการศึกษาทดลอง
Budequiline (TMC 207) Phase 3
Delamadid (OPC 68674) Phase 3
Gatifloxacin Phase 3
Moxifloxacin Phase 3
PA 824 Phase 2
กลไกการออกฤทธิ์ของ Anti-TB drugs แต่ละชนิด

INH ยับยัง้ การสังเคราะห์ Mycolic acid ทาให้ไม่สามารถสร้างผนังเซลล์ได้

Rifam ยับยัง้ เอนไซม์ RNA polymerase ทาให้ไม่สารถสังเคราะห์ RNA ได้
PZA ทาให้ภายในเซลล์ของเชือ้ มีสภาวะเป็ นกรด และรบกวนการทางานของผนังเซลล์
Ethambutol ยับยัง้ เอนไซม์ Arabinosyl transferase ทาให้เชือ้ ไม่สามารถสังเคราะห์ Arabinogalactan ซึง่ เป็ นส่วนประกอบ
ของผนังเซลล์ได้
Streptomycin จับกับ Ribosome ชนิด 30S subunit ที่ Ribosomal S12 protein และ 16SrRNA ทาให้เชือ้ ไม่สามารถสร้าง
mRNA ได้
Amikacin/Kanamycinจับกับ Ribosome ชนิด 30S subunit ที่ 16SrRNA ทาให้เชือ้ ไม่สามารถสร้าง mRNA ได้
Fluoroquinolone ยับยัง้ เอนไซม์ DNA gyrase (topoisomerase II และ topoisomerase IV) จึงยับยัง้ Chromosomal replication
และทาให้เซลล์ไม่สามารถแบ่งตัวได้
Ethionamide ยับยัง้ การสังเคราะห์ Mycolic acid ทาให้ไม่สามารถสร้างผนังเซลล์ได้
เชือ้ M. tuberculosis ในร่างกายแบ่งออกเป็ น 3 Population หลัก ๆ ดังรูป

เชือ้ ในรอยโรค แบ่งตัวเร็ว

( INH >> Streptomycin > Rifam > Etham )

เชือ้ ในบริเวณเนื้อตายขอบผิวของ Cavity แบ่งตัวช้า

( PZA >> Rifam)

เชือ้ ที่แทรกตัวอยูท่ ่วั ไป นาน ๆ จะแบ่งตัวที แบ่งตัวช้ามาก ๆ

(Rifam >> INH )

Primary resistant
INH 1: 106 - 109
Rifampicin 1: 108 - 1010
Ethambutol 1: 104 - 107
Stretomycin 1: 106 - 108
PZA low

PZA มีความสามารถฆ่าเชือ้ TB ที่อยูใ่ น Macrophage และใน Cavity ได้ เพราะ ......................................................................

Activity of Anti-TB drugs

Early Bactericidal activity Preventing drug resistant Sterilizing activity
Kill rapidly growing organism Protect each other from Kill slowly growing organism
and dormant organism development of Resistant

INH ++++ +++ ++

Rifam ++ +++ ++++
PZA + + +++
Streptomycin ++ ++ ++
Ethambutol ++/+++ ++ +

*** จากสาเหตุข้างต้น จึงเป็ นเหตุผลให้การรักษาวัณโรคจึงจาเป็ นต้องใช้ยาร่วมกันหลายชนิด ***

 Application of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic of Anti-TB drug
PK profile of anti-TB drug (ADME)
Drug Absorption Distribution Metabolism Excretion
INH Rapidly and Well absorbed Extensive, Including CSF, Acetylation (Pharmacogenetic T1/2 in slow acetylator 2-4
(On empty stomach) Cmax 1-2 ascites and pleural fluid Variability : เอเชียเป็ น fast) hr. in rapid acetylator 0.75-
Hr 1.8 hr 75-95 % excreted in
Urine
Rifam Rapidly and Well absorbed Extensive distribution (body Undergoes enterohepatic T1/2 2-5 hr(fall after
(On empty stomach) F 90-95 fluids discoloured), Good CSF circulation, deacetalation, repeated dosage due to
%(before Enz induction) Cmax penetration in the presence of active metabolite, Hepatic enzyme induction)
1.5-3 hr inflamed meningitis, 80% enzyme inducer ,30%excreted in urine,
Protein bound 65% excreted in faeces
Ethambutol Well absorbed(70-80%) Cmax Well distributed, but dose not 15% metabolized to Aldehyde T1/2 3-4 hr, 75% Excreted
2-4 hr enter CSF, 40% Protein bound and Dicarboxylic metabolites unchanged in urine
PZA Well absorbed, Cmax 2 hr, Widely distributed (including Hydrolysed and T1/2 95 hr, metabolites
Good F in combination form CSF), 5%protein bound Hydroxylated-Pyrazinanoic excreted by renal
acid glomerular filtration, 3 %
excreted unchane
Streptomycin Rapid absorbtion after IM Wide tissue distribution, Poor No identified metabolites T1/2 2-4 hr, 90 % excreted
Cmax <1hr CSF penetration, 34% protein unchanged in urine
bound
Ofloxacin Well absorbed ,Cmax 2 hr Widely distribution Not metabolites T1/2 3-6 hr, renal excreted
Cycloserine Rapid absorbed, Cmax 3-4 hr Widely distributed, Good CSF T1/2 10 hr, 70% excreted
prenetration in urine with 72 hr
Post Antibody Effect (PAE) against M. tuberculosis
Drug MIC(mg/L) PAE(Hr)
INH 0.06 18.1
Rifam 0.5 67.8
PZA ≤50 1.9
Ethambutol 2.0 1.8
Streptomycin 1.0 32.2
Amikacin 1.0 17.4
Ofloxacin 0.25 6.2
INH+Rifam 159.8
INH+Rifam+Steptomycin 160.6
INH+Rifam+Etham 155.3
INH+Rifam+Streptomycin+PZA 167.9
INH+Rifam+Streptomycin+Etham 135.5
INH+Rifam+PZA+Etham 125.9
INH+Rifam+Amikacin 97.2
Oflox+Rifam+Amikacin 95.0
 การเลือกใช้ยารักษาวัณโรคร่วมกันหลายชนิด จะส่งผลเพิ่ม PAE ดังนัน้ ย่อมส่งผลให้ประสิทธิภาพในการรักษาดีขนึ ้ + สามารถยืด
Interval ในการบริหารยาออกไปได้โดยไม่สง่ ผลต่อประสิทธิภาพในการรักษา เช่น จากวันละครัง้ เป็ น 3 ครัง้ /สัปดาห์

The Early Bactericidal Activity (EBA)

EBA : the ability to Decrease colony count in quantitative sputum culture early in treatment of patient with
Pulmonary tuberculosis
INH

INH metabolism
 INH มี EBA สูงที่สดุ
 Microbail kill cease after 2-3 Day of therapy
 EBA which is the average rate of sputum bacillaly decline during the first 2 Day of therapy is the index term of
INH microbial killing activity
 EBA ใน slow acetylator จะมากกว่า ใน fast acetylator
 คนเอเชียมี fast acetylation ระดับ INH ก็จะลดลงเร็ว ประสิทธิภาพ/ผลการรักษาก็จะลดลง Hepatotoxicity เพิ่ม
 Dose of ≥ 150 mg/Day were associated with Maximal microbial killing
 The bactericidal action of INH is dose related, reaches a plateau at a dose of approximately 300 mg and Can
be detected at a dose as low as 18 mg  ขนาดยาทีเ่ หมาะสมที่สดุ คือ 300 mg แต่ถา้ เพิม่ dose > 300 mg/day
ประสิทธิภาพก็ไม่ได้เพิ่มตาม
 แต่เมื่อใช้ยาไปนาน ๆ จะเกิดการสะสมของจานวนเชือ้ ดือ้ ยามากขึน้ เรือ่ ย ๆ ดังนัน้ dose 300 mg/day ในผูป้ ่ วยที่อว้ น ๆ
อาจจะยังไม่พอ
Rifam
 ประสิทธิภาพในการรักษาจะสูงสุดต้องรออย่างน้อยที่ Day 9
 เมื่อเพิม่ dose PAE เพิ่ม + เพิ่ม Cmax/MIC แต่ S/E ไม่แตกต่าง
 ความถี่ในการบริหารยา OD, 2 ครัง้ /wk, 3 ครัง้ /wk  พบว่าประสิทธิภาพไม่แตกต่าง ซึง่ น่าจะเป็ นผลมาจาก PAE, แต่ให้
1 ครัง้ /wk ไม่ได้ พบว่าประสิทธิภาพในการรักษาลดลง
 DM type II  Rifampicin is Strongly Reduce เพราะฉะนัน้ ในผูป้ ่ วยที่อว้ น+เป็ น DM type II ด้วยระวัง Dose Rifam ที่
ใช้อยูเ่ หมาะสมหรือไม่
 PZA
 PZA ไม่มี EBA เลย  จึงจาเป็ นต้องให้ OD จะเปลีย่ นไปให้สปั ดาห์ละ .... ครัง้ (1 2 3 ครัง้ /wk) ไม่ได้ เพราะยาไม่มี PAE
ถ้าให้แบบหลังนี ้ โอกาสเชือ้ ดือ้ ยาก็จะสูงตามมาได้
 ในเด็กอายุ < 5 ปี ระดับยาจะลดลง เพราะฉะนัน้ ในเด็กอายุ < 5 ปี ควรเลือกใช้ Dose สูง ๆ

PK/PD Characteristic of Fluoroquinolone as agent M. tuberculosis

FQ MIC(mg/L) Cmax(mg/L) Cmax/MIC AUC/MIC
Ciprofloxacin 0.5-4.0 1.5 1-2 10-20
Ofloxacin 1.0-2.0 4.0 2 24
Levofloxacin 1.0 6.21 5-7 40-50
Spartifloxacin 0.2-0.5 1.18 2 40
Gatifloxacin 0.2-0.25 3.42 8.4 68
Moxifloxacin 0.12-0.5 4.34 9 96

 Ciprofloxacin มีประสิทธิภาพแย่ที่สดุ
 Moxifloxacin มีประสิทธิภาพดีที่สดุ
 Moxifloxacin จะฆ่าเชือ้ ได้เร็วกว่า FQ อื่นโดยเฉพาะ ในช่วง 1 เดือนแรก แต่ที่ ≥ 2 เดือนพบว่าไม่แตกต่าง

อาการข้างเคียงจากยารักษาวัณโรค
อาการข้างเคียง ยาที่อาจเป็ นสาเหตุ การดูแล
น้อย  ให้การรักษาวัณโรคต่อไป
โดยตรวจสอบขนาดของยา
- คันไม่มีผื่น ทุกตัว ให้ antihistamine, observe
- คลืน่ ไส้ อาเจียน ปวดท้อง RIF ให้กินยาก่อนนอน
PZA ให้ split dose ช่วงแรก
- ปวดข้อ PZA ให้ NSAID
- เท้าชา INH ให้ pyridoxine 10 mg/d
- ปั สสาวะสีสม้ แดง RIF ให้ความรูค้ วามเข้าใจ
มาก  หยุดยาที่อาจเป็ นสาเหตุ
- คัน มีผื่น Thiacetazone, ทุกตัว หยุดยา (ดูแพ้ยาผื่น)
- สูญเสียการได้ยิน SM หยุด SM ให้ EMB แทน
- วิงเวียน SM หยุด SM ให้ EMB แทน
- ตาเหลือง ตัวเหลือง INH, RIF, PZA หยุดยา (ดูแพ้ยาตับ อักเสบ)
- อาเจียน สับสน ไม่รูส้ กึ ตัว INH, RIF, PZA หยุดยา ตรวจ LFT
(acute liver failure) และ PT
- มีปัญหาการมองเห็น EMB หยุด EMB
- ช็อค เป็ นจา้ ตามตัว RIF หยุด RIF
ไตวายเฉียบพลัน