PHARMACOLOGY and MEDCHEM

By BALL and MIKE Rx17

สิ่งที่ต้องรู้
• การคานวณ BSA, Basic ต่างๆ ที่เกี่ยวกับมะเร็ง
• การแบ่งกลุ่ม กลไกยา
• Med chem ของยาที่ออกบ่อย
• การจัดการ S/E
• Cancer pain management
• การเตรียมยาเคมีบาบัด
Introduction: TNM system
• T = tumor size and number of tumor ดูลักษณะของก้อนมะเร็ง
• N = Lymph node involvement การลุกลามเข้าต่อมนาเหลือง
• M = Metastasis การลุกลามไปยังเนือเยื่ออื่นๆ
Introduction: การคานวณ BSA
• โจทย์มักถาม 2 แบบ คือให้คานวณหาค่า BSA จากข้อมูลผู้ป่วยที่กาหนดให้มา
กับให้ BSA มาแล้วคานวณขนาดยา
การแบ่งกลไกยาตาม cell cycle
การแบ่งกลไกยาตาม cell cycle
กลุ่มยา
Cell cycle specific agent (CCS)
1. Antimetabolite
2. Antitumor antibiotics
3. Epipodophyllotoxin
4. Taxanes
5. Vinca alkaloids
ตัวอย่างยา
Cytarabine, 5-fluorouracil (5-FU), Leucoverin,
Capecitabine, Gemcitabine, Methotrexate (MTX),
6-mercaptopurine (6-MP)
Bleomycin
Etoposide, Teniposide
Docetaxel, Paclitaxel
Vincristine, Vinblastin, Vinorelbine
การแบ่งกลไกยาตาม cell cycle ระยะ S สังเคราะห์ DNA
ระยะ G2 มีการสร้าง spindle fiber
ระยะ M เกิด mitosis ของเซลล์
การแบ่งกลไกยาตาม cell cycle
กลุ่มยา
ตัวอย่างยา
Cell cycle non-specific agent (CCNS)
Nitrogen mustards ได้แก่ Cyclophosphamide, Ifosfamide
1. Alkylating agent
Nitrosoureas ได้แก่ Camustine, Lomustine, Streptozocin
2. Anthracyclines Doxorubicin, Idarubicin
3. Antitumor antibiotics Dactinomycin, Mitomycin
4. Camptothecins Irinotecan, Topotecan
5. Platinum analogs Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin
Cell Cycle specific agents (CCS)
Cell Cycle specific agents (CCS)

S-PHASE
DNA synthesis inhibitors
Folic acid antagonists
• Methotrexate
• Pemetrexed
Folic acid antagonists => Methotrexate (MTX)
• S/E : Nephrotoxicity, Mucositis, กดไขกระดูก
ให้ Leucoverin (folinic acid) หลังให้ MTX เพื่อลดพิษจาก MTX
Folic acid antagonists => Methotrexate (MTX)
• S/E : Nephrotoxicity, Mucositis, กดไขกระดูก
ให้ Leucoverin (folinic acid) หลังให้ MTX เพื่อลดพิษจาก MTX
Folic acid antagonists => Pemetrexed
• S/E : Nephrotoxicity, Mucositis, กดไขกระดูก (เหมือน MTX) + ผื่นผิวหนัง
Nucleoside analogues
• Purine antagonists
• Pyrimidine antagonists

• MOA : ยับยังการสร้าง DNA

Purine antagonists => 6-mercaptopurine (6-MP)
• S/E : Hepatoxicity, กดไขกระดูก, กดภูมิคุ้มกัน
• DI : Allopurinol => xanthine oxidase inhibitor
Purine antagonists => 6-thioguanine (6-TG)
• S/E : Hepatoxicity, กดไขกระดูก, กดภูมิคุ้มกัน (เหมือน 6-MP)
Purine antagonists => Fludarabine และ Cladribine
• S/E : กดภูมิคุ้มกัน ยับยัง CD4 และ CD8 (Fludarabine กดมากกว่า)
Pyrimidine antagonists => 5-Fluorouracil (5-FU)
• S/E : Nephrotoxicity, Mucositis, กดไขกระดูก (เหมือน MTX) + คลื่นไส้

• ให้ Leucoverin ก่อนให้ 5-FU เพื่อให้ยาออกฤทธิ์ดีขึน

Pyrimidine antagonists => Capecitabine
• S/E : คลื่นไส้ กลุ่มอาการมือและเท้า (มือ หรือเท้า บวมแดง คัน รู้สึกเหมือนโดนเข็มตา)
Pyrimidine antagonists => Cytarabine (ara-C)
• S/E : คลื่นไส้อาเจียน เยื่อบุช่องปากอักเสบ กดไขกระดูกอย่างแรง Conjunctivitis
กลุ่มอาการมือและเท้า และเกิดพิษต่อระบบประสาทเมื่อให้ยาในขนาดสูง
Pyrimidine antagonists => Gemcitabine
• S/E : กดไขกระดูก ทาให้เม็ดเลือดขาวต่า
Cell Cycle specific agents (CCS)
G2-PHASE
Antibiotics => Bleomycin
• S/E : Pulmonary fibrosis (เด่นมากกก!!***)
• โครงสร้างเป็น glycopeptide
• รูปที่ออกฤทธิ์คือ copper-free form
• MOA : chelate กับ Fe2+ และ O2
แล้วปล่อย free radical ใส่ DNA
Cell Cycle specific agents (CCS)

M-PHASE
Mitotic inhibitors
กลุ่ม Vinca alkaloids กลุ่ม Taxane

ยับยังการสร้าง ยับยังการสลาย
microtubule microtubule
จาก tubulin เป็น Tubulin

ยับยั้งการเกิด ยับยั้งการเกิด
tubulin depolymerization
polymerization
Vinca alkaloids => Catharanthus rosea
• S/E : Neurotoxicity
Myelosuppression
Peripheral Neuropathy
Constipation!!!
SIADH (โดยเฉพาะ vincristine)
Hyponatremia

เป็น Vesicants drug ห้ามบริหารยาทางไขสันหลัง

ถ้าบริหารยาแล้วยารั่ว -> ประคบอุ่น
Taxanes => Taxus brevifolia => Paclitaxel
• S/E : Myelosuppression
• ต้องเตรียมในภาชนะที่เป็นแก้ว
• P-gp and CYP2C8 substrate

โครงสร้างละลายนาได้ไม่ดี ->
ใน formulation มี Cremophor EL เป็น cosolvent ->
ทาปฏิกิริยากับภาชนะ plastic แล้วปล่อยสารพิษออกมา
ทาให้คนไข้เกิด hypersensitivity reaction
Taxanes => Taxus brevifolia => Docetaxel
• S/E : Fluid retention ระวัง pt. HF
• มีปัญหาการละลายนา น้อยกว่า Paclitaxel
• CYP3A4 substrate
Cell Cycle specific agents (CCS)
LATE S-G2-PHASE
Epipodophyllotoxins => Etoposide
• S/E : ทั่วๆ ไป N/V, Myelosuppression, Alopecia
• MOA : Topoisomerase II inhibitors (DNA gyrase ใช้ตัดสาย DNA)
• ยา etoposide
Cell Cycle non-specific agents (CCNS)
DNA alkylating agent
• Nitrogen mustard
• Nitrosourea
• Platinum analogue
DNA alkylating agent => Nitrogen mustard

ACTIVE METABOLITE!

เป็น toxic metabolite ทาให้เกิด hemorrhagic cystitis ป้องกันโดยการให้ mesna

DNA alkylating agent => Nitrogen mustard
• S/E : Alopecia, Myelosuppression, Mucositis, N/V
• Cyclophosphamide มี phosphamide gr ดึง e- ทาให้ N reactive น้อยลง
=> PRODRUG

• อย่าลืมแนะนาคนไข้ให้ดื่มนาตามมากๆ (ท่องคาแนะนาการจ่ายยาตามเล่มเขียว)
DNA alkylating agent => Nitrosourea (ไม่เน้น)
• ตระกูล “Mustine” มี lipophilicity สูง => ผ่าน BBB ได้ดี
 DNA alkylating agent => Platinum analogue
Diaminocyclohexane เพิ่ม
- ต้องละลายใน NSS !!!
steric effect ลดการดือยา
- Cl หลุดเร็ว t1/2 เลยสัน
- ต้อง hydrolysis แล้วเกิด
cisplatin diaqua จึงจะมี
ฤทธิ์
ลด hydrolysis ลด SE

Carboxylate gr ทาให้การเกิด
hydrolysis ลดลง พิษลดแต่ผล SE เฉพาะตัว เจอของเย็นแล้ว
ในการรักษาก็ลดด้วย peripheral neuropathy

MOA: Pt จับกับ N7 ของ guanine

SE : Nephrotoxicity, Ototoxicity, Hyperuricemia, Severe N/V
DNA intercalating agent => Anthracycline
มี 4 กลไกคือ
1) ใช้ planar ring แทรกตัวเข้าไปในสาย DNA ทาให้
สาย DNA แตกออก
Glycosidic bond w 2) จับกับ cell membrane ทาให้เปลี่ยนแปลงการ
amino sugar เข้าออกของ ion ต่างๆ
3) ทาให้เกิด free radical (Cardiotoxic) -> แก้โดย?
4) ยับยัง enz. Topoisomerase II (DNA gyrase)
 แตกต่างเหมือนกัน?
4α-dimethylamino gr.

sugar

Glycosidic bond
Mitoxantrone ไม่ใช่ Anthracycline Tetracycline (กลุ่ม Tetracycline)
มีแค่ 3 ring มีแค่วง D ที่เป็น aromatic
Doxorubicin (กลุ่ม Anthracycline) MOA : DNA intercalating
มี aromatic 2 วง SE : Blue discoloration of
fingernails sclera & urine
Camptothecins
• สกัดได้จากต้นและเปลือกของ Camptotheca acuminate
• MOA : Topoisomerase I inhibitors (คลายเกลียว DNA ออกจากกัน
และเชื่อม single strand DNA)
• โครงสร้างหลักเป็น pentacyclic system -> ละลายนาได้น้อยมาก
แก้โดยแตก lactone ring เพื่อ form salt

PRODRUG
Camptothecins
• S/E : Severe diarrhea (delayed) เกิดจาก Irinotecan เด่นมาก!!
ต้องระวัง ถ้าไม่ tx คนไข้มีโอกาสตายได้!!!
• ระวัง UGT1A1 polymorphism => ยิ่งมีโอกาสเกิด SE

PRODRUG
Camptothecins
Antiestrogens => เน้น Tamoxifen
• MOA : Estrogen antagonist ที่ breast
แต่ agonist ที่ endometrium liver bone และ CVS

• เป็น adjuvant therapy ใน ญ hormone receptor positive breast cancer

เพื่อลดการกลับเป็นซา (ใช้ได้ทัง pre & post menopausal)
Antiestrogens => เน้น Tamoxifen
• S/E : Hot flush, Hypercalcemia, Risk of endometrium cancer, DVT
• กินยา 20 mg/d ติดต่อกันนาน 5 ปี!!! -> ลดอัตราการกลับเป็นซาและอัตราการตาย

• เป็น prodrug
• ต้องผ่าน CYP2D6 จึงจะได้ active met คือ Endoxifen
• ระวัง D/I กับยา CYP2D6 inhibitor เช่น Fluoxetine, Paroxetine, Quinidine
 Estrogen

ต้องเกิด
hydroxylation ที่
aromatic ได้ phenol
ring ที่จะใช้จับกับ
estrogen receptor
Monoclonal antibody => เน้น Trastuzumab
• เป็น Humanized mAb
• ต้องตรวจชนิดของเซลล์มะเร็งก่อนใช้ว่า HER2 positive?
• MOA : จับกับ HER2 protein => ยับยังการส่ง signal transduction
• SE : Flu-like symptom ได้แก่ ไข้ สั่น ปวดเมื่อยกล้ามเนือ, ลดความสามารถการทางานหัวใจ
ทาให้เกิด LV dysfunction ได้, Hypersensitivity reaction, Pulmonary edema
• ระวังการใช้ร่วมกับ doxorubicin เพราะจะทาให้ cardiotoxic เพิ่ม
• ระวังการใช้ในผู้ป่วย HF, Asthma
สรุป ADR ที่เด่น & วิธีแก้
ADR ยาที่พบบ่อย การป้องกัน/แก้ไข
Thrombocytopenia Carboplatin เว้นช่วงระหว่าง cycle หรือใช้ G-CSF
Myelosuppression ทังกลุ่ม Antimetabolites
N/V High-risk ได้แก่ Metoclopramide (max 30 mg/d)
Cisplatin Aprepitant
Cyclophosphamide (≥1.5 g/m2) 5-HT3 antagonist
Corticosteroid
BZD (anticipatory)
Mucositis Antimetabolite อมนาแข็ง (ระวังถ้าได้ oxaliplatin), lidocaine
Anthracycline Pilocarpine ถ้าปากแห้ง, sucralfate
Diarrhea Irinotecan, 5-FU Loperamide, Diphenoxylate/Atropine
Constipation Vinca alkaloids Dietary fiber, stool softener, stimulant laxative
สรุป ADR ที่เด่น & วิธีแก้
สรุป ADR ที่เด่น & วิธีแก้
ADR ยาที่พบบ่อย การป้องกัน/แก้ไข
Pulmonary toxicity Bleomycin -
Nephrotoxicity Cisplatin Hydration (NSS), Amifostine
Bladder toxicity Cyclophosphamide (acrolein) Hydration, Mesna
Cardiotoxicity Anthracycline, Trastuzumab ใช้ liposomal doxorubicin, monitor cardiac
function, Dexrazoxane
Neurotoxicity (Peripheral Vinca alkaloids, Oxaliplatin, เลี่ยงอากาศเย็น ของเย็น, ระวังการบริหารยา
neuropathy) Taxanes
สรุป ADR ที่เด่น & วิธีแก้
ADR ยาที่พบบ่อย
Hypersensitivity reaction Paclitaxel, Monoclonal Ab
Extravasation Anthracycline, Platinum,
Nitrogen mustard, Etoposide, 5-
FU
Vinca, Podophyllotoxin
Hand & Foot syndrome Cytarabine, Capecitabine,
Hydroxyurea
การป้องกัน/แก้ไข
Premed w Corticosteroid + H1 antagonist + H2
antagonist
หยุดยา, ประคบเย็น, Topical DMSO
หยุดยา, ประคบร้อน, Hyaluronidase inj
-
Cancer pain management
• คนไข้มะเร็งมักมีอาการปวดหลายๆ แบบผสมกัน (mixed-type)

• ถ้า nociceptive pain ระดับ moderate ใช้ opioids MAO: จับกับ mu receptor เพิ่ม
descending pathway
– Full agonist ex pethidine, morphine, fentanyl ไม่มี ceiling effect
– Morphine IM 10 mg eq PO 30 mg เพราะ???
– Partial agonist (buprenorphine) และ mixed agonist-antagonist (pentazocine)
มี ceiling effect ไม่ค่อยนิยมใช้
– ยากลุ่มนีมี SE คือ ?
– Antidote คือ ?
Cancer pain management
• ถ้า neuropathic pain อาจใช้ TCA, gabapentin, CBZ
• ถ้า chronic pain เลือก fentanyl patch (onset ช้า แต่ long duration)
การเตรียมยาเคมีบาบัด
• ห้องเตรียม negative pressure
• ต้องมีระบบกรองอากาศก่อนปล่อยทิงออกนอกห้อง
• ตู้ laminar airflow ลม vertical, class 100
– BSC class II type B, BSC class III (Isolator) ต้องตังในห้อง clean room class 10000
– มี HEPA filter ตังแต่ 2 ตัวขึนไป ไว้สาหรับกรองอากาศเข้า - ออก
MCQ 2557
• ผูป้ ่ วยหญิงไทยอายุ 45 ปี ส่วนสูง 150 ซม. น้าหนัก 48 กก. ได้รบั การวินิจฉัยว่าเป็ นโรคมะเร็งในเต้านม
ระยะที่ 2 (T2,N1,M0) ได้รบั การผ่าตัดเต้านมด้านขวา ไม่มโี รคประจาตัว แพทย์เริม่ รักษาด้วยยาเคมี
บาบัดสูตร CMF
• Med: Cyclophosphamide: I.V.: 600 mg/m2 day 1
Methotrexate: I.V.: 40 mg/m2 day 1
Fluorouracil: I.V.: 600 mg/m2 day 1
Repeat cycle every 21 days for 6 cycles

• ข้อใดคือขนาดยา Cyclophosphamide ในผูป้ ่ วยรายนี้

• ก. 800 mg
• ข. 850 mg
• ค. 900 mg
• ง. 950 mg
• จ. 1000 mg
• ข้อใดต่อไปนี้ตอ้ งมีการตรวจสอบทุกครัง้ ก่อนทีจ่ ะให้ผปู้ ่ วยรับยาเคมีบาบัด
• ก. BUN
• ข. complete blood count
• ค. ค่า ejection fraction ของหัวใจ
• ง. ค่า electrolyte
• จ. ผลวิเคราะห์ทางจุลชีววิทยา (blood cultures)
• ในระหว่างทีผ่ ปู้ ่ วยได้รบั ยาเคมีบาบัดอยูน่ นั ้ เภสัชกรควรให้คาแนะนาเกีย่ วกับอาการไม่พงึ ประสงค์และให้
มาตรการป้ องกันอาการเหล่านัน้ ข้อใดต่อไปนี้เป็ นอาการเฉียบพลันทีอ่ าจเกิดกับผูป้ ่ วยภายหลังทีไ่ ด้รบั
ยาเคมีบาบัด
• ก. การกดการทางานของไขกระดูก
• ข. เยือ่ บุทางเดินอาหารอักเสบ
• ค. คลื่นไส้อาเจียน
• ง. ผมร่วง
• จ. ชาตามปลายประสาท
หลังจากทีผ่ ปู้ ่ วยอยูใ่ นระยะปราศจากโรคมา 2 ปี ผูป้ ่ วยกลับมาพบแพทย์ดว้ ยอาการก้อนเนื้อของเต้านม
ด้านขวา อาการเหล่านี้อาจเกิดช้าลงถ้าผูป้ ่ วยได้รบั ยากลุ่มใดภายหลังจากการผ่าตัดครัง้ แรก
• ก. estrogen receptor antagonists เช่น tamoxifen
• ข. methotrexate แบบรับประทานเพือ่ ควบคุมโรค
• ค. การฉายรังสีบริเวณทีไ่ ด้รบั การผ่าตัด
• ง. การรับประทานยาคุมกาเนิดขนาดสูง
• จ. การเพิม่ การให้ยาเคมีบาบัดจาก 4 เดือน เป็ น 6 เดือน
หากผูป้ ่ วยมีอาการปวดจากมะเร็ง จากการประเมิน Visual analogue scale = 9 คะแนน ควรเลือกใช้ยาใด
เป็ นยาบรรเทาอาการปวด
ก. Acetaminophen
ข. Aspirin
ค. Naproxen
ง. Tramadol
จ. Morphine
หลังจากทีผ่ ปู้ ่ วยอยูใ่ นระยะปราศจากโรคมา 2 ปี ผูป้ ่ วยกลับมาพบแพทย์ดว้ ยอาการก้อนเนื้อของเต้านม
ด้านขวา อาการเหล่านี้อาจเกิดช้าลงถ้าผูป้ ่ วยได้รบั ยากลุ่มใดภายหลังจากการผ่าตัดครัง้ แรก
• ก. estrogen receptor antagonists เช่น tamoxifen
• ข. methotrexate แบบรับประทานเพือ่ ควบคุมโรค
• ค. การฉายรังสีบริเวณทีไ่ ด้รบั การผ่าตัด
• ง. การรับประทานยาคุมกาเนิดขนาดสูง
• จ. การเพิม่ การให้ยาเคมีบาบัดจาก 4 เดือน เป็ น 6 เดือน
อาการปวดทีเ่ กิดจากมะเร็งสามารถบรรเทาได้ดว้ ยยาทีผ่ ลิตจากแหล่งกาเนิดทางพฤกษศาสตร์ ชนิดใด
ก. Atropa belladonna
ข. Strychnos nux-vomica
ค. Papaver somniferum
ง. Digitalis lanata
จ. Artemesia annua
• ต่อมาผูป้ ่ วยได้รบั ยาฉีด morphine ขนาด 4 มิลลิกรัม ทางหลอดเลือดดา ทุก 4 ชัวโมง
่ วันละ 5 ครัง้ แล้ว
สามารถควบคุมอาการปวดได้ ถ้าต้องการเปลีย่ นเป็ นยา morphine แบบรับประทาน จะต้องให้ในขนาด
เท่าไร
• ก. 20 มิลลิกรัม ทุก 12 ชัวโมง ่
• ข. 20 มิลลิกรัม ทุก 24 ชัวโมง ่
• ค. 40 มิลลิกรัม ทุก 24 ชัวโมง ่
• ง. 60 มิลลิกรัม ทุก 12 ชัวโมง ่
• จ. 60 มิลลิกรัม ทุก 24 ชัวโมง ่
• ต่อมาผูป้ ่ วยมีอาการง่วงซึม ม่านตาหด หายใจช้า หัวใจเต้นช้า อุณหภูมริ า่ งกายเย็น
• PE; VS: BP 90/80 mmHg, RR 8 beat/min, HR 50 bpms, BT 35.8 oC

ผูป้ ่ วยรายนี้ควรได้รบั ยาต้านพิษในข้อใด

• ก. Activated charcoal
• ข. Atropine
• ค. Methadone
• ง. Naloxone
• จ. Ipecac syrup
MCQ 2559
ยา anastrozole มีกลไกอย่างไร
• a) HER2 receptor antagonist
• b) ยับยัง้ aromatase
MCQ 2559
ยากลุ่ม anti microtubule คือตัวใด
a) Paclitaxel
b) Doxorubicin
c) Cisplatin
d) Cyclophosphamide
MCQ 2558
MCQ 2558
MCQ 2558
MCQ 2558
MCQ 2558
MCQ 2558
MCQ 2558
MCQ 2558
MCQ 2560
MCQ 2560
MCQ 2560
MCQ 2560
MCQ 2560
MCQ 2560
MCQ 2560
MCQ 2560
MCQ 2560