Antimalarial agents

1503 405 เภสัชเคมี 2 ลักษณา เจริญใจ

วัตถุประสงค นักศึกษาสามารถ
1. อธิบายสาเหตุการเกิดโรคมาลาเรีย
2. อธิบายวงจรชีวิตของเชื้อมาลาเรีย
3. อธิบายเปาหมายในการออกแบบยารักษาโรคมาลาเรีย
4. อธิบายความสัมพันธของโครงสรางทางเคมีกับการออกฤทธิ์ของยากลุม Quinine
5. อธิบายความสัมพันธของโครงสรางทางเคมีกับการออกฤทธิ์ของยากลุม antifolate
6. อธิบายความสัมพันธของโครงสรางทางเคมีกับการออกฤทธิ์ของยากลุม artemisinin

หัวขอการเรียนรู
1. สาเหตุของการเกิดโรค
2. วงจรชีวิตของเชื้อมาลาเรีย
3. เปาหมายในการออกแบบยารักษาโรคมาลาเรีย
4. Quinine and its deivatives
5. Antifolate agents
6. Artemisinin and its deivatives
7. ยาตานมาลาเรียสูตรผสม
สาเหตุของการเกิดโรค
โรคมาลาเรียเปนโรคที่ระบาดและคุกคามมาตั้งแตเมื่อ 1,500 ปกอน แพทยชาวกรีกชื่อ Hippocrates
คนพบวา มาลาเรียเปนโรคชนิดหนึ่งที่มีสาเหตุจากการที่ผูปวยใชชีวิตใกลชิดกับบริเวณที่มีน้ํานิ่ง กรุงโรมใน
อดีตเมื่อ 700 ปกอน เคยถูกคุกคามดวยโรคมาลาเรีย จนกระทั่งทางรัฐบาลตองออกกฎใหกําจัดแหลงน้ําเนา
ในเมืองใหหมด ชาวโรมันในสมัยนั้นจึงไดตั้งชื่อโรครายนี้วา มาลาเรีย (malaria) ซึ่งมาจากการสนธิคําวา “mal”
ที่แปลวา “เสีย” กับคําวา “aria” ที่แปลวา “อากาศ” เพราะในสมัยนั้นเชื่อวา อากาศเสียคือสาเหตุที่ทาํ ใหคนเปน
โรคนี้
ปจจุบันวิวัฒนาการทางการแพทยกาวหนาขึ้น ทําใหทราบวาโรคมาลาเรียเกิดจากเชื้อปรสิต
(Protozoa) สกุล Plasmodium 4 ชนิดไดแก falciparum, vivax, ovale และ malariae โดย P.falciparum และ
P.malariae จะทําลายเซลลเม็ดเลือดแดงทุกระยะ แต P.vivax, P.ovale นั้น จะฆาเฉพาะเซลลเม็ดเลือดแดงที่
ยังเจริญเติบโตไมสมบูรณเทานั้น และเชื้อที่พบมากในประเทศไทยมี 2 ชนิด คือ Plasmodium falciparum กับ
Plasmodium vivax รอยละ 50 และ 40 ตามลําดับ
โรคนี้จะพบมากในเขตที่มีอุณหภูมิเหมาะสมที่ทําใหเชื้อแบงตัว ไดแก เขตรอน จึงพบการระบาดของ
โรคในประเทศแถบทวีปอัฟริกา และเขตเอเชียตะวันออกเฉียงใต แตการกระจายของเชื้อโรคอาจจะมีการ
เปลี่ยนแปลงเนื่องจากโลกมีอุณหภูมิเพิ่มมากขึ้น และการเคลื่อนยายของประชากร สําหรับประเทศไทยจะพบ
เชื้อไดทั่วไป โดยจังหวัดที่พบผูปวยมาก 10 อันดับแรกในประเทศไทย คือ ตาก สุราษฎรธานี กาญจนบุรี ยะลา
จันทบุรี แมฮองสอน นครศรีธรรมราช กระบี่ ประจวบคีรีขันธ และสระแกว จะเห็นวามาลาเรีย เปนกันมาก ใน
จังหวัดตามแนวชายแดน และจังหวัดที่ยงั มีปาทึบ
วงชีวิตของเชื้อมาลาเรีย
การติดตอเกิดจากการถูกยุงกัด ยุงที่เปนพาหนะนําโรค คือ ยุงกนปลองตัวเมีย (Anopheles spp.) ใน
ประเทศไทย มีสองชนิด คือ Anopheles Dirus ซึ่งพบในปาทึบชอบออกไขตามแองน้ํานิ่งขังตาม
ธรรมชาติ ลักษณะนิสัยชอบกินเลือดคนมาก ไมชอบกินเลือดสัตวอื่นออกหากินตอนกลางคืนถึงเชามืด แตถา
ปาทึบมากๆ ก็หากินชวงกลางวันดวย ยุงชนิดนี้เปนชนิดที่มีความสามารถในการแพรเชื้อมาลาเรียมากกวายุง
พาหะชนิดอื่นในประเทศไทยและ Anopheles Minimus พบตามชายปา ชอบวางไขในลําธาร น้ําใส ไหลเอื่อยๆ
ยุงกนปลองจะชอบออกไขในน้ํานิ่ง ดังนั้น การปองกันที่ดีที่สุดคืออยาใหยุงกัดและการทําลายแหลงเพาะพันธุยุง
โดยทําลายแหลงน้ํานิ่งทั้งในและนอกบานใหหมดสิ้น
การติดเชื้อมาลาเรีย เริ่มเมื่อยุงที่ติดเชื้อ Plasmodium falciparum มากัดมนุษยและปลอยเชื้อ
มาลาเรียระยะ sporozoite เขาสูกระแสเลือด จากนั้นเชื้อระยะ sporozoite จะเขาสูเซลลตับ
(hepatocyte) เพื่อเจริญเติบโตและแบงตัว (asexual multication) จนไดเซลลเล็กๆจํานวนมากมาย ซึ่ง
เรียกวา merazoite และเรียกเชื้อระยะนี้วา schizont เมื่อเชื้อระยะ schizont แตก จะปลดปลอย
merozoite จํานวนมากมายเขาสูกระแสเลือด merozoite จะรุกรานเขาสูเซลลเม็ดเลือดแดง เจริญเติบโต
เปนเชื้อระยะ ring form, trophozoite และ schizont ซึ่งภายในมี merozoite จํานวนมากมาย เมื่อ schizont
เจริญเติบโตเต็มที่จะแตกและปลดปลอย merozoite จํานวนมากมาย จากนั้น merozoite เหลานี้ จะรุกราน
เขาสูเซลลเม็ดเลือดแดงอีกครั้งและดําเนินวงจรชีวิตในกระแสเลือด (erythrocytic cycle) ตอไป ทําใหเซลล
เม็ดเลือดแดงแตก จะมีเชื้อบางสวนที่จะพัฒนาเปนเซลลสืบพันธุเพศผูและเพศเมีย (gametocytes) เมื่อ
ยุงกนปลอง (Anopheles) กัดมนุษยที่ติดเชื้อมาลาเรีย ก็จะไดรับเชื้อระยะเซลลสืบพันธุเขาไป เซลล
สืบพันธุดังกลาวจะปฏิสนธิกลายเปน zygote ภายในทางเดินอาหารสวนกลาง (midgut) ของยุง จากนั้น

2
zygote จะพัฒนาตอไปเปนเชื้อระยะ ookinete ซึ่งจะไชทะลุผนังของทางเดินอาหารกลายเปน oocyst ซึ่ง
ภายในมีเชื้อระยะ sporozoite เมื่อ oocyst เจริญเติบโดเต็มที่แลวจะปลดปลอยเชื้อระยะ sporozoite ซึ่งจะ
เคลื่อนที่เขาสูต อมน้ําลายของยุง และเมื่อยุงกัดมนุษย เชื้อระยะ sporozoite ก็จะถายทอดเขาสูรา งกายมนุษย
ตอไป
รูปที่ 1 วงชีวิตของเชื้อมาลาเรีย

http://student.nu.ac.th
วงชีวิตของเชื้อมาลาเรียทั้ง 4 ชนิดจะคลายกัน แตกตางกันที่ merazoite ของเชือ้ P. falciparum เมื่อ
เขามาที่ตับจะเจริญเติบโตแบงตัวทันที แลวปลอยเชื้อเขาสูกระแสโลหิต แต merazoite ของเชื้อ P.vivax,
P.ovale และ P.malariae บางสวนเทานั้นที่ขยายพันธุ และบางสวนสงบรอเวลาขยายพันธุจึงเปนสาเหตุของการ
กลับเปนซ้ําของโรค (relapse)
อาการของโรค ระยะแรกจะมีอาการไขต่ําๆ ปวดศีรษะ ปวดเมื่อยตามตัว แตหลังจากนั้น จะมีไขสูง
หนาวสั่น อาจจะมีไขเปนพัก ๆ หรือสูงลอยได ปวดศีรษะ ผิวหนังซีด อาเจียน เบื่ออาหาร บางรายปวดศีรษะ
มากอาจปวดลึกเขาไปในกระบอกตา กระสับกระสาย เพอ กระหายน้ํา ชีพจรเตนเร็ว คลื่นไสอาเจียน จะมีเหงื่อ
ออกชุมตัว จะรูสึกออนเพลีย เด็กทารกที่ปวยเปนมาลาเรียหากไมตาย การพัฒนาการดานสมองจะไมสมบูรณ
สําหรับสตรีมีครรภหากไดรับเชื้อมาลาเรีย ลูกที่คลอดจะมีน้ําหนักตัวนอยกวาปกติและอาจพิการดวย อาการ
ของเชื้อ P. falciparum ที่เปนรุนแรง ไดแก เหลือง ปอดบวมน้ํา ไตวาย และมาลาเรียขึ้นสมอง ซึ่งจะตามมาดวย
อาการชักหรือหมดสติ และถามีอาการแทรกซอนดังกลาวเกิดขึ้น โอกาสที่ผูปวยจะเสียชีวิตก็มีสูง
อาการไขมักเกิดหลังรับเชื้อประมาณ 9-17 วัน ดังนั้นถามีอาการดังกลาวหลังจากเขาปาประมาณ 1-2
สัปดาห ควรไปรับการตรวจหาเชื้อมาลาเรียทันที การวินิจฉัยทําไดโดยการยอมเชื้อจากเลือด ในวันแรกอาจจะ
ตองเจาะเลือดทุก 6 ชั่วโมง การยืนยันการวินิจฉัยที่ดีที่สดุ และใชกันทั่วไป คือ การเจาะเลือด และยอมดูเชื้อ
มาลาเรียดวยกลองจุลทรรศน ซึ่งบางครัง้ การเจาะเลือดครั้งเดียวอาจไมพบเชื้อ ถามีอาการชวนสงสัยและมี
ประวัติเขาปา แพทยอาจตองเจาะเลือดซ้ํา โดยชวงเวลาที่เหมาะสม คือเวลาที่มีไขสูงหนาวสั่น หรือกอนเวลา
ดังกลาวเล็กนอย จะมีโอกาสพบเชื้อมากขึ้น

3
เปาหมายในการออกแบบยารักษาโรคมาลาเรีย
Tissue schizonticides เปนยาที่ออกฤทธิ์ตอเชื้อที่มาทําลายตับ จึงปองกันไมใหเชื้อเขาสูระบบเลือด
ยากลุมนี้ใชในการปองกันโรค และการกลับเปนซ้ํา
Blood schizonticides เปนยาที่ออกฤทธิต์ อเชื้อซึ่งอยูในระยะที่จะเขาไปทําลายเซลลเม็ดเลือดแดง ใช
รักษาการติดเชื้อ P.falciparum และการกลับเปนซ้ํา
Gametocytocides เปนยาที่ออกฤทธิ์ฆาเชือ้ มาลาเรียซึ่งอยูในระยะ gametocytes จึงใชในการปองกัน
การแพรกระจายของโรค
Sporontocides (Sporozoitocides) เปนยาที่ออกฤทธิ์ฆา เชื้อมาลาเรียซึ่งอยูในระยะ sporozoites
ยารักษาโรคมาลาเรีย สามารถออกฤทธิ์ทาํ ลายเชื้อไดหลายระยะ และมีความเฉพาะเจาะจงในการ
ทําลายเชื้อชนิดใดชนิดหนึ่ง ในปจจุบันนี้เชื้อมีการดื้อยามากขึ้นทําใหมีการพัฒนายาใหมทมี่ ีประสิทธิภาพใน
การทําลายเชื้อ นอกจากนี้ความรูเกี่ยวกับรหัสพันธุกรรม (genome) ของเชื้อ P.falciparum ทําให
นักวิทยาศาสตรไดทราบเกี่ยววงจรชีวิตของเชื้อมาลาเรียและการกลายพันธุของเชื้อมากขึ้น อันจะนํามาสูการ
พัฒนายาและวัคซีน

ยารักษาโรคมาลาเรีย แบงตามโครงสรางไดดังนี้
1) Quinine and its derivatives
quinine เปนยาตัวแรกที่นํามาใชทางคลินิกในการรักษาโรคมาลาเรียตั้งแตปค.ศ. 1600 ไดจากเปลือก
ของตน quinquina (cinchona) นํามาสกัดดวยน้ําและใชเปนยามีรสขม ภายหลังพบวาเปนสารประกอบกลุมอัล
คาลอยด และในปค.ศ.1820 สามารถแยกอัลคาลอยดบริสุทธิ์ได 4 ชนิด คือ quinine (3R:4S:8S:9R)
เปนอัลคาลอยที่พบมากที่สุด (5%) quinidine (3R:4S:8R:9S) cinchonidine และ cinchonine เฉพาะ
quinine และ quinidine ที่มีฤทธิ์ตานมาลาเรีย โดย quinidine มีฤทธิ์แรงกวาแตมีความเปนพิษตอหัวใจมากกวา
ทําใหหัวใจเตนผิดปกติ
quinine และ quinidine มีโครงสรางเปนอนุพันธของ 4-quinolinemethanol ประกอบดวย
quinuclidine ring มี chiral center 4 ตําแหนง คือ ที่ C-3 C-4 C-8 C-9 quinine optical isomers ของสาร
เหลานี้มีฤทธิ์ antimalarial แต 9-epimers (3R:4S:8R:9R และ 3R:4S:8S:9S) ไมมีฤทธิ์ วงแหวน quinuclidine
ไมจําเปนสําหรับการออกฤทธิ์ แตหมู tertiary amine ที่ตําแหนง C-9 มีความสําคัญตอการออกฤทธิ์ตาน
มาลาเรีย เนื่องจากการดัดแปลงโครงสรางที่ตําแหนง 9-OH ดวยปฏิกิริยา oxidation หรือ esterification จะได
สารทีม่ ีฤทธิ์ลดลง quinidine คือ (+)-isomer ของ quinine ซึ่งมีความแรงสูงกวา quinine แตมีอาการขางเคียง
มากกวา
รูปที่ 2 โครงสรางเคมีของอัลคาลอยดจากเปลือกตน cinchona
H R3 H
H2C C 3
3 2 4
7 5

H N
Quinuclidine
HO 1
6
H N 8
HO 9
8
9 5' 4'
H R6
3'
H3CO 6'

2'
7'
N
2'
Quinoline
8' 1'
N

Quinine Cinchona alkaloid (3R:4S:8S:9R)

4
 Quinine R6 = OCH3 R3 = -CH=CH2 (-)-8S:9R isomer
Quinidine R6 = OCH3 R3 = -CH=CH2 (+)-8R:9S isomer
Cinchonine R6 = H R3 = -CH=CH2 (+)-8R:9S isomer
Cinchonidine R6 = H R3 = -CH=CH2 (-)-8S:9R isome

ในอดี ต เชื่ อ ว า ยา quinine ออกฤทธิ์ โ ดยไปยั บ ยั้ ง ที่ ก ารสร า ง DNA ของเชื้ อ มาลาเรี ย (DNA
intercalating) แตเนื่องจากความเขมขนของยาที่ใชยับยั้งคอนขางสูงมาก จึงมีขอสันนิษฐานวา เชื้อมาลาเรียใช
กรดอะมิโนจาก hemoglobin ของ host ทําใหเกิดของเสียเรียกวา hemozoin ซึ่งประกอบดวยสารเคมีคือ
ferriprotoporphyrin IX (FPIX) ซึ่งทําใหเซลลแตก สารนี้จะจับกับ endogenous protein กลายเปนสารที่ไมเปน
พิ ษ หรื อ จั บ กั บ ยาแต จ ะได ส ารที่ เ ป น พิ ษ ต อ ทั้ ง เชื้ อ มาลาเรี ย และเซลล เ ม็ ด เลื อ ดแดง อี ก แนวคิ ด หนึ่ ง คื อ
คุณสมบัติความเปนเบสของอนุพันธกลุมนี้ทําใหยาจะไปสะสมอยูที่ lysosome ของเชื้อมาลาเรีย ทําใหเชื้อ
สามารถยอยหรือทําลาย hemoglobin ไดนอยลง ในทางคลินิกยากลุมนี้มีฤทธิ์เปน blood schizonticides คือ
ทําลายเชื้อมาลาเรียที่อยูในเซลลเม็ดเลือดแดง การดื้อยาของเชื้อมาลาเรีย เชื่อวาเกิดจาก gene mutation
และเกิดขึ้นเฉพาะในบางพื้นที่แมวาบางพื้นที่อาจจะไมไดมีการนํายาเขาไปใช แสดงวาเกิด cross resistance ได
quinine มีกลไกการออกฤทธิเ์ ชนเดียวกับยากลุม 4-aminoquinoline เชน chloroquine โดยออกฤทธิ์
ฆาเชื้อ plasmodium ทุกชนิดในระยะ schizont และระยะ gametocyte ของเชื้อ P.vivax และ P.malariae แตไม
มีฤทธิ์ตอเชื้อ P.falciparum และมีฤทธิ์ต่ําตอเชื้อระยะที่อยูในตับ quinine ถูกเมตาบอไลซที่ตับดวยเอนไซม
CYP3A4 และเกิดปฏิกิริยา hydroxylation เปลี่ยนเปน 2’-hydroxy derivative และ 2, 2’-dihydroxy derivative
ที่ quinuclidine ring เมตาบอไลททั้งสองมีฤทธิ์ตานมาลาเรียต่ํา ตองระวังการใชยานี้รวมกับยาอื่นที่ถูกเมตา
บอไลซดวยเอนไซม CYP3A4
ยา quinine อาจทําใหเกิดอาการขางเคียงเรียกวา cinchonism คือมีเสียงหึ่งในหู (tinnitus) ปวดศีรษะ
คลื่นไส ตาพรา อาการดังกลาวจคอยๆหายไปเมื่อหยุดยา ตอมาเมื่อเปลือกของตน cinchona หายาก และการ
ขาดแคลนยาในชวงสงครามโลกครั้งที่ 2 รวมทั้งเมื่อเชื้อมาลาเรียเริ่มมีการดื้อยามากขึ้น จึงนําไปสูการ
สังเคราะห quinine และคนหาสารอื่นที่มปี ระสิทธิภาพมากกวาเพื่อนํามาใชแทน quinine
อนุพันธของ quinine ประกอบดวย 4-aminoquinoline เชน chloroquine hydroxychloroquine
mefloquine และ 8-aminoquinoline เชน pamaquine primaquine
1.1) 4-aminoquinolines
อนุพันธกลุม 4-aminoquinoline ไดแก chloroquine hydroxychloroquine mefloquine amodiaquine
santoquine มีโครงสรางคลายกับ quinine คือ มีหมูแทนที่ที่ตําแหนง 4 และมี asymmetric carbon ที่ตําแหนง
ซึ่งเทียบเทากับตําแหนง 9 ของ quinine จึงมี 2 stereoisomers ซึ่งมีฤทธิ์ตานมาลาเรียทั้งคู ดังนั้นจึงใชในรูป
racemic mixture ยกเวน mefloquine มีจําหนายในรูป R, S isomer ยากลุมนี้มีกลไกการออกฤทธิ์ยับยั้งเชื้อ
มาลาเรียที่ระยะเดียวกันคือระยะที่เชื้ออยูในกระแสเลือด แตไมมีฤทธิ์ตอเชื้อที่อยูในตับทั้งระยะแรกและระยะ
หลบซอนของ P.vivax จึงอาจทําใหใหเกิดการดื้อยาในลักษณะที่คลายกัน ยา chloroquine เคยเปน drug of
choice สําหรับยาในกลุมนี้ เมื่อมีการดื้อยามาก จะใชยา quinine mefloquine หรือ halofantrine แทน ยา
amodiaquine santoquine ไมนิยมใชแลวในปจจุบันนี้

5
รูปที่ 3 โครงสรางเคมีของยาตานมาลาเรียกลุม 4-aminoquinolines
CH3 CH3
N
HN R

R
7
Chloroquine C2H5
Cl N Hydroxychloroquine C2H4OH

OH
HO C2H5
9 N
H N
HN
C2H5
4

N 2 CF3
8
7
Cl N
CF3
Mefloquine Amodiaquine

1.2 ) Chloroquine และ Hydroxychloroquine

chloroquine ไดจากการสังเคราะห มีประสิทธิภาพดีที่สดุ ในยากลุม 4-aminoquinoline การศึกษา SAR
พบวาหมูคลอรีนที่ตําแหนง 7 เพิ่มฤทธิ์ตานมาลาเรีย แตการเติมหมู alkyl ที่ C-3 และ C-8 ทําใหฤทธิ์ตาน
มาลาเรียลดลง การแทนที่ N-ethyl จํานวน 1 หมูดวย hydroxyethyl (hydroxychloroquine) ทําใหลดความเปน
พิษ แตมีความแรงในการออกฤทธิ์นอยกวา chloroquine chloroquine ที่ใชทางคลินิกอยูในรูป racemic
mixture ถูกเมตาบอไลซโดยปฏิกิริยา N-dealkylation ดวยเอนไซม CYP3A4 และCYP2D6
กลไกการออกฤทธิ์ของ chloroquine ยังไมทราบแนชัด แตเชื่อวาเกี่ยวของกับ lysosome ของเม็ดเลือด
แดงที่ติดเชื้อปรสิต โดย chloroquine จับกับ ferriprotoporphyrin แลวทําใหเมมเบรนของปรสิต หรือของเซลล
เม็ดเลือดแดงแตก นอกจากนี้ยังมีรายงานวา chloroquine ทําใหความสามารถของเชื้อมาลาเรียในการยอย
ฮีโมโกลบินของเม็ดเลือดแดงหรือการสังเคราะหนิวคลีโอโปรตีนของปรสิตลดลง chloroquine มีฤทธิ์ทําลายเชื้อ
มาลาเรียในกระแสเลือดดีมาก จึงใชในการรักษาโรคมาลาเรียแบบเฉียบพลันจากเชื้อ P.vivax และ P.ovale
และปองกันการติดเชื้อ P.malariae และ P.falciparum ที่ไวตอยา แตไมมีฤทธิ์ตอเชื้อระยะที่อยูในตับ จึงไมใช
ปองกันการกลับเปนซ้ําของโรคจากการติดเชื้อ P.vivax หรือ P.ovale อาการขางเคียงที่พบ คือ ปวดศีรษะ ตา
พรา และมีผื่น
Mefloquine
mefloquine ถูกสังเคราะหขึ้นมาเพื่อลดการถูกเมตาบอไลซในลักษณะเดียวกับยา quinine โดยมีหมู
trifluoromethyl (CF3) ที่ตําแหนง 2 และ 8 แตไมมีหมูดึงอิเล็กตรอนที่ตําแหนง 6 หรือ 7 mefloquine มี 4
optical isomers ซึ่งมีฤทธิ์ตานมาลาเรียใกลเคียงกัน แตมีจําหนายในรูป R, S isomer ออกฤทธิ์ฆา เชื้อระยะ
schizont ไมมีฤทธิ์ตอเชื้อระยะที่อยูในตับทั้งระยะแรกและระยะหลบซอนของ P.vivax มีฤทธิ์ดีตอเชื้อมาลาเรียที่
ดื้อตอยา chloroquine มีประสิทธิภาพดีในการปองกันการติดเชื้อ P.falciparum และพบอุบัตกิ ารณการดื้อยา

6
ของเชื้อ P.falciparum ต่ํา และการกลับเปนโรคซ้ําจากเชื้อ P.vivax นอย อาการขางเคียงที่พบ คือ คลื่นไส
อาเจียน ทองเสีย ผื่น หัวใจเตนผิดปกติ เดินเซ ชัก
mefloquine มีใชในรูปแบบรับประทาน ถูกดูดซึมไดดี และอาหารชวยเพิ่มการดูดซึม ยาสวนใหญถูกขับ
ออกทางปสสาวะในรูปเดิม และถูกเมตาบอไลซชาๆดวยเอนไซม CYP3A4 ได carboxymefloquine ซึ่งไมมีฤทธิ์
ตานมาลาเรีย การใชยานี้รวมกับ CYP3A4 inhibitor (เชน ketoconazole) จะเพิ่มปริมาณ mefloquine
เนื่องจากการยับยั้งการเกิดเมตาบอไลท carboxymefloquine
รูปที่ 4 กระบวนการเมตาบอลิซึมของ Mefloquine

HO
N COOH
H

CYP3A4

N CF3 N CF3

CF3 CF3

1.3) 8-aminoquinolines
อนุพันธกลุม 8-aminoquinolines ไดแก pamaquine primaquine pentaquine และ isopentaquine มี
หมู methoxy ที่ตําแหนง 6 และคลายกับ quinine คือมี asymmetric carbon 1 ตําแหนง (ยกเวน pentaquine)
และที่ตําแหนง 8 มีหมู alkyl ซึ่งเปน aliphatic hydrocarbon (4-5 คารบอน) ระหวาง N ทั้ง 2 อะตอม ปจจุบัน
primaquine เปนยาตัวเดียวในกลุมนี้ที่ยังนํามาใชทางคลินิก pamaquine มีความเปนพิษมากกวา primaquine
จึงไมนิยมใช primaquine ถูกเมตาบอไลซโดย CYP3A4 ได carboxyprimaquine และ N-acetylprimaquine
primaquine ออกฤทธิ์ฆา เชื้อ P.vivax และ P.ovale ระยะที่อยูในตับ และออกฤทธิ์ยับยั้งเชื้อมาลาเรีย
ทุกชนิดในระยะ gametocytes โดยเกิด autooxidation ของหมู 8-amino primaquine ได reactive oxygen
species ซึ่งเปนอันตรายตอสวนประกอบของเซลลของเชื้อปรสิต เปนยาตัวแรกที่เลือกใชในการรักษาการกลับ
เปนโรคซ้ําจากการติดเชื้อ P.vivax และ P.ovale โดยใชรวมกับ chloroquine เพื่อกําจัดเชื้อมาลาเรียในเม็ด
เลือดแดง แตไมแนะนําใหใชติดตอกันเปนเวลานานและมีขอหามใชในผูที่มีภาวะพรองเอนไซม glucose-6-
phosphate dehydrogenase (G-6PD) เพราะทําใหเม็ดเลือดแดงแตก (hemolytic anemia)

รูปที่ 5 โครงสรางเคมีของยาตานมาลาเรียกลุม 8-aminoquinolines

H3CO
6

8
N

HN R
Pamaquine R, R' = C2H5 N
Primaquine R, R' = H
CH3 R'

7
 H3CO H3CO
6 6

8 N 8 N

NH (CH2)5 NH CH(CH3)2 NH CH2 CH CH2CH2 NH CH(CH3)2

CH3
Pentaquine Isopentaquine

รูปที่ 6 กระบวนการเมตาบอลิซึมของ Primaquine

H3CO H3CO H3CO

+ O
N N N

HN HN COOH HN
NH2 N CH3
H
CH3 CH3 CH3

Carboxyprimaquine N-acetylprimaquine

รูปที่ 7 การเกิด reactive oxygen species จากสาร nitroaryl

O2
[e-]
Ar-NO2 Ar-NO2 O O Ar NO2
Superoxide radical anion

-
O O [e ]
HO OH Hydrogen peroxide
2H+

HO OH 2 HO Hydroxy radical

2) Polycyclic antimalarial drugs

มีโครงสรางเปน aromatic ring หลายอันติดกัน ไดแก quinacrine doxycycline halofantrine
quinacrine เปนอนุพันธของ quinine หรือ 9-aminoacridines ที่ถูกสังเคราะหขึ้นและมีฤทธิ์ antibacterial มี
ฤทธิเ์ ปน weak antimalarial เคยนํามาใชรักษาโรคมาลาเรีย แตปจจุบันไมใชแลวเนื่องจากทําใหเกิดเนื้องอก
และมะเร็ง
doxycycline เปนยาในกลุม tetracyclines นํามาใชปองกันโรคมาลาเรียที่เกิดจากเชื้อ P.falciparum ที่
ดื้อตอยา chloroquine และ sulfadoxine-pyrimethamine
halofantrine มีโครงสรางแตกตางจากยาตานมาลาเรียกลุมอื่น มี chrial center 1 ตําแหนง เปน
อนุพันธของ 9-phenanthrenemethanol มีฤทธิ์ฆาเชื้อระยะ schizont มี affinity สูงที่ผนังของเซลลเม็ดเลือดแดง
แตไมมีฤทธิ์ตอเชื้อระยะ sporozoite gametocyte หรือ merozoite ที่อยูในตับ halofantrine เปนยาที่นํามาใช
รักษามาลาเรียที่เกิดจากเชื้อ P.falciparum ทั้งที่ไวตอยาและดื้อตอยา chloroquine แตประสิทธิภาพการรักษา
เชื้อที่ดื้อตอ mefloquine ไมแนนอน ยานี้ถูกเมตาบอไลซโดย CYP3A4 เกิด N-dealkylation ได
desbutylhalotrine ซึ่งมีฤทธิ์ตานมาลาเรียมากกวา halofantrine หลายเทา halofantrine ที่ใชทางคลินิกอยูใน
รูป racemic mixture มีในรูปยาเม็ดแตมีคาชีวประสิทธิผลต่ําเมื่อใหรับประทาน การเพิ่มการดูดซึมทําโดยลด
ขนาดอนุภาคใหเล็กลง (micronized form) แตไมสามารถเพิ่มขนาดยา เนื่องจากมีความเปนพิษสูงตอระบบ
หัวใจและหลอดเลือด

8
รูปที่ 8 โครงสรางเคมีของ Polycyclic antimalarial drugs
CH3
CH3
CH3 OH NH(CH3)2
N
HN OH

H3CO CH3
CONH2
OH
N Cl OH O OH O

Quinacrine Doxycycline
CF3

Cl

CH CH2CH2N(C4H9)2
OH
Cl
Halofantrine

รูปที่ 9 กระบวนการเมตาบอลิซึมของ halofantrine

CH3 CH3
HO N CH3 HO NH

Cl Cl
F 3C F 3C

Cl Cl
Desbutylhalofantrine

3) Antifolate agents
ออกฤทธิ์เปน blood schizonticides แบงตามกลไกการออกฤทธิ์ไดเปน 2 กลุมใหญ คือกลุมแรกออก
ฤทธิ์แขงขันกับ p-aminobenzoic acid (PABA) ในการยับยั้งการสราง tetrahydrofolic acid ไดแกสารทีม่ ี
โครงสราง sulfones และ sulfonamides ตัวอยางของสารทีม่ ีโครงสราง sulfones คือ dapsone มีความเปนพิษ
จึงไมนิยมใชในการรักษาโรคมาลาเรีย สวนกลุม sulfonamides มีโครงสรางคลายกับ PABA เขามายับยั้งการ
สราง folic acid ของเชื้อ ที่นํามาใชเปน antimalarial agents คือ sulfadoxime sulfadiazine sulfalene
sulfamenthoxypyrazine กลุมที่สองออกฤทธิ์ยบั ยั้งเอนไซม dihydrofolate reductase ของเชื้อมาลาเรีย ซึ่ง
ยับยั้งการเปลีย่ น dihydrofolate เปน tetrahydrofolic acid แตไมมีผลตอเอนไซมชนิดเดียวกันในคน ยาในกลุม
นี้คือ pyrimethamine และ trimethoprim pyrimethamine มีประสิทธิภาพดีในการยับยั้งเชื้อ P.falciparum
trimethoprim ออกฤทธิ์ดีเมื่อใชรวมกับ sulfadoxime (Fansidar®)
ยาผสมระหวาง sulfadoxime และ pyrimethamine ในอัตราสวน 20:1 สามารถยับยัง้ การสังเคราะห
dihydrofolate และ tetrahydrofolate ของเชื้อมาลาเรีย มีฤทธิฆ์ าเชื้อระยะ schizont ใชรักษาและปองกัน
มาลาเรียทุกชนิดที่ดื้อตอยา chloroquine

9
รูปที่ 10 โครงสรางเคมีของยาตานมาลาเรียกลุม Antifolate agents

NH2
O N N
H
H2N S N N H2N Cl
O N
H3CO OCH3 C2H5

Sulfadoxine Pyrimethamine

รูปที่ 11 กระบวนการสังเคราะห dihydropteroic acid

O COOH
O O O
H N COOH Dihydropteroate
synthase H N
N O P O P OH + N N
OH OH H
H2N N N H2N
H2N N N
H H

Dihydropteroate diphosphate PABA Dihydropteroic acid

รูปที่ 12 กลไกการออกฤทธิข์ องยากลุม sulfonamides

SO2NHR
O
SO2NH2 H N
N N Tetrahydrofolic acid
H X
H2N H2N N N
H

นอกจากนี้ยังมียาผสมระหวาง atovaquone และ proquantil ในอัตราสวน 2.5:1 ไดรับการรับรอง

จาก FDA ประเทศสหรัฐอเมริกาตั้งแตป ค.ศ. 2000 atovaquone มีโครงสรางเปน naphthaquinone ออกฤทธิ์
ยับยั้งการขนสงอิเล็กตรอนที่ไมโตครอนเดรียโดยเฉพาะที่ตําแหนง cytochrome bc1 ของเชื้อปรสิต ทําใหเซลล
ขาด ATP และขาดออกซิเจน proquantil เปน prodrug เมื่อรับประทานจะถูกเมตาบอไลซโดยเอนไซม
CYP2C19 เปน cycloquanil ซึ่งมีฤทธิ์ตา นมาลาเรียและออกฤทธิ์เชนเดียวกับ pyrimethamine แตมีคาครึ่ง
ชีวิตที่สั้นกวา (48-72 และ 111 ชั่วโมง ตามลําดับ) ยาผสมนี้มฤี ทธิ์ฆา schizont ทั้งที่อยูในและนอกเซลลเม็ด
เลือดแดง ใชรักษามาลาเรียที่ดื้อตอยา chloroquine halofantrine mefloquine และ amodiaquine

รูปที่ 12 โครงสรางเคมีของยาตานมาลาเรียสูตรผสม
Cl

HN
O

Cl NH NH CH(CH3)2

HN
OH

O Atovaquone Proguanil

10
รูปที่ 13 การเปลี่ยน Proguanil เปน Cycloguanil โดยเอนไซม CYP2C19
HN HN
NH

Cl NH NH C(CH3)2 [O] Cl N NH
CYP2C19
HN NH
H3C
CH3
Proguanil

Tautomeric shifts
HN
NH

Cl N NH2

N
H3C
CH3
Cycloguanil

4) Artemisinins
ไดจากตนชิงเฮาซู Artemisia annua (Quighao) เปนพืชสมุนไพรที่นํามาใชรักษาโรคมาลาเรียใน
ประเทศจีน อนุพันธของ artemisinin ไดแก artemether (artenam) arteflene dihydroartemisinin artemotil
artesunate ออกฤทธิ์รักษาโรคมาลาเรียโดยเกี่ยวของกับ endoperoxide และเปน carbon free radical ซึ่งจะ
ทําลายผนังเซลลของเชื้อมาลาเรีย ออกฤทธิ์เปน gametocytocidal และออกฤทธิ์ที่ระยะ trophozoites
ยากลุม artemisinins ออกฤทธิ์ยับยั้งเชื้อ P.falciparum ระยะไมมีเพศในเม็ดเลือดแดงทั้งสายพันธุที่
ดื้อตอ chloroquine และที่ดื้อตอ mefloquine กลไกการออกฤทธิ์ฆาเชื้อมาลาเรียโดยการเกิดอนุมูลอิสระ แต
ไมใช reactive oxygen species ยาสวน trioxane จับกับ heme iron ในระหวางการสลายฮีโมโกลบินแลวปลอย
อนุมูลออกซิเจนที่วองไว carbon radicals และเหล็กในรูป FeIV=O ที่วองไวมาก ทําลายเซลเมมเบรนของเชื้อ
artemisinin มีโครงสรางเปน sesquiterpene lactone ลักษณะโครงสรางของ trioxane ประกอบดวย
endoperoxide และ doxepin oxygens ปฏิกิริยา reduction ของ artemisinin ไดเปน dihydroartemisinin ทํา
ใหเกิด asymmetric carbon เพิ่มขึ้น 1 ตัว จึงมี 2 stereoisomers ซึ่งมีฤทธิ์ตานมาลาเรียเชนเดียวกันกับ
simple aryltrioxanes artemether และ artemotil เปน nonpolar methyl และ ethyl ethers ที่มียาสวนใหญใน
รูป β-isomer และ α-isomer พบใน hemisuccinate ester
artemisinin เปนยาตัวแรกในกลุมนี้ที่นํามาใชทางคลินิก ละลายในน้ําและไขมันไดนอย จึงมีการพัฒนา
ตอมาไดเปนอนุพันธของ artemisinin ไดแก dihydroartemisinin artemether arteether sodium artesunate
และ sodium artelinate artemether และ arteether เปน methyl และ ethyl ethers ที่ละลายในไขมันและมี
ฤทธิ์ตานมาลาเรียแรงกวา artemisinin แตมีคาครึ่งชีวิตในพสามาสั้นกวา มีรายงานความเปนพิษตอสมอง
สวนกลางในหนูและสุนัขเมื่อใชยานี้เปนระยะเวลานานแตยังไมพบความเปนพิษในคนเมื่อใหยาในขนาดสูง
sodium artesunate เปนอนุพันธที่ละลายน้ําได ใชในรูปแบบยาฉีด sodium artelinate เปนเกลือโซเดียมของ
artelinic acid มีความคงตัวในสารละลายมากกวา sodium artesunate artemether และ arteether และมีคา
ครึ่งชีวิตที่ยาวกวาดวย นอกจากนี้ยังพบวามีความเปนพิษตอสมองสวนกลางนอยกวา artemether และ
arteether

11
รูปที่ 14 โครงสรางเคมีของ Artemisinin และอนุพันธ
CH3
H
CH3
H
O R
H3C
O Dihydroartemisinin -H
O Artemether -CH3
O H3C
Arteether -CH2CH3
O
H Artesunate -COCH2CH2COONa
H O
O
H
CH3 H
O
CH3
O
Artemisinin OR

Arteflene
CH3

O
O
O
R
F 3C O
O
O
H
Arytrioxanes
CF3 CH3 (R = -F or -COOH) OCH3

เอกสารอางอิง
1. William O. Foye; Thomas L. Lemke and David A. Williams Principles of Medicinal Chemistry
1995 4th ed. pp. 730-740
2. David A. Williams and Thomas L. Lemke Foye’s Principles of Medicinal Chemistry 2002 5th
ed. Lippincott Williams & Wilkins, New York, USA pp. 869-879
3. Manfred E. Wolff Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery Volume. 2: Therapeutics
Agents 1994 5th ed.
4. โอภา วัชระคุปต, รศ. เคมีของยา ฉบับ 1 2551 หนา 311-317

12