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Fisiopatologia da dor

Chapter · January 2019

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2 authors:

Manoel Jacobsen Teixeira José Forni

University of São Paulo Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto
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Cerebellar Neuromodulation in Movement Disorders View project

Multimodality monitoring, inflammation and neuroregeneration in subarachnoid hemorrhage View project

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 24 EPIDEMIOLOGIA E TAXONOMIA DA DOR TRATADO DE DOR MUSCULOESQUELÉTICA 25

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Introdução
“Dor” é experiência vivenciada por quase todos
os seres humanos. É conceituada como “experiên-
cia sensitiva e emocional desagradável decorrente
ou descrita em termos de lesões teciduais reais ou
potenciais”1. Apresenta dimensões sensitivas-dis-
criminativas, afetivas-motivacionais e cognitivas-
-avaliativas de sua ocorrência2. “Nocicepção” é o
processo neurológico que codifica os estímulos
nociceptivos1; constitui alerta para a possibilidade
de lesão tecidual instituída em vias de se instalar e
visa a proteger o indivíduo e a desencadear reações
de defesa, de retirada e de aprendizado de atitudes
de evitação2.

Fisiopatologia da nocicepção e da dor

O primeiro passo para a ocorrência de noci-
cepção é a transdução dos estímulos térmicos,
mecânicos ou químicos intensos em potenciais
de geração e de ação nos receptores nociceptivos
(nociceptores) presentes nas terminações nervosas
livres das fibras amielínicas do tipo C ou III e ou
fibras mielinizadas finas do tipo A-delta ou IV do
sistema nervoso periférico (SNP)3. Os nociceptores
são ativados por estímulos específicos ou variados
(nociceptores polimodais) ou são “silenciosos” e
ativados quando sensibilizados pelo processo in-
flamatório desencadeado pelas moléculas produ-
zidas pelos agentes infecciosos ou parasitários ou
associadas ao perigo e à lesão, de natureza proteica
 26 FISIOPATOLOGIA DA DOR TRATADO DE DOR MUSCULOESQUELÉTICA 27

oriundas das células mortas e da matriz extracelu- nociceptores há canais iônicos permeáveis ao Na+, sP, CGRP, neurocininas (NK) NKA e NKB, somatos- das raízes sensitivas de onde fibras emergentes
lar (fragmentos do ácido hialurônico) e não protei- Ca++ e ou K+ sensíveis aos radicais ácidos (ASICs), tatina e peptídeo vasoativo intestinal (PVI) que, dividem-se em ramos distais destinados aos teci-
ca (ATP, ácido úrico, sulfato de heparina, DNA)4. receptores de potenciais transitórios (TRPVs) e re- por sua vez, causam desganulação dos mastócitos dos periféricos e proximais destinados ao SNC. Os
Havendo lesão, os neutrófilos atraem monócitos ceptores acoplados à proteína G (GPCRs)5. O ATP (sP), vasodilação (sP e CGRP) gerando a “inflama- gânglios sensitivos contêm sP, NKA, octapeptídio-
que, por sua vez, diferenciam-se em macrófagos, liga-se ao receptor purinérgico P2X3; a BKN-2 sen- ção neurogênica”, que se soma à inflamação origi- -colecistocinina (CCK), somatostatina, CGRP, PVI,
enzimas são ativadas [ciclo-oxigenases (COX)], sibiliza e ativa o receptor BKN; a COX-2 sintetiza nal e acentua a nocicpção (Figura 1)2. dinorfinas, encefalinas, fator de liberação de corti-
ocorre vasodilatação e liberação tecidual de várias as prostaglandinas (PGE2) e as protaciclinas que A sensibilização dos nociceptores gera ‘’hiperal- cotrofina, arginina, vasopressina, oxitocina, peptí-
substâncias algiogenicas de origem intravascular se ligam aos receptores EP e PGI2; a endotelina gesia primária’’, ou seja, sensação de dor mais in- deo liberador de gastrina, bombesina, angiotensina
(peptídeos, lipídeos), que se somam às liberadas ET-1 é produzida no endotélio vascular e liga-se tensa do que a esperada com a aplicação de estímu- II, galanina, anandamida, 2-araquidonoil-glicerol
pelas células traumatizadas ou que infiltram a ao receptor ETA1; a histamina liga-se ao receptor los que habitualmente causam dor menos intensa, (2-AG), fator de crescimento de fibroblasto, ácidos
região lesada (leucócitos) ou que reparam os teci- H1; a 5-HT liga-se ao receptor 5-HT3; o NGF sensi- e “alodínia termo-mecânica primária“, ou seja, dor glutâmico e aspártico, 5-HT, noradrenalina (Nadr),
dos (plaquetas, células de Schwann, fibroblastos, biliza os nociceptores e desgranula os mastócitos, evocada por estímulos térmicos ou mecânicos com dopamina, tirosina, adenosina, etc, e células saté-
células endoteliais, fibras musculares lisas). Com- atrai e ativa os neutrófilos e liga-se aos receptores magnitude que normalmente não causa dor10. lites gliais13. Estas contêm receptores de citocinas,
põem “sopa inflamatória”: neurotrofinas [fator de de tirosina-cinase (trkA) que induzem a produção Dos nociceptores, os estímulos sensitivos são de ATP, de BKN, etc. Os neurônios liberam ATP que
crescimento nervoso (NGF)], fator ativador plaque- de receptores, canais iônicos (TRPV1, BKN, canais conduzidos ao sistema nervoso central (SNC) pelas ativam os receptores purinóides e liberam TNF-α
tário, radicais ácidos, íons K+, acetilcolina (Ach), de Na+) e neurotransmissores6 (sP, CGRP, BDNF) fibras aferentes periféricas11. Estas contêm canais que, por sua vez, libera IL-1β que, por sua vez, atua
bradicinina (BKN), histamina, óxido nítrico (NO), nos gânglios sensitivos e causam neuroplasticida- de Na+, de Ca++ e de K+12. Colaterais dos aferentes nas células gliais satélites. O TNF-α, a IL-1β e o ATP
serotonina (5-HT), substância P (sP), trifosfato e de. O NGF induz brotamento das fibras nervosas primários regulam a atividade dos gânglios neuro- liberados pelas células gliais causam neurossensibi-
monofosfato de adenosina, metabólitos do ácido e aumenta o conteúdo de seus neuropeptídos7. As vegetativos e a vasoatividade e geram as zonas refle- lização periférica e hiperexcitabilidade neuronial14.
araquidônico (prostaglandinas, prostaciclina, leu- fibras eferentes simpáticas participam do meca- xas, ou seja, hiperemia, edema e calor na superfície Os ramos proximais dos aferentes primários
cotrienos, tromboxanas), mediadores pró-inflama- nismo da “inflamação neurogênica”; a inflamação cutânea relacionada às estruturas musculoesquelé- penetram na medula espinal predominantemente,
tórios [interleucinas (IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-10), fator sensibiliza os receptores noradrenérgicos alfa-2A ticas ou viscerais lesada12. mas não apenas, pelas raízes dorsais, entram na
inibidor da leucemia, fator de necrose tumoral-al- à ação das catecolaminas e ativa os nociceptores As vias nervosas primárias são pseudounipola- constituição do trato de Lissauer, dividem-se em ra-
fa], aminoácidos (glutamato), endotelina, etc. Nos polimodais8,9. Os nociceptores liberam nos tecidos, res e têm o corpo celular localizado nos gânglios mos rostrais e caudais e projetam-se nos neurônios

Figura 1: Representação artística do nociceptor onde se destacam os fenômenos mais relevantes do processo inflamatório Figura 2: Representação artística das projeções dos aferentes somáticos e viscerais nas lâminas I a VI e lâmina X do
primário, da informação norogênica, da neuroplasticidade (regulação ascendente de canais irônicos e receptores e corno dorsal da medula espinal e da origem dos tratos espinotalâmicos, espinorreticulares, espinho-amigdalianos e
brotamento neuronial). Ocorrendo estimulando mecânica, térmica e ou química {“sopa inflamatória” composto de espinomesencefálicos. As aferências nociceptivas oriundas do tegumento projetam-se preferencialmente nas lâminas I
moléculas liberadas pelos leucócitos, vasos sanguíneos, fibroblastos, plaquetas, fibras simpáticas, e pelo próprio nociceptor e II externa (IIe) assim como na lâmina V do CDME, enquanto que as do sistema músculoesquelético, preferentemente
(“inflamação neurogênica”)} intensas, os receptores e os canais irônicos deflagram potenciais de receptor e de ação. as lâminas I e Iie e V, enquanto as viceriais às lâminas I, Iie, V e X do CDME. A convergência, a somarão e a facilitação de
CRH
estímulos nos neurônios da lâmina V relacionam-se à ocorrência de dor referida visceral ou músculo-esquelética.
´Tecido lesado IL-1β
Parasitas
Bact[érias Faror de
crescimento
nervoso
Fator de ativação
plaquetário Leucócito

Queratinócitos
Glutamato
Adenosina sP, CGRP,
Cadeia simpática H+
BDNF
Plaquetas TRPV1, ASIC3 Tratos espinotalâmicos, espinorreticulares,
BR2, TrkA, espino-amigdalianos, espinomesencefálicos
p75
VIII
Bradicinina

Vaso sanguíneo
Noradrenalina PKA IX
Serotonina IL-1β VII
FCN/TrKA Sinalização
PKCε
PKC para SNC
Macrófago
PGE2
Ca++ X
Histamina
sP VI
CGRP
H+
Moléculas sensibilizadoras de receptores Moleculas inibidoras dos nociceptores
Bradicinina (BK) Acetil-colina (Acho)
Mastócito Prostaglandinas (PGI2, PGE1, PGE2, PGD2) Encefalinas (receptor )
Histamina (H) Ácido gama-aminobutírico (GABA) V
Substância P (sP) Somatostatina (SST)
Serotonina (5-HT) Canais de potássio ativados pela proteína G (GIRK)
Radicais ácidos (K+) Receptores e canais iônicos
Interleucinas: IL-1β e IL-6 Canal iônico sensível a ácidos (ASIC) IV
Óxido nítrico (NO) Nav1.8/1.9 = canais de Na+ dependentes de voltagem
Potássio (K+) e resistentes à tetrodotoxina.
Purinas (ATP)
Glutamato (Glu)
Purinorreceptor (P2X3) III
Prótons (H+) Receptores de bradicinina (BK1 e BK2)
Fator de crescimento nervoso (NGF) Receptor de 5-HT
Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) Receptor ionotrópico de glutamado (iGlur)
Fibra nociceptiva A-δ
Iie e IIi
Tirosinocinase A (TrKA) Receptor metatrópico de glutamado (mGlur)
Endotelinas (End) Receptor catecolinérgico (A2) Fibra nociceptiva C I Fibras A-β oriunda dos mecanorreceptores
Creatinofosfocinase-A (PKA) Receptores de estímulos frios e de mentol (CMR-1) Fibra aferente visceral e dos folículos pilosos
Creatinofosfocinase C (PKC) Receptor muscarínico de acetil-colina (M2)
Substância P (sP) Receptor de prostaglandinas (EP) Fibra A-δ dos folículos pilosos
Peptídio relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) Receptor de tirosina cinase (TrkA)
Fator de crescimento nervosos (FCN) Receptor de somatostatina (SST2a)
Interleucinas (IL) Receptor de potenciais transitórios tipo vanilóide (TRPV1) Trato de Lissauer
Fosforilação de membrana intraneuronial (P) Trato pós-sináptico dos funículos posteriores

Figura 1. Representação artística do nociceptor onde se destacam os fenômenos mais relevantes do processo inflamatório primário, da inflamação neurogênica, da neuroplasticidade (regulação Figura 2. Representação artística das projeções dos aferentes somáticos e viscerais nas lâminas I a VI e lâmina X do corno dorsal da medula espinal e da origem dos tratos espinotalâmicos,
ascendente de canais iônicos e receptores e brotamento neuronial). Ocorrendo estimulação mecânica, térmica e ou química [“sopa inflamatória” composta de moléculas liberadas pelos leucócitos, vasos espinorreticulares, espino-amigdalianos e espinomesencefálicos.. As aferências nociceptivas oriundas do tegumento projetm-se preferencialmente nas lâminas I e II externa (IIe) assim como na
sanguíneos, fibroblastos, plaquetas, fibras simpáticas, e pelo próprio nociceptor (“inflamação neurogênica”)] intensas, os receptores e os canais iônicos deflagram potenciais de receptor e de ação. lâmina V do CDME, enquanto que as do sistema musculoesquelético, preferentemente à lâminas I e Iie e V, enquanto as viscerais às lâminas I, Iie, V e X do CDME. A convergência, a somação
; e a facilitação de estímulos nosneurônios da lâmina V relacionam-se à ocorrência de dor referida visceral ou músculo-esquelética.
 28 FISIOPATOLOGIA DA DOR
do corno dorsal da substância cinzenta da medula
espinal (CDME)10. A substância cinzenta da me-
dula espinal é dividida em 11 lâminas; o CDME é
composto das lâminas I, II externa (IIe), II interna
(IIi), III, IV, V e VI 7 localizadas dorsalmente ao ca-
nal central da medula espinal (Figura 2)15.
A ativação dos canais de Ca++ das terminações
centrais dos aferentes primários induz a liberação
de sP, CGRP, CCK, ATP, somatostatina, PVI e glu-
tamato no CDME16,17,18,19,20. Não apenas as fibras
nervosas, mas também citocinas circulantes no
sangue atuam como mensageiros das informações
inflamatórias periféricas pois induzem a produção
de PGs pelas células endoteliais e sensibilizam os
neurônios do CDME 21.
Os aferentes C e A-delta terminam nas lâminas
I e IIe. As lâminas IIi e III constituem a ‘’substân-
cia gelatinosa’’ e contém interneurônios inibitó-
rios contendo GABA e neuropeptídeo Y (NPY) que
modulam segmentarmente a nocicepção; a lâmi-
na III e a lâmina IV recebem aferências das fibras
mielinizadas grossas do SNP e aferências seroto-
ninérgicas oriundas dos núcleos da rafe bulbar
e de interneurônios inibitórios contendo GABA e
NPY; os da lâmina V recebem aferências das fibras
A-delta e de fibras mielinizadas grossas do SNP; os
da lâmina VI recebem aferências de fibras gros-
sas proprioceptivas e cutâneas do SNP e dos tratos
rostrocaudais17,20.
O Wind-up consiste do aumento da intensidade
da dor ao longo do tempo em decorrência da repe-
tição dos estímulos veiculados pelos aferentes peri-
féricos C que ativam o receptor NMDA e acarretam
aumento progressivo da reatividade dos neurônios
do CDME. Constitui a fase inicial dos processos
que geram a sensibilização central que, por sua
vez, resulta na ampliação dos campos receptivos
dos neurônios do CDME e da área onde ocorre dor,
na “hiperalgesia secundária” (redução do limiar
frente aos estímulos nociceptivos mecânicos em
áreas mais amplas do que as das lesões causais) e
na “alodínea mecânica secundária” (percepção da
sensação dolorosa deflagrada por estímulos que
não apresentam magnitude para fazê-lo em áreas
ampliadas em relação à da lesão original)16.
O glutamato ativa os receptores alfa-amino-
-3-hidroxi-5-metil-4-isoxasol-propriônico (AMPA),
N-metil-d-aspartato (NMDA), cainato e CPCRs. A sP,
a NK-A e a NK-B, ligam-se aos receptores de NK1,
NK2 e NK3 e o CGRP liga-se a receptores acopla-
dos à proteína G2,20. Os receptores AMPA induzem
o influxo de Na+, K+ e Ca++ nos neurônios e des-
polarizam a membrana neuronial. O glutamato na
presença glicina desloca o Mg++ que bloqueia o re-
ceptor NMDA e possibilita o influxo citoplasmático
de Ca++ e de Na+ e efluxo de K+; o Ca++ citoplas-
mático despolariza prolongadamente a membrana
neuronial. A estimulação dos CPCRs de glutamato
gera 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol
(DAG). O IP3 libera Ca++ do retículo endoplasmáti-
co e o DAG ativa a proteína-cinase-C. Os íons Ca++
extracelulares somados aos liberados no citoplas-
ma a partir das reservas intracelulares desenca-
deiam a síntese de AMP. A COX-2 gera PGs que li-
beradas no interstício autoestimulam e excitam os
neurônios, facilitam a liberação de neurotransmis-
sores excitatórios e reduzem a inibição bulboespi-
nal pré-sináptica. A ativação da sintetase de óxido
nítrico (NOS) gera NO, gás que se escoa através da
membrana neuronial e aumenta a liberação de
neurotransmissores excitatórios,18,21,22.
Os estímulos nociceptivos alteram a morfologia
(hipertrofia, proliferação e modificações das redes
gliais) fosforilizam as vias de sinalização, induzem
regulação ascendente de receptores de ATP, qui-
miocinas e hemicanais, causam regulação descen-
dente dos transportadores de glutamato e aumen-
tam síntese e a liberação de mediadores da glia
(citocinas, quimiocinas, fatores tróficos e protea-
ses). A micróglia é ativada pelo ATP, quimiocinas
e CGRP liberados pelos aferentes primários, sofre
fosforização e produz e libera citocinas pró-infla-
matórias (TNF-α, IL-1β, IL-18) e de fator trófico de-
rivado do cérebro (BDNF) que, por sua vez, sensi-
bilizam os neurônios do CDME. Os astrócitos são
ativados por mediadores microgliais (TNF-α, IL-18)
e astrocíticos, produzem ATP, liberam glutamato,
sofrem fosforilação e produzem e liberam quimio-
cinas e citocinas (IL-1β) (Figura 3)23,24,25,26.
A ativação dos neurônios neurovegetativos sim-
páticos da coluna intermediolateral da medula es-
pinal resulta no aumento da resistência vascular
periférica, retenção urinária e alentecimento dos
trânsitos intestinal, urinário e respiratório. A ativa-
ção dos neurônios da ponta anterior da substância
cinzenta da medula espinal causa hipertonia que
TRATADO DE DOR MUSCULOESQUELÉTICA 29
Figura 3: Representação artística de um neurônio nociceptivo do corno dorsal da medula espinal que recebe projeção de um
aferente primário e de um interneurônio supressor. Os mecanismos sensibilizadores dos neurônios nocicepticos envolvem
a ativação e a regulação ascendente de canais irônicos e de receptores como o alfa-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxasol-
propriônico (AMPA), M-metil-d-aspartato (NMDA) e cainato, influxo e liberação dos depósitos intraneurais de Ca++ que, por
sua vez, ativa sistemas enzimáticos, incluindo a ativação da proteinacinase C (PKC), da sintetase de óxido nítrico (NOS)
e da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) relacionadas respectivamente, à produção de NO que por sua vez, aumenta a liberação
neuronial de neurotransmissores expiatórios e de PGs, que, por sua vez, autoexcitam as membranas neuroniais, apoptose
de interneurônio inibitório, prontamente neuronial, reforço de sinapses e reorganização sináptica. Adicionalmente, aos
astrócitos e os microgliócitos produzem e liberam citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1ß), fator trófico derivado do cérebro
(BDNF), ATP, metaloproteína de matriz-2 e bFGF que, por sua vez, sensibilizam os neorônios do CDME.
Micrógliócito
Glutamato
sP
Interneurônio
Inibitório
Terminação
Astrócito
PGs, NO
central da fibra
aferente primária
CGRP
P
NO NMDA P
AMPA
Substância P P
citrulina
↑
AMPA Ca++
(+)
NOS
(+) PKC
c-fos
c-jun
Krox-24 Neurônio das lâminas
jun-D
EP1,
fos B I, II ou V do CDME
Na+
EP2,
EP4 PGE2
PGE2
Indução
da COX-2
Figura 3. Representação artística de um neurônio nociceptivo do corno dorsal da medula espinal que recebe projeção de um aferente primário e de um interneurônio supressor. Os mecanismos sensibilizadores
dos neurônios nociceptivos envolvem a ativação e a regulação ascendente de canais iônicos e de receptores como o alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxasol-propriônico (AMPA), N-metil-d-aspartato (NMDA) e
cainato, influxo e liberação dos depósitos intraneurais de Ca++ que, por sua vez, ativa sistemas enzimáticos, incluindo a ativação da proteinacinase C (PKC), da sintetase de óxido nítrico (NOS) e da ciclo-
resulta em isquemia muscular posturais e em ins- lâminas VII e VIII e projetam-se no núcleo gigan-
oxigenase-2 (COX-2) relacionadas respectivamente, à produção de NO que por sua vez, aumenta a liberação neuronial de neurotrasnsmisores excitatórios e de PGs, que, por sua vez, autoexcitam as membranas
neuroniais, apoptose de interneurônio inibitório, brotamento neuronial, reforço de sinapses e reorganização sináptica. Adicionalmente, aos astrócitos e os microgliócitos produzem e liberam citocinas pró-
inflamatórias (TNF-α, IL-1β), fator trófico derivado do cérebro (BDNF), ATP, metaloproteína de matriz-2 e bFGF que, por sua vez, sensibilizam os neurônios do CDME.
talação das síndromes dolorosas miofasciais4,10. tocelular, subcerúleos ventral e dorsal da rafe e
O prolongamento da duração da dor, a inflama- tegmento pontino lateral, de onde se originam os
ção e a lesão dos aferentes primários onde modi- tratos destinados hipotálamo e núcleos intralami-
ficam a densidade dos receptores e a quantidade nares e ventrais do tálamo; as fibras do trato espi-
dos neurotransmissores supressores e das enzimas nomesencefálico originam-se nas lâminas I e V e
(COX-2) e induzem apotose dos interneurônios ini- projetam-se na formação reticular e no teto me-
bitórios e, consequentemente, alterações neuro- sencefálico, núcleo parabraquial e colículo supe-
plásticas nos neurônios do CDME27,28. rior; as fibras do trato espino-ponto-amigdaliano
A convergência das informações de várias ori- originam-se nas lâminas I e V, trafegam pelo funí-
gens nos neurônios multimodais na lâmina V de culo dorsolateral da medula espinal e projetam-se
CDME justifica o fenômeno da “dor referida”10. no núcleo parabraquial da ponte onde fazem si-
A transferência das informações nociceptivas napse com neurônios que se projetam na amígdala
da medula espinal para o encéfalo é realizada do lobo temporal; as fibras do trato espinocervical
mediante os tratos espinotalâmicos, espinorreti- originam-se nas lâminas I, III e IV e projetam-se,
culares, espinomesencefálicos, pós-sinápticos do via quadrante lateral ipsilateral da medula espi-
funículo posterior, espino-ponto-amigdalianos e nal, no núcleo cervical lateral, de onde emergem
espinocervicais10,20. As fibras do trato espinotalâ- fibras que se projetam no complexo ventrobasal
mico originam-se nas lâminas I, IV, V, VI e VIII do tálamo, formação reticular do tronco encefáli-
do CDME e projetam-se contralateralmente na co e diencéfalo; as fibras do trato pós-sináptico do
substância reticular dorsal, núcleos rostrais ven- funículo posterior originam-se nas lâminas IV, V e
tromediais do bulbo, SPM e nos núcleos ventro- VI e X, projetam-se nos núcleos grácil e cuneifor-
basais, centrolaterais e intralaminares do tálamo; me e constituem importante via de transmissão da
as fibras do trato espinorreticular originam-se nas nocicepção visceral (Figura 4)29.
 30 FISIOPATOLOGIA DA DOR TRATADO DE DOR MUSCULOESQUELÉTICA 31

Nocicepção da face e do crânio

Figura 4: Representação artística das vias de projeção rostral dos neurônios sensitivos nociceptivos presentes na substância
cinzenta do corno dorsal da medula espinal. (a) A maioria dos axônios cruza a linha média. As fibras do trato espinotalâmico
fazem sinapse nos núcleos talâmicos ventrais posteromedial, as do trato espinorreticular projetam-se no tronco encefálico (área
A1 / C1 / A5 do bulbo ventrolateral, áreas A6 / A7 da ponte dorsolateral, núcleo parabraquial, substância cinzenta periaquedutal O núcleo do trato espinal do nervo trigêmeo re- faríngeo e intermédio e das raízes cervicais (C) C2 a
mesencefálica) e onde originam-se fibras destinadas aos núcleos talâmicos centromediano, parafascicular e da lâmina da cebe aferências dos nervos trigêmeo vago, glosso- C4 e é responsável pela nocicepção facial38 .
linha média); as do trato espinomesencefálico projetam-se na formação reticular do tronco encefálico e no teto mesencefálico,
núcleo parabraquial e colículo superior; as do trato espino-ponto-amigdaliano projetam-se no núcleo parabraquial da ponte de
onde neurônios projetam-se na amígdala; as do trato espinocervical projetam-se no núcleo cervical lateral, de onde emergem
fibras que se projetam nos núcleos talâmicos ventrais posteromedial ou posterolateral, formação retícular do tronco encefálico
e diencéfalo; as do trato pós-sináptico do funículo posterior projetam-se nos núcleos grácil e cuneiforme. (b) Os estímulos

Mecanismos moduladores da dor

nociceptivos alcançam as neuromatrizes encefálicas primárias e secundárias da dor, ou seja, os córtices somatossensitivos S1,
S2 e insular, límbicos (córtices da ínsula e do cínguloanterior e amígdala) e associativos (córtex pré-frontal).
Córtex
somatossensitivo
A transferência das informações nociceptivas medula espinal e liberada na circulação sistêmica
Giro do cíngulo
do CDME para estruturas rostrais do SNC sofre in- junto com o ACTH; a neoendorfina localiza-se no
Área motora

Ínsula
suplementar
MI fluências excitatórias e inibitórias no SNP, CDME e neocórtex, hipocampo, tálamo, gânglios basais,
Tálamo
SI
encéfalo. Suprimem a nocicepção, os neurotrans- hipotálamo, SPM, bulbo rostral-ventromedial, lâ-
Cingulado
Cingulado
anterior
posterior
missores opioides (encefalinas, endorfinas, dinorfi- minas superficiais do CDME e núcleo caudal do
Amígdala Amígdala Ínsula nas A e B e neoendorfinas), o GABA, os endocanabi- trigêmeo. Há grande concentração de leucina e
SII

Córtex
pré-
frontal
Tálamo noides (anandamida, 2-AG), as monoaminas (5-HT, metionina-encefalina e dinorfina e de receptores
Gânglios Hipotálamo
da base
Nadr), a neurotensina, a somatostatina, a acetilco- µ nos neurônios da SPM e de beta-endorfina nas
SPM

lina, a glicina, etc39. terminações oriundas do hipotálamo. As encefa-

Amígdala

Núcleos Ponte
dorsolaterais

O sistema opioide endógeno consiste de 3 fa- linas atuam pressinapticamente nas terminações
Núcleo
da ponte parabraqial
Núcleo

mílias de peptídeos opioides (endorfinas, encefali- dos aferentes primários e pós-sinapticamente nos
magno
Núcleo da rafe
do trato

Nervo vago
Gânglios nodoso
e jugular
solitário
Bulbo nas e dinorfinas) e 3 famílias de receptores GPCRs neurônios do CDME que originam os tratos que se
Núcleos grácil
Trato espinorreticulotalâmico
(MOR ou µ, DOR ou δ, KOR ou κ e épsilon ou ε). projetam no encéfalo onde hiperpolarizam as ter-
Trato néo-espinotalâmico
e cuneiforme
Os opioides endógenos atuam pré-sinapticamente minações centrais das fibras C, inibem as corren-
Trato espinoamigdaliano
Medula espinal
(b) inibindo da liberação de neurotransmissores ao tes de Ca++ dependentes de voltagem e reduzem a
Fibras aferentes primárias (a) bloquearem os canais de Ca++, hiperpolarizam excitabilidade neuronial ao abrirem os canais de
Figura 4. Representação artística das vias de projeção rostral dos neurônios sensitivos nociceptivos presentes na substância cinzenta do corno dorsal da medula espinal. (a) A maioria dos axônios cruza a linha média. As fibras do,trato espinotalâmico fazem pós-sinapticamente e reduzem a excitabilidade K+ e, consequentemente, inibem a liberação de
sinapse nos núcleos talâmicos ventrais posteromedial ou posterolateral, as do trato espinorreticular projetam-se no tronco encefálico (áreas A1 / C1 / A5 do bulbo ventrolateral, áreas A6 / A7 da ponte dorsolateral, núcleo parabraquial, substância cinzenta
Os estímulos nociceptivos alcançam as neuro- doentes com lombalgia, síndrome fibromiálgica,
periaquedutal mesencefálica) e onde originam-se fibras destinadas aos núcleos talâmicos centromediano, parafascicular e da lâmina da linha média); as do trato espinomesencefálico projetam-se na formação reticular do tronco encefálico e no teto mesencefálico,
núcleo parabraquial e colículo superior; as do trato espino-ponto-amigdaliano projetam-se no núcleo parabraquial da ponte de onde neurônios projetam-se na amígdala; as do trato espinocervical projetam-se no núcleo cervical lateral, de onde emergem fibras que
neuronial. Os receptores opioides µ concentram- glutamato e de sP41,43.
se projetam nos núcleos talâmicos ventrais posteromedial ou posterolateral, formação reticular do tronco encefálico e diencéfalo; as do trato pós-sináptico do funículo posterior projetam-se nos núcleos grácil e cuneiforme.
matrizes encefálicas primárias e secundárias da dor viceral e dor neuropáticas crônicas . 37 (córtex pré-frontal).
(b) Os estímulos nociceptivos alcançam as neuromatrizes encefálicas primárias e secundárias da dor, ou seja, os córtices somatossensitivos S1, S2 e insular, límbicos (córtices da ínsula e do cíngulo anterior anterior e amígdala) e associativos -se nas vizinhanças da SPM, estriado, habênula, Os receptores GABAa e GABAb distribuem-se
dor, ou seja, os córtices somatossensitivos S1, S2 e O sistema neoespinotalâmico e os córtices sensi- tálamo, córtex cerebral, tronco encefálico, lâmi- nas terminações nervosas dos aferentes primários
insular, límbicos (córtices insular e cingulado an- tivos SI e SII relacionam-se às dimensões sensitivas- nas superficiais do CDME, hipotálamo, claustro e no CDME e em neurônios da SPM, núcleo magno
terior e amígdala) e associativos (córtex pré-fron- -discriminativas (localização, intensidade, natureza, SPM; os receptores δ estão presentes no córtex ce- da rafe e formação reticular gigantocelular. Atuan-
tal)29,30,31,33,34,35. Os núcleos talâmicos projetam-se duração) da nocicepção e à ativação precoce dos rebral, sistema olfatório, estriado, córtex límbico do no receptor GABAa e o GABA aumenta a con-
no córtex cerebral e amígdala lateral e basolateral. córtices SII e da ínsula; as regiões límbicas e para- e CDME; os receptores κ estão presentes no claus- centração intraneuronial de Cl- que, por sua vez,
Os neurônios ventrobasais do tálamo projetam-se límbicas (córtices do cíngulo anterior e de ínsula) tro, estriado, hipotálamo e medula espinal; e os re- hiperpolariza a membrana neuronial e inibe a libe-
no córtex SI e os dos núcleos centromediano, pa- relacionam-se ao processamento das dimensões ceptores ε estão presentes no encéfalo. Os opoides ração de transmissores excitatórios2,10,19. O receptor
rafascicular e intralaminares, no estriado e córtex emocionais e motivacionais da dor; o córtex da ín- endógenos, leucina e metionina-encefalina e seus CB1 distribui-se nos gânglios das raízes sensitivas,
pré-motor 2,36. A amígdala lateral recebe estímulos sula relaciona-se à dimensão sensitiva, às reações respectivos receptores concentram-se nas lâminas terminações nervosas pré-sinápticas do CDME, nú-
nociceptivos do tronco encefálico e da medula es- emocionais e afetivas (depressão), às funções da me- I, II, III e V do CDME e têm afinidade pelo recep- cleos da base e acumbens, cerebelo, hipocampo,
pinal e gera projeções para o córtex cerebral e para mória, à codificação dos estímulos térmicos e à ativi- tor δ; a dinorfina concentra-se nas lâminas I e V hipotálamo, amígdala, SPM e em diversas regiões
o tálamo, onde são integradas as atividades cog- dade neurovegetativa relacionados à dor; o circuito e tem afinidade pelo receptor κ; a beta-endorfina do córtex cerebral enquanto que os receptores CB2
nitivas e as percepções conscientes da dor. Além córtex fronto-orbitário-núcleo acumbens-tálamo re- é produzida no núcleo arqueado do hipotálamo e estão presentes nas células imunes e em alguns
das alterações neuroplásticas semelhante às que laciona-se à dimensão afetiva da dor, enquanto que o no núcleo do trato solitário e distribuída no sis- neurônios. A anandamida e o 2-AG são os princi-
ocorrem no CDME, a dor induz redução do volume córtex frontal modula a atividade das unidades noci- tema límbico, mesencéfalo, nucleus accumbens, pais endocanabinoides endógenos; acoplam-se ao
do córtex pré-frontal dorsolateral e do tálamo em ceptivas e limita a magnitude da sua expressão2,29,30,32. amígdala, SPM, área tegmentar ventral (VTA) e receptor CB1, inibem a adenil-ciclase e os canais
 32 FISIOPATOLOGIA DA DOR
de Ca++, ativam os canais de K+ e modulam a li-
beração de neurotransmissores pelas terminações
nervosas no CDME43. A neurotensina está presente
em neurônios da formação reticular mesencefáli-
ca, hipotálamo, amígdala, núcleo accumbens, bul-
bo rostral ventromedial e SPM2,10.
Nos nociceptores periféricos, a deflagração,
a transdução e a condução dos potenciais noci-
ceptivos são inibidos pelos receptores opioides,
canabinoides, adrenérgicos-α-2, GABA-B, adenosi-
nérgicos-1, muscarínicos-2, somatostatinérgicos e
glutamatérgicos. Sob a ação da IL-1β e do hormônio
liberador de corticotrofina (CRH) oriundos do teci-
do inflamado as células inflamatórias (macrófagos,
monócitos e linfócitos) liberam neurotransmisso-
res opioides; quando há lesão tecidual, a endoteli-
na ET-1 é sintetizada nos queratinócitos, liga-se ao
receptor ETB e libera β-endorfina; a somatostatina,
presente nas células imunes, fibroblastos e células
neuroendócrinas, liga-se aos receptores GPCRs,
abre os canais de K+, inibe os canais de Ca++, exer-
ce atividades anti-inflamatórias e reduz a libera-
ção de SP e de CGRP e a inflamação neurogênica;
os receptores muscarínicos M2 dessensibilizam os
nociceptores C aos estímulos mecânicos e térmicos
nocivos; a Nadr atua no receptor alfa-2-C, inibe o
influxo de Ca++ e modifica a atividade dos canais
de K+ e a sensibilização catecolinérgica dos noci-
ceptores40.
O CDME contém interneurônios excitatórios e
inibitórios. Os aferentes nociceptivos fazem sinap-
se com interneurônios inibitórios das lâminas IIi e
III do CDME que produzem GABA, glicina e ence-
falinas. Os receptores opioides δ localizam-se nas
terminações dos aferentes primários e estes e os re-
ceptores μ e κ nos neurônios que originam os tratos
de projeção rostral presentes no CDME. A inibição
pré-sináptica mediada pelos receptores GABAa e
GABAb reduz a liberação de glutamato, SP, CGRP
e outros neurotransmissores excitatórios pelas ter-
minações dos aferentes primários. A sintetase de
óxido nítrico (NOS) está presente em neurônios
gabaérgicos e glicinérgicos das lâminas I a III. Os
receptores pré-sinápticos CB1 e Nadr-α-2 também
modulam a liberação de transmissores. A somatos-
tatina exerce atividades excitatória e inibitória nas
lâminas I, II e V; há neurônios colinérgicos nas lâ-
minas III à VI; o NPY exerce atividade inibitória na
lâmina I e a galanina, inibe a transmissão sináptica
no CDME2,18,19.
No encéfalo, a nocicepção é modulada por
neurônios presentes na SPM, bulbo rostral ventro-
medial, córtex cerebral, amígdala, hipotálamo e
tálamo41,42 (Figura 5).
A via rostrocaudal moduladora da dor envolve
o córtex frontal, a amígdala, a SPM, os neurônios
do bulbo rostral ventromedial (núcleo magno da
rafe e formação presentes pré-frontais mediais,
límbico, cingulado anterior e insular nos neurô-
nios da SPM que contêm neurotensina, glutama-
to e aspartato e que mantêm conexões recíprocas
com o hipotálamo, amígdala, loco cerúleo, forma-
ção reticular pontobulbar, núcleos cuneiforme e
parafascicular do tálamo, região A7 da ponte dor-
solateral e CDME e projeções no bulbo rostral ven-
tromedial. Os neurônios do loco cerúleo contendo
sP e encefalina projetam-se bulbo rostral ventro-
medial e geram projeções inibitórias noradrenér-
gicas alfa-2 para o CDME e neurônios rostrais ven-
tromediais do bulbo projetam-se na região A742,43.
Os núcleos serotoninérgicos dorsais da rafe mo-
dulam a atividade do núcleo acumbens, da amíg-
dala e da habênula. Os neurônios do bulbo ros-
tral ventromedial (núcleo magno da rafe) contêm
5-HT, sP, encefalina e TRH e receptores de NK1 e
de sP, recebem projeções da região pré-óptica me-
dial do hipotálamo, dos córtices do cíngulo e do
pré-cíngulo, da ínsula anterior, do núcleo do loco
cerúleo, da área A7 e de fibras neurotensinérgicas
oriundas da SPM e projetam-se no CDME via fas-
cículo dorsolateral. Este é constituído de fibras se-
rotoninérgicas oriundas do núcleo magno da rafe,
de neurônios dopaminérgicos oriundos da VTA e
neurônios noradrenérgicos oriundos do loco ce-
rúleo que suprimem a atividade nociceptiva das
lâminas I, II, V e X da medula espinal 2,10,42,43.
Três categorias de neurônios da região rostral
ventromedial do bulbo originam fibras rostro-
caudais inibitórias ou excitatórias destinadas aos
neurônios do CDME: os neurônios “OFF”, “ON” e
“neutros”. Os neurônios da SPM contendo encefa-
lina inibem os neurônios “ON” e a atividade inibi-
tória GABAérgica nos neurônios “OFF”. Os neurô-
nios ‘’OFF’’ presentes nos núcleos bulbares magno
da rafe e reticular paragigantocelular são natural-
mente ativados por estímulos discriminativos e
TRATADO DE DOR MUSCULOESQUELÉTICA 33
Figura 5: Representação artística do sistema supressor de dor. As vias aferentes discriminativas da sensibilidade ativam as fibras
do sistema neo-espinotalâmico que, por sua vez, estimulam neurônios modulares segmentares, do tronco encefálico, núcleos
ventrais postero-medial e lateral do tálamo e área cortical SI, MI e da ínsula e, diretamente ou indiretamente, os neurônios
hipotalâmicos, da substância cinzenta periaquedutal mesencefálica, do locus ceruleus e dos núcleos rostrais mediais do
bulbo (núcleo magno da rafe). Via fascículo dorsolateral da medula espinal, fibras noradrenérgicas e serotoninérgicas inibem
os neurônios nociceptivos do CDME. Neurônios oriundos do lobo frontal e temporal que se projetam na substância cinzenta
periaquedutal mesencefálica, justificam a interação entre a ocorrência ou magnitude da dor, a atenção, o humor e o afeto.
Lobo frontal
Hipotálamo Amígdala
Substância cinzenta
periaquedutal mesencefálica
(encefalinas, GABA)
Núcleos noradrernérgicos pontinos (Nadr)
Trato néo-espinotalâmico Bulbo rostral ventromedial (5-HT)
Fascículo dorso-lateral
Fibra aferente discriminativa táctil ou
proprioceptiva (fibra A-δ grossa ou A-β)
Figura 5. Representação artística do sistema supressor de dor. As vias aferentes discriminativas da sensibilidade ativam as fibras do sistema neo-espinotalâmico que, por sua vez, estimulam neurônios
moduladores segmentarers, do tronco encefálico, núcleos ventrais póstero-medial e lateral do tálamo e érea cortical SI, MI e da ínsula e, diretamente ou indiretamente, os neurônios hipotalâmicos, da substância
cinzenta periaquedutal mesencefálica, do locus ceruleus e dos núcleos rostrais mediais do bulbo (núcleo magno da rafe). Via fascículo dorsolateral da medula espinal, fibras noradrenérgicas e serotoninérgicas
inibem os neurônios nociceptvos do CDME. Neurônios oriundos do lobo frontal e temporal que se projetam na substância cinzenta periaquedutal mesencefálica, justificam a interação entre a ocorrência ou
bem estar mental, contêm 5-HT, Nadr e sP, entram
magnitude da dor, a atenção, o humor e o afeto.
com os receptores 5-HT3 e excitam os neurônios
na constiuição do fascículo dorsolateral que, via do CDME que originam os tratos espinotalâmicos.
quadrante dorsolateral da medula espinal e proje- Os neurônios “neutros” não reagem diante dos es-
ta-se nas lâminas superficiais do CDME onde su- tímulos nociceptivos41
primem a atividade nociceptiva; os neurônios dos Colaterais do trato corticoespinal oriundos das
núcleos A5 e A7 do bulbo originam projeções no- áreas SI e SII inibem os neurônios das lâminas IV
radrenérgicas para os núcleos da rafe e fibras que e V do CDME. A ativação do córtex da ínsula ante-
também entram na cosntituição do fascículo dor- rior induz analgesia via desinibição os neurônios
solateral e alcançam as lâminas I, II e X do CDME do núcleo do loco cerúleo2,10,41,42,44.
onde atuam nos receptores adrenérgicos alfa-2 e As projeções rostrocaudais oriundas da substân-
mediante a liberação de GABA e glicina inibindo cia reticular dorsal são responsáveis pela atividade
a atividade nociceptiva; o trato rubroespinal inibe do “sistema analgésico intrínseco”. Este é ativado
os neurônios das lâminas V, VI e VII e os tratos ves- pela estimulação nociceptiva aplicada em qualquer
tibuloespinais, os neurônios das lâminas V e VI. região do corpo, mesmo distante do campo de dis-
Os neurônios “ON” são ativados imediatamente tribuição do neurônio nociceptivo, inibe os neurô-
antes da aferência nociceptiva e pelo sofrimento nios das lâminas superficiais do CDME e atenua
mental e, sob a ação da CCK e nociceptina, am- temporariamente a dor, é bloqueado pela morfina,
plificam a nocicepção via tratos serotoninérgicos depende da atuação dos neurônios do bulbo rostral
rostrocaudais que trafegam no quadrante lateral ventromedial e dos tratos do fascículo dorsolateral
da medula espinal e liberam 5-HT que interagem homolateral2,42.
 34 FISIOPATOLOGIA DA DOR
Dor fisiológica
Os estímulos nociceptivos podem ou não ser
percebidos. Em condições normais, as fibras afe-
rentes transferem estímulos nociceptivos sublimi-
nares e induzem reflexamente reações de adap-
tação que geralmente bloqueiam sua percepção.
Quando os estímulos ultrapassam o limiar de per-
“Dor patológica”
A dor é aguda quando persiste apenas durante
o período razoável para resolução da sua condição
causal; a dor é crônica quando se prolonga além do
período de resolução da condição causal ou quando
se manifesta em condições naturalmente crônicas
como ocorre em doentes com doenças reumáticas,
câncer, neuropatias dolorosas, etc49. A persistência
da dor é predeterminada por fatores neuroanatô-
micos corticolímbicos50.
Distinguem-se cinco categorias de dor “patoló-
gica”: a nociceptiva, a neuropática, a psicogênica, a
nocidisplástica e a mista1,49.
• Dor nociceptiva somática. Manifesta-se em
doentes que sofrem traumatismos, doenças reu-
máticas, doenças degenerativas do sistema mus-
culoesquelético, câncer, etc. e decorre da sen-
sibilização neuronial, apoptose dos neurônios
supressores, ativação do SNNVS, apotose dos
interneurônios supressores, fenômenos neuro-
plásticos e reorganização sináptica anormal do
SNC, dentre outros mecanismos. Caracteriza-se
pela presença de hiperalgesia e alodínea primá-
rias e secundárias e adoção de comportamentos
anormais51,52.
• Dor visceral. Muitos nociceptores viscerais são
silenciosos e ativados apenas quando ocorre in-
flamação, distensão, torção ou isquemia visce-
ral. A maioria das vísceras cervicais, torácicas e
abdominais (rins, pelve renal, ureter, aparelho
digestivo do esôfago até os 2/3 das mediais do
cólon transverso) transmite parte dos estímulos
nociceptivos pelo nervo vago para o núcleo do
cepção, e passam a ser percebidos e desencadeiam
a fenomenologia dolorosa10,46.
Mecanismos genéticos e epigenéticos determi-
nam a maior ou menor excitabilidade dos recepto-
res e a ocorrência da dor47,48.
trato solitário do bulbo. Os estímulos nocicpeti-
vos oriundos das vísceras pélvicas e de parte das
vísceras cervicais, torácicas e abdominais são
conduzidos pelos aferentes que acompanham
as fibras do SNNS, penetram na medula espinal
juntamente com as raízes dorsais  e projetam-
-se nas lâminas I, II, V e X do CDME, de onde,
via tratos espinotalâmicos, espinorreticulares e
pós-sinápticos do funículo posterior, alcançam a
formação reticular do tronco encefálico, os nú-
cleos grácil e cuneiforme e o tálamo, de onde as
informações são transmitidas para os córtices
SI, insular, pré-frontal e cingulado anterior e
amígdala53.
• Dor neuropática. Dor neuropática é a que se
manifesta em doentes com lesões alocadas em
estruturas somatossensitivas do SNP ou SNC.
Caracteriza-se como dor espontânea e ou alodí-
nea decorrentes da instalação de focos ectópicos
e sensibilização dos nociceptores, fibras nervo-
sas periféricas, gânglios sensitivos e neurônios
do SNC e correntes efáticas, ativação da glia e do
SNNVS, sinaptogênese aberrante e desinibição
das unidades nociceptivas54.
• Dor psicogênica. Refere-se a condições psiquiá-
tricas geralmente com características somato-
formes, e associadas à ansiedade e à depressão.
O estado emocional, a ansiedade, a atenção, a
distração, as experiências e as memórias passa-
das, dentre outros fatores, podem minorar ou
agravar a experiência da dor52.
• Dor nocidisplástica. Manifesta-se em doentes
que se queixam de dor sem evidências da pre-
sença ou de ameaça de lesão tecidual, de ativa-
ção dos nociceptores ou de doenças ou lesões
que acometem o sistema somatossensitivo. In-
clui as síndromes fibromiálgia, do intestino e da
bexiga irritáveis, a fadiga crônica, a dor facial
Conclusão
Nas unidades neuroniais e não neuroniais do
SNP e SNC há mecanismos que regulam a excita-
bilidade e a neuroplasticidade do sistema nervo-
so nociceptivo. Do desbalanço entre a atividade
supressora e facilitadora ocorre a dor. A lesão de
estruturas somatossensitivas do SNP ou SNC pode
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TRATADO DE DOR MUSCULOESQUELÉTICA 35
atípica, a dor decorrente da disfunção têmporo-
-mandibular, as cefaleias primárias, etc.2,49.
• Dor mista. Aplica-se a doentes que experien-
ciam dor gerada por vários mecanismos, como
ocorre na maioria dos casos de dor osteoartrí-
tica, outras dores musculoesqueléticas, câncer,
visceropatias, neuropatias, etc.2,49.
resultar no comprometimento da conectividade si-
náptica e no balanço entre os mecanismos excitató-
rios e inibitórios que resultam na instalação da dor
neuropática. Em muitas situações há participação
de mecanismos nociceptivos e neuropáticos para a
ocorrência da dor.
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