Farmacologia

Rachid Bouchikh El Jarroudi Farmacologia
Mòdul 7 Medicina
PARÀMETRES FARMACOCINÈTICS
Concentració mínima eficaç (CME): [plasmàtica] per sobre de la qual s'observa l'efecte
terapèutic del fàrmac
Concentració mínima tòxica (CMT): [plasmàtica]per sobre de la qual s'observen efectes
tòxics del fàrmac
Rang de seguretat o índex terapèutic del fàrmac (IT): interval de concentració entre la
CME i la CMT on s’aconsegueixen efectes terapèutics sense tenir efectes tòxics.
Període de latència (PL): temps que transcorre entre l'administració del fàrmac i l’inici de
l'efecte farmacològic.
Durada de l'acció o temps eficaç (TE): temps transcorregut entre el moment en què
s'aconsegueix la CME i el moment en què descendeix per sota d'aquesta; el t dependrà
de la CME i la velocitat amb la que s'elimini el fàrmac.
Concentració màxima (Cmàx): Concentració plasmàtica màxima després d'una determinada dosi de fàrmac
administrada en una forma de dosificació concreta.
Temps màxim (Tmàx): Temps transcorregut entre l'administració del fàrmac i la consecució de la Cmàx.
Intensitat de l'efecte (IE): per a alguns fàrmacs es relaciona amb la concentració màxima que s'assoleix, però la
concentració en els teixits pot variar.
Àrea sota la corba (ASC): Suma de l'àrea total situada per sota de la corba concentració/temps
Aclariment d’un fàrmac de l’organisme: Volum d'humor corporal (per exemple plasma) que és depurat de la droga
estudiada per unitat de temps
Semivida d’eliminació: La semivida (t½) és el temps necessari per reduir ala meitat la quantitat de fàrmac en el cos
durant l'eliminació (o durant l'administració constant) i equival a: t½ = ln2/Kel (0,693/ Kel), on Kel és la ctt d’eliminació
(probabilitat que una molècula d'un fàrmac s'elimini de l'organisme)
Els factors que poden afectar la t½ són els següents:
• Edat. Els nadons tenen disminuïda la funció renal i el metabolisme, de manera que la semivida és més gran
• Canvis en el pH urinari
• Insuficiència renal, ja que augmenta la t½
• Interaccions farmacològiques, com a competència pel transport en la secreció tubular, desplaçament d'unió a
proteïnes plasmàtiques, estimulació o inhibició enzimàtica
• En general la t½ és independent de la dosi, ja que l'eliminació segueix cinètiques d'ordre 1.
*Ke equival al pendent de la següent funció: ln [fàrmac] en plasma/temps
Dosi de càrrega o de manteniment o de xoc: Dosi administrada per tal de mantenir l’estat d’equilibri estacionari del
fàrmac en el cos.
Equilibri estacionari: Punt en què, després que la quantitat de fàrmac en l’organisme vagi augmentant, s’igualala
quantitat administrada amb l’excretada. El temps que es triga a arribar a l’equilibri estacionari sol ser t½ x 5.
Mòdul 7 Medicina
INTRODUCCIÓ
Fàrmac: substància química d’estructura coneguda, diferent d’un nutrient o un component alimentari essencial, que
produeix un efecte biològic quan s’administra a un ser viu. Poden ser compostos químics sintètics, substàncies
obtingudes a partir de plantes o animals, o molècules sintetitzades mitjançant enginyeria genètica. Per considerar-
se fàrmac, la substància ha de ser alliberada com a tal, en lloc de ser-ho a través de mecanismes fisiològics.
Medicament: preparació química que generalment (no necessàriament) conté un o més fàrmacs i l’administració del
qual pretén provocar un efecte terapèutic. Habitualment, els medicaments contenen excipients*, estabilitzadors,
dissolvents, etc., a més del principi actiu, fent-lo més adequat per l’ús. *facilita dosificació o administració
Principi actiu: substància a la qual es deu l'efecte farmacològic d'un medicament. Al principi eren herbes i
substàncies naturals, però actualment s’aïllen components o substàncies actives de plantes, microorganismes, etc.
FORMA FARMACÈUTICA
Es defineix com la disposició a la qual s'adapten els principis actius i excipients per constituir un medicament. La
forma farmacèutica determina l'eficàcia del medicament ja sigui per modificar el seu alliberament, major eficiència
en el teixit diana, evitar danys al pacient per interacció química, solubilitzar substàncies insolubles, millorar sabors,
millorar aspecte etc. *Adjunt al final del document consta una classificació de les diferents formes farmacèutiques
FARMACOCINÈTICA
La farmacocinètica pot definir-se com la mesura i
interpretació formal dels canvis en el temps de la
concentració de fàrmac en una o més regions del cos en
relació a la dosi («el que el cos fa al fàrmac»).
La farmacocinètica dels medicaments es refereix als
processos que determinen el moviment dels fàrmacs en
l'organisme a través dels fenòmens d'absorció, distribució,
el metabolisme i l'eliminació (acrònim ADME).
El principal objectiu de la farmacocinètica clínica en la
pràctica assistencial és la individualització o optimització
dels tractaments farmacològics per obtenir la màxima
eficàcia terapèutica amb la mínima incidència d'efectes
adversos. *Principals vies d'administració i eliminació 
Absorció dels fàrmacs i vies d’administració
L'absorció consisteix en el pas d'un fàrmac des del seu
lloc d'administració al plasma. Hi ha casos però, com la
inhalació d'un aerosol, en què no es precisa absorció tal com s'ha definit perquè actuï el fàrmac, però en la majoria
dels casos el fàrmac ha de passar al plasma abans d'accedir al seu lloc d'acció.
Les principals vies d'administració són: oral, sublingual, rectal, aplicació a altres superfícies epitelials (pell, còrnia,
vagina i mucosa nasal, etc.), inhalació i injecció (subcutània, intramuscular, intravenosa, intratecal i intravítria).
ADMINISTRACIÓ ORAL
La majoria dels fàrmacs es prenen per la boca i s’empassen. Amb prou feines es produeix absorció fins que el
fàrmac arriba a l’intestí prim. Quan s’administra un fàrmac per la boca, el que es pretén habitualment (no sempre)
és que s’absorbeixi i produeixi un efecte sistèmic.
•Factors que influeixen en l’absorció gastrointestinal: Normalment, prop del 75% d'un fàrmac administrat per via
oral s'absorbeix al cap de 1-3 h, encara que això pot variar a causa de nombrosos factors. Els més importants són:
-Motilitat gastrointestinal: un motilitat elevada fa que el trànsit de les substàncies pel tub digestiu sigui ràpid, el
que redueix la seva absorció. A causa d'això, els fàrmacs es solen administrar després dels àpats, ja que la seva
progressió es veu frenada per l'aliment i així augmenta la seva absorció.
-Flux sanguini esplàncnic: es veu augmentat durant la digestió (per la presència d'aliments en el tub digestiu) pel
que és favorable prendre medicaments via oral després de dinar, facilitant la seva absorció.
-Grandària de les partícules i la formulació: pel que fa a la forma farmacèutica encapsulada, dir que hi ha
diferents tipus de càpsules amb el que es pot aconseguir un alliberament del fàrmac ràpida o lenta (alliberament
modificat) per assolir la Cmax en el moment apropiat.
-Factors fisicoquímics del fàrmac i de l'organisme: les interaccions fisicoquímiques amb el contingut intestinal
•Absorció de fàrmacs en l’intestí
El mecanisme de l'absorció farmacològica és el mateix que passa en altres barreres epitelials: la transferència
passiva a una velocitat que depèn del grau d'ionització i la liposolubilitat de les molècules farmacològiques. Per
això, bases fortes de pKa>10 i àcids forts de pKa<3 s'absorbeixen poc, ja que estan totalment ionitzats.
Mòdul 7 Medicina
•Biodisponibilitat i bioequivalència
Perquè un fàrmac passi de la llum de l'intestí prim a la circulació sistèmica no només ha de travessar la mucosa
intestinal, sinó que s'ha d'enfrontar a enzims que poden desactivar-lo en la paret intestinal i el fetge (metabolisme o
eliminació presistèmics o de primer pas).
S'usa el terme biodisponibilitat (F) per indicar la proporció de fàrmac que arriba a la circulació sistèmica després de
la seva administració oral, tenint en compte tant la seva absorció com la seva degradació metabòlica local. La
biodisponibilitat no depèn només de la forma farmacèutica: també influeixen les variacions de l'activitat enzimàtica
de la paret intestinal o el fetge, el pH gàstric o la motilitat intestinal. A causa d'això, no es pot parlar estrictament de
la biodisponibilitat d'un determinat preparat, sinó només d'aquest preparat en un individu i una ocasió determinats.
ADMINISTRACIÓ SUBLINGUAL
De vegades és útil l'absorció directa des de la cavitat oral (sempre que el fàrmac no tingui un gust massa horrible)
quan es necessita una resposta molt ràpida, especialment quan el fàrmac és inestable a pH gàstric o quan és
metabolitzat ràpidament pel fetge. Els fàrmacs absorbits a la boca passen a la circulació sistèmica sense entrar en
el sistema porta i d'aquesta manera escapen al metabolisme de primer pas.
ADMINISTRACIÓ RECTAL
Es recorre a la via rectal amb els fàrmacs que han de produir un efecte local o efectes sistèmics. L'absorció després
de l'administració rectal sol ser bastant impredictible, però aquesta via és útil en els pacients que vomiten o no
poden rebre la medicació per la boca (ex: després de cirurgia).
APLICACIÓ A SUPERFÍCIES EPITELIALS
•Administració cutània: es busca un efecte local a la pell. No obstant, pot produir-se una absorció apreciable i
donar lloc a efectes sistèmics. La majoria dels fàrmacs s'absorbeixen molt poc a través de la pell intacta.
•Polvoritzadors nasals: Alguns anàlegs d'hormones peptídiques s'administren en forma de polvoritzacions
nasals. Es creu que s'absorbeixen per la mucosa que recobreix el teixit limfàtic associat a les fosses nasals.
•Col·liris (conjuntiva ocular): Molts fàrmacs s'apliquen en forma de col·liris i produeixen el seu efecte després de
ser absorbits a través de l'epiteli del sac conjuntival. D'aquesta manera es poden aconseguir els efectes locals
desitjats sense efectes secundaris sistèmics. No obstant, sempre es produeix una certa absorció sistèmica per l'ull i
es poden observar efectes adversos
ADMINISTRACIÓ PER INHALACIÓ
És una via que s'empra per administrar anestèsics volàtils i gasosos; el pulmó actua com a via d'administració i
també d'eliminació. Gràcies al ràpid intercanvi que permet l'extensa superfície pulmonar i el flux sanguini, es poden
realitzar ajustos molt ràpids en la concentració plasmàtica.
També s'administren per inhalació, generalment en aerosol, alguns fàrmacs utilitzats pels seus efectes pulmonars.
No obstant, els fàrmacs inhalats solen passar en part a la circulació i poden donar lloc a efectes sistèmics. Es pot
limitar aquesta absorció modificant químicament el fàrmac.
ADMINISTRACIÓ MITJANÇANT INJECCIÓ
La injecció intravenosa és la via més ràpida i infalible d'administració de fàrmacs. La injecció en bolo aconsegueix
una concentració molt alta del fàrmac. La concentració màxima que s'assoleix en els teixits depèn sobretot de la
velocitat d'injecció. L'administració mitjançant infusió intravenosa contínua evita les incerteses que comporta
l'absorció en altres llocs, així com els valors màxims elevats de concentració plasmàtica que origina.
La injecció subcutània o intramuscular sol produir un efecte més ràpid que l'administració oral, però la velocitat
d'absorció depèn en gran mesura del lloc d'injecció i del flux sanguini local. Els factors que limiten la velocitat
d'absorció en el punt d'injecció són la difusió a través del teixit i l’eliminació per la circulació local.
L'absorció en el lloc de la injecció augmenta amb el flux sanguini. La hialuronidasa (un enzim que degrada la matriu
intracel·lular i incrementa la difusió) augmenta també l'absorció en el lloc d'injecció.
•Mètodes per endarrerir l’absorció: És possible que convingui retardar l'absorció, ja sigui per produir un efecte
local o perllongar l'acció sistèmica. Per exemple, l'addició d'adrenalina (epinefrina) a un anestèsic local redueix la
seva absorció cap a la circulació general. Això permet perllongar l'efecte anestèsic.
Injecció intratecal: la injecció d'un fàrmac en l'espai subaracnoïdal a través d'una agulla de punció lumbar s'utilitza
en casos molt concrets. Alguns antibiòtics travessen molt lentament la barrera hematoencefàlica i en algunes
circumstàncies clíniques especials en què resulten essencials (p. ex., en infeccions del sistema nerviós per bacteris
resistents a altres antibiòtics) s'apliquen per via intratecal o directament en els ventricles cerebrals a través d'un
dipòsit de reserva.
Injecció intravítria: El ranibizumab (fragment d'anticòs monoclonal que s'uneix al factor de creixement endotelial
vascular) s'administra mitjançant injecció intravítria per al tractament oftalmològic de pacients amb degeneració
macular relacionada amb l'edat.
Mòdul 7 Medicina
Distribució dels fàrmacs en l’organisme

La distribució dels fàrmacs és el procés pel qual un fàrmac abandona reversiblement el corrent sanguini i penetra
en l'espai intersticial i/o en les cèl·lules dels teixits. Aquest procés permet als fàrmacs accedir als òrgans en els
quals ha d'actuar i als òrgans que els van a eliminar, i condiciona les concentracions que arriben a cada teixit.
UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES
No tots els principis actius s'uneixen a les proteïnes plasmàtiques, per exemple, les molècules hidrosolubles de
↓↓mida no tenen cap afinitat, mentre que a pH sanguini, les molècules liposolubles tenen sovint una ↑↑afinitat. No
obstant, la unió de fàrmacs a proteïnes plasmàtiques té una incidència considerable en la distribució tissular ja que,
d'entrada, la concentració del principi actiu en el líquid intersticial extracel·lular que condiciona els intercanvis amb
les cèl·lules pot ser inferior a la concentració plasmàtica.
La naturalesa de les unions és diferent segons els principis actius:
• Unions electrostàtiques per molècules ionitzades (és possible la saturació)
• Unions per pont d'H2 o de Van Der Waals per molècules no ionitzades (la saturació no és possible donat el
nombre de llocs disponibles)
Entre la molècula i la proteïna poden existir un o diversos tipus d'unió.
La fixació a proteïnes segueix l'acció de masses, és a dir, un equilibri reversible entre la forma lliure i la forma
lligada que constitueix una forma d'emmagatzematge plasmàtic. La quantitat de forma depèn dels següents factors:
• Difusió del principi actiu fora del medi circulant
• Afinitat i duració de la forma lliure
Cal tenir present que només la forma lliure és difusible i l’única capaç de fixar-se als receptors farmacològics,
mentre que el complex (proteïna+principi actiu) no pot travessar la membrana i és inactiu temporalment. En
proporcions, el 90% de medicament es troba lligat a proteïnes plasmàtiques i només el 10% està en forma lliure.
COMPARTIMENTS LÍQUIDS DE L’ORGANISME
Dins de cada compartiment aquós de l’organisme, les molècules de fàrmac solen trobar-se en solució lliure i en
forma combinada; a més, els fàrmacs que són àcids o bases febles existeixen en una mescla en equilibri de les
formes carregades i sense càrrega, on el punt d'equilibri depèn del pH.
Per tant, la distribució en equilibri entre els diferents compartiments depèn de:
-La permeabilitat a través de les barreres tissulars -El grau d'unió dins dels compartiments
-El repartiment en funció del pH -El repartiment greix: aigua
-Afinitat per certes estructures químiques -La vascularització dels teixits.
-Les característiques específiques d'alguns d'ells -Mode d'administració.
Per passar dels compartiments transcel·lulars a intracel·lular, un fàrmac ha de travessar una barrera cel·lular.
Exemples de barreres biològiques que interfereixen en el pas dels fàrmacs són:
Barrera hematoencefàlica (BHE)
El cervell és inaccessible per a molts fàrmacs que posseeixen una liposolubilitat insuficient per travessar la BHE. No
obstant, la inflamació pot alterar la integritat de la BHE i permetre que accedeixin al cervell substàncies que
normalment no travessen aquesta barrera.
D'altra banda, la barrera és permeable en algunes parts del SNC, com la zona gatell dels quimioreceptors.
Alguns pèptids (ex: bradicinina i encefalines) augmenten la permeabilitat de la BHE. S'està investigant la possibilitat
d'aprofitar aquest fenomen per ⁭ ⁭ la penetració de la quimioteràpia durant el tractament de tumors cerebrals.
Barrera placentària
La barrera placentària separa i uneix a la mare amb el fetus. Per travessar-la, els fàrmacs i els seus metabòlits han
de sortir dels capil·lars materns, travessar una capa de cèl·lules trofoblàstiques i mesenquimatoses i entrar en els
capil·lars fetals.
Les molècules lipòfiles travessen ràpidament la barrera placentària, mentre que el pas de fàrmacs hidròfils és lent,
el que limita l'exposició fetal després d'una única dosis materna. La barrera placentària impedeix el pas d'alguns
fàrmacs d'una manera tan eficaç que es poden administrar crònicament a la mare sense causar efectes en el fetus.
No obstant, els fàrmacs que es transfereixen al fetus s’eliminen més lentament que els de la mare. L'activitat de la
majoria dels enzims del fetge fetal que intervenen en el metabolisme dels fàrmacs és molt menor que la dels adults.
A més, el ronyó fetal no és una via d'eliminació eficaç, ja que el fàrmac s'excreta al líquid amniòtic, que és deglutit
pel fetus.
La placenta té enzims que poden metabolitzar els fàrmacs i els metabòlits que passen de la mare al fetus i a la
inversa. Igual que la BHE, la barrera placentària és rica en glucoproteïna P, que limita el pas dels fàrmacs de la
mare al fetus. La barrera placentària és particularment accentuada en el primer trimestre d'embaràs i disminueix en
tercer trimestre, a causa d'una variació en el seu gruix.
Mòdul 7 Medicina
COMPARTIMENTS FARMACOCINÈTICS
Qualsevol conjunt de teixits que tinguin un comportament similar des del punt de vista cinètic es diu compartiment.
Depenent de la velocitat amb la qual els fàrmacs ocupen i abandonen els diferents compartiments tenim:
Compartiment central: inclou l'aigua plasmàtica, intersticial i intracel·lular fàcilment accessible, és a dir, els teixits
ben irrigats (cor, pulmons, fetge, ronyons, glàndules endocrines i SNC si el fàrmac travessa bé la BHE).
Compartiment perifèric superficial: inclou l'aigua intracel·lular poc accessible, és a dir, la dels teixits poc irrigats (pell,
greix, músculs o moll d'os). Aquest compartiment aconsegueix l'equilibri amb el compartiment central ràpidament.
Compartiment perifèric profund: inclou els dipòsits tissulars als quals els fàrmacs s'uneix amb més força alliberant-
se, llavors, amb més lentitud. Aquest compartiment aconsegueix l'equilibri amb el compartiment central lentament.
D'acord amb els compartiments, la distribució del fàrmac pot considerar-se:
Distribució monocompartimental: quan el fàrmac es distribueix de forma ràpida i uniformement per tot l'organisme;
quan l'organisme es comporta com un únic compartiment i el fàrmac no mostra afinitat ni retenció per cap òrgan.
Distribució bicompartimental: el fàrmac es distribueix ràpid cap al compartiment central i lent cap al perifèric.
Aquesta distribució la segueixen la majoria de fàrmacs.
Distribució tricompartimental: el fàrmac es fixa fortament als teixits on s'acumula i del que s'allibera amb lentitud.
VOLUM DE DISTRIBUCIÓ
El volum de distribució aparent, Vd, es defineix com el volum de líquid necessari per contenir la quantitat total, Q, de
fàrmac en l'organisme a la mateixa concentració que en el plasma, Cp. (Vd = Q / Cp). El valor de Vd,:
•Si és <5l, probablement el fàrmac està limitat a l'espai vascular (↑↑mida).
•Si és menor de 15 l implica que el fàrmac està restringit al líquid extracel·lular (↓↓M, ↓↓mida i ↓↓liposolubilitat)
•Si és major de 15 l suggereix que hi ha distribució en l'aigua corporal total. Alguns fàrmacs (habitualment
bàsics; ↓↓M, ↓↓mida i ↑↑liposolunilitat) tenen un volum de distribució que excedeix el pes corporal i en aquest cas hi
fixació tissular. Aquests fàrmacs tendeixen a estar continguts fora de la circulació i poden acumular-se en certs
teixits. Les substàncies molt liposolubles, poden concentrar-se en el greix; d’altres s'acumulen en l'os, etc.
Metabolisme de fàrmacs
Una capacitat metabòlica singular de l'ésser humà és la de metabolitzar compostos estranys per a l'organisme
(xenobiòtics). Aquests, solen ser de naturalesa lipofílica i solen acumular-se en els entorns lipídics de l'organisme.
A diferència dels compostos volàtils (l'eliminació es facilita mitjançant intercanvi gasós en els pulmons) o els
hidrosolubles (filtració renal), l'eliminació dels compostos lipòfils és molt més
problemàtica, pel que la seva acumulació a l'organisme pot causar
fenòmens de toxicitat. El fetge contribueix de forma majoritària a la funció de
facilitar l'eliminació dels xenobiòtics lipòfils mitjançant un conjunt de
reaccions, en conjunt denominades de biotransformació, en què es modifica
de manera més o menys complexa l'estructura química dels xenobiòtics per
augmentar la seva hidrosolubilitat i així facilitar la seva eliminació.
El metabolisme farmacològic depèn de dos tipus de reaccions químiques,
conegudes com de fase 1 (catabolisme) i de fase 2 (anabolisme).
LLOCS DE METABOLISME/BIOTRANSFORMACIÓ DELS FÀRMACS
Encara que tots els teixits tenen certa capacitat per metabolitzar fàrmacs, el fetge n’és el principal òrgan. Altres
teixits que presenten una activitat considerable inclouen el tub digestiu, pulmons, pell, ronyons i cervell.
Tot i que la biotransformació farmacològica in vivo pot ocórrer per reaccions químiques espontànies no catalitzades,
la major part de les transformacions es catalitzen per enzims cel·lulars específics. Al nivell subcel·lular, els enzims
poden localitzar-se en el RE, mitocondris, citosol, lisosomes i fins i tot en l'embolcall nuclear o MP.
REACCIONS DE FASE 1 (I)
Les reaccions metabòliques de fase 1 són l'oxidació, la reducció i la hidròlisi.
Aquestes reaccions introdueixen un grup funcional, com, per exemple, un
OH- o un NH2, el que augmenta la polaritat de la molècula del fàrmac i
proporcionen un substrat per a les reaccions de fase 2.
Oxidació: Les oxidacions constitueixen el tipus de reacció més comuna, i
són catalitzades per un sistema enzimàtic denominat sistema oxidasa
microsòmica de funció mixta, que es localitza en el reticle endoplasmàtic llis
(REL). Quan el teixit s'homogeneïtza, el sistema enzimàtic forma petites
vesícules que es denominen microsomes. Les reduccions microsòmiques
requereixen de P450 (família d’enzims). Cicle del citocrom P450 en les oxidacions farmacològiques
El citocrom P450: RH, fàrmac original; ROH, metabòlit oxidat; e-, electró
Mòdul 7 Medicina
• És l'enzim principal capaç de modificar els xenobiòtics, tot i que estan implicats altres enzims. Aquest enzim és
una hemoproteína (té grup hemo) que necessita O2, NADPH i NADPH citocrom P450 reductasa per funcionar.
• Té centenars d'isoformes, sintetitzant-se algunes en resposta a certs senyals.
L'especificitat de substrat d'aquest enzim depèn de la isoforma però tendeix a ser baixa, la qual cosa significa que
pot oxidar a una gran varietat de fàrmacs.
Tot i que les reaccions oxidatives solen inactivar el fàrmac, en algunes ocasions es produeix un metabòlit
farmacològicament actiu, que pot tenir una durada d'acció més gran que la del fàrmac original (profàrmacs).
Reducció: En la reducció també estan implicats enzims microsòmics, tot i que són reaccions molt menys
freqüents que les d'oxidació. Es duu a terme a la fracció microsòmica hepàtica, en altres teixits i en els bacteris
intestinals.
Hidròlisi: La hidròlisi no està restringida al fetge i es produeix en diferents teixits.
REACCIONS DE FASE 2 (II)
Els fàrmacs originals o els seus metabòlits de fase 1 que contenen els grups químics adequats sovint es sotmeten a
reaccions d'acoblament o conjugació amb una substància endògena per produir conjugats farmacològics. Les
reaccions de fase 2 impliquen una conjugació, consistent en la unió d'un grup químic voluminós a un grup funcional
de la molècula del fàrmac. En general, els conjugats són molècules polars més hidròfils que s'excreten amb facilitat
i sovint són inactives. En la conjugació:
• El fetge és l'òrgan principalment implicat, si bé la conjugació pot ocórrer en diversos teixits.
• Els grups químics implicats són radicals endògens activats, com ara l'àcid glucurònic, el sulfat, el metil, etc.
• Els enzims que catalitzen les reaccions de conjugació tenen moltes isoformes i mostren una relativa
especificitat de substrats i metabòlits.
A diferència dels productes originats en les reaccions de fase 1, el producte resultant de la conjugació és, gairebé
sempre, inactiu. Una excepció destacada és la morfina.
Els grups més freqüents en la formació de conjugats són:
Conjugació Reactiu endogen Transferasa (localització) Tipus de substrats
UDP glucuronosil-transferasa Fenols, alcohols, àcids carboxílics,
Glucuronidació Àcid glucurònics UDP
(miscrosomes) hidroxilamines, sulfamides
Acetilació Acetil-CoA N-acetiltransferasa (citosol) Amines
Conjugació amb GSH-S transferasa (citosol, Epòxids, òxids areno, grups nitro,
Glutatió (GSH)
glutatió microsomes) hidroxilamines
Conjugació amb Acil-CoA glicinatransferasa
Glicina Derivats acil-CoA d’àcids carboxílics
glicina (mitocondries)
Sulfatació Fosfosulfat de fosfoadenosil Sulfotransferasa (citosol) Fenols, alcohols, amines aromàtiques
Metilació S-adenosilmetionina Transmetilases (citosol) Calecolamines, fenols, amines
Conjunció amb Hidrolasa d’epòxid (microsomes) Òxids areno, oxirans, òxids d’alquè,
Aigua
H2O (citosol) epòxids d’àcids grassos
FACTORS QUE AFECTEN EL METABOLISME DE FÀRMACS
• Alguns fàrmacs són capaços d'incrementar l'activitat de certes formes isoenzimàtiques del citocrom P450 i,
d'aquesta manera, incrementen el seu propi metabolisme, així com el d'altres fàrmacs.
• D’altres inhibeixen l'activitat enzimàtica microsòmica i, per tant, ↑↑ la seva pròpia activitat i la d'altres fàrmacs.
• Entre dos fàrmacs es pot produir una competició per un enzim metabolitzador, generant una inhibició.
• Molts factors de la dieta influencien en els enzims que metabolitzen els fàrmacs, com la proporció existent entre
proteïnes i carbohidrats, o els hidrocarburs aromàtics policíclics que es troben en els aliments rostits en barbacoa.
FACTORS QUE MODIFIQUEN LA VELOCITAT DE BIOTRANSFORMACIÓ DELS FÀRMACSCOS
Mòdul 7 Medicina
Eliminació de metabòlits fàrmacs

La concentració activa de fàrmac en l'organisme disminueix per 2 mecanismes fisiològics: metabolisme i excreció.
Els fàrmacs s'excreten de l'organisme per diferents vies. Hi pot haver excreció per l'orina a través dels ronyons, per
la bilis i la femta a través del tub digestiu i per l'aire espirat des dels pulmons. Els fàrmacs també poden sortir de
l'organisme a través de la llet i de la suor. Les vies principals que segueixen els fàrmacs per a la seva excreció són
l'orina i la femta. Per tant, el fetge és el principal òrgan d'inactivació de fàrmacs, mentre que els ronyons i el tub
gastrointestinal són les principals vies d'excreció.
EXCRECIÓ RENAL
La velocitat d'excreció renal dels fàrmacs varia notablement. La majoria dels fàrmacs se situen en un punt intermedi
i els metabòlits s'excreten gairebé sempre amb més rapidesa que el fàrmac original. L'excreció renal dels fàrmacs
depèn de tres processos fonamentals:
Filtració glomerular: Els capil·lars glomerulars deixen que les molècules de fàrmac amb un pes molecular (M)
menor de 20.000 Daltons difonguin al filtrat glomerular. La majoria dels fàrmacs travessen lliurement aquesta
barrera (si no estan units a proteïnes).
Secreció tubular activa: Fins a un 20% del flux plasmàtic renal es filtra pel glomèrul, el que deixa passar almenys
el 80% del fàrmac administrat als capil·lars peritubulars del túbul proximal. Allà, les molècules de fàrmac són
transportades a la llum tubular per dos sistemes independents i relativament poc selectius. Un d'ells, el TAO,
transporta fàrmacs àcids, mentre que l'altre, el TCO, s'encarrega de les bases orgàniques.
El TAO pot transportar les molècules de fàrmac contra un gradient electroquímic i, per tant, reduir la concentració
plasmàtica pràcticament a zero, mentre que el TCO facilita el transport a favor de gradient electroquímic. Atès que
almenys el 80% del fàrmac que arriba al ronyó accedeix al sistema transportador, la secreció tubular és
potencialment el mecanisme més eficaç d'eliminació renal de fàrmacs. A diferència de la filtració glomerular, el
transport mediat per transportadors pot aconseguir el màxim aclariment farmacològic, tot i que la major part del
fàrmac estigui unida a les proteïnes plasmàtiques.
Molts fàrmacs competeixen pel mateix sistema de transport, el que dóna lloc a interaccions farmacològiques.
Difusió passiva a través de l'epiteli tubular: Pràcticament el 99% del fàrmac filtrat es reabsorbirà de forma passiva.
Per tant, els fàrmacs liposolubles s'excreten lentament, mentre que els compostos polars de baixa permeabilitat
tubular romanen en el túbul i la concentració s'incrementa progressivament a mesura que es reabsorbeix l'aigua.
El grau d'ionització de molts fàrmacs, que són àcids o bases febles, varia amb el pH i això influeix en l'excreció
renal. L'efecte d'atrapament iònic implica que un fàrmac alcalí s'excreta més ràpid en una orina àcida, i al revés.
EXCRECIÓ BILIAR I INTESTINAL: CIRCULACIÓ ENTEROHEPÀTICA
Excreció biliar: Les cèl·lules hepàtiques transfereixen diferents substàncies, inclosos fàrmacs, del plasma a la bilis
per mitjà de sistemes de transport semblants als del túbul renal i en què intervenen els transportadors de cations
orgànics, els transportadors d'anions orgànics i la glucoproteïna P. Alguns fàrmacs s'excreten en la bilis en
quantitats apreciables.
De la bilis, però, no es reabsorbeixen tots els fàrmacs, de manera que una proporció de fàrmacs abandona
l'organisme amb la femta.
S'eliminen principalment per via biliar:
a) Substàncies amb ↑↑M. La conjugació hepàtica, a l'afegir radicals, eleva el pes molecular i facilita l'excreció biliar.
b) Substàncies amb grups polars, tant anions com cations, que poden ser del fàrmac (principalment, amoni
quaternari) o dels radicals subministrats pel metabolisme (glucuronatos o sulfats).
c) Compostos no ionitzables amb una simetria de grups lipòfils i hidròfils que afavoreix la secreció biliar.
d) Alguns compostos organometàl·lics.
Excreció intestinal: Els fàrmacs poden passar directament de la sang a la llum intestinal, per difusió passiva, en
parts distals en què el gradient de concentració i la diferència de pH ho afavoreixin.
Circulació enterohepàtica: Diversos conjugats farmacològics hidròfils (en concret, els glucurònids) es concentren a
la bilis i passen a l'intestí, on el glucurònid sol hidrolitzar, alliberant fàrmac actiu un cop més; a continuació, el
fàrmac lliure pot ser reabsorbit i el cicle es repeteix (circulació enterohepàtica). Per tant, els fàrmacs eliminats a la
llum intestinal de forma activa a través de la bilis o de l'epiteli intestinal poden ser reabsorbits de manera passiva a
l'intestí a favor d'un gradient de concentració. També els metabòlits poden contribuir a aquesta reabsorció de
fàrmac mitjançant l'acció de la flora intestinal. Això crea un “reservori” de fàrmac recirculant que pot ascendir al 20%
del fàrmac total de l'organisme i perllonga l'efecte d'aquest.
Mòdul 7 Medicina
ALTRES VIES D’EXCRECIÓ

A través de la pell: de poca importància en termes qualitatius, depèn de la major o menor solubilitat dels agents.
L'eliminació per la suor d'agents tòxics com iode, brom, àcid benzoic, plom, arsènic, mercuri i alcohol és coneguda
des de fa molts anys; aquesta via té importància en el cas de dermatosis.
A través de glàndules mamàries: és mínima, però la seva importància clínica rau en el fet que els tòxics absorbits
per l'organisme matern poder arribar al lactant i originar reaccions tòxiques. Els fàrmacs passen a la llet sobretot per
difusió passiva, de manera que hi haurà més proporció de fàrmac en la llet com més gran sigui la seva liposolubilitat
i menor sigui el grau d'ionització i unió a proteïnes plasmàtiques.
Salival: poc important des del punt de vista quantitatiu i, a més, la major part del fàrmac excretat per la saliva
passa al tub digestiu, des d'on pot ser reabsorbit de nou. Els fàrmacs solen passar a la saliva per difusió passiva, de
manera que la concentració salival és similar a la concentració lliure del fàrmac en el plasma (no sempre però).
Eliminació pulmonar: algunes substàncies químiques tenen la suficient pressió de vapor a la temperatura del cos
com perquè quantitats significatives d'elles puguin ser eliminades en l'aire exhalat. El fenomen de transferència
vasculo-alveolar té lloc pel mateix mecanisme que l'absorció de tòxics i està governat per les mateixes variables.
Eliminació per diàlisi peritoneal i hemodiàlisi: és important per ajustar la dosi d'alguns fàrmacs en els malalts
renals sotmesos a diàlisi, així com per accelerar l'eliminació d'alguns fàrmacs en cas d'intoxicació.
CINÈTICA D’ELIMINACIÓ
La cinètica d'eliminació quantifica la velocitat amb què els fàrmacs s'eliminen de l'organisme. La cinètica
d'eliminació s'expressa mitjançant dues constants farmacocinètiques: la depuració i la constant d'eliminació.
Tipus de cinètica d’eliminació: La cinètica d'eliminació pot ser d'ordre 1 i d'ordre 0.
-Cinètica d'eliminació d'ordre 1 (o de primer ordre). La velocitat d'eliminació (o disminució de
la concentració plasmàtica per unitat de temps) és més gran quan les concentracions
plasmàtiques són altes que quan són baixes. Atès que les molècules del fàrmac que es troben
en l'organisme estan en solució (i, per tant, disponibles per a l'eliminació), la major part dels
mecanismes d'eliminació (com la difusió passiva, la filtració i el metabolisme, i la secreció
activa, quan no està saturada) són d'ordre 1. En aquesta cinètica, el descens de les
concentracions plasmàtiques és exponencial.
-Cinètica d'eliminació d'ordre 0. El nombre de molècules que s'elimina per unitat de temps és ctt. Tal cinètica
s'observa quan el mecanisme d'eliminació és saturable i les concentracions plasmàtiques assoleixen valors que
saturen tals mecanismes. A la cinètica d'ordre 0 el descens dels nivells plasmàtics és lineal fins que la concentració
plasmàtica del fàrmac baixa per sota de la de saturació, en el moment passarà a ser d'ordre 1 (gràfic superior).
FACTORS QUE ALTEREN L'ELIMINACIÓ
Hi ha factors ambientals, iatrogènics (culpa del metge) i patològics que influeixen en l'eliminació dels fàrmacs. Els
factors que redueixen la funció renal o hepàtica, sigui per immaduresa, involució, malaltia o interaccions, redueixen
la depuració dels fàrmacs i, per això, s'assoleixen nivells estables més alts que poden ser tòxics. Per evitar-ho,
s'han d'utilitzar dosis de manteniment menors o intervals d'administració més prolongats.
Mòdul 7 Medicina
FARMACODINÀMICA
La relació entre dosi i efecte pot separar-se en components farmacocinètics (dosi/concentració) i farmacodinàmics
(concentració/efecte). La concentració estableix un vincle entre la farmacocinètica i la farmacodinàmica, i és
l'objectiu de l'estratègia de concentració ideal per a l'administració racional.
Per tant, podem definir la farmacodinàmica com l'estudi del conjunt d'episodis derivats de la interacció del fàrmac
amb el seu receptor o amb un altre lloc d'acció primària, és a dir: «el que el fàrmac fa al cos».
Mecanisme d'acció: la modificació, canvi o procés que es posa en marxa en presència d'un fàrmac, el qual, no crea
ni destrueix res de nou, només activa o inhibeix i dóna lloc a l'efecte farmacològic (manifestació observable).
Efecte farmacològic: És la manifestació observable o repercussió fisiològica que apareix després d'una acció
farmacològica. No hi ha efecte sense acció i cada acció comporta un efecte, però diverses accions farmacològiques
poden tenir el mateix efecte.
Efecte tòxic: efecte indesitjat o desviació del funcionament normal, conseqüència d'una dosi de fàrmac en excés i
del temps d'exposició del fàrmac en l'organisme.
Mecanismes d’acció generals dels fàrmacs
Un fàrmac és una substància química aplicada a un sistema fisiològic que modifica sa funció de manera específica.
Els fàrmacs, per originar els seus efectes, interaccionen amb molècules denominades dianes farmacològiques. En
general, els fàrmacs actuen sobre proteïnes diana (receptors, enzims, transportadors o canals iònics).
Cal dir que existeix una especificitat recíproca: cada tipus de fàrmac s'uneix només a determinades molècules diana
i cada tipus de molècula diana reconeix únicament a determinats tipus de fàrmacs. No obstant, cap fàrmac té una
acció totalment específica. En molts casos, en augmentar la dosi d'un fàrmac, aquest s'uneix també a altres
proteïnes diana diferents de la principal, i això pot donar lloc a efectes secundaris.
DIANES FARMACOLÒGIQUES
-Receptors: Els receptors són els elements de detecció del sistema de
comunicacions químiques que coordina la funció de les diferents cèl·lules de
l'organisme i en el qual actuen com a missatgers les diferents hormones,
transmissors i altres mediadors. Molts fàrmacs d'ús terapèutic actuen com
agonistes o antagonistes sobre receptors de mediadors endògens coneguts.
-Canals iònics: són, essencialment, comportes en les membranes cel·lulars que
permeten el pas selectiu de determinats ions i l'obertura o tancament es veuen
induïts per diversos mecanismes. Dos tipus importants són els canals iònics
controlats per lligands (inotròpics) i els controlats per voltatge. Els primers s'obren
només quan una o més molècules agonistes s'uneixen necessàriament i, per tant,
són classificats com a receptors. En general, els fàrmacs poden afectar la funció
dels canals iònics unint-se a la pròpia proteïna de la cadena (al lloc d'unió dels
canals iònics controlats per lligands o altres parts de la molècula de la cadena), o
poden afectar la molècula del canal mitjançant una interacció indirecta que impliqui
una proteïna G (metabotròpics) i altres intermediaris (que fan de mediadors). Pel
que fa als canals dependent de voltatge, poden obrir-se/tancar-se per senyals
intracel·lulars, especialment calci i nucleòtids com ATP i GTP (↑↑ [calci] obre
determinats tipus de canals de potassi i inactiva els canals de calci controlats per
voltatge).
-Enzims: Moltes dianes farmacològiques són enzims. Sovint, la molècula de
fàrmac és un anàleg del substrat que actua com un inhibidor competitiu de l'enzim;
en altres casos, la unió és irreversible i no competitiva. Els fàrmacs poden actuar
també com a falsos substrats: la molècula de fàrmac pateix una transformació
química i dóna lloc a un producte anòmal que modifica la via metabòlica normal.
Convé assenyalar igualment que alguns fàrmacs poden necessitar una degradació
enzimàtica per passar a una forma activa a partir d'una altra inactiva o profàrmac
-Transportadors: El moviment d'ions i molècules en contra dels seus gradients de concentració s'aconsegueix
mitjançant molècules transportadores localitzades a la membrana cel·lular.
Tipus d’acoblament receptor-afector (+ taula adjunta)
Mòdul 7 Medicina
INTERACCIÓ FARMACOLÒGICA
Es defineix com el producte de les associacions o relacions que s'estableixen entre les diferents substàncies actives
i els seus excipients al ubicar-se en algun compartiment biològic del pacient; per tant, la interacció farmacològica és
un esdeveniment que apareix quan l'acció d'un medicament administrat és modificada per un altre fàrmac. Per això
és molt important considerar la polifarmàcia (ingesta d'un nombre elevat de fàrmacs de forma simultània o
seqüencial) i la politeràpia (prescripció d'un nombre elevat de tractaments farmacològics per a diferents patologies).
La magnitud de les interaccions farmacològiques es manifesta de manera quantitativa, per augment o disminució de
l'efecte del fàrmac administrat inicialment, o de forma qualitativa, amb l'aparició d'un símptoma inesperat, en virtut
de l'exposició al fàrmac o fàrmacs administrats en un segon moment de forma seqüencial. És així que s'entreveuen
dues entitats farmacològiques: fàrmac precipitant és aquell que genera canvi en l'efecte d'un altre, denominat
fàrmac objecte. Els canvis que pateix el fàrmac objecte denoten un increment o una disminució de la seva dinàmica:
si hi ha augment, podran existir tant reaccions adverses com toxicitat, mentre que la disminució repercuteix en
insuficiència de l'efecte terapèutic.
Interaccions farmacodinàmiques
Són resultat d'interferències en els mecanismes d'acció dels fàrmacs involucrats; en general aquesta interacció és
determinada per les alteracions en el perfil dinàmic del fàrmac objecte. No obstant, és possible que s'arribin a
afectar els perfils dinàmics dels fàrmacs desencadenants (fàrmac precipitant).
La potència de les interaccions pot ser considerada per la competència dels fàrmacs en l'ambient de la biofase, és a
dir, en el nivell dels receptors i per una àmplia varietat de mecanismes que involucren canvis en els enllaços
químics, bloqueig o competència de receptors.
Per tant, les interaccions farmacodinàmiques impliquen un conflicte directe entre els efectes dels fàrmacs. Aquest
conflicte porta com a conseqüència que l'efecte d'un dels dos fàrmacs resulti augmentat (sinergisme, que pot ser
d’addició o de potenciació) o disminuït (antagonisme).
Interaccions farmacocinètiques
Involucren canvis en un o diversos dels processos d'alliberament, absorció, distribució, metabolisme o eliminació.
Per tant, qualsevol fàrmac que interfereixi en aquests processos alterarà l'efecte d'altres fàrmacs, ja sigui
augmentant-ne la quantitat en l’organisme, o disminuint-la.
Absorció: Les combinacions d'absorció més freqüents són les que es produeixen en l'aparell digestiu; les
interaccions en l'absorció gastrointestinal es deuen a diferents causes: canvis en el pH o en la motilitat, formació de
complexos insolubles, interacció amb els aliments i alteracions en el metabolisme o el transport per la glicoproteïna
P a nivell intestinal. No obstant, llevat d’algunes excepcions, la importància clínica és escassa. Per tant, les
modificacions poden consistir en una alteració de la velocitat d'absorció, en un canvi en la quantitat total de fàrmac
absorbit, o en ambdós efectes alhora. En el primer cas, canviarà la Cmàx, la qual cosa només és important si es
busca un efecte ràpid del fàrmac o per fàrmacs amb semivida molt curta. En el segon cas, es modifica la
concentració estable.
Distribució: Els fàrmacs poden competir entre si pels llocs d'unió a les proteïnes plasmàtiques; en conseqüència,
augmenta la fracció lliure del fàrmac desplaçat, cosa que, en teoria, pot estar acompanyat d'un augment en els seus
efectes. A la pràctica, les interaccions per desplaçament de la unió a proteïnes plasmàtiques no solen tenir
conseqüències clíniques: només els fàrmacs en què la unió a proteïnes és elevada (el 90% o més) i Vd és petit
poden arribar a ser objecte d'interacció per aquest mecanisme. No obstant, cal tenir present que l'augment de
fracció lliure incrementarà l'eliminació renal o hepàtica del fàrmac, per la qual cosa l'efecte de la interacció, si
s'observa, serà transitori.
Les substàncies que modifiquen el pH de la sang també poden canviar la distribució d'alguns fàrmacs al SNC en
variar el seu grau d'ionització.
Un últim tipus d'interacció té lloc en certs teixits o cèl·lules quan els fàrmacs dificulten la penetració o la sortida
d'altres fàrmacs a la seva zona específica d'acció, de manera que en alguns casos impedirà i en d’altres afavorirà
que exerceixin el seu efecte.
Metabolisme – biotransformació: Les interaccions per alteracions en el metabolisme són les que amb més
freqüència tenen repercussió clínica. Es deuen al fet que alguns enzims que metabolitzen fàrmacs poden ser induïts
o inhibits per altres fàrmacs.
L'estimulació del metabolisme dels fàrmacs augmenta el seu aclariment i, en conseqüència, disminueix la seva
concentració en la fase estacionària i la seva eficàcia terapèutica. El procés d'inducció és gradual tant en el seu
inici, a l'introduir el fàrmac inductor, com en la seva desaparició, en retirar aquest fàrmac. La seva durada es
relaciona amb la semivida del fàrmac inductor.
Mòdul 7 Medicina
La inhibició del metabolisme d'un fàrmac incrementa la seva semivida i el seu nivell estable, augmenta la intensitat
del seu efecte i la probabilitat que produeixi toxicitat. La majoria de les interaccions per inhibició enzimàtica afecten
el sistema de oxidases del citocrom P450 (CYP); els fàrmacs inhibidors poden afectar una isoenzim concreta del
sistema sense afectar les altres.
Eliminació: Les interaccions d'eliminació es presenten principalment a nivell renal, on es presenta major perfusió
sanguínia i és una via eficient d'excreció de substàncies presents en la circulació. Els 3 paràmetres importants
relacionats amb la interacció farmacològica per l’eliminació via renal són la competició per la secreció tubular activa,
els canvis en el PH urinari i els canvis en el flux sanguini renal que puguin causar diferents fàrmacs.
CONCEPTES
Agonista: fàrmac que al unir-se al seu receptor afavoreix una major afinitat per la configuració activa.
Agonista directe: fàrmacs que s'uneixen al centre actiu del receptor i produeixen l'efecte conseqüent de la activació
d'aquest receptor (activitat intrínseca).
Agonista complert: presenten una alta eficàcia i són capaços de produir una resposta màxima en ocupar
únicament un petit percentatge dels receptors disponibles.
Agonista parcial: mostren una baixa eficàcia i són incapaços de provocar la màxima resposta ni tan sols quan
estan ocupant tots els receptors disponibles.
Com que els agonistes parcials i complets s'uneixen al mateix receptor, un agonista parcial pot reduir la resposta
que produeix un complet (l’agonista parcial pot actuar com a antagonista competitiu).
Agonista invers: fàrmac que produeix un efecte oposat al de l'agonista. Aquest agonista sol suprimir l'activitat
intrínseca (constitutiva) del receptor lliure (sense ocupar).
Antagonista: fàrmacs que es fixen als receptors però no els activen. No indueixen un canvi en la conformació i, per
tant, no mostra cap eficàcia. No obstant, atès que els antagonistes ocupen el receptor, impedeixen que els
agonistes es fixin i, per tant, bloquegen la seva acció.
Antagonista competitiu: s'uneix de forma reversible al lloc actiu d'un receptor, però, a diferència de l'agonista,
aquest no activa el receptor, però sí impedeix que un agonista s'hi uneixi, alhora que manté al receptor en la
conformació inactiva.
Reversible: Quan les molècules del fàrmac A i les molècules del fàrmac B interactuen amb la mateixa molècula
receptora de la unitat biològica, mitjançant enllaços o interaccions químiques febles. Per tant, a diferència dels
irreversibles, un agonista podrà assolir l’efecte màxim només augmentant-ne la quantitat lliure en plasma.
Irreversible: La interacció molecular entre l'antagonista i el receptor es produeix mitjançant enllaços químics forts,.
Aquesta condició origina la "irreversibilitat del fenomen" perquè l'enllaç té una vida mitjana molt prolongada.
Antagonista no competitiu: poden unir-se tant al lloc actiu com a un lloc al·lostèric d'un receptor. Aquest tipus
d'antagonista que s'uneix al lloc actiu pot fer-ho mitjançant enllaços covalents o una afinitat molt alta (unió
irreversible). L'acció d'un antagonista al·lostèric no competitiu consisteix en evitar que el receptor s'activi, fins i tot
quan l'agonista estigui unit al lloc actiu del receptor. Aquest tipus d'antagonisme mostra un antagonisme
independentment de la reversibilitat de la seva unió, ja que aquest antagonista no actua competint amb l'agonista
per la unió al lloc actiu, sinó que evita l'activació del receptor.
Antagonisme funcional: es defineix com el produït entre dos agonistes (substàncies amb activitat intrínseca) que
actuen sobre sistemes receptors diferents en un mateix òrgan, efectuant la mateixa funció però en sentit oposat.
Antagonisme fisiològic: es produeix entre dues substàncies que actuen sobre teixits diferents, d'òrgans diferents,
d'aparells i sistemes diferents i influeixen sobre una mateixa funció complexa, però en sentit oposat.
Inductors i inhibidors enzimàtics  Factors que modifiquen el metabolisme
Inducció enzimàtica: l'augment de la concentració d'enzims s'anomena inducció enzimàtica i es deu
majoritàriament, encara que no sempre, a un increment de la síntesi d'enzims com a conseqüència de la activació
de la transcripció nuclear. La inducció requereix una síntesi de nou de proteïnes, és a dir, el procés de inducció
consisteix en un augment en la síntesi de l'enzim i no en una activació de l'enzim latent.
Aquesta inducció enzimàtica ocorre de forma molt destacada en el fetge, com és natural, però també es produeix
en altres òrgans relacionats amb la excreció, com el pulmó, el ronyó, la pell o l'epiteli intestinal.
Inhibició enzimàtica: els enzims relacionats amb el metabolisme dels fàrmacs poden ser inhibits per diversos
productes, inclosos els fàrmacs, produint ↑↑ de t½ del fàrmac i ↑↑de l'activitat farmacològica (↑↑ risc toxicitat).
En ocasions, els metabòlits d'alguns fàrmacs posseeixen capacitat inhibidora del metabolisme (inhibint enzims CYP
[citocrom P450]), fins i tot superior a la dels seus fàrmacs originals. A vegades, el fàrmac inhibidor d'un enzim és el
substrat d'ell mateixa; en altres, és metabolitzat per un enzim i pot inhibir altra.
Els mecanismes d’inhibició són de tres tipus: inhibició reversible (competitiva o no); inhibició quasi irreversible i
inhibició irreversible.
Mòdul 7 Medicina
CANVIS DINÀMICS QUE AFECTEN ELS RECEPTORS – REGULACIÓ DELS RECEPTORS

Els receptors estan subjectes a controls homeostàtics i de regulació, com la retroalimentació de la seva síntesi i
degradació, modificació covalent, vincle amb altres proteïnes reguladors i canvi de lloc intracel·lular. L'estimulació
ininterrompuda per agonistes sol culminar en un estat de dessensibilització o estat resistent, que és la manca
temporal d'accés del receptor agonista o és el resultat d'un menor nombre de receptors sintetitzats i disponibles a la
superfície cel·lular. La dessensibilització és un component important de la capacitat homeostàtica cel·lular:
determina que la cèl·lula quedi protegida enfront a l'estimulació excessiva o prolongada.
Existeix una pèrdua de resposta cel·lular davant l'acció d'un lligant endogen o d'un fàrmac. Aquesta resposta
homeostàtica de protecció cel·lular a una estimulació excessiva, crònica o aguda, pot ser deguda a processos
patològics o a conseqüència d'una teràpia farmacològica. La taquifilàxia es produeix quan la dessensibilització de
receptors passa ràpid (minuts) i amb la mateixa velocitat amb que s'instaura, també cessa. Però si és un procés de
llarg desenvolupament, el qual pot tardar dies a instaurar-se, es parla del desenvolupament de tolerància.
Dessensibilització de receptores
Distingim dos tipus de dessensibilització de les respostes intervingudes per receptors acoblats a proteïna G.
-Es parla de dessensibilització homòloga quan l'activació repetida o sostinguda per un agonista o lligant afecta
únicament a la capacitat de resposta del receptor ocupat per aquest. Aquesta dessensibilització pot comportar:
a) una inhibició de l'acoblament entre el receptor i els elements de transducció de resposta
b) una reducció en el nombre de receptors
c) una disminució en l'afinitat.
-A la dessensibilització heteròloga es produeix una pèrdua de resposta no només a l'acció del lligant, sinó també a
la d'agonistes d'altres receptors que no s’han activat directament per l'agonista en qüestió. Per tant, la reducció de
la resposta es deu a canvis en elements comuns a diversos tipus d'agonistes.
Hipersensibilitat de receptors
És l'increment de resposta d'una cèl·lula a l'acció d'un lligant com a resultat de l'absència temporal d'acció d'aquest
lligant sobre la cèl·lula. És un fenomen fisiològic que es produeix amb freqüència quan es desnerva una via
nerviosa o quan es bloqueja un receptor amb fàrmacs de caràcter antagonista, o quan s’elimina el neurotransmissor
d'una via nerviosa. Pel que fa al receptor pròpiament dit, es pot observar l'augment del seu nombre com a
conseqüència d'un increment en el procés de síntesi o d'una disminució de la degradació, o l'increment de l'afinitat.
FACTORS QUE PODEN MODIFICAR LES RESPOSTES ALS FÀRMACS
Factors fisiològics
-La dieta es considera un factor de variabilitat individual enfront de l'acció dels fàrmacs: la dieta hiperproteica sol
incrementar el metabolisme oxidatiu d'alguns fàrmacs, mentre que l'augment de carbohidrats tendeix a reduir-lo.
-L’hàbit de fumar influeix sobre l'aclariment metabòlic dels fàrmacs, degut probablement a l'acció inductora dels
hidrocarburs aromàtics policíclics, els quals, actuen augmentant les reaccions de hidroxilació i desmetilació.
-L’efecte de l'alcohol sobre el metabolisme dels fàrmacs depèn de la quantitat i del seu caràcter agut o crònic. Una
ingesta aguda alta inhibeix diversos citocroms i augmenta les concentracions plasmàtiques de certs fàrmacs,
mentre que un consum crònic produeix una acció inductora que redueix les concentracions plasmàtiques d’altres
fàrmacs.
-Nombrosos agents ambientals, majoritàriament contaminants, pateixen transformació metabòlica en l'organisme
humà i, en ocasions, es converteixen en productes més tòxics que el compost original.
-El gènere influencia: s'han descrit certes diferències entre homes i dones en l’absorció de fàrmacs.
-L’edat té un paper molt important. El sistema enzimàtic metabolitzador de fàrmacs està disminuït en el fetus i
augmenta en el nounat, aconseguint nivells de l'adult al cap de 8 setmanes.
-S'ha de tenir en compte que la lactància natural aporta un benefici afectiu nutritiu i immunitari.
Factors patològics
Insuficiència hepàtica
La insuficiència hepàtica pot produir un augment en la biodisponibilitat oral d'alguns fàrmacs, per disminució de
l'efecte de primer pas a causa del dèficit en l'activitat enzimàtica o a la reducció del flux portal. També altera el flux
sanguini hepàtic, l'activitat enzimàtica i la unió a proteïnes, que són els tres factors que incideixen en la depuració
hepàtic dels fàrmacs, si bé la influència de cada un d'aquests factors en la depuració està condicionada pel grau
d'extracció hepàtica del fàrmac.
Si es considera que en pacients amb insuficiència hepàtica ha una tendència al increment en el volum de distribució
i a una reducció en la seva depuració d'eliminació, la vida mitja de molts fàrmacs es veu incrementada.
Resulta difícil dosificar amb caràcter general els fàrmacs en aquests pacients a causa de la variabilitat
interindividual, encara que existeixen algunes normes de correcció de la posologia.
Mòdul 7 Medicina
Insuficiència cardíaca
La reducció de la despesa cardíac que es produeix en aquests pacients implica una disminució en la perfusió
sanguínia de diferents òrgans i teixits, amb importants implicacions farmacocinètiques.
La insuficiència cardíaca provoca una disminució del buidatge gàstric, congestió i edema intestinal, que redueixen
l'absorció oral d'alguns fàrmacs. L'absorció intramuscular també es troba afectada en aquests pacients, per
reducció del flux sanguini local. D'altra banda, la hipoperfusió hepàtica que es produeix incrementa la
biodisponibilitat de fàrmacs amb alta extracció hepàtica per reducció en l'efecte de primer pas hepàtic.
A causa de la vasoconstricció perifèrica, es produeix una reducció en el volum de distribució del compartiment
vascular, incrementant el volum aparent de distribució del compartiment perifèric causa d'un augment del fluid
intersticial.
La depuració hepàtica i renal de fàrmacs disminueix en aquests pacients a causa de la hipoperfusió del fetge i del
ronyó. La reducció en les depuracions hepàtica i renal, així com la reducció en la depuració d'eliminació, obliga a
reduir la dosi d'alguns fàrmacs en aquest tipus de pacients.
Insuficiència renal
A la pràctica, el volum de distribució canvia per a molts fàrmacs; però, molts mètodes de correcció de la posologia
en aquest tipus de pacients no consideren aquestes alteracions en el volum de distribució. Els processos de
biotransformació hepàtica també poden alterar-se en aquests pacients, ja que alguns metabòlits endògens, com la
urea, poden produir inhibició de diversos sistemes metabòlics. D'altra banda, els metabòlits polars produïts
s'acumulen durant la insuficiència renal, el que en alguns casos pot justificar una potencial toxicitat.
La insuficiència renal afecta directament a la funcionalitat de la nefrona, amb el que modifica tant la filtració
glomerular com la secreció tubular. La disminució en l'excreció renal dels fàrmacs és proporcional al descens en la
funció renal, expressada com depuració de creatinina.
Factors genètics
El polimorfisme en els enzims implicats en el metabolisme de fàrmacs, regulat genèticament, constitueix un dels
factors que contribueixen a la variabilitat interindividual en la farmacocinètica. Els fenòmens de polimorfisme genètic
condicionen l'existència d'individus "metabolitzadors ràpids" i "metabolitzadors lents", variant-ne la proporció en
diferents grups ètnics.
Aquestes diferències impliquen a la pràctica diferències en la capacitat de biotransformació dels individus, que
poden tenir importants conseqüències terapèutiques quan l'enzim polimòrfic afecta les principals rutes de
biotransformació dels fàrmacs.
El polimorfisme genètic té importants implicacions posològiques, ja que la dosificació dels fàrmacs que presenten
aquesta problemàtica s'ha d'ajustar segons el tipus de metabolizador.
MONITORATGE DE LES CONCENTRACIONS PLASMÀTIQUES D’ALGUNS MEDICAMENTS
El monitoratge de fàrmacs en terapèutica o control del tractament farmacològic és l'avaluació de la resposta
(eficàcia i toxicitat) al tractament en la pràctica clínica. Només els fàrmacs amb índex terapèutic alt permeten
utilitzar dosis altes (eficaços en tots els pacients) sense efectes tòxics.
Habitualment s'utilitzen criteris clínics, augmentant la dosi fins que s'aconsegueix l'eficàcia desitjada o apareix
toxicitat. Aquest mètode és el més indicat en situacions en què es poden valorar fàcilment els efectes terapèutics o
tòxics dels fàrmacs. En algunes ocasions, però, la utilització de criteris clínics no és fàcil o possible i, en el seu lloc,
es controlen constants vitals o paràmetres bioquímics. Finalment, quan no és possible emprar aquests criteris,
poden utilitzar-se les concentracions plasmàtiques dels fàrmacs per individualitzar el tractament com un aspecte
més del control del tractament farmacològic.
El monitoratge dels nivells plasmàtics de fàrmacs no està justificat per a tots els fàrmacs, pacients ni
circumstàncies, sinó només en aquells casos en què el benefici de la determinació supera el seu cost.
Requisits perquè la determinació dels nivells plasmàtics d'un fàrmac sigui útil en la pràctica clínica
El monitoratge de fàrmacs en terapèutica s’utilitza quan és necessari i es reuneixen els següents criteris (quan...):
-S’ha d'assegurar l'eficàcia o la toxicitat
-Sigui difícil valorar clínicament l'eficàcia o la toxicitat
-Sigui important controlar el compliment
-El fàrmac tingui un índex terapèutic petit
-Sigui difícil ajustar la dosi (cinètica no lineal o factors amb influència no predictible)
-Hi hagi una gran variabilitat inter- i intraindividual en la relació entre la dosi i el nivell plasmàtic
Mòdul 7 Medicina
SELECCIÓ DE MEDICAMENTS
Necessitat de seleccionar medicaments
El medicament constitueix la tecnologia terapèutica més utilitzada, però sovint de forma ineficient. Aquest problema
disminueix la qualitat de l'assistència, vulnera la seguretat dels pacients i suposa un malbaratament de recursos.
Els clínics es troben amb una àmplia i creixent oferta de medicaments. Per tant, per una terapèutica racional, es fa
imprescindible una adequada selecció dels medicaments amb proves d'eficàcia i seguretat i que aportin beneficis
als pacients (qualitat) al menor cost possible.
La selecció de medicaments per un determinat problema de salut constitueix el primer pas per portar a terme una
pràctica terapèutica raonada, la qual, juntament amb la individualització del tractament per un pacient concret,
constitueixen els dos pilars fonamentals.
Donada la importància sanitària, social i econòmica, el procés de selecció de medicament ha d'evitar estar
influenciat per la indústria farmacèutica, internet, màrqueting farmacèutic, etc.
Components del procés de selecció de medicaments
La selecció d’un medicament P és un procés que podem dividir en cinc passos:
1. Definir el diagnòstic, mitjançant la coneixença de la fisiopatologia de la malaltia. El diagnòstic és d’ajuda a l’hora
de realitzar la selecció de medicaments P.
2. Especificar l’objectiu terapèutic, és a dir, definir què es vol aconseguir amb un medicament, tenint en compte que
la fisiopatologia determina el possible lloc d’acció dels medicaments i el màxim efecte terapèutic assolible.
3. Realitzar un inventari dels grups de medicaments potencialment efectius relacionant-los amb l’objectiu terapèutic
marcat. S’ha de començar buscant un perfil farmacològic adequat, mitjançant la identificació dels fàrmacs que
siguin més eficaços pel nostre pacient. Tots els medicaments d’un mateix grup presenten igual o similar mecanisme
d’acció, efecte principal, efectes indesitjats, estructura molecular, contraindicacions i interaccions.
4. Escollir un grup efectiu segons els criteris de selecció:
-Perfil farmacològic: proporciona informació de la farmacodinàmica i la farmacocinètica dels diferents grups de
medicaments.
-Eficàcia d’un fàrmac: és la seva capacitat intrínseca per modificar favorablement un símptoma, el pronòstic o el
curs clínic d’una malaltia, paràmetre mesurat en assaig clínics controlats. És necessari que quan examinem un
assaig clínic fixar-nos en els pacients participants (criteris d’inclusió i exclusió) a fi d’examinar si el nostre pacient
presenta les mateixes característiques i en la variable mesurada per tal de comparar-la amb el nostre objectiu
terapèutic. L’eficàcia no equival necessàriament a l’efecte farmacològic. El fet que un fàrmac tingui uns efectes
farmacològics determinats no implica que sigui eficaç. Ex: un fàrmac antiarítmic que suprimeixi les extrasístoles
ventriculars no disminueix necessàriament la mortalitat per cardiopatia isquèmica.
-Seguretat: tots els medicaments presenten efectes indesitjats, la major part dels quals són conseqüència al propi
mecanisme d’acció del fàrmac i, per tant, tenen relació amb la (tot i que no sempre).
-Conveniència: les contraindicacions estan relacionades amb les condicions del pacient; si té alguna malaltia que
no permet utilitzar un determinat medicament P que normalment seria segur i efectiu, els canvis en la fisiologia del
pacient, l’embaràs o lactància etc., són aspectes que s’haurien de tenir en compte en el moment de seleccionar un
medicament P.
-Cost del tractament: constitueix un criteri de selecció important ja sigui per l’Estat, la companya asseguradora o
directament pel propi pacient. És preferible fixar-se al cost total del tractament més que no pas en el de cada unitat.
5. Escollir un medicament P
-Principi actiu i forma farmacèutica.
-Pauta de dosificació estàndard: aquesta mitjana estadística no és necessàriament la pauta òptima per a un
pacient determinat ja que com més allunyat estigui el pacient dels valors estàndards, major serà la probabilitat que
necessiti una pauta de dosificació individualitzada.
-Durada estàndard del tractament: coneixent la fisiopatologia i el pronòstic de la malaltia: normalment es pot saber
quina haurà de ser la durada del tractament.
Individualització de les pautes d'administració
L'ús racional dels medicaments requereix un diagnòstic correcte, coneixement adequat de la malaltia, selecció del
fàrmac idoni i disseny d'una pauta d'administració que aconsegueixi la màxima eficàcia amb el mínim risc. A la
pauta d'administració s'estableix la dosi, la freqüència d'administració i la durada del tractament per aconseguir,
amb la rapidesa necessària i durant el temps adequat, l'òptima concentració del fàrmac en el seu lloc d'acció.
Aquesta pauta s'ha d'individualitzar tenint en compte les característiques fisiològiques, patològiques i iatrogèniques
que puguin alterar la resposta al tractament. Es tenen en compte els següents aspectes a la hora d’individualitzar el
tractament:
Mòdul 7 Medicina
-Característiques de la malaltia, la seva gravetat i urgència, i resposta prèvia a altres tractaments.

-Eficàcia i toxicitat del fàrmac, existència de factors que puguin alterar l'eficàcia i necessitat de prevenir una possible
toxicitat greu o irreversible.
-Característiques farmacocinètiques i factors que puguin alterar-les.
-Via d'administració.
-Preparat farmacèutic que es va a utilitzar.
-Conveniència de facilitar el compliment terapèutic.
-Balanç cost/benefici.
Per aconseguir individualitzar el tractament, la farmacocinètica clínica estableix models farmacocinètics que
permeten predir les concentracions que s’aconseguiran i mantenir, així com les dosis (dosi inicial i dosi de
manteniment) necessàries per aconseguir-ho.
Mètodes per avaluar l’eficàcia clínica dels tractaments farmacològics
La indústria farmacèutica ha desenvolupat centenars de milers de substàncies en els últims 50 anys, encara que
molt poques han passat els estudis preclínics i menys del 10% d'aquestes van sobreviure a l'avaluació clínica. Hi ha
quatre fases clíniques que un fàrmac potencial ha de passar com a part de l'avaluació de la seva farmacocinètica i
farmacodinàmica, eficàcia, relació dosi/resposta i seguretat. Aquestes fases es solen superposar.
Fases de desenvolupament d'un fàrmac
Fase Temps Nº Objectius principals i mètodes de la investigació Subjectes (assajos amb...)
Fase en què es trien les molècules candidates en funció de
les seves propietats farmacològiques
1r-Selecció de la diana (on haurà d’actuar el fàrmac)
2n-Cerca de compostos principals: Es fa amb robots capaços
Descobriment 2-5
100 de provar milers de compostos/dia i trobar mitjançant -
del fàrmac anys
(≈) detecció aleatòria el compost que es cerca
3r-Optimització del compost principal: generalment es
milloren ≠ propietats(ex: selectivitat, l'estabilitat metabòlica)
4t-Perfilament farmacològic
Fàrmac candidat
Satisfer tots els requisits que s'han de complir abans que un
nou compost es consideri llest per ser provat en humans
-Proves farmacològiques (s’analitza si es produeixen efectes
Fase 0 o 1’5 20 aguts/greus indesitjats) -In vitro
preclínica anys -Toxicologia a curt termini (proves toxicològiques) -En animals d’expirementació
-Proves farmacocinètiques
-Desenvolupament de formulació adequada (per estudis clínics)
-Valoració de la síntesis a gran escala
Compost en desenvolupament
Comprovar l'existència de possibles efectes perillosos,
tolerabilitat i propietats farmacocinètiques Individus sans, pacients o
Fase
10 -Farmacologia clínica i toxicologia ambdós (voluntaris)
1
-Metabolisme i biodisponibilitat del fàrmac (20-100 subjectes)
-Avaluar la seguretat
Valorar l'eficàcia en la pràctica clínica i, en cas de confirmar-
Desenv. 5-7 se, determinar la dosi que s'ha d'emprar en els estudis en
Fase Petit nombre de pacients
Clínic* anys 5 fase III definitius
2 (100-300 pacients)
-Estudis de tractament inicial
-Avaluar l'eficàcia
Comparar el nou fàrmac amb les alternatives ja existents
Nombre elevat de pacients
Fase -Extensos assajos aleatoritzats controlats
2 aleatoritzats i amb doble cec
3 -Comparació de tractaments nous i antics
(1.000-6.000 pacients)
-Avaluar la seguretat i l'eficàcia
Remissió a la comissió reguladora
Aprovació per
1-2 -Es remeten les dades completes i són revisades per les
les autoritats 1,2 -
anys autoritats reguladores
reguladores
Fàrmac aprovat per la seva comercialització
Detectar efectes adversos poc freqüents o a llarg termini Tots els pacients als que se’ls
Fase 4** 1 any 1
-Seguiment (vigilància) després de la comercialització prescriu el fàrmac
Mòdul 7 Medicina
*Desenvolupament clínic: fase en què es prova l'eficàcia, els efectes secundaris i els perills potencials que el fàrmac
seleccionat provoca en voluntaris sans i en pacients
**La fase 4 es pot considerar com una fase contínua, en la qual els medicaments se segueixen vigilant un cop aconseguida la
seva aprovació per a ús general. En aquesta fase es coneixen l'eficàcia i la relació dosi/resposta, encara que el perfil d'efectes
secundaris sol ser incomplet i, per tant, la informació que es recull sol referir-se a aquestes «reaccions adverses» relacionades
amb el nou medicament (seguretat a llarg termini).
Efectes indesitjats produïts per medicaments
Mecanismes de producció dels efectes indesitjats
El 70-80%, aprox., de les reaccions adverses que apareixen en la pràctica clínica són del tipus A i reflecteixen les
conseqüències exagerades de la interacció del fàrmac amb les seves dianes específiques. Però els fàrmacs per si
mateixos, o mitjançant els seus metabòlits actius dotats d'alta reactivitat, també poden entrar en interacció covalent
amb macromolècules endògenes i desencadenar una cascada de reaccions que acaba en algun esdeveniment
lesiu. Aquesta cascada s'inicia quan el producte reactiu arriba a una determinada concentració llindar. Lògicament,
els propis mecanismes endògens desintoxicants (noves metabolitzacions, processos de conjugació) tracten de
limitar la seva acumulació i consegüent acció lesiva. El resultat final, si és tòxic, pot ser variat en la seva expressió:
lesió amb o sense mort cel·lular, reaccions al·lèrgiques, processos de carcinogènesi i de teratogènia (alteracions
en el fetus). No obstant, cal tenir present que a part de les reaccions de tipus A, existeixen les de tipus B, les quals
són de mecanisme desconegut, no es poden predir (són inesperades), tenen una baixa incidència, majoritàriament
greus i generalment no són dependents de la dosi. Pel que fa a les reaccions tipus B, poden ser per idiosincràsia
del pacient o de caràcter immunològic. *Respecte la classificació de les reaccions adverses, mirar taula adjunta
Classificació dels efectes indesitjats produïts pels medicaments
-Efecte col·lateral: efecte que forma part de la pròpia acció farmacològica del medicament i predictible, però
l'aparició resulta indesitjable en el curs de l'aplicació.
-Efecte secundari: efecte que pot o no donar-se que sorgeix com a conseqüència de l'acció principal, però que no
forma part inherent d'ella.
-Reacció al·lèrgica: reacció de caràcter immunològic, ja que el fàrmac o els seus metabòlits adquireixen caràcter
antigènic, requerint un contacte sensibilitzant previ amb aquest mateix fàrmac o una altra estructura semblant.
-Efecte idiosincràtic: reacció genèticament determinada que es caracteritza per la resposta anòmala qualitativa o
quantitativa, que certs individus o col·lectius tenen respecte a un fàrmac, fins i tot administrant dosis petites.
-Efecte letal: efecte farmacològic que porta a la mort.
-Reacció adversa: qualsevol reacció nociva, indesitjable, que es presenta amb les dosis de fàrmac utilitzades de
forma habitual en l'espècie humana. Engloba totes les anteriors.
Mòdul 7 Medicina
Polimorfismes (reaccions adverses no relacionades amb la dosi  mecanismes farmacogenètics)

En els ultralents: major risc d’hemorràgia per warfina (++), i major risc
CYP2C9
de toxicitat per fenitoina, valproat, ibuprofè, leucotriens
En els ultralents: major eficàcia en l’erradicació de l’H. Pylori de
amoxicilina + claritromicina + inhibidors de la bomba de protons;
CYP2C19 major eficàcia antiulcerosa de l’omoperazol; major eficàcia i toxicitat
de isoniazida, setralina i citaplopram, i sedació excessiva per
En enzims de
dizepam
fase I
En ultralents: major toxicitat per antidepressius triciclics i fluoxetina
Que alteren la (+): hepatotoxicitat i neuropatia perifèrica per perhexelina; major risc
farmacocinètica de discinesia tardia per clozapina, risperidona, clorpromazina i
CYP2D6
haloperidol, i ineficiència de la codeïna per menor pas a morfina
En ultraràpids: menor eficàcia dels antidepressius tricíclics i
ondansetró, i depressió respiratoria per codeïna
En els acetiladors lents: major risc d’hepatotoxicitat i neuropatia
perifèria per isoniada (+); major freqüència de lupus per hidralazina,
En enzims de N-acetiltransferasa procainamida i isoiazida; major toxicitat de sulfamides, sulfapiridina,
fase II (NAT-2) dapsona, clonazepam, nitrazepam, aminoglutetimida i cafeïna
En els acetiladors ràpids: ineficàcia de la isoazida
En enzims
Glucosa-6-fosfat
implicats en Dasposa, nitrofurantoïna, primaquina (+), sulfamides: anèmia
deshidrogenasa
reaccions hemolítica en els pacients amb la deficiència d’aquesta enzima
(G6FD)
adverses
En dianes Tirosinicinasa erb82 Trastuzumab (+++): resistència de càncer de mama avançat que no
relacionades (HER2) expressa aquesta proteïna
amb l’efecte Cetuximab (+++) i panitumumab (+++): resistència del càncer
EGFR i Kras mutat
antitumoral colorrectal
Que alteren la Vacuna de la hepatitis B: ineficàcia de la vacuna en diversos
farmacodinàmica En dianes haplotips
relacionades Antígens Abacavir (+++) hipersensibilitat en pacients amb determinats
amb el leucocitaris humans haplotips
sistema (HLA)
Carbamazepina (++): sindrome de Stevens-Johnson
immune
Hidralazina: lupus en els que tenen HLA-DR4 positiu
Amb efectes
indirectes Protrombina (F2) i
Anticonceptius orals: major risc de trombosis
sobre l’efecte factor V (F5)
dels fàrmacs
Mòdul 7 Medicina
Definició Classificació i definició de les formes farmacèutiques
Pols. Forma farmacèutica que conté els principis actius i additius finament mòlts i barrejats per assegurar la seva homogeneïtat. Hi ha pols per
administració tòpica, oral o injectable. És indispensable que siguin dissolts per la seva administració oral o injectable.
Granulat. Sistema farmacèutic que conté els principis actius en conglomerats de pols. Les partícules sòlides individuals difereixen en forma, mida i massa
dins de certs límits. S’administra per via oral.
Sòlids: un o
Comprimits i pastilles. Són formes farmacèutiques de dosificació que contenen fàrmacs, amb diluents adequats o sense. Es presenten en formes diverses.
més principis
Hi ha alguns comprimits especials, com ara els efervescents (inclouen en la seva formulació carbonats o bicarbonats amb àcids, que en presència d'aigua
actius sòlids
passa a efervescència, el que incrementa l'absorció dels principis actius)
estan
Bucals. Es disgreguen en forma lenta a la boca, l'acció farmacològica és local, sovint antisèptica i anestèsica i fins i tot en algunes ocasions sistèmica.
dispersos en
Sublinguals. Són comprimits que tenen com a objectiu augmentar el temps d'alliberament i absorció del fàrmac (acció ràpida) i evitar l'efecte de primer
una barreja
pas.
de sòlids
Pastilla. Preparació de forma variable que conté el/s principi/s actiu/s i additius i és destinada a ser dissolta a la boca. Són dures, toves o masticables
(excipients)
Dragea. Comprimit o tauleta, generalment de superfície convexa, recoberta amb una o més substàncies com sucres, colorants i saboritzants. La capa o
coberta també pot contenir els principis actius. Les que tenen capa entèrica, el recobriment és resistent al fluid gàstric i permet la seva desintegració en el
fluid intestinal.
Càpsules. Cos buit que pot ser de textura tova o dura, dins de la qual es dosifiquen els principis actius en formes sòlida (ex: pols) o líquida.
Solucions. Preparat homogeni obtingut per la dissolució dels principis actius i additius en aigua. S'administra o s'aplica de manera interna o externa
Líquids: mitjançant la presentació per a productes via oral, injectable, oftàlmica, per ènema, òtica, nasal i tòpica. Les solucions injectables, oftàlmiques i òtiques
principis han de ser estèrils.
actius de Liniment. Forma farmacèutica a base d'una solució o emulsió que conté els principis actius i additius solubles en un medi aquós, alcohòlic o oliós. Via:
naturalesa tòpica
sòlida es Loció. Forma farmacèutica que pot ser una solució, suspensió o emulsió que conté el/s principi/s actiu/s i additius solubles en un medi aquós, alcohòlic o
troben oliós. La seva administració és via tòpica.
dispersos en Xarop. Preparat de consistència viscosa amb alta concentració de carbohidrats i en el qual s'afegeixen els principis actius i altres additius. Via: oral
una barreja Suspensió. Forma farmacèutica líquida que defineix com un sistema dispers heterogeni, que es compon per dues fases: la fase contínua o externa en la
de qual estaran dispersos els sòlids (principi actiu) que formen la part discontínua o interna. Hi formulacions via oral, injectable, per ènema (injecció que
compostos s’aplica per l’esfínter anal), tòpic i oftàlmic. Les suspensions injectables i oftàlmiques han de ser estèrils.
líquids Emulsió. Sistema dispers heterogeni constituït per dos líquids immiscibles entre si, els quals formen la fase externa o contínua i la fase interna o
(vehicle) discontínua; aquesta última s’hi troba el principi actiu. Hi ha emulsions bifàsiques (aigua/oli, oli/aigua) o trifàsiques (aigua/oli/aigua o oli/aigua/oli). Hi ha
formulacions per administrar via oral, injectable o tòpica. Les suspensions injectables han de ser estèrils.
Semisòlids:
sistema
Crema: preparació que es formula amb els additius d’una emulsió on s’afegeixen els principis actius. L’emulsió per lo general es oli en aigua en una
farmacològic
proporció >20%. El seu ús és per la via òptica.
que utilitza
Espuma: És una preparació semisòlida constituïda per dues fases. Una d’elles conté els principis actius i additius; l’altre és el gas propulsor que funciona
principis de
com a vehicle per què el producte surti en forma d’espuma. La seva aplicació es via vaginal
formulació i
Gel. Preparació semisòlida que consisteix en una suspensió aquosa de fàrmacs insolubles en aigua que es mantenen suspesos en una xarxa col·loïdal, el
fabricació
que li dóna una característica viscosa. El principi actiu i alguns additius poden ser dissolts en alcohols o olis. És factible administrar via tòpica i oral.
tant de sòlids
Gelea. És un preparat col·loïdal a força de gomes naturals i alguns derivats sintètics el mitjà de dispersió del qual és l'aigua. S'administra via tòpica.
com de
líquids
Mòdul 7 Medicina
Receptors Posició Efector Acoblament t Característiques (estructura, famílies, etc.) Ex. receptors:
Hi ha diverses famílies estructurals, la majoria formades per conjunts heteromèrics de Nicotínics d’Ach;
Canal
Inotròpics MP
iònic
Directe ms's 4-5 subunitats, amb hèlixs transmembranals disposades al voltant d'un canal aquós de GABAA; de 5-
central (encaix de subunitats al voltant d’un porus) HT3
Estructura: encaix mono- o oligomèric de subunitats amb 7 hèlix α transmemb. i domini Muscarínics
Proteïnes G d’acoblament a proteïna G intracel·lular. d’Ach,
Acoblats a (subunitats En destaquen 3 famílies (n’existeix una 4a però no inclou receptors farmacològics): adranèrgics; de
Canal o α*,β i γ**)
proteïna G – MP s's -De la rodopsina (+ nombrós): inclou receptors de NTs, neuropèptids, purines, etc. neuropèptids i
enzima Activ. GPasa
Metabotròpics -De receptors de secretina-glucagó: inclou receptors d’hormones pèptiques quimiocines; i
Activadors
(no sempre) -Del receptor metabotròpic per glutamat-sensor de calci (grup reduït): inclou activats per
receptors metabotròpics per glutamat, GABAB, receptors sensibles al ió Calci proteases
-Tots els receptors comparteixen una arquitectura comuna: extens domini extracel·lular
per a la unió dels lligands, connectat al domini intracel·lular per una única hèlix
transmembranosa, de manera que s’activa una tirosina cinasa (a vegades es guanilat
cilcasa) quan el receptor està ocupat.
-Generalment, la transducció de senyals suposa una dimerització de receptors, seguida
d'una fosforilació de residus de tirosina. Els residus de fosfotirosina actuen com
Lligats a Proteïna acceptors dels dominis SH2 de diverses proteïnes intracel·lulars, controlant
MP Directe hores -
cinases cinasa fonamentalment els esdeveniments que controlen el creixement i la diferenciació
cel·lular i indirectament regulant la transcripció gènica.
-Dues de les vies més importants són:
-La via de Ras / Raf / proteïna activada per mitògens (MAP) cinasa, important per a
la divisió, el creixement i la diferenciació cel·lular.
-La via Jak / Stat, activada per moltes citocines i que controla la síntesi i
l'alliberament de diversos mediadors inflamatoris.
Família de 48 receptors solubles que detecten senyals lipídiques i hormonals, i que
modulen la transcripció gènica. En distingim 3 grups (2 primersprincipals):
-Receptors presents en el citoplasma que formen homodímers en presència del
lligant (normalment de naturalesa endocrina) i migren cap al nucli.
-Receptors d'expressió constitutiva al nucli que formen heterodímers amb el
receptor X de retinoides. En general, els seus lligands són de naturalesa lipídica.
Transcrip. A través del
Nuclears Intracel. hores -Receptors que transdueixen principalment senyals endocrines, encara que -
gènica ADN
funcionen com heterodímers amb el receptor X de retinoides (ex: hormona tiroïdal).
Els complexos receptor-lligand desencadenen modificacions en la transcripció gènica
en unir-se a promotors gènics sensibles a hormones, i reclutar factors coactivadors o
correpresors.
Aquesta família de receptors és responsable dels efectes farmacològics del ≈10% (i de
la farmacocinètica d'un ≈60%) dels fàrmacs de venda amb recepta mèdica.
*La subunitat α pot ser de 4 tipus: αs (estimula l’adenilat ciclasa↑↑[AMPc]); αi (inhibeix l’adenilat ciclasa↓↓[AMPc]);
αq (activa la fosfolipasa C, ↑↑ producció de 2ns missatgers) αo (¿efectes limitats de la subunitat α?)
**La subunitat β i γ: activen (+) canals de K+, les cinases GPCR i la cascada de proteïnes cinasa activada per mitògens; inhibeixen els canals de Ca2+ controlats per V
Mòdul 7 Medicina
Reaccions adverses... Característiques (detalls, classificacions, etc.)
Modificacions -Malalties hepàtiques (fàrmacs hepatotòxics) -Malalties cardíaques
En general, són
farmacocinètiques -Malalties renals (fàrmacs nefrotòxics) -Variacions farmacogèniques
predictibles i evitables.
relacionades amb la dosi Els estats fisiològic i patològic d'una persona poden incrementar les respostes als
Poden afectar l'òrgan Modificacions
fàrmacs, originant reaccions adverses. L'alteració d'una funció determinada pot significar
diana o altres òrgans. farmacodinàmiques
un estat d'hipersensibilitat a fàrmacs que actuïn sobre aquesta funció.
Hi ha molècules que generen respostes al·lèrgiques al combinar-se amb determinades molècules del organisme; d’altres perquè són
antigèniques de per si. Respecte els pacients, hi ha persones que desenvolupen al·lèrgia a un sol fàrmac, a fàrmacs d'estructura
Mecanismes molecular semblant (al·lèrgia creuada), o a fàrmacs múltiples d'estructura diferent. Són més propensos els pacients amb antecedents de
immunològics determinades malalties, com ara l’asma. En distingim quatre tipus:
- Reaccions de tipus I, de caràcter anafilàctic o d'hipersensibilitat immediata: el fàrmac reacciona amb anticossos IgE fixats a cèl·lules,
reaccions per en general sanguínies. Aquesta reacció provoca l'alliberament de mediadors endògens: histamina, prostaglandines, etc.
hipersensibilitat Reaccions de tipus II, de caràcter citotòxic: els anticossos circulants (IgG, IgM i IgA) interactuen amb la molècula farmacològica que
que causen es troba unit a la membrana d'una cèl·lula, en general sanguínia; a això se suma el complement que és activat i produeix la lisi cel·lular.
no al·lèrgia Reaccions de tipus III per immunocomplexos. L'anticòs IgG es combina amb el fàrmac en la pròpia circulació; el complex s'adhereix i
relacionades medicamentosa es diposita en les parets vasculars, i, al activar-se el complement, es provoca una lesió de l'endoteli capil·lar.
amb la dosi Reaccions de tipus IV, d'hipersensibilitat diferida. El fàrmac sensibilitza limfòcits que s'infiltren en els teixits. Els limfòcits T
farmacoespecífics CD4 + i CD8 + reconeixen el fàrmac mitjançant el receptor TCR i desencadenen una reacció inflamatòria tissular.
En sa major part es deuen a modificacions genètiques que influeixen sobre la capacitat metabòlica dels individus
Alteracions
(reaccions de tipus A [exagerades]). Un exemple destacat és l'acetilació per part de l'enzim N-acetiltransferasa. La
Mecanismes farmacocinètiques
major o menor quantitat d'enzim dóna origen als acetiladors ràpids i lents, determinats per caràcters genètics.
farmaco-
Consisteixen en respostes tòxiques a fàrmacs, que solen ser diferents de les esperades (reaccions de tipus B). El
genètics Alteracions
tipus de molècula afectada té a veure amb algun aspecte de la biologia cel·lular que resulta alterat per aquest
farmacodinàmiques
fàrmac, com per exemple, una mutació gènica que altera les propietats dels canals iònics.
Alteracions Diferents tipus de virus s'han associat amb modificacions farmacocinètiques, bàsicament en el metabolisme
causades per la interacció farmacocinètiques hepàtic.
fàrmac – infecció vírica Alteracions La infecció vírica pot alterar la biologia cel·lular incrementant la sensibilitat a l'acció tòxica dels fàrmacs o dels seus
farmacodinàmiques metabòlits. La infecció vírica prèvia augmenta el risc d'agranulocitosi per fàrmacs (↓↓ de leucocits).
En alguns casos es deuen a fenòmens adaptatius cel·lulars (ex: farmacodependència); en altres, es tracta de fenòmens de rebot, com
per fàrmacs administrats de
els quadres d'abstinència en suspendre de forma brusca certs psicofàrmacs; finalment, hi ha un conjunt multiforme de reaccions
forma perllongada
adverses que només s'observen si l'administració és perllongada.
En el desenvolupament de la carcinogènesis poden intervenir mecanismes de genotoxicitat i de inmunotoxicitat. Els
Carcinogènesis agents que s'utilitzen com a anticancerosos interactuen i poden lesionar el genoma, donant lloc a mutacions que, si no
són reparades, poden ser la base d'una transformació maligna de les cèl·lules afectades.
amb fenòmens diferits
Toxicologia Les alteracions en l'última fase de l'embaràs poden causar modificacions sobre les funcions de diversos sistemes i
prenatal i òrgans del fetus. En efecte, l'acció química sobre els òrgans en desenvolupament pot provocar alteracions visibles i no
teratogènesis visibles, sinó funcionals, que són detectables en els primers dies de vida o un temps variable després del naixement.
Hi han fàrmacs que es caracteritzen per l'acció tòxica lesiva sobre un òrgan o grup de cèl·lules dins d'un òrgan. Aquesta acció provoca
tòxiques una greu pertorbació de la funció cel·lular, que pot arribar a la eliminació progressiva, ja sigui per apoptosi o per necrosi; depenent de la
seva localització i número, aquesta alteració pot ser de gravetat variable, de caràcter reversible o irreversible, o, fins i tot, letal.

Farmacologia

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmacologia

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Rachid Bouchikh El Jarroudi Farmacologia

Distribució dels fàrmacs en l’organisme

Eliminació de metabòlits fàrmacs

ALTRES VIES D’EXCRECIÓ

CANVIS DINÀMICS QUE AFECTEN ELS RECEPTORS – REGULACIÓ DELS RECEPTORS

-Característiques de la malaltia, la seva gravetat i urgència, i resposta prèvia a altres tractaments.

Polimorfismes (reaccions adverses no relacionades amb la dosi  mecanismes farmacogenètics)

You might also like