ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΥΠΟΜΝΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ

ΕΡΓΑΣΙΩΝ

Δρ. Νικόλαος Μανιώτης

ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ
Ν. Μανιώτης (2020), Αριθμητική προσομοίωση και χαρακτηρισμός διατάξεων
μαγνητοθερμικής και μαγνητομηχανικής καταπόνησης της έμβιας ύλης,
Θεσσαλονίκη: Τμήμα Φυσικής ΑΠΘ
http://ikee.lib.auth.gr/record/319828

Στην επιστήμη της βιοφυσικής και της βιοϊατρικής μηχανικής, ο όρος

θερμική καταπόνηση της έμβιας ύλης αναφέρεται στην θεραπεία του καρκίνου με
υπερθερμία όπου στους καρκινικούς όγκους εφαρμόζονται θερμοκρασίες
μεγαλύτερες από τους 41oC. Ιστορικά, πιστεύεται ότι η παλαιότερη καταγραφή της
χρήσης της υπερθερμίας ανάγεται στον Πάπυρο Εdwin Smith, ένα αρχαίο
αιγυπτιακό ιατρικό κείμενο-εγχειρίδιο που φέρει το όνομα του αιγυπτιολόγου
ιδιώτη Εdwin Smith που το αγόρασε το 1862, όπου υποδεικνύεται η θεραπεία του
καρκίνου του μαστού μέσω τοπικής αύξησης της θερμοκρασίας στον όγκο. Μια πιο
πρόσφατη εκδοχή της θερμικής καταπόνησης είναι η μαγνητοθερμική καταπόνηση
της έμβιας ύλης μέσω μαγνητικών νανοσωματιδίων, γνωστή και ως μαγνητική
υπερθερμία, όπου η θερμοκρασιακή αύξηση προκαλείται με την εφαρμογή ενός
εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου σε έναν όγκο όπου έχουν εισαχθεί, είτε με
απευθείας έγχυση είτε ενδοφλέβια, υγρά διαλύματα μαγνητικών νανοσωματιδίων
οξειδίων του σιδήρου, τα οποία θεωρούνται ως τα πλέον βιοσυμβατά. Όπως και σε
πολλούς άλλους τομείς, π.χ. την επιστήμη των υλικών, της ενέργειας, ή της υγείας,
οι εξελίξεις που έχουν επιτευχθεί στον τομέα της νανοτεχνολογίας έχουν
προσδώσει στη μαγνητική υπερθερμία έναν αρκετά μεγαλύτερο βαθμό ανάπτυξης.
Παραδείγματος χάριν, η εφαρμογή των μαγνητικών νανοσωματιδίων στην ιατρική
κινείται προς την κατεύθυνση του να στοχεύει περιοχές του σώματος στις οποίες,
διαφορετικά, θα ήταν αρκετά δύσκολο να επιτευχθεί η πρόσβαση. Επίσης μέσω της
χημικής επεξεργασίας στη νανοκλίμακα έχει καταστεί δυνατή η σύζευξη βιομορίων,
όπως τα αντισώματα, για μια πιο αποτελεσματική θεραπεία ή για να επιτευχθεί μία
πιο συγκεκριμένη στόχευση. Με αυτό τον τρόπο τα μαγνητικά νανοσωματίδια
συνδυάζουν ταυτόχρονα διάφορες βιοϊατρικές λειτουργίες όπως φορείς φαρμάκων,
παράγοντες βελτίωσης της διακριτικής ικανότητας στη μαγνητική τομογραφία (MRI)
αλλά και τη χρήση τους ως μέσα μαγνητικής θέρμανσης. Η μαγνητική
νανοσωματιδιακή υπερθερμία εμφανίζει αρκετά πλεονεκτήματα όσον αφορά στην
αντιμετώπιση καρκινικών όγκων. Συγκεκριμένα: (i) Το βάθος διείσδυσης του
εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου είναι πολύ μεγαλύτερο από οποιονδήποτε
άλλο μηχανισμό ενεργοποίησης (φως ή ακουστικά κύματα), κάτι που επιτρέπει την
πρόσβαση σε βαθύτερους ιστούς, (ii) H χορήγηση των μαγνητικών νανοσωματιδίων
σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων και χρόνου έχει ως αποτέλεσμα την παραμονή
τους στην περιοχή του όγκου για επαναλαμβανόμενες συνεδρίες (διαδικασίες)
1
θεραπείας, (iii) Οι θερμικές αποδόσεις στη νανοκλίμακα εξαρτώνται σε μεγάλο
βαθμό από τις μαγνητικές ιδιότητες των μαγνητικών νανοσωματιδίων οι οποίες
μπορούν να αναλυθούν ποσοτικά και ποιοτικά μέσω της μαγνητικής υπερθερμίας
και (iv) Η μαγνητική υπερθερμία χαρακτηρίζεται ως μία ήπια για τον οργανισμό και
ελάχιστα επεμβατική μέθοδος. Η κατανόηση της μαγνητικής υπερθερμίας, με την
ευρεία έννοια, απαιτεί την εξέταση των παραμέτρων που αυτή έχει.
Παράλληλα τα τελευταία χρόνια η έρευνα στον τομέα των βιοϊατρικών
εφαρμογών των μαγνητικών νανοσωματιδίων, σε μια προσπάθεια οι εφαρμογές
αυτές να γίνουν ελάχιστα επεμβατικές, στρέφεται και σε μη θερμικές
αλληλεπιδράσεις με την έμβια ύλη. Αυτές βασίζονται στην, παραγόμενη από
μαγνητικά νανοσωματίδια, άσκηση μηχανικών δυνάμεων στα καρκινικά κύτταρα με
σκοπό αυτά να οδηγηθούν σε αποπτωτικό θάνατο. Αυτή η διεργασία καλείται
μαγνητομηχανική καταπόνηση της έμβιας ύλης. Η προσπάθεια να κατανοηθεί η
σχέση μεταξύ των μηχανικών δυνάμεων και της κυτταρικής λειτουργίας ανάγεται
στον 16ο αιώνα, όταν ο Γαλιλαίος υπέθεσε ότι οι μηχανικές δυνάμεις θέτουν ένα
όριο στην ανάπτυξη και τη διαμόρφωση των ζωντανών οργανισμών. Η βιοϊατρική
έχει αρχίσει να καθορίζει πλέον τους μηχανισμούς μέσω των οποίων οι δυνάμεις
μετατρέπονται σε ενδοκυτταρικά σήματα. Η μηχανική καταπόνηση που
εφαρμόζεται στην κυτταρική μεμβράνη, στον κυτταροσκελετό ή σε διάφορα
οργανίδια διαδραματίζει πολύ σημαντικό ρόλο στις κρίσιμες ενδοκυτταρικές
διεργασίες. Για παράδειγμα, ένα ευρέως διαδεδομένο ερευνητικό αντικείμενο είναι
ο επαναπρογραμματισμός του κυττάρου στην εμβρυακή κατάσταση μέσω της
εφαρμογής εξωτερικής μηχανικής τάσης. Επιπλέον, διάφορες μελέτες δείχνουν ότι
η ανάπτυξη ενός όγκου μπορεί να κατασταλεί μόνο με μηχανικές επιδράσεις. Σε
πολλές εργασίες έχει αναφερθεί ότι η ενδοκυττάρωση των μαγνητικών
νανοσωματιδίων, όταν αυτά υποβάλλονται σε εξωτερικό εναλλασσόμενο μαγνητικό
πεδίο, μπορεί να προκαλέσει μηχανική διάσπαση των λυσοσωμάτων μέσω
μηχανικών δυνάμεων, η οποία οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο μέσω εξαγγείωσης των
συστατικών του λυσοσώματος στο κυτταρόπλασμα και μείωση του ενδοκυτταρικού
pΗ. Μαγνητικά νανοσωματίδια, καθοδηγούμενα από ισχυρά μαγνητικά πεδία
βαθμίδας (High Gradient Magnetic Field, HGMF), μπορούν να οδηγήσουν τις
μεμβράνες των κυττάρων στο να υπερβούν το όριο διάρρηξής τους (yield strength)
και έτσι το αποτέλεσμα της μηχανικής επέμβασης των μαγνητικών νανοσωματιδίων
να είναι μόνιμο και μη αναστρέψιμο.
Η παρούσα διδακτορική διατριβή περιλαμβάνει την ποσοτικοποίηση των ex-
vivo, in-vitro και in vivo αλληλεπιδράσεων μεταξύ των μαγνητικών νανοσωματιδίων
οξειδίων του σιδήρου και της έμβιας ύλης, η οποία πραγματοποιείται υπό την
επίδραση εξωτερικών μεταβαλλόμενων μαγνητικών πεδίων και συχνοτήτων. Στο
πλαίσιο αυτό μελετήθηκαν η μετατροπή της μαγνητικής ενέργειας α) σε μηχανική
καταπόνηση μέσω δυνάμεων (μαγνητομηχανικό φαινόμενο) στην περιοχή
συχνοτήτων < 100 Hz και β) σε θερμότητα μέσω της μαγνητικής υπερθερμίας
νανοσωματιδίων σε συχνότητες 100-1000 kHz. Για την πρώτη περίπτωση
εξετάστηκε θεωρητικά η επίδραση της βαθμίδας του πεδίου στην κίνηση των
νανοσωματιδίων καθώς και το πώς αυτή επηρεάζει, μέσω των παραγόμενων
μηχανικών δυνάμεων, την ενεργοποίηση κυτταρικών μηχανισμών (in-vitro). Στη
μαγνητική υπερθερμία αξιολογήθηκε η θερμική απόδοση των μαγνητικών
νανοσωματιδίων (i) σε περιβάλλον μη έμβιας ύλης, δηλαδή σε υλικά που

2
προσομοιάζουν τις ιδιότητες του έμβιου βιολογικού ιστού (ex vivo) (ii) σε υγρό
διάλυμα (σιδηρορευστό, in-vitro) και (iii) σε έμβιο βιολογικό ιστό (in-vivo). Σε κάθε
περίπτωση πραγματοποιήθηκε η προσομοίωση τόσο της μαγνητικής απόκρισης των
νανοσωματιδίων όσο και της μεταφοράς ενέργειας (μηχανικής ή θερμικής) προς το
βιολογικό υλικό ενώ παράλληλα μελετήθηκε και το πόσο επηρεάζουν την όλη
διαδικασία παράγοντες όπως τα χαρακτηριστικά των νανοσωματιδίων (μέγεθος,
σχήμα, μαγνητική ανισοτροπία), το μαγνητικό πεδίο (συχνότητα, πλάτος, βαθμίδες),
το πρωτόκολλο (δοσολογία, διάρκεια εφαρμογής, είδος μαγνητικού πεδίου) και στις
τρεις προαναφερθείσες περιπτώσεις. Η εκτίμηση (ποσοτικοποίηση) του μηχανικού
«στρες» (μαγνητομηχανικής δύναμης) έγινε υπολογιστικά μέσω της επίλυσης
μαθηματικών μοντέλων που συνδέουν τη μηχανική ταλάντωση (κίνηση) των
μαγνητικών νανοσωματιδίων με τις μαγνητικές τους ιδιότητες. Επιπρόσθετα, όσον
αφορά στη μοντελοποίηση της μαγνητοθερμικής αλληλεπίδρασης, αυτή κατέστη
δυνατή μέσω της αριθμητικής επίλυσης διαφορικών εξισώσεων μερικών
παραγώγων που περιγράφουν το παραπάνω φαινόμενο όπως η βιοθερμική
εξίσωση του Pennes (in-vivo) και η εξίσωση μεταφοράς θερμότητας του Fourier (ex-
vivo, in-vitro). Αυτές οι εξισώσεις έχουν ως λύση τη χρονική και χωρική κατανομή
της θερμοκρασίας σε διάφορους τύπους βιολογικών ιστών εξαιτίας της διάχυσης
θερμότητας που προκαλείται από τις ενεργειακές απώλειες των μαγνητικών
νανοσωματιδίων μέσα στον ιστό καθώς και από τα επαγόμενα δινορεύματα (eddy
currents). Όσον αφορά στα ρεύματα eddy, πραγματοποιήθηκε η ελαχιστοποίηση
της ανεπιθύμητης θέρμανσης που προκαλείται λόγω της δημιουργίας τους από το
χρονικά μεταβαλλόμενο μαγνητικό πεδίο και η ταυτόχρονη διατήρηση μιας
ικανοποιητικής έκλυσης θερμότητας από τα μαγνητικά νανοσωματίδια που θα
μπορούσε να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της μαγνητικής υπερθερμίας. Για να
επιτευχθεί αυτός ο στόχος έλαβε χώρα η προσομοίωση ενός διακοπτόμενα
εφαρμοζόμενου εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου (παλμικό μαγνητικό πεδίο)
έτσι ώστε στη διάρκεια κατά την οποία το πεδίο είναι κλειστό να μπορεί ο υγιής
βιολογικός ιστός να ψύχεται μερικώς, δηλαδή να περιορίζεται η ανεπιθύμητη
αύξηση της θερμοκρασίας εξαιτίας των ρευμάτων eddy. Όλες οι προσομοιώσεις
μαγνητομηχανικής και μαγνητοθερμικής καταπόνησης έγιναν με χρήση της
υπολογιστικής πλατφόρμας COMSOL Multiphysics, η οποία υλοποιεί την αριθμητική
τεχνική των πεπερασμένων στοιχείων (Finite Element Method, FEM).
Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η έρευνα και η κατανόηση των
φυσικών φαινομένων και παραμέτρων που σχετίζονται με τη μαγνητική
νανοσωματιδιακή υπερθερμία και το μαγνητομηχανικό φαινόμενο. Το κύριο
ερευνητικό ερώτημα που τίθεται είναι το κατά πόσον αξιόπιστα είναι τα θεωρητικά
μοντέλα αλληλεπίδρασης μαγνητικού πεδίου και μαγνητικών νανοσωματιδίων με
την έμβια ύλη. Η επικύρωση των θεωρητικών μοντέλων επιτεύχθηκε μέσω
σύγκρισης με βιβλιογραφικές μετρήσεις και μέσω πειραμάτων. Τα αποτελέσματα
της διατριβής συνοψίζονται ακολούθως:
• Κατασκευάστηκαν μοντέλα μαγνητοθερμικής και μαγνητομηχανικής
καταπόνησης. Τα μοντέλα επικυρώθηκαν από πειραματικές μετρήσεις των μεγεθών
που υπολογίστηκαν.
• Εκτιμήθηκε ο ρόλος που παίζουν οι ενδογενείς (μαγνητική ανισοτροπία) και
εξωγενείς (διασπορά/κατανομή) ιδιότητες των νανοσωματιδίων στη
μαγνητοθερμική και μαγνητομηχανική καταπόνηση της έμβιας ύλης.

3
• Πραγματοποιήθηκαν προσομοιώσεις πειραμάτων μαγνητοθερμικής καταπόνησης
σε ιστό ex vivo, οι οποίες επιβεβαίωσαν ότι η θερμική απόδοση τόσο των
υπερπαραμαγνητικών όσο και των σιδηρομαγνητικών νανοσωματιδίων δεν
επηρεάζεται, όταν αυτά βρεθούν μέσα σε ιστό.
• Αναπτύχθηκε αριθμητική τεχνική γρήγορου υπολογισμού της αύξησης της
θερμοκρασίας με τη χρήση διαλείποντος εξωτερικού εναλλασσόμενου μαγνητικού
πεδίου, η οποία επικυρώθηκε με τη χρήση ομοιωμάτων ιστών (ομοιώματα
αγαρόζης).
• Έγινε αξιοποίηση της καινούριας τεχνικής για τη μείωση των επιπτώσεων των
ρευμάτων eddy κατά τη μαγνητοθερμική καταπόνηση.
• Εξετάστηκε η φυσική κλίμακα εφαρμογής της μαγνητοθερμικής και
μαγνητομηχανικής καταπόνησης. Όπως κατέδειξαν οι αριθμητικές προσομοιώσεις,
η κλίμακα εφαρμογής της μαγνητοθερμικής καταπόνησης είναι στο επίπεδο
τουλάχιστον του ιστού ενώ η μαγνητομηχανική καταπόνηση είναι στο επίπεδο του
κυττάρου.
• Αξιολογήθηκε η δυνατότητα σχεδιασμού θεραπείας σε απλοποιημένα γεωμετρικά
μοντέλα του όγκου και του υγιούς ιστού αλλά με την χρήση όλων των
θερμορυθμιστικών παραμέτρων της φυσιολογίας. Οι υπολογισμοί επικυρώθηκαν με
μετρήσεις από τη σχετική βιβλιογραφία.
Πρέπει να σημειωθεί ότι τα ερευνητικά αποτελέσματα της παρούσας
διατριβής έχουν δημοσιευθεί σε τρεις εργασίες σε έγκυρα διεθνή περιοδικά με
κριτές και έχουν παρουσιαστεί σε εθνικά και διεθνή συνέδρια με κριτές, με τη
μορφή προφορικών ανακοινώσεων ή ανακοινώσεων αφίσας. Επίσης, αποτελέσματα
της ερευνητικής μελέτης έχουν συμπεριληφθεί σε τουλάχιστον πέντε ακόμη
εργασίες σε έγκυρα διεθνή περιοδικά με κριτές.

ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΤΟ ΠΜΣ «ΝΑΝΟΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΚΑΙ ΝΑΝΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΕΣ»

Ν. Μανιώτης (2014), Νανοθερμοδυναμική του Hill και Μη Εκτατική Στατιστική
Μηχανική του Tsallis: Θεωρία και Πείραμα, Θεσσαλονίκη: Τμήμα Φυσικής ΑΠΘ
http://ikee.lib.auth.gr/record/135142

Στην παρούσα διπλωματική εργασία περιγράφεται η διατύπωση της

εντροπίας του Tsallis στα πλαίσια της μη εκτατικής στατιστικής θερμοδυναμικής και
η θεμελιώδης εργασία του Hill για την θερμοδυναμική των μικρών συστημάτων
(nanothermodynamics). Η σύνδεση μεταξύ των δύο αυτών κλάδων της
θερμοδυναμικής έχει γίνει μέσω της κατανομής πιθανοτήτων ισορροπίας του
μεγέθους νανοκρυστάλλων πυριτίου οι οποίοι αποτελούν ένα αντιπροσωπευτικό
παράδειγμα της τελείως ανοικτής συλλογής. Με χρήση της μεθόδου LPCVD (low
pressure chemical vapor deposition) αναπτύχθηκαν υπέρλεπτα υμένια
νανοκρυστάλλων πυριτίου, με μεταβλητό πάχος από 5 έως 30 nm, πάνω σε
υπόστρωμα quartz. Μελέτη με cross-sectional transmission electron microscopy
(TEM) έδειξε ότι τα υμένια παρουσίασαν κολωνοειδή ανάπτυξη δηλαδή η τρίτη
διάσταση των νανοκρυστάλλων, κάθετη στη διεπιφάνεια Si/SiO2, ήταν περίπου ίση
με το πάχος του υμενίου ενώ η διάμετρος των νανοκρυστάλλων (lateral size)
καθορίστηκε από τα αρχικά στάδια της ανάπτυξης και δεν επηρεάστηκε από το

4
πάχος των υμενίων. Εικόνες της κάτοψης (plane view) των νανοκρυστάλλων έδειξαν
ότι η κατανομή του πλευρικού μεγέθους (διαμέτρου) τους παρουσιάζει μέγιστο σε
όλα τα υμένια.
Παράλληλα με την πειραματική διαδικασία, με την υπολογιστική μέθοδο
cellular automata, πραγματοποιήθηκε η αριθμητική προσομοίωση της άσκησης
μηχανικής τάσης (προσομοίωση πειράματος θλίψης) στα παραπάνω υμένια με
στόχο την εύρεση του συντελεστής βαθμίδας (gradient coefficient) που αντιστοιχεί
στην εσωτερική δύναμη που ασκείται μεταξύ των νανοκρυστάλλων πυριτίου και
ουσιαστικά εκφράζει την ποσοτικοποίηση των αλληλεπιδράσεων στην κλίμακα της
μικροδομής . Η χρήση της εντροπίας του Tsallis μας δίνει πληροφορίες για την
συμπεριφορά της μικροδομής των υμενίων υπό συνθήκες θλίψης για όλο το φάσμα
των μετρήσιμων γεγονότων και όχι μόνο για τα γεγονότα που ακολουθούν power-
law δυναμική και παρουσιάζουν μικρή πιθανότητα εμφάνισης.
Από την συνεργιστική δράση πειράματος και υπολογιστικής προσομοίωσης
προέκυψαν τα εξής αποτελέσματα:
 Ο συντελεστής βαθμίδας αυξάνεται καθώς αυξάνεται ο εντροπικός δείκτης
Tsallis κάτι που είναι αναμενόμενο αφού και τα δύο αυτά μεγέθη συνδέονται με το
ίδιο φαινόμενο: με την εμβέλεια και την ισχύ των αλληλεπιδράσεων που εμφανίζει
το υπό μελέτη σύστημα με το περιβάλλον του. Αύξηση του δείκτη Tsallis
συνεπάγεται την ισχυροποίηση των αλληλεπιδράσεων και την ακόμα μεγαλύτερη
απόκλιση από την κλασσική θερμοδυναμική προσέγγιση. Ομοίως αύξηση του
συντελεστή βαθμίδας συνεπάγεται την δράση όλο και μεγαλύτερων εσωτερικών
δυνάμεων με αποτέλεσμα την εμφάνιση αλληλεπιδράσεων μεγαλύτερης εμβέλειας
δηλαδή την πλαστική παραμόρφωση της μικροδομής που οφείλεται σε μη τοπικά
φαινόμενα. H σχέση μεταξύ αυτών των δύο μεγεθών παρουσιάζει μία power law
σχέση ο εκθέτης της οποίας βρέθηκε ίσος με 18.6.
 Μικρή αύξηση του δείκτη Tsallis αυξάνει κατά πολύ την τιμή του συντελεστή
βαθμίδας δηλαδή την ισχύ και την εμβέλεια των δρώντων δυνάμεων μεταξύ των
συστημάτων και, κατ’επέκταση, την διατομική ενέργεια των ατόμων των
νανοκρυστάλλων πυριτίου . Αυτό καταδεικνύει τη μεγάλη εξάρτηση των ιδιοτήτων
και της εξέλιξης του νάνο-συστήματος από την εντροπία του Tsallis.
 Οι προκύπτουσες τιμές του δείκτη Tsallis είναι όλες μεγαλύτερες της
μονάδας. Αυτό μας οδηγεί στο να χαρακτηρίσουμε το υπό μελέτη σύστημα, δηλαδή
τα υπέρλεπτα υμένια νανοκρυστάλλων πυριτίου, ως υποεκτατικό (subextensive).
Αυτό σημαίνει ότι ευνοούνται τα γεγονότα με μεγάλη πιθανότητα εμφάνισης. Η
δυναμική του συστήματος, γενικότερα, υπαγορεύει ως ελάχιστη τιμή του δείκτη
Tsallis την μονάδα, κάτι που σημαίνει ότι ο συντελεστής βαθμίδας δε μηδενίζεται
ποτέ: Ακόμα και στο κλασικό όριο θα υπάρχουν, ασθενείς μεν αλλά μη αμελητέες,
αλληλεπιδράσεις οι οποίες εμφανίζονται μέσω της ελαστικής παραμόρφωσης των
υμενίων.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΣΥΛΛΟΓΙΚΟ ΤΟΜΟ

N. Maniotis* and K. Simeondis. “Analytical approaches of magnetic hybrid

nanoparticles using numerical modeling and simulation features”. Chapter in the

5
 Handbook of Magnetic Hybrid Nanoalloys and their Nanocomposites, Springer,
(Accepted, in press).

Understanding and accurately valuating the intrinsic magnetic properties of

nanosized systems is of primordial importance both for the fundamental theoretical
knowledge and the specific-designed applications. On this concept, single-phase
magnetic nanoparticles are approached with simple analytical models, such as the
“macrospin” and the “two-level” approximations according to which the magnetic
moment, treated as a giant single moment, can switch direction between the two
equilibrium positions of energy minima (energy wells) separated by the energy
maximum. The thermally activated reversals of the magnetic moment between the
metastable points across the saddle point are studied in order to estimate
theoretically nanoparticles magnetization. The numerical technique of energy
minimization with Monte Carlo simulation is also used as an employment of those
models in the case of many-body problem. Unlike single-phase nanoparticles, the
description of multi-phase magnetic nanostructures (hybrid nanoparticles and
nanocomposites) shall be carried out by dynamical approaches since energy
minimization processes are unsuccessful. For the extraction of the magnetic
properties of nanocomposites the Landau–Lifshitz–Gilbert theory, a model that
describes the processional motion of magnetization in a nanocomposite, is
commonly employed. Hysteresis loops estimations of various two-phase magnetic
nanoparticles are conducted numerically by applying software solutions based on
micromagnetic simulations. Whenever further optimization of these systems is
required, the arrangement of two-phase magnetic nanoparticles in linear chains
under the influence of a strong magnetic field becomes a favorable solution. The
steps of such process can be visualized by Molecular dynamics simulations where the
role of magnetic interactions is also addressed in a highly non-trivial material. Due to
the complexity of magnetization behavior when nanoparticles are exposed to
magnetic fields, only (relatively) simple problems of magnetization estimation can be
solved analytically or numerically based on approximations such as the “macrospin”
and “two-level” approximations, described here, which are valid for single-domain
and single-phase magnetic nanoparticles. Contrasting those approaches, which are
not considering all the phenomena that contribute to magnetization dynamics,
micromagnetic simulations provide realistic and accurate solutions for the spatial
and temporal evolution of magnetization with the introduction of the effective field.
This field is the result of all the energy terms consideration such as the exchange
energy, the anisotropy energy, the Zeeman energy, the magnetostatic energy and
the energy due to magneto-dipolar interactions.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΔΗΜΟΣΙΕΥΜΕΝΕΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ

1. A. Balousis, N. Maniotis* and T. Samaras, “Improvement of magnetic particle

hyperthermia: Healthy tissues sparing by reduction of eddy currents”. Nanomaterials
(2021), https://doi.org/10.3390/nano11020556

6
 Attenuation of the unwanted heating of normal tissues due to eddy currents
presents a major challenge in magnetic particle hyperthermia for cancer treatment.
Eddy currents are a direct consequence of the applied alternating magnetic field,
which is used to excite the nanoparticles in the tumor and have been shown to limit
treatment efficacy in clinical trials. To overcome these challenges, this paper
presents simple, clinically applicable, numerical approaches which reduce the
temperature increase due to eddy currents in normal tissue and simultaneously
retain magnetic nanoparticles heating efficiency within the tumor. More specifically,
two protocols are examined which involve moving the heating source, an
electromagnetic coil, relative to a tumor-bearing phantom tissue during the
exposure. In the first protocol, the linear motion of the coil on one side with respect
to the hypothesized tumor location inside the phantom is simulated. The estimated
maximum temperature increase in the healthy tissue and tumor is reduced by 12%
and 9%, respectively, compared to a non-moving coil, which is the control protocol.
The second technique involves a symmetrical variation of the first one, where the
coil is moving left and right of the phantom in a bidirectional fashion. This protocol is
considered as the optimum one, since the estimated maximum temperature rise of
the healthy tissue and tumor is reduced by 25% and 1%, respectively, compared to
the control protocol. Thus, the advantages of a linearly moving coil are assessed
through tissue sparing, rendering this technique suitable for magnetic particle
hyperthermia treatment.

2. K. Vamvakidis, N. Maniotis and C. Dendrinou-Samara. ''Magneto-fluorescent

nanocomposites: experimental and theoretical linkage for the optimization of
magnetic hyperthermia". Nanoscale (2021), https://doi.org/10.1039/D1NR00121C

Magneto-fluorescent nanocomposites have been recognized as an emerging class of

materials displaying great potential for improved magnetic hyperthermia assisted by
optical imaging. In this study, we have designed a series of hybrid composites that
consist of zinc doped ZnxFe3−xO4 ferrites functionalized by polyethylene-glycol
(PEG8000) and an orange-emitting platinum complex [Pt(phen)Cl2]. Experimental
and theoretical studies on the optimization of their magnetically-mediated heating
properties were conducted. PEG was assembled around particles’ surface by two
different approaches; in situ and post-PEGylation. PEGylation ensured the optimal
distance between the magnetic core and Pt(II)-complex to maintain significant
luminescence in the composite. The successful inclusion of the complex to the
organic matrix was confirmed by a variety of spectroscopic techniques. A theoretical
model was developed, based on linear response theory, in order to examine the
composites’ power losses dependence on their properties. Within this model, inter-
particle interactions were quantified by inserting a mean dipolar energy term in the
estimation of Néel relaxation time, and consequently, the size and concentration
that maximize power loss were derived (20 nm and 4 mg mL −1). Moreover, a
decrease in the anisotropy of nanoparticles resulted in an increase in specific loss
power values. Theoretical estimations are validated by experimental data when
heating aqueous dispersions of composites in 24 kA m−1, 765 kHz AMF for various
values of concentration and size. Magnetic hyperthermia results showed that the
theory-predicted values of optimum concentration and size delivered the maximum-

7
 specific loss power which was found equal to 545 W g −1. By the present approach, a
quantitative link between the particles’ dipolar interactions and their heating
properties is established, while opening new perspectives to nano-theranostic
applications.

3. A.R. Tsiapla, A.A. Kalimeri, N. Maniotis, E. Myrovali, T.Samaras, M. Angelakeris and

O. Kalogirou, "Mitigation of Magnetic Particle Hyperthermia side effects by magnetic
field controls". International Journal of Hyperthermia (2021),
https://doi.org/10.1080/02656736.2021.1899310

In magnetic particle hyperthermia, a promising least-invasive cancer treatment,

malignant regions in proximity with magnetic nanoparticles undergo heat stress,
while unavoidably surrounding healthy tissues may also suffer from heat either
directly or indirectly by the induced eddy currents, due to the developed electric
fields as well. Here, we propose a facile upgrade of a typical magnetic particle
hyperthermia protocol, to selectively mitigate eddy currents’ heating without
compromising the beneficial role of heating in malignant regions. The key idea is to
apply the external magnetic field intermittently (in an ON/OFF pulse mode), instead
of the continuous field mode typically applied. The parameters of the intermittent
field mode, such as time intervals (ON time: 25-100 s, OFF time: 50-200 s, Duty
Cycle:16-100%) and field amplitude (30-70 mT) are optimized based on evaluation
on healthy tissue and cancer tissue phantoms. The goal is to sustain in cancer tissue
phantom the maximum temperature increase (preferably within 4-8 oC above body
temperature of 37oC), while in the healthy tissue phantom temperature variation is
suppressed far below the 4oC dictating the eddy current mitigation. Optimum
conditions of intermittent field (ON/OFF: 50/100 in s, Duty Cycle: 33%, magnetic
field: 45mT) are then examined in ex-vivo samples verifying the successful
suppression of eddy currents. Simultaneously, a well-elaborated theoretical
approach provides a rapid calculation of temperature increase and, furthermore, the
ability to quickly simulate a variety of duty cycle times and field controls may save
experimental time. Eventually, the application of an intermittent field mode in a
magnetic particle hyperthermia protocol, succeeds in eddy current mitigation in
surrounding tissues and allows for the application of larger field amplitudes that may
augment hyperthermia efficiency without objecting typical biomedical applicability
field constraints such as Brezovich criterion.

4. Konstantinos Simeonidis, Efthimia Kaprara, Pilar Rivera-Gil, Ruixue Xu, Francisco J.

Teran, Evgenios Kokkinos, Athanassios Mitropoulos, Nikolaos Maniotis and Lluis
Balcells “Hydrotalcite-embedded magnetite nanoparticles for hyperthermia-
triggered chemotherapy”. Nanomaterials, (2021)
https://doi.org/10.3390/nano11071796

A magnetic nanocomposite, consisting of Fe3O4 nanoparticles embedded into a

Mg/Al layered double hydroxide (LDH) matrix, was developed for cancer multimodal
therapy based on the combination of local magnetic hyperthermia and thermally
triggered drug delivery. The synthesis procedure involves the sequential hydrolysis of
iron salts (Fe2+, Fe3+) and Mg2+/Al3+ nitrates in a carbonate-rich mild alkaline

8
 environment followed by the loading of 5-fluorouracil, an anionic anticancer drug, in
the interlayer LDH space. Magnetite nanoparticles with a diameter around 30 nm,
dispersed in water, represent the hyperthermia-active phase able to generate a
specific loss power of around 500 W/g-Fe in a AC magnetic field of 24 kA/m and 300
kHz as determined by AC magnetometry, calorimetric measurements and theoretical
calculations. Heat transfer was found to trigger a very rapid release of drug which
reaches 80 % of the loaded mass within 10 min exposure to the applied field. The
potential of the Fe3O4/LDH nanocomposites as a cancer treatment agent with
minimum side-effects owed to the exclusive presence of inorganic phases was
validated by cell internalization and toxicity assays.

5. N. Maniotis*, A. Nazlidis, E. Myrovali, A. Makridis, M. Angelakeris and T. Samaras,

“Estimating the effective anisotropy of ferromagnetic nanoparticles through
magnetic and calorimetric simulations.” Journal of Applied Physics (2019),
https://dx.doi.org/10.1063/1.5082525

Magnetic nanoparticle-mediated hyperthermia holds great promise as a treatment

for cancer. The key measure used for characterizing the heating efficiency of
nanoparticles in this context is the specific loss power, which may be derived from
the magnetic hysteresis loop area. An intrinsic property of magnetic nanoparticles
that influences specific loss power is magnetic anisotropy, which is difficult to
estimate because of its complicated nature. This work presents a simple method for
the theoretical estimation of magnetic anisotropy in ferromagnetic magnetite
nanoparticles of 40 nm diameter. We conduct numerical calculations of hysteresis
loops, employing a Monte Carlo technique for a typical anisotropy range of 2 to 11
kJ/m3. To assess the validity of our simulations and to estimate the optimum
anisotropy for our magnetic nanoparticles, we compare numerically estimated loops
with an experimental one. Using the finite element method, we perform heat
transfer simulations to calculate temporal temperature distributions in an aqueous
dispersion of magnetic nanoparticles for a fixed range of anisotropy values.
Simulated heating curves are compared with experimental ones to verify magnetic
nanoparticle anisotropy, which coincides with the one obtained from the above
Monte Carlo simulations and is equal to 9 kJ/m 3. Therefore, in this study, we propose
a rigorous quantification of the anisotropy of ferromagnetic nanoparticles both
magnetically and calorimetrically through hysteresis loop estimation and heat
transfer simulations, respectively, so that their specific loss power can be accurately
determined and used for treatment planning in clinical practice.

6. N. Maniotis*, A. Makridis, E. Myrovali, A. Theopoulos, T. Samaras, and M.

Angelakeris. "Magneto-mechanical action of multimodal field configurations on
magnetic nanoparticle environments." Journal of Magnetism and Magnetic Materials
(2019), https://dx.doi.org/10.1016/j.jmmm.2017.12.024

The generation of mechanical forces via magnetic fields, the so-called magneto-
mechanical effect, is a powerful manipulation tool of magnetic nanoparticles inside

9
 variable environments. The combination of alternating, static or rotating magnetic
field configurations with magnetic nanoparticles allows transformation of
electromagnetic to mechanical energy. Such an option renders magnetic
nanoparticles, useful in biomedical research, as it is possible to functionalize them to
specifically bind to malignant cell membranes and incur cell damages by exerting
magneto-mechanical stresses. In order to produce these multimodal fields, a novel
magneto-mechanical device was designed, manufactured and thoroughly
characterized in terms of field parameters and magnetic nanoparticle properties. It
consists of a rotating turntable, on which different magnetic field configurations
were established by orderly arrangements of commercial Nd-Fe-B permanent
magnets. For each configuration, the field gradients and mechanical forces acting on
different magnetic nanoparticles, in terms of size and material, were calculated
numerically by using COMSOL Multiphysics. Such a device may be further
implemented, as a versatile magnetic force performer, on cellular environments,
where the magnetic nanoparticles, following external magnetic field variations, may
ignite cellular processes.

7. E. Myrovali, N. Maniotis, T. Samaras and M. Angelakeris. “Spatial Focusing of

Magnetic Particle Hyperthermia”. Nanoscale Advances (2019).
https://dx.doi.org/10.1039/c9na00667b

Magnetic particle hyperthermia is a promising cancer therapy, but a typical

constraint of its applicability is localizing heat solely to malignant regions sparing
healthy surrounding tissues. By simultaneous application of a constant magnetic field
together with the hyperthermia inducing alternating magnetic field, heating focus
may be confined to smaller regions in a tunable manner. The main objective of this
work is to
evaluate the focusing parameters, by adequate selection of magnetic nanoparticles
and field conditions, and explore spatially focused magnetic particle hyperthermia
efficiency in tissue phantom systems comprising agarose gel and magnetic
nanoparticles. Our results suggest the possibility of spatially focused heating
efficiency of magnetic nanoparticles through the application of a constant magnetic
field. Tuning of the constant magnetic field parameters may result in minimizing
thermal shock in
surrounding regions without affecting the beneficiary thermal outcome in the
focusing region.

8. K. Spyridopoulou, A. Makridis, N. Maniotis, N. Karypidou, E. Myrovali, T. Samaras, M.

Angelakeris, K. Chlichlia, K and O. Kalogirou. “Effect of low frequency magnetic fields
on the growth of MNP-treated HT29 colon cancer cells.” Nanotechnology (2018),
https://dx.doi.org/10.1088/1361-6528/aaaea9

Recent investigations have attempted to understand and exploit the impact of

magnetic internalized magnetic nanoparticles (MNPs) on the proliferation rate of
cancer cells. Due to the complexity of the parameters governing magnetic field-
exposure though, individual studies to date have raised contradictory results. In our
approach we performed a comparative analysis of key parameters related to the cell

10
 exposure of cancer cells to magnetic field-actuated MNPs, and to the magnetic field,
in order to better understand the factors affecting cellular responses to magnetic
field-stimulated MNPs. We used magnetite MNPs with a hydrodynamic diameter of
100 nm and studied the proliferation rate of MNPs-treated versus untreated HT29
human colon cancer cells, exposed to either static or alternating low frequency
magnetic fields with varying intensity (40–200mT), frequency (0–8Hz) and field
gradient. All three parameters, field intensity, frequency, and field gradient affected
the growth rate of cells, with or without internalized MNPs, as compared to control
MNPs-untreated and magnetic field-untreated cells. We observed that the growth
inhibitory effects induced by static and rotating magnetic fields were enhanced by
pre-treating the cells with MNPs, while the growth promoting effects observed in
alternating field-treated cells were weakened by MNPs. Compared to static, rotating
magnetic fields of the same intensity induced a similar extend of cell growth
inhibition, while alternating fields of varying intensity (70 or 100 mT) and frequency
(0, 4 or 8 Hz) induced cell proliferation in a frequency-dependent manner. These
results, highlighting the diverse effects of mode, intensity, and frequency of the
magnetic field on cell growth, indicate that consistent and reproducible results can
be achieved by controlling the complexity of the exposure of biological samples to
MNPs and external magnetic fields, through monitoring crucial experimental
parameters. We demonstrate that further research focusing on the accurate
manipulation of the aforementioned magnetic field exposure parameters could lead
to the development of successful non-invasive therapeutic anticancer approaches.

9. E. Myrovali, N. Maniotis, A. Makridis, A. Terzopoulou, V. Ntomprougkidis, K.

Simeonidis, D. Sakellari, O. Kalogirou, T. Samaras, R. Salikhov, M. Spasova, M. Farle,
U. Wiedwald and M. Angelakeris "Arrangement at the nanoscale: Effect on magnetic
particle hyperthermia." Scientific reports (2016).
https://dx.doi.org/10.1038/srep37934

In this work, we present the arrangement of Fe3O4 magnetic nanoparticles into 3D

linear chains and its effect on magnetic particle hyperthermia efficiency. The
alignment has been performed under a 40 mT magnetic field in an agarose gel
matrix. Two different sizes of magnetite nanoparticles, 10 and 40 nm, have been
examined, exhibiting room temperature superparamagnetic and ferromagnetic
behavior, in terms of DC magnetic field, respectively. The chain formation is
experimentally visualized by scanning electron microscopy images. A Μolecular
Dynamics anisotropic diffusion model that outlines the role of intrinsic particle
properties and inter-particle distances on dipolar interactions has been used to
simulate the chain formation process. The anisotropic character of the aligned
samples is also reflected to ferromagnetic resonance and static magnetometry
measurements. Compared to the non-aligned samples, magnetically aligned ones
present enhanced heating efficiency increasing specific loss power value by a factor
of two. Dipolar interactions are responsible for the chain formation of controllable
density and thickness inducing shape anisotropy, which in turn enhances magnetic
particle hyperthermia efficiency.

11
 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΔΗΜΟΣΙΕΥΜΕΝΕΣ ΣΕ ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΔΙΕΘΝΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ
ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΚΡΙΣΗ ΠΛΗΡΟΥΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

1. N. Maniotis*, E. Myrovali, Z. Kalpaxidou, C. Iliaskou, M. Angelakeris and T. Samaras.

“Ex-vivo evaluation of magnetite magnetic nanoparticles as magnetic hyperthermia
carriers.” EMF-Med 1st World Conference on Biomedical Applications of
Electromagnetic Fields (EMF-Med), IEEE (2018).
https://dx.doi.org/10.23919/EMF-MED.2018.8526067

In this work, two types of magnetic nanoparticles samples were injected to bovine
liver and their heating efficiency was studied. The first type consists of 10 nm
superparamagnetic iron-oxide nanoparticles while the second one of 40 nm
ferrimagnetic ones. Aqueous solutions of 5 mg/mL magnetic nanoparticles were
injected to 1 mL of bovine liver and subjected to an alternating magnetic field of 30
mT/ 765 kHz to evaluate experimentally their heating efficiency. The theoretical
simulation of the heating sequence was carried out by using the COMSOL software.
With the implementation of adequate magnetic models, the magnetic field and
temperature distributions in the liver tissue together with the magnetic
hyperthermia curves were extracted and compared to the experimental ones,
outlining the validity of the corresponding theoretical models.

2. E. Myrovali, N. Maniotis, A. Makridis, K. Simeonidis, T. Samaras and M. Angelakeris.

“Regional Focus effect on Magnetic Particle Hyperthermia efficiency”. EMF-Med 1st
World Conference on Biomedical Applications of Electromagnetic Fields (EMF-Med),
IEEE (2018).
https://dx.doi.org/10.23919/EMF-MED.2018.8526010

Magnetic particle hyperthermia is a promising cancer therapy, but a typical

applicability problem is to localize heat solely to malignant regions sparing healthy
surrounding tissues. By simultaneous application of a static magnetic field together
with the hyperthermia alternating magnetic field, heating focus may be achieved in
small tunable regions. The main objective of this work is to examine the focusing
heating parameters, by adequate selection of magnetic nanoparticles and field
conditions in a phantom system composed of agarose gel, mimicking human tissue.

3. T. Odutola, E. Myrovali, A. Makridis, N. Maniotis, M. Angelakeris, V. Kimiskidis and T.

Samaras. “Can magnetic nanoparticles thermally assist the beneficiary role of
transcranial magnetic stimulation?” EMF-Med 1st World Conference on Biomedical
Applications of Electromagnetic Fields (EMF-Med), IEEE (2018).
https://dx.doi.org/10.23919/EMF-MED.2018.8526017

We present an experimental study of ferrimagnetic iron oxide nanoparticles

embedded in agarose matrix exposed at a typical transcranial magnetic stimulation
protocol (TMS). We aim to study the effect of magnetic field on the temperature
response of nanoparticles and its potential assist on the therapeutic outcome in
transcranial magnetic stimulation. Our results outline that, if magnetic nanoparticles
are incorporated in a TMS protocol, they facilitate temperature increase and

12
 eventually milder magnetic fields with respect intensity, frequency and duration,
achieve the therapeutic region of 41-45°C. Thus, such protocols may be safely
tolerated according to the Brezovich criterion, that provides the upper limit of Hf
product for patient discomfort.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ ΠΟΥ ΤΕΛΟΥΝ ΥΠΟ

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ

1. N. Pradakis, N. Maniotis and T. Samaras “Computational Study of Magnetic Particle

Motion inside the Nasal Cavity under the Impact of an External Magnetic Field for
Biomedical Applications”. Computers in Biology and Medicine, (Under review).

The blood-brain barrier is a highly selective semipermeable border that separates

the blood circulation from the brain and hinders the accumulation of substances in
the central nervous system. Hence, a treatment plan aiming to combat
neurodegenerative diseases may be restricted. A very promising bypass method is
related to the exploitation of the nose-brain pathway. Yet, the pharmaceutical
uptake through the olfactory epithelium is insignificant in terms of treatment, if left
only on fluid dynamic interactions. The main reasons for this are the highly
complicated geometry of the nose, as well as the residence time of the substance.
The issue can be tackled with the use of magnetic particles as drug carriers. With the
application of an external magnetic field, further control of the particle motion can
be achieved, leading to increased uptake for treatment. The present work studies
this approach computationally, by employing magnetite particles with radius of 7.5
μm, while the magnetic field is applied with a permanent neodymium-iron-boron
magnet of 9.5 × 105 A/m magnetization. Through this investigation, the best drug
delivery protocol achieves a 2% delivery efficiency. The greatest advantage of this
protocol is its easy design, which does not require complex equipment, thus
rendering the protocol portable and manageable for frequent dosing or at-home
administration.

13