Praktikum Pharmacokinetic Toxicology

Fifth edition
Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran

Universitas Islam Sultan Agung
MODUL 21(FR 3521)

CLINICAL PHARMACOKINETIC AND TOXICOLOGY
BUKU PRAKTIKUM
Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran

Universitas Islam Sultan Agung
Alamat: JL. Raya Kaligawe Km. 4 Semarang 50112 PO Box 1054/SM
Telepon. (024) 6583584
Facsimile: (024) 6594366
1
Modul 21 : Clinical Pharmacokinetic and Toxicology
Buku Praktikum
Copyright @ by School of Pharmacy, Faculty of Medicine
Islamic Sultan Agung University.
Printed in Semarang
Fifth printed : December 2017
Designed by: tim modul
Cover Designed by: tim modul
Published by School of Pharmacy, Faculty of Medicine
Islamic Sultan Agung University
All right reserved
This publication is protected by Copyright law and permission should be obtained from
publisher prior to any prohibited reproduction, storage in a retrieval system, or transmission
in any form by any means, electronic, mechanical, photocopying, and recording or likewise
2
TIM MODUL
Asih Puji Lestari, M.Sc., Apt.
Dr. Atina Hussaana, M.Si., Apt.
Willi Wahyu Timur, M.Sc., Apt.
Chilmia Nurul Fatiha, M.Sc., Apt.
3
PRAKTIKUM CLINICAL PHARMACOKINETIC AND TOXICOLOGY
a. Minggu 1
a.1. Skill Lab perhitungan berbagai macam uji statistik
a.2. Praktikum Terapi antidotum keracunan akut paracetamol
b. Minggu 2
b.1. skill lab penghitungan ED/LD 50 dengan metode probit dan metode FI
b.2. Praktikum Uji Toksisitas Akut : Menentukan ED 50 dan LD 50
c. Minggu 3
c.1. skill lab perhitungan dosis obat antibiotik aminoglikosida
c.2. skill lab perhitungan dosis obat teofilin dan fenitoin
d. Minggu 4
d.1. skill lab perhitungan penyesuaian dosis pada pasien gagal ginjal 1
d.2 skill lab perhitungan penyesuaian dosis pada pasien gagal ginjal 2
4
JADWAL LBM I
11 – 16 Desember 2017
SENIN SELASA RABU KAMIS JUM’AT SABTU

WAKTU
11 12 13 14 15 16
06.45 – 07.35
07.35 – 08.25
08.25 – 09.15 KULIAH 1 KULIAH 2 KULIAH 3
09.15 – 10.05 Praktikum (A1 Ki) Praktikum (A1 Ki) (A1 Ki)
10.05– 10.55 1 2 KULIAH 4
10.55 – 11.45 (A1 Ki)
11.45 – 12.30 ISTIRAHAT DAN SHOLAT
13.00 – 13.50 Metopen
SGD 1 SGD 2
13.50 – 14.40 (A1 Ki)
14.40 – 15.00 SHOLAT
15.00 – 15.50
15.50 – 16.40
Keterangan:
Kuliah Pakar 1 : Pendahuluan : Sejarah, definisi, arti penting dan ruang lingkup Toksikologi (100
menit)
Pengampu : Chilmia Nurul Fatiha, M.Sc., Apt.
Kuliah Pakar 2 : Azas-azas umum Toksikologi : Nasib obat dalam badan dan kondisi efek Toksik
(Toksikokinetik); Mekanisme luka intrasel dan ekstrasel; Wujud efek toksik gangguan fungsional,
biokimia dan struktural; Sifat efek toksik terbalikkan dan tak terbalikkan (100 menit)
Pengampu : Dr. Atina Hussaana, MSi., Apt.
Kuliah Pakar 3 : Faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas : Faktor intrinsik zat Beracun dan
Faktor intrinsik mahluk hidup (100 menit)
Pengampu : Asih Puji Lestari, M.Sc., Apt.
Kuliah Pakar 4 : Dasar-dasar Terapi Antidot : Takrif dan Makna; Sasaran Terapi;Strategi Terapi;
Tata cara pelaksanaan terapi antidot (100 menit)
Pengampu : Abdur Rosyid, M.Sc., Apt.
Praktikum 1: Skill Lab “Perhitungan berbagai macam uji statistik”
Praktikum 2 : Praktikum “Antidotum Parasetamol”
5
LBM I
PRAKTIKUM :
TERAPI ANTIDOT KERACUNAN AKUT PARASETAMOL
A. TUJUAN
Mahasiswa mampu memahami tujuan, sasaran, dan strategi terapi antidot, berdasarkan
contoh kemampuan N-acetylsistein menawaracunkan parasetamol.
B. DASAR TEORI
Terapi antidot ialah suatu tata cara yang secara khusus ditujukan untuk membatasi
intensitas efek toksik zat kimia atau untuk menyembuhkan efek toksik yang ditimbulkannya
sehingga bermanfaat untuk mencegah bahaya selanjutnya. Dari takrif tersebut terkandung
makna bahwa tujuan terapi antidot ialah membatasi penyebaran racun di dalam tubuh,
sedang sasaran terapinya berupa penurunan atau penghilangan intensitas efek toksik.
Intensitas efek toksik suatu senyawa bergantung pada keberadaan (besar kadar dan lama
tinggal) senyawa terkait di tempat aksinya. Di mana keberadaan tersebut ditentukan oleh
keefektifan absorpsi, distribusi, dan eliminasi senyawa terkait. Bila demikian upaya
membatasi penyebaran racun tentunya harus dikaitkan dengan ketiga proses tersebut. Karena
itu, strategi terapi antidot di antaranya melibatkan penghambatan absorpsi dan distribusi,
serta peningkatan eliminasi racun terkait.
Parasetamol atau asetaminofen merupakan obat analgetik-antipiretik yang cukup aman
dalam dosis terapinya. Tapi jika dipakai dalam dosis besar bisa berbahaya karena
bagaimanapun juga, obat adalah racun. Karena relatif mudah diperoleh, parasetamol
merupakan salah satu obat yang sering disalahgunakan untuk bunuh diri. Sebagian dari kasus
kematian karena parasetamol disebabkan karena usaha bunuh diri atau penyalahgunaan,
selebihnya disebabkan karena ketidaksengajaan dan biasanya karena digunakan bersama
obat lain.
Overdosis parasetamol dapat terjadi pada penggunaan akut maupun penggunaan
berulang. Overdosis parasetamol akut dapat terjadi jika seseorang mengkonsumsi
parasetamol dalam dosis besar dalam waktu 8 jam atau kurang. Hepatotoksisitas akan
terjadi pada penggunaan 7,5-10 gram dalam waktu 8 jam atau kurang. Kematian bisa terjadi
(mencapai 3-4% kasus) jika parasetamol digunakan sampai 15 gram.
6
Pada dosis terapi (500-2 gram), 5-15% obat ini umunya dikonversi oleh enzim sitokrom
P450 di hati menjadi metabolit reaktifnya (aktivasi metabolik), yang disebut N-acetyl-p-
benzoquinoneimine (NAPQI). NAPQI berperan sebagai radikal bebas yang memiliki lama
hidup yang sangat singkat. Dalam keadaan normal, NAPQI akan didetoksikasi secara cepat
oleh enzim glutation dari hati. Pada paparan parasetamol overdosis, jumlah dan kecepatan
pembentukan NAPQI melebih kapasitas hati dan ginjal untuk mengisi ulang cadangan
glutation yang diperlukan. NAPQI kemudian menyebabkan kerusakan intraseluler diikuti
nekrosis (kematian sel) hati.
Saat ini, pengatasan overdosis parasetamol adalah dengan penggunaan N-acetylcystein,
baik oral atau secara intravena. Antidot (antiracun) ini mencegah kerusakan hepar akibat
keracunan parasetamol dengan cara menggantikan glutation dan dengan ketersediaannya
sebagai prekursor. Rekomendasi regimen dosis untuk N-asetilcysteine secara per-oral adalah
dengan loading dose sebesar 140 mg/kg, diikuti dengan 70 mg/kg BB setiap 4 jam untuk
17 kali dosis, dengan total durasi terapi adalah 72 jam.
C. TATA CARA PERCOBAAN

1. Bahan :
Tikus putih, parasetamol, N-asetilcysteine, larutan fisiologis (salin 0,9%).
2. Alat :
Spuit dan jarum injeksi, sonde oral, pengukur waktu, alat gelas, sarung tangan tebal.
3. Pengelompokan dan perlakuan terhadap hewan uji.

Kelas dibagi menjadi empat kelompok, tiap kelompok mendapatkan lima ekor tikus, dengan
perlakuan sebagai berikut:
Tikus I Diberikan peroral suspensi parasetamol dalam CMC-Na 10% dengan dosis 150 mg.
Kemudian catat saat mulainya timbul gejala sianosis, hilang kesadaran, kejang, kegagalan
pernapasan dan kematian.
Tikus II Diberikan peroral suspensi parasetamol seperti kelompok I. Kemudian pada saat
gejala sianosis mulai nampak, berikan suspensi N-acetylcistein dengan dosis 176 mg. Catat
saat timbulnya kejang, kegagalan pernafasan dan kematian.
7
Tikus III Diperlakukan sama seperti Tikus II. Bedanya, pemberian suspensi N-acetylcistein
dilakukan pada saat gejala kejang mulai nampak. Kemudian catat saat timbulnya kematian.
Catatan : gejala sianosis ditandai dengan timbulnya warna biru pada daerah sekitar mulut,
leher, pantat, mata, perut.
4. Analisis dan Evaluasi Hasil
Buatlah tabel yang berisi data purata waktu yang diperlukan untuk timbulnya gejala
sianosis, kejang, kegagalan pernafasan dan kematian setelah perlakuan masing-masing
kelompok. Perbedaan waktu untuk masing-masing gejala antar kelompok perlakuan, hitung
secara statistik mengikuti tata cara analisis varian dengan taraf kepercayaan 95%. Bila
memungkinkan analisis statistika dilanjutkan dengan uji Tukey atau uji lain yang sejenis.
D. PUSTAKA ACUAN
Donatus, I.A. 1990. Toksikologi Pangan (Bab IV, VI, VII). Edisi I. PAU Pangan dan Gizi
Universitas Gadjah Mada: Yogyakarta.
Dreistbach, R.H. 1980. Handbook of Poisoning (Chapter 16). 10th ed. Lenge Medical
Publications-Marugen Asia (Pte)Ltd : Pasir Panjang.
Lommis, T.A. 1978. (Edisi terjemahan, Alih Bahasa Imono Argo Donatus). Toksikologi
Dasar (Bab XI). Edisi III. Ikip press: Semarang.
8
JADWAL LBM 2
18 – 23 Desember 2017

WAKTU
18 19 20 21 22 23
06.45 – 07.35
07.35 – 08.25
09.15 – 10.05 Praktikum (A1 Ki) Praktikum (A1 Ki) (A1 Ki)
10.05– 10.55 1 2 KULIAH 4
10.55 – 11.45 (A1 Ki)
13.00 – 13.50 Metopen
SGD 1 SGD 2
13.50 – 14.40 (A1 Ki)
14.40 – 15.00 SHOLAT
15.00 – 15.50
15.50 – 16.40
Keterangan :
Kuliah Pakar 1 : Tolok Ukur Toksisitas : Tolok ukur kualitatif, kuantitatif, Hubungan kekerabatan
dosis-respon, penerapan (100 menit)
Pengampu : Willi Wahyu Timur, M.Sc., Apt.
Kuliah Pakar 2 : I D I (100 menit)

Pengampu : dr. Setyo Trisnadi, Sp.F
Kuliah Pakar 3: Uji toksikologi (takrif dan makna dari uji toksikologi), system uji toksikologi, jenis
uji toksikologi. (100 menit)
Pengampu : Farrah Bintang Satibi, M.Farm., Apt.
Kuliah Pakar 4 : Evaluasi keamanan uji toksikologi, penilaian resiko uji toksikologi (100 menit)
Praktikum I : Skill Lab “Penghitungan ED/LD 50 dengan Metode Probit dan Metode FI”
Praktikum II : Uji Toksisitas Akut : Menentukan ED 50 dan LD 50
9
LBM II
Skill Perhitungan ED/LD 50 dengan metode probit dan metode FI
Tujuan
- Tujuan utama adalah untuk menetapkan potensi ketoksikan akut, yakni kisaran dosis letal
atau dosis toksik obat terkait pada 1 jenis hewan uji atau lebih,
Sasaran
Tolok ukur kuantitatif : kisaran dosis letal/toksik
Tolok ukur kualitatif : gejala toksik, wujud, mekanisme efek toksik
Tolok ukur kuantitatif yang paling sering digunakan untuk menyatakan kisaran dosis toksik
atau letal adalah dosis letal tengah (LD - 50) atau dosis toksik tengah (TD - 50) yaitu suatu
besaran yang diturunkan secara statistik, guna menyatakan dosis tunggal suatu senyawa yang
diperkirakan dapat mematikan atau menimbulkan efek toksik yang berarti pada 50% hewan
uji.
Beberapa metode yang sering digunakan untuk menghitung harga LD – 50
1. Metode grafik Lithfield dan Wilcoxon
2. Metode kertas grafik probit logaritma (Miller - Tainter)
3. Metode rata-rata bergerak Thompson – Weil
4. Menurut Farmakope Indonesia
Kesemuanya didasarkan pada kekerabatan antara dosis dan % hewan yang
menunjukkan respon
Contoh perhitungan harga LD – 50 menurut FI:
Log LD – 50 = a – b ( pi – 0,5)
a = logaritma dosis terendah yang menyebabkan jumlah kematian 100% tiap kelompok
b = beda logaritma yang berurutan
pi = jumlah hewan yang mati menerima dosis i dibagi dengan jumlah hewan seluruhnya yang
menerima dosis i.
Daya toksisitas suatu bahan toksik biasanya dihitung dari nilai LD50 (lethal dose
50%). Dosis tersebut menggambarkan konsentrasi bahan bahan kimia yang dapat
menyebabkan kematian sampai 50% dari jumlah hewan yang di uji. Nilai LD50 digunakan
untuk mengelompokkan dosis toksik dari bahan kimia yang baru diproduksi. Hasil dari uji
LD50 dari bahan kimia biasanya bervariasi untuk setiap spesies hewan dan laboratorium
penguji, sehingga nilai LD50 tersebut biasanya hanya merupakan perkiraan (Tabel 1).
10
Tabel 1. Perkiraan dosis LD50 bahan kimia pada hewan percobaan
Bahan Hewan percobaan Pemberian LD50 (mg/Kg)
Ethil alkohol mencit oral 10.000
NaCl mencit i.p 4.000
FeSO4 Tikus oral 1.500
Morfin sulfat Tikus oral 900
DDT Tikus oral 100
Picrotoksin Tikus s.c. 5
Strychnin sulfat Tikus i.p. 2
Nicotin Tikus i.v. 1
d-tubocuravin Tikus i.v. 0,5
Hemicholinium-3 Tikus i.v. 0,2
Tetrodotoksin Tikus i.v. 0,10
Dioksin Marmot i.v. 0.001
Toksin Botulinum Tikus i.v. 0.00001
Oral= lewat mulut; i.p=intra peritoneal; s.c.=sub cutan; i.v.=intra vena, Sumber: Loomis
(1978)
Selama bertahun tahun skala toksisitas dari suatu bahan didasarkan pada pengaruh
terhadap manusia (Tabel 2). Dari skala tersebut pengelompokan bahan kimia didasarkan atas
pemberian secara oral terhadap orang yang dapat menyebabkan kematian. Dalam table 2
tersebut terlihat bahwa obat atau bahan kimia dalam dosis pemberian lebih dari 15g baru
timbul gejala toksik termasuk dalam kategori bahan yang praktis tidak beracun, tetapi
sebaliknya bahan yang diberikan hanya kurang dari 5mg sudah menunjukkan gejala
keracunan, disebut bahan yang sangat beracun. Dari pengelompokan tersebut jelaslah bahwa
bahan praktis tidak beracun bila dikonsumsi berlebihan tetapi tidak memberikan efek
keracunan dan sebaliknya bahan yang diberikan sedikit sekali sudah berefek toksik bila bahan
tersebut dikonsumsi sedikit sekali sudah berefek racun.
Tabel 2. Kriteria dosis urutan daya toksisitas suatu bahan
Kriteria Dosis Dosis lethal peroral orang (bb~70Kg)

Praktis tidak toksik >15g Seperempat galon
Sedikit toksik 5-15g/Kg 1/8 s/d ¼ galon
Toksik sedang 0,5-5g/Kg Satu sendok makan-1/8galon
Sangat toksik 50-500mg/Kg Satu sendok teh s/d 1 sendok makan
Amat sangat toksik 5-50mg/Kg 7tetes s/d 1 sendok teh
Super toksik <5 mg/Kg Kurang dari 7 tetes
Sumber: Gosseelin dkk(1976)
11
Tabel 3. Volume maksimal larutan sediaan uji yang dapat diberikan pada beberapa hewan uji
(Ritschel, 1974)
Jenis hewan uji Volume maksimal (ml) sesuai jalur pemberian

i.v i.m i.p s.c p.o
Mencit (20-30 g) 0,5 0,05 1,0 0,5 – 1,0 1,0
Tikus (100 g) 1,0 0,1 2–5 2–5 5,0
Hamster (50 g) - 0,1 1–2 2,5 2,5
Marmot (250 g) - 0,25 2–5 5,0 10,0
Kelinci (2,5 kg) 5 – 10 0,5 10 – 20 5 – 10 20,0
Kucing (3 kg) 5 – 10 1,0 10 – 20 5 – 10 50,0
Anjing (5 kg) 10 - 20 5,0 20 - 50 10,0 100,0
Tabel 4. Konversi perhitungan dosis antar jenis hewan (Laurence & Bacharach 1964)
Mencit Tikus Marmot Kelinci Kera Anjing Manusia
20 g 200g 400g 1,5kg 4 kg 12 kg 70kg
Mencit
1,0 7,0 12,25 27,8 64,1 124,2 387,9
20 g
Tikus
0,14 1,0 1,74 3,9 9,2 17,8 56,0
200g
Marmot
0,08 0,57 1,0 2,25 5,2 10,2 31,5
400g
Kelinci
0,04 0,25 0,44 1,0 2,4 4,5 14,2
1,5kg
Kera
0,016 0,11 0,19 0,42 1,0 1,9 6,1
4 kg
Anjing
0,008 0,06 0,10 0,22 0,52 1,0 3,1
12 kg
Manusia
0,0026 0,018 0,031 0,07 0,16 0,32 1,0
70kg
CONTOH SOAL
1. Ingin diketahui ketoksikan akut dari suatu sediaan farmasi X, dalam bentuk kemasan
yang larut air. Dosis obat tersebut diminum tiga kali sehari perbungkus. Dimana berat
rata – rata perbungkus 750 mg. Akan di ujikan pada hewan uji mencit yang mempunyai
berat rata – rata 30 mg. Hitung berapa dosis obat tersebut yang harus diberikan kepada
mencit?
2. Lanjutan no 2, dibuat seri kelipatan dosis dari dosis 1 ke dosis ke 5, dimana kelipatan
antara dosisnya adalah 1,5 dan pada dosis ke 5 semua hewan uji adalah mati. Data yang
diperoleh hewan uji masing – masing mencit
12
Jawaban :
1. Aturan pakai = 3 x 1 bungkus
1 bungkus = 750 mg
Dosis = 3 x 750 mg = 2250 mg / 50 kg BB (pada manusia indonesia)
Nilai konversi dari manusia (70 kg) ke mencit adalah 0,0026
70
Dosis pada manusia dengan BB 70 kg = 𝑥 2250 𝑚𝑔 = 3150 mg /70 kg BB
50
Dosis pada mencit dengan BB 20 gram = 0,0026 x 3150 mg = 8,19 mg / 20 gram BB

30
Dosis pada mencit dengan BB 30 gram = 20 𝑥 8,19 𝑚𝑔 = 12, 29 mg / 30 gram BB
2. Lanjutan . . .
Dosis Hewan uji yang mati pi
D1 = 8,19 0 0/5 = 0 x
D2 = 12,29 0 0/5 = 0
D3 = 18,44 2 2/5 = 0,4
D4 = 27,66 4 4/5 = 0,8
D5 = 41,49 5 5/5 = 1
pi = 2,2
 Metode FI
a = log dosis yang menyebabkan 100% kematian
= log 41,49 mg/20 gramBB = 1,6179
b = beda logaritma dosis yang berurutan
= log 12,29 – log 8,19 = 0,1763
𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ ℎ𝑒𝑤𝑎𝑛 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑚𝑎𝑡𝑖 𝑚𝑒𝑛𝑒𝑟𝑖𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 1
pi =
𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ ℎ𝑒𝑤𝑎𝑛 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑠𝑒𝑙𝑢𝑟𝑢ℎ𝑛𝑦𝑎 𝑚𝑒𝑛𝑒𝑟𝑖𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠
Log LD 50 = a – b ( pi – 0,5)
= 1,6179 – 0, 1763 (2,2 – 0,5)
= 1,3182
LD 50 = 20,8065 mg / 20gram BB mencit = 1040,3273 mg / kg BB
= 1040,33 mg / kg BB
13
 Metode Probit Logaritma
Dosis Hewan uji yg Log Dosis % kematian Probit (y)
mati (x)
D1 = 8,19 0
D2 = 12,29 0 1,09 0 0
𝑥100 = 0%
5
D3 = 18,44 2 1,27 2 4,7467
𝑥100 = 40%
5
D4 = 27,66 4 1,44 4 5,8416
𝑥100 = 80%
5
D5 = 41,49 5 1,62 5 8,7190
𝑥100 = 100%
5
a = - 16,1986
b = 15,5171
y = bx + a  untuk y = LD50 berarti 50% probitnya adalah 5,00
5,00 = 15,5171. x – 16,1986  untuk x = log dosis LD 50
5+16,1986
x = = 1,3661
15,5171
x = log dosis LD 50 = 23,2327

jadi dosis LD 50 = 23,2327 mg/ 20 gram BB = 1161,6350 mg/kg BB
= 1161,64 mg/kg BB
14
LATIHAN SOAL
1. Ingin diketahui potensi ketoksikan akut dari sediaan farmasi X dalam bentuk sirup. Diketahui
volume botol sirup 60 ml dan tiap 5 ml terakandung bahan aktif obat 120 mg. Dosis 3x1
sendok makan. Digunakan untuk manusia dengan BB 70 g. Hitung dosis tersebut untuk
hewan mencit dengan masing – masing BB 20 gram, apabila kelipatan dosisnya 1,3 tiap
dosisnya dan dosis pertama adalah dosis pemakaian sehari dan total hewan masing masing
kelompok dosis uji adalah 5 ekor. Hitung LD 50 menurut FI dan metode probit? (jumlah
hewan yang mati pada D1 = 0; D2 = 0; D3= 2; D4= 3; D5=4; D6 =5 ; D5= 5)
2. Ingin diketahui potensi ketoksikan akut dari sediaan farmasi X dalam bentuk sirup. Diketahui
volume botol sirup 60 ml dan tiap 5 ml terakandung bahan aktif obat 150 mg. Dosis 3x1
sendok makan. Digunakan untuk manusia dengan BB 70 g. Hitung dosis tersebut untuk
hewan mencit dengan masing – masing BB 20 gram, apabila kelipatan dosisnya 1,5 tiap
dosisnya dan dosis pertama adalah dosis pemakaian sehari dan total hewan masing masing
kelompok dosis uji adalah 5 ekor. Hitung LD 50 menurut FI dan metode probit? (jumlah
hewan yang mati pada D1 = 0; D2 = 1; D3= 3; D4= 4; D5=5; D6 =5 ; D5= 5)
3. Ingin diketahui potensi ketoksikan akut dari sediaan farmasi X dalam bentuk tablet. Diketahui
tiap satu tablet mengandung bahan aktif 325 mg, dengan dosis 3x1 tablet sehari. Hitung dosis
tersebut untuk hewan tikus dengan masing – masing BB tikus 200 gram, apabila kelipatan
dosisnya 1,5 tiap2 dosisnya dan dosis pertama adalah pemakaian sehari dan total hewan
masing masing kelompok dosis uji adalah 5 ekor. Hitung LD 50 menurut FI dan metode
probit? (jumlah hewan yang mati pada D1 = 0; D2 =1; D3= 2; D4=2; D5=3; D6 =4 ; D5= 5)
15
16
LBM II
PRAKTIKUM
DOSIS LETHAL, DOSIS EFEKTIF
DAN PENENTUAN “SIGMOID CURVE”
A. TUJUAN
Sesudah praktikum mahasiswa harus bisa menjelaskan prinsip cara penentuan ED 50 (efek
dose 50), LD 50 (Lethal Dose 50) suatu obat dan arti penentuan tersebut.
B. LATAR BELAKANG
Pengertian mengenai dosis yang hubungannya dengan efek yang ditimbulkan dapat dipahami
dengan baik, demikian pula faktor-faktor yang mempengaruhinya.
B.1 POTENSI
Menunjukkan rentang dosis obat yang menimbulkan efek, besarnya ditentukan oleh :
a. Kadar obat yang mencapai reseptor, tergantung dari sifat farmakokinetik obat
b. Afinitas obat terhadap reseptornya
B.2 EFEK MAX
Respons max yang ditimbulkan obat bila diberikan pada dosis yang tinggi
Ditentukan oleh:
a. Aktivitas intrinsik obat dan ditunjukkan oleh dataran (plateau) pada DEC (hubungan
kurva dosis dengan efek
b. Aktivitas intrinsik obat/efektivitas obat adalah kemampuan intrinsik kompleks obat
reseptor untuk menimbulkan aktivitas atau efek farmakologik
Misal : morfin dan aspirin
B.3 SLOPE/LERENG LOG DEC
Merupakan variabel yang penting karena menunjukkan batas keamanan obat.
Lereng curam
Pada fenobarbital
Dosis sedatif : lebih rendah
Dosis hipnotif : lebih tinggi
B.4 VARIASI BIOLOGIK
Variasi antar individu dalam besarnya respons terhadap dosis yang sama dalam suatu obat
a. Garis horizontal ( ____ )
17
Menunjukkan bahwa untuk menimbulkan efek obat dengan intensitas tertentu pada suatu
populasi diperlukan sebuah rentang dosis
b. Garis vertikal ( | )
Menunjukkan bahwa pemberian obat dengan dosis tertentu pada populasi akan
menimbulkan suatu rentang intesnsitas efek.
ED 50 : Menyatakan dosis obat yang dapat timbulkan efek (ex: kejang-kejang) pada 50%
hewan percobaan
LD 50 : Menyatakan dosis obat yang dapat menyebabkan kematian pada 50% hewan
percobaan
Margin of safety : jarak antara ED 50 sampai LD 50
LD 50
Indeks terapi =
ED 50
Intensit as efek
Efek Max
Variabilitas
Slope
Potensi
Log Dosis
C. BAHAN DAN ALAT

1. Binatang coba : Ikan Seribu (Lebsites reticulanis)
2. Obat : alkhohol 70%
3. Alat-alat : Bekerglass 600 cc 22 buah
Gelas ukur 50 cc 5 buah
D. RENCANA KERJA
Sediakan dua deretan bekerglass 600 cc masing-masing terdiri dari 11 buah. Pada deretan
pertama tiap bekerglass diisi 200 cc air + 10 ekor ikan seribu yang berukuran besar dan
ukurannya sedapat mungkin sama
Pada deretan kedua bekerglass diisi alkhohol dengan pengenceran sebagai berikut
1. Untuk ED 50
Bekerglass urutan kedua :
Nomor 1 diisi 10 cc alkhohol dan 190 cc air
18
Pada waktu yang sama tuangkan masing-masing isi dari bekerglass pertama ke bekerglass
deretan kedua yang dihadapannya
Catatlah setelah 5 menit jumlah ikan (%) dalam tiap-tiap bekerglass yang ada dalam keadaan
eksitasi. Tentukan konsentrasi ED dengan rumus
2. Untuk LD 50
Bekerglass deretan kedua
Pada waktu yang bersamaan tuangkan isi masing-masing bekerglass deretan pertama ke
bekerglass deretan kedua yang berhadapan
Catatlah selama 5 menit jumlah ikan (%) dalam tiap-tiap bekerglass yang ada dalam keadaan
mati. Tentukan konsentrasi LD 50 dengan rumus
𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑎𝑙𝑘ℎ𝑜ℎ𝑜𝑙
% konsentrasi (dosis alkhohol) = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙
× 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑎𝑙𝑘ℎ𝑜ℎ𝑜𝑙 × 100%
Misal pada pemberian alkhohol 10 cc ditambahkan air sebanyak 190 cc kemudian

dimasukkan ke dalam air yang berisi ikan sebanyak 200 cc, perhitungannya :
10
% konsentrasi (dosis alkhohol) = × 0.7 × 100%
200+100+10
= 1.75%
𝐽𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑖𝑘𝑎𝑛 𝑟𝑒𝑠𝑝𝑜𝑛𝑠𝑖𝑓
% ikan responsif = 𝐽𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑖𝑘𝑎𝑛 𝑚𝑢𝑙𝑎−𝑚𝑢𝑙𝑎 × 100%
19
ED 50
Kelompok Jumlah Dosis Alkhohol Jml Ikan % Konsentrasi % ikan

ikan Mula- responsif (Dosis Alkhohol) responsif
mula
I 10 10 cc alkhohol+ 190 cc
air
12 cc alkhohol+ 188 cc
air
II 10 14 cc alkhohol+ 186 cc
air
air
III 10 18 cc alkhohol+ 182 cc
air
air
IV 10 22 cc alkhohol+ 178 cc
air
air
V 10 26 cc alkhohol+ 174 cc
air
air
LD 50
Kelompok Jumlah Dosis Alkhohol Jml Ikan % Konsentrasi % ikan

ikan Mula- yang mati (Dosis Alkhohol) yang mati
mula
VI 10 30 cc alkhohol+ 170 cc
air
air
VII 10 34 cc alkhohol+ 166 cc
air
air
VIII 10 38 cc alkhohol+ 162 cc
air
air
IX 10 42 cc alkhohol+ 158 cc
air
air
X 10 46 cc alkhohol+ 154 cc
air
air
20
JADWAL LBM 3
25 – 30 Desember 2017

WAKTU
25 26 27 28 29 30
06.45 – 07.35
07.35 – 08.25 KULIAH 1
08.25 – 09.15 KULIAH 2 KULIAH 3 (A1 Ki)
09.15 – 10.05 (A1 Ki) Praktikum (A1 Ki) KULIAH 4
10.05– 10.55 LIBUR 1 (A1 Ki)
10.55 – 11.45 NATAL
13.00 – 13.50 Praktikum
SGD 1 SGD 2
13.50 – 14.40 2
14.40 – 15.00 SHOLAT
15.00 – 15.50 Praktikum
15.50 – 16.40 2
Keterangan :
Kuliah Pakar 1 : Obat kisar terapi sempit, beserta contoh – contoh obatnya.
Kuliah Pakar 2 : Konsep TDM

Kuliah Pakar 3 : Farmakokinetik+Farmakodinamik Antibiotik dan Antifungi

Kuliah Pakar 4 : Konsep perhitungan DL dan DM

Praktikum 1 : Skill Lab “perhitungan dosis obat antibiotik aminoglikosida”

Praktikum 2: Skill Lab “perhitungan dosis obat Teofilin”
21
LBM III
Skill LAB I
Perhitungan Dosis Obat Antibiotik Aminoglikosida
Rumus – rumus
(140−𝑢𝑠𝑖𝑎)𝑥𝐵𝐵
CLCr = (px wanita di x 0,85)
𝑆𝑟𝐶𝑟 𝑥 72
𝜇𝑚𝑜𝑙
𝑑𝐿 𝑚𝑔
SrCr = =
88,4 𝑑𝐿
𝐶𝐿𝐶𝑟 𝑥 𝑀𝐼𝐶 𝑥 
DM = (Maintanance Dose)
𝑆𝑥𝐹
(𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑥 𝑆 𝑥 𝐹 )
Cssave =
𝐶𝐿𝐶𝑟 𝑥 
Latihan Soal
1. Ny Mn (55 tahun, 60 kg, 160 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3
mg/ml. Apabila diketahui kadar tunak dalam plasma max (Cmax  ) = 7 mg/L dan kadar
tunak dalam plasma minimal (Cmin ) = 2 mg/L. Volume distribusi gentamisin = 0,24 L/kg
IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?
2. Tn Sb (50 tahun, 65 kg, 170 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3
3. Ny. In (45tahun,58 kg, 158 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3
22
4. Tn. Am (45tahun, 60 kg, 160 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3
5. Tn. Ak (45tahun, 60 kg, 160 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3
mg/ml. Apabila diketahui kadar tunak dalam plasma max (Cmax ) = 7 mg/L dan kadar
6. Ny. Sd (45tahun, 60 kg, 150 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3
23
LBM III
Skill LAB II
Perhitungan Dosis Obat Teofilin dan Fenitoin
Rumus-rumus
 Faktor penyakit
PENYAKIT F OBAT F
CHF 0,4 Influenza 0,5
Acute Pulmo 0,5 Cimetidine 0,6

Edema
Hepatic Chirrosis 0,5 Propanolol 0,6
Severe Obst 0,8 Rifampicin 1,3

Pulmo Disease
Acute Viral Illnes 0,5 Allopurinol 0,75
Smoking History 1,6 Phenytoin 1,6
Cystic Fibrosis 1,5 Phenobarbital 1,3
FP max = faktor penyakit x faktor obat
CL teofilin = FP Max x 0,04 x IBW
0,693 𝑥 𝑉𝑑 𝑇𝑒𝑜𝑓𝑖𝑙𝑖𝑛
T ½ Teofilin = 𝐶𝑙 𝑇𝑒𝑜𝑓𝑖𝑙𝑖𝑛
IBW wanita = 45, 5 kg + [ 0,92 x (TB - 150) ]
IBW pria = 50 kg + [ 0,92 x (TB - 150) ]
Latihan Soal TEOFILIN

1. Mv (laki-laki) adalah pasien asma dengan BB 70 kg, 30 tahun, dengan riwayat hidup perokok dan
memperoleh terapi aminofilin 1x500 mg (mengandung 85% teofilin). Selain itu mengkonsumsi
phenobarbital. Data yang diketahui adalah volume distribusi 0,60 L/kgBB dan ketersediaan hayati
teofilin 0,95. Hitunglah kliren teofilin, T ½ eliminasi teofilin dan Cssave teofilin? (faktor perokok
= 1,6; phenobarbital= 1,25)
2. Ik (wanita) adalah pasien asma dengan BB 50 kg, 28 tahun, memperoleh terapi aminofilin 2x250
mg (mengandung 80% teofilin). Selain itu mengkonsumsi simetidin dan eritromisin. Data yang
diketahui adalah volume distribusi 0,70 L/kgBB dan ketersediaan hayati teofilin 0,95. Hitunglah
kliren teofilin, T ½ eliminasi teofilin dan Cssave teofilin? (faktor simetidin= 0,6; eritromisin=0,75)
24
3. Aa (laki-laki) adalah pasien asma dengan BB 58 kg, 28 tahun dan seorang perokok aktif dan
memperoleh terapi aminofilin 1x500 mg (mengandung 85% teofilin). Selain itu mengkonsumsi
simetidin. Data yang diketahui adalah volume distribusi 0,65 L/kgBB dan ketersediaan hayati
teofili 0,95. Hitunglah kliren teofilin, T ½ eliminasi teofilin dan Cssave teofilin? (faktor perokok =
1,6; simetidin= 0,6)
Latihan Soal FENITOIN

1. Tn. Sn (40 tahun, 75 kg, 170 cm) dibawa ke Rs karena mengalami kejang/ scizure. Kemudian
memperoleh terapi fenitoin secara IV. Diketahui Vd fenitoin 0,65 L/kg BB dan S = 0,99
a. Bagaimana pendosisan fenitoin pada terapi tersebut apabila diingnkan Css = 17 mg/L, berapa
dosis obat dalam keadaan asam amupun dalam keadaan garam?
b. Apabila dikehendaki untuk mengambil cuplikan dalam keadaan tunak, kapan harus
dilakukan?
c. Apabila dosisnya dinaikkan menjadi 500mg/ hari maka kapan waktu yang harus dibutuhkan
untuk mencapai kadar tunak?
d. Apabila dosisnya diturunkan menjadi 300 mg/hari makan kapan waktu yang harus dibutuhkan
untuk mencapai kadar tunak?
25
JADWAL LBM 4
1 Januari 2017 – 6 Januari 2017

WAKTU
1 2 3 4 5 6
06.45 – 07.35
07.35 – 08.25
09.15 – 10.05 (A1 Ki) Praktikum (A1 Ki) (A1 Ki)
10.05– 10.55 1 KULIAH 4
TAHUN
10.55 – 11.45 (A1 Ki)
BARU
2018
13.00 – 13.50 Praktikum
SGD 1 SGD 2
13.50 – 14.40 2
14.40 – 15.00 SHOLAT
15.00 – 15.50 Praktikum
15.50 – 16.40 2
Keterangan :
Kuliah Pakar 1 : Farmakogenetik dan Farmakogenomik + Ritme Sirkardian
Pengampu : Chilmia Nurul Fatiha, M.Sc., Apt.
Kuliah Pakar 2 : Variabilitas penyakit GI, Kardiovaskuler, Hati, dan Obesitas

Kuliah Pakar 3 : Penyakit Ginjal dan Farmakokinetik Dialisis

Kuliah Pakar 4 : Multiple Dosing Digoksin

Praktikum 1: Skill Lab “Perhitungan Penyesuaian Dosis Obat I”
Praktikum 2: Skill Lab “Perhitungan Penyesuaian Dosis Obat II”
26
LBM IV
Skill LAB I
Perhitungan Penyesuaian Dosis Pada Pasien Gagal Ginjal
Latihan soal
1. Diketahui pasien laki – laki 21 tahun, BBideal 55kg memperoleh terapi injeksi seftriakson
2x1 g, SrCr 18,7 mg/ml, S = 1, MIC = 8 mg/L. Hitunglah dosis maintenance dalam 24 jam
dan Cssave ?
2. Diketahui pasien wanita 47 tahun, BBideal 62kg memperoleh terapi levofloksasin 1x500 mg,
SrCr 8,7 mg/ml, S = 1, MIC = 4 mg/L.CLR Levofloksasin = 95 – 142 ml/menit sedangkan
pada pasien normal mampu memfiltrasi obat / renal clearance = 120 ml/menit. Hitunglah
dosis maintenance dalam 24 jam dan Cssave ?
3. Diketahui pasien wanita 57 tahun, BBideal 62kg memperoleh terapi ciprofloksasinn 2x500
mg, SrCr 6 mg/ml, MIC = 7 mg/L.CLR Ciprofloksasin = 280 - 490 ml/menit sedangkan pada
pasien normal mampu memfiltrasi obat / renal clearance = 120 ml/menit. S adalah bentuk
aktif molekul obat (BM senyawa aktif= 331,4, BM senyawa obat = 367,9). Hitunglah dosis
maintenance dalam 24 jam dan Cssave ?
4. Diketahui pasien wanita 57 tahun, BBideal 62kg memperoleh terapi injeksi ceftazidime 2x1g,
SrCr= 620 mol/L, S = 1, MIC = 1,6 mg/L.CLR Ceftazidime = 90 – 115 ml/menit sedangkan
pada pasien normal mampu memfiltrasi obat / renal clearance = 120 ml/menit. Hitunglah
dosis maintenance dalam 24 jam dan Cssave ?
27

Praktikum Pharmacokinetic Toxicology

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Praktikum Pharmacokinetic Toxicology

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Fifth edition

Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran

MODUL 21(FR 3521)

Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran

Copyright @ by School of Pharmacy, Faculty of Medicine

Islamic Sultan Agung University.

Fifth printed : December 2017

Designed by: tim modul

Cover Designed by: tim modul

Published by School of Pharmacy, Faculty of Medicine

Islamic Sultan Agung University

All right reserved

Asih Puji Lestari, M.Sc., Apt.

Dr. Atina Hussaana, M.Si., Apt.

Willi Wahyu Timur, M.Sc., Apt.

Chilmia Nurul Fatiha, M.Sc., Apt.

a.2. Praktikum Terapi antidotum keracunan akut paracetamol

b.2. Praktikum Uji Toksisitas Akut : Menentukan ED 50 dan LD 50

c.2. skill lab perhitungan dosis obat teofilin dan fenitoin

SENIN SELASA RABU KAMIS JUM’AT SABTU

Praktikum 1: Skill Lab “Perhitungan berbagai macam uji statistik”

Praktikum 2 : Praktikum “Antidotum Parasetamol”

C. TATA CARA PERCOBAAN

3. Pengelompokan dan perlakuan terhadap hewan uji.

4. Analisis dan Evaluasi Hasil

SENIN SELASA RABU KAMIS JUM’AT SABTU

Kuliah Pakar 2 : I D I (100 menit)

Skill Perhitungan ED/LD 50 dengan metode probit dan metode FI

Kriteria Dosis Dosis lethal peroral orang (bb~70Kg)

Jenis hewan uji Volume maksimal (ml) sesuai jalur pemberian

Dosis pada mencit dengan BB 20 gram = 0,0026 x 3150 mg = 8,19 mg / 20 gram BB

x = log dosis LD 50 = 23,2327

B.2 EFEK MAX

Misal : morfin dan aspirin

B.3 SLOPE/LERENG LOG DEC

Merupakan variabel yang penting karena menunjukkan batas keamanan obat.

Dosis sedatif : lebih rendah

Dosis hipnotif : lebih tinggi

B.4 VARIASI BIOLOGIK

a. Garis horizontal ( ____ )

C. BAHAN DAN ALAT

Misal pada pemberian alkhohol 10 cc ditambahkan air sebanyak 190 cc kemudian

Kelompok Jumlah Dosis Alkhohol Jml Ikan % Konsentrasi % ikan

Kelompok Jumlah Dosis Alkhohol Jml Ikan % Konsentrasi % ikan

SENIN SELASA RABU KAMIS JUM’AT SABTU

Kuliah Pakar 2 : Konsep TDM

Kuliah Pakar 3 : Farmakokinetik+Farmakodinamik Antibiotik dan Antifungi

Kuliah Pakar 4 : Konsep perhitungan DL dan DM

Praktikum 1 : Skill Lab “perhitungan dosis obat antibiotik aminoglikosida”

IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?

IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?

IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?

IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?

IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?

IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?

CHF 0,4 Influenza 0,5

Acute Pulmo 0,5 Cimetidine 0,6

Hepatic Chirrosis 0,5 Propanolol 0,6

Severe Obst 0,8 Rifampicin 1,3

Acute Viral Illnes 0,5 Allopurinol 0,75

Smoking History 1,6 Phenytoin 1,6

Cystic Fibrosis 1,5 Phenobarbital 1,3

FP max = faktor penyakit x faktor obat

CL teofilin = FP Max x 0,04 x IBW