PATOLÓGIA – DAGANATPATOLÓGIA

_________________________________________

B/4.

Onkogének és szuppresszor gének a daganatok keletkezésében.

 Onkogének

 Az onkogének a normál szabályozáshoz szükséges protoonkogének hibás változatai,

mely hibát előidézheti mutáció, transzlokáció, amplifikáció és inzerció. Deléció
természetesen nem lehet, hiszen az onkogén elvesztése csak jó. A gén hibája
dominánsan jelentkezik, szemben a szupresszor gének hibáival, melyek recesszívek.
 Az onkogének közös tulajdonságai a következők:
1. jelátvitelben vesznek részt;
2. proliuferációt serkentik;
3. a protoonkogén aktiválódása következtében kialakuló stimulus a szabályozástól
függetlenül állandósul.

 A protoonkogének lehetnek:
1. növekedési faktorok (pl. sis);
2. membránhoz kötött növekedési faktor receptorok, melyek hiba esetén állandó
stimulust jelentenek; gyakori, hogy egy valós ligand kötődése után nem
kapcsolódik ki a receptor;
3. membránhoz kötött tirozinkinázok (pl. src), mely normálisan tirozin527-en való
foszforiláció esetén inaktiválódik, míg mutáció esetén ez elmarad;
4. G-fehérjék (pl. ras-család), melyek vagy amplifikáció miatt, vagy mutáció miatt
válnak hibássá. Ez utóbbi esetben a GTP-kötés aktiválja a fehérjét, de a hidrolízis
nem történik meg, és a fehérje bekapcsolva marad;
5. citoplazmatikus kinázok (pl. raf-kináz), melyek a receptor és a jelátvitel egy
további komponense között tart kapcsolatot;
6. ciklindependens proteinkinázok (Cdk), melyek hatása lehet citoplazmatikus
vagy magi; a sejtet G1-ből s-be vagy G2-ből M-be segítik, a ciklinek közül a D2
fokozott vastagbélrákokban, az A és B emlőrákokban, de itt a cdc2
expressziózavara is fennáll, míg agytumorokban, sarcomákban a cdk4
amplifikációja jellemző;
7. sejtmagi onkogének, melyek szinte mind transzkripciós faktorok, és a DNS-hez
kötődve szabályozzák az expressziót.

 Példák onkogénekre:
 erb-B: mutáns EGF receptor; glioblastoma agy- és emlőtumor;
 HER-2 (erb-B2): emlő, petefészek és néhány nyálmirigy tumorban;
 Ki-ras: tüdő, petefészek, vastagbél és pancreas carcinomákban;
 N-ras: leukaemiákban;
 c-myc, N-myc, L-myc: mutált transzkripciós faktorok; Burkitt-lymphoma,
leukaemiák, emlő-, gyomor-, tüdőkarcinomák, neuroblastoma;
 Bcl-1: diszfunkciós ciklinD1; emlő-, feji és nyaki daganatokban.
 PATOLÓGIA – DAGANATPATOLÓGIA
_________________________________________
 Szuppresszor gének

 Legfontosabb funkciójuk a proliferáció gátlása, ami értelemszerűen a tumorok

kialakulása ellen dolgozik.
 A gének hibái recesszíven jelentkeznek (kivétel a p53). A génhibák jellege itt is változó
lehet, kivéve az amplifikációt, ami hasonló az onkogének deléciójához.

 1. p53.
 Funkciója: őrködés a genom épsége felett. Ha a DNS károsodik, a p53 expressziója
fokozódik, és mindaddig meggátolja a proliferációt, amíg a hiba ki nem javítódik.
Amennyiben ez nem lehetséges, maga a p53 indukálja az apoptózist.
 A p53-mal kapcsolatos hibák egyike a gén mutációja, másik pedig a kész fehérje
inaktiválása (leginkább vírus eredetű fehérjékhez való kapcsolódás miatt).
 A p53 a rákos sejtek 50%-ában fordul elő megváltozott formában.

 2. pRb.
 A retinoblastoma-fehérje a transzkripció szabályozásán keresztül fejti ki szupresszor
hatását, legfontosabb célpontja az S-fázist beindító TF-komplex.
 A fehérje szintje nem változik a sejtciklus egyes fázisaiban, de az aktivitását szabályozó
foszforiláció mértéke igen (nyugvó sejtben defoszforilált, G1-ben fokozatosan
foszforilálódik és G1/S átmenet idején hiperfoszforilált).
 A hibája esetén kialakuló betegség a retinoblastoma.

 3. Ciklinfüggő kinázgátlók.
 A ciklin-Cdk komplexet gátolják, így főleg a G1/S átmenetet. Ilyen pl. a p21, p15, p16,
stb.

 4. NF1 és NF2.
 A neurofibromatosis 1 gén terméke a neurofibromin, mely GTP-áz aktivitású, így
funkciójának kiesése aktivált ras-t eredményezhet.
 Jellemző a funkciókiesés a von Recklinghausen-típusú neurofibromatosisban, és
myeloid leukaemiákban.
 Az NF2 terméke a schwannomin, melynek hibái elsősorban meningeoma, scwannoma és
ependymoma kialakulásához vezethet.

 5. WT-1.
 A WT-1 gén terméke a transzkripciót gátolja, hatása igen szövetspecifikus, az adott
szerv fejlődésének kritikus szakaszában működésének kiesése tumorképződéshez
vezethet.
 Willms-tumorban a gént érintő LOH-t (loss of heterozygoty) írtak le.

 6. BRCA1/BRCA2.
 A BRCA1 mutánsoknál az emlőrák kialakulásának esélye 70 éves korra kb. 70%, míg a
BRCA2 mutánsoknál a helyzet hasonló, de ők kevésbé hajlamosak petefészekrákra, de
férfiak emlőrákjára és kismértékben egyéb daganatokra (prosztata) igen.