Daganatok keletkezése

A daganatok genetikai betegségek

Genetikai állomány károsodása

kromoszomális szintű - számbeli, szerkezeti
génszintű - szerkezeti, funkcionális (pl. metiláció/hiszton acetiláció, telomeráz)

A károsodás okai (karcinogenezis, karcinogének)

veleszületett
fokozott daganatelőfordulással járó szindrómák
daganatszindrómák
szerzett (környezeti tényezők)
fizikai (pl. ionizáló vagy UV-sugárzás, azbeszt)
DNS-törések
kémiai (direkt vagy indirekt ható anyagok; iniciátorok, promoterek)
(pl. policiklusos aromás szénhidrátok, aromás azofestékek, benzol,
aflatoxin B1, nikkel, arzén…)
DNS-adduktok
biológiai (pl. vírusok – HPV, EBV, HTLV1, HIV, HHV8, HBV, HCV)
apoptózis gátlása, szuppresszor gének gátlása
mező-karcinogenezis

A génhibák felhalmozódásának következménye

génexpresszió változása - csökkenése, fokozódása
a kémiai anyagok felvétele és metabolizációjának zavarai
a karcinogén hatás fokozása, a terápia hatásának csökkenése
a génhibák kijavításának (a genetikai stabilitásnak) zavarai
genetikai instabilitás
a sejtproliferáció és sejthalál szabályozásának zavarai
több sejt keletkezik, mint amennyi elpusztul
(sejtek túlélése és proliferációja a génhibák ellenére)
növekedési autonomia
a sejtek és környezetük (más sejtek, matrix) kapcsolatának zavarai
daganatos stroma kialakulása
daganatokkal szembeni immunvédekezés csökkenése
daganatsejtek progressziója
heterogenitás, szelekció
poli-, oligo- monoklonalitás
transzdifferenciálódás
A leggyakrabban károsított gének
protoonkogének/onkogének – domináns, funkciónyerés
növekedési faktorok, receptorok, jelátvivők, transzkripciós faktorok
szuppresszor gének/tumor szuppresszor gének – recesszív, funkcióvesztés
heterozigótaság elvesztése (loss of heterozygosity, LOH)
génhibák kijavításában szereplő gének – genetikai instabilitás, mutátor fenotípus
nukleotidaszintű
nukleotidexcíziós repair zavara
mismatch repair zavara (mikroszatellita instabilitás)
kromoszómaszintű
egyéb gének (metilációt szabályzó gének, sejtöregedést befolyásoló gének,
angiogenezist befolyásoló gének, progressziót befolyásoló tényezőket
meghatározó gének…)

A károsított gének – epigenetikai tényezők - funkciózavarai

receptorokról ligand nélkül is továbbítódnak jelek (pl. EGFR)
jeltovábbítók jel nélkül aktiválódnak (pl. RAS)
több túlélési jel keletkezik (pl. MYC, AKT)
nem működnek a sejtciklus ellenörzőpontjai (pl. RB, p53)
aktívabb túlélési jel keletkezik (pl. ABL/BCR)
kevesebb apoptózist aktiváló jel keletkezik (pl. FAS)
több apoptózist gátló jel keletkezik (pl. BCL2, FLIP, IAP)
metiláció zavara (hipo- vagy hipermetiláció; loss of imprinting)
telomerázok funkciónövekedése
több apoptózist aktiváló jel keletkezik (pl. FASL – limfociták ellen)
angiogenetikus tényezők fokozott termelése

A génhibák kialakulásának sorrendje

több génhibának kell felhalmozódnia
gatekeeper gének (pl. APC) és caretaker gének (pl. MMR, XP, ATM, BRCA1/2)

Daganatok gyakorisága, epidemiológiája

morbiditás, mortalitás
daganatkeletkezés rizikótényezői
egyéntől függő (pl. dohányzás, táplálkozás)
egyéntől nem függő
életkor, nem, földrajzi hely (környezeti tényezők), foglalkozási
ártalmak

Daganatok növekedése és terjedése

jó- (benignus) és rosszindulatú (malignus) daganatok (és szemimalignus daganatok)
Daganatos halálokok világviszonylatban és hazánkban (%)
Világ* Magyarország
Férfiak** Nők**

Tüdőrák 16,8 Tüdőrák 30,4 Emlőrák 15,8

Gyomorrák 12,3 Vastagbélrák 13,3 Vastagbélrák 15,1
Vastagbélrák 8,4 Prosztatarák 7,5 Tüdőrák 13,2
Májrák 8,0 Gyomorrák 7,0 Máj- és epeútrák 7,4
Emlőrák 6,1 Szájüregi rák 6,9 Gyomorrák 7,0
Nyelőcsőrák 5,7 Vese- húgyúti rákok 5,6 Leukémiák, limfomák 5,9
Szájüregi rák 4,1 Leukémiák, limfomák 4,7 Hasnyálmirigyrák 5,2
Prosztatarák 3,8 Máj- és epeútrák 4,5 Petefészekrák 4,0
Limfomák 3,6 Hasnyálmirigyrák 4,3 Méhnyakrák 3,7
Leukémiák 3,4 Nyelőcsőrák 2,8 Vese- húgyúti rákok 3,7
Méhnyakrák 3,1 Agydaganatok 2,0 Méhtestrák 3,5
Húgyhólyagrák 2,2 Egyéb daganatok 0,9 Agydaganatok 2,3
Egyéb daganatok 22,8 Egyéb daganatok 13,5

* Férfiak és nők együtt; The World Health Report, 1998

** Magyarország, 1997, KSH adatai

Gyermekkori daganatok gyakorisága* (%)

Központi idegrendszer daganatai 29 Akut limfoid leukémia 23

Neuroblastoma 9 Lágyrészsarcoma 6
Non-Hodgkin limfóma 6 Hodgkin-limfóma 5
Csonttumorok 4 Akut mieloid leukémia 4
Wilms-tumor 4 Csírasejtes daganatok 2
Langerhans-sejtes daganatok 2 Retinoblastoma 1
Májdaganatok 1 Egyéb dagnatok 3

* Magyarország, az Országos Gyermektumor Regiszter adatai, 1988-1997, 0-15 éves

korosztály

Onkogének előfordulása az emberi daganatokban (példák)

Kromoszóma Onkogén Funkció Érintett daganatok

1p N-RAS p21 GTPáz akut leukémia, pajzsmirigyrák,

melanoma
1p32 L-MYC TF SCLC
2p24 N-MYC TF neuroblastoma, SCLC
3p25 RAF-1 se-tre K gyomorrák
5q34 FMS M-CSF rec myelodysplasia
7q31-32 MET HGF rec örökletes veserák (papilláris)
7p11-q22 ERGB NF(EGF) rec glioblastoma, emlőrák, laphámrák, nyelőcsőrák
8q24 MYC TF lymphomák, carcinomák
9q34.1 ABL tirozin-kináz CML, egyéb leukémiák
11q13 ciklin D1 sejtciklus emlő- és egyéb cc., B-sejtes lymphoma,
szabályzás mellékpajzsmirigy adenoma
11q13.3 HST FGF-szerű gyomorrák
11q15.5 Ha-RAS p21 GTPáz húgyhólyagrák, pajzsmirigyrák
11p13 INT2 FGF-szerű nyelőcsőrák, emlőrák, glioblastoma
12p12.1 Ki-RAS p21 GTPáz pancreas-, vastagbél-, tüdő-adenocc.,
endometrium-, egyéb cc., melanoma
12q13 GLI TF sarcoma, glioma
17q11.2-12 ERBB2/NEU EGF receptor emlő-, petefészek-, gyomor-, egyéb cc.
18q21.3 BCL2 antiapoptózis B-sejtes lymphoma
20q12-13 SRC tirozin-kináz? vastagbélrák, gyomorrák, laphámrák
22q2-13 SIS PDGF-szerű astrocytoma, emlőrák, megakariocitás
leukémia
ERBB1 EGF receptor glioma, laphámrák, egyéb cc.
RET GNDF receptor pajzsmirigy-cc. (MEN2)
CDK4 sejtciklus sarcomák, familiáris melanoma
szabályzás
SMO jelátvivő basalioma
-CAT katenin melanoma, vastagbél-cc.
MDM2 p53-kötés sarcoma
TTG TF T-sejtes ALL

Szuppresszorgének előfordulása emberi daganatokban (példák)

Kromoszóma Szuppresszorgén Funkció Érintett daganatok (lokalizáció szerint)

és kórképek

2p16 MSH6/GTBP DNS- repair

2p22-21 MSH2 DNS-repair
3p21.3-p23 MLH1 DNS-repair
3p35 VHL ? von Hippel--Lindau-betegség,
világossejtes veserák, KIR, szem,
tüdő (SCLC és adenocc.), petefészek,
bőr, méhnyak, lágyrész
5q11-13 MSH3 DNS-repair
5q21 APC katenin- FAP, vastagbél, tüdő, gyomor, nyelőcső,
szabályozás szájüreg, emlő, prostata, petefészek
MCC vastagbél, tüdő, gyomor, nyelőcső, emlő,
prostata, petefészek
9p13 MLM familiáris melanoma
9p21-22 p16 (MST1) CDK-gátlás (~daganatok 20--25%-a) bőr, nyelőcső,
pancreas, orr, tüdő, emlő, húgyhólyag
vese, agy, lágyrész, vérképzés
9q húgyhólyag
10q astrocytoma, MEN2
10q23.3 PTEN/MMAC tirozin- KIR, emlő, fej-nyak, prostata,
foszfatáz pajzsmirigy (follikuláris)
11p13 WT1 TF? Wilms-tumor, húgyhólyag, szem,
lágy rész, vérképzés
11q MEN1
13q12-13 BRCA2 DNS-repair emlő
13q14 RB sejtciklus- retinoblastoma, csont, emlő, tüdő,
szabályozás nyelőcső, prostata, húgyhólyag, vese, méhnyak
17p13.1 TP53 TF (~ a daganatok 50%-a), emlő, vastagbél,
húgyhólyag, petefészek, agy, here, lágyrészek,
vese, bőr, vérképzés, tüdő, (SCLC és laphámcc),
 pancreas, gyomor, nyelőcső, máj
17q11 NF1 p21 GTPáz NF1 (Recklinghausen), ideg, csont,
melanoma, neuroblastoma
17q21 BRCA1 DNS-repair emlő, prostata, petefészek
18q21.1 SMAD4/DPC4 TGFjelátvivő pancreas
18q21.3 DCC sejtadhézió vastagbél, gyomor, szájüreg, nyelőcső,
méhtest, vérképzés, here, prostata, pancreas
22q12 NF2 NF2, ideg, vastagbél, emlő, bőr,
phaeochromocytoma

Telomeráz aktivitás emberi daganatokban

Elváltozás Pozitiv eset/ Pozitivitás (%)Range

vizsgált eset

vastagbél-adenoma 39/108 36 15-60

vastagbélrák 395/473 83 75-100

egészséges tüdő 7/190 4 0-8

NSCLC 203/240 85 80-100

nem malignus májbetegség 29/214 13 0-50

májrák 221/248 89 61-100
májrák melletti szövet 17/77 22 15-37

egészséges emlő 4/36 11 0-17

fibroadenoma 23/51 45 11-67
emlőrák 363/417 87 44-100

egészséges agy 0/10 0

oligodendroglioma 21/40 52 24-100
glioblastoma multiforme 146/227 64 26-89

egészséges prosztata 2/38 5 0-13

BPH rák nélkül 8/40 20 0-37
prosztatarák 170/207 82 47-92

egészséges bőr 30/115 26 12-37

proliferatív bőrlézió 4/21 19 6-60
basalioma 21/26 81 77-85
bőr laphámrák 9/18 50 25-100
melanoma 54/68 79 69-90
Apoptózis-rezisztencia okai daganatokban

Antiapoptotikus molekulák termelése

Bcl2 család Bcl2, Bcl-XL, Mcl1
FLIP
Szolúbilis halálreceptorok szolúbilis FAS, DcR3
IAP-ok survivin, cIAP2, ML-IAP
PI-9/SPI-6
Proapoptotikus molekulák hatásának csökkenése
Bcl2 család Bax
APAF1
Halálreceptorok FAS, TRAILR1, TRAILR2
XAF1
Egyéb mechanizmusok
P53-út p53, INK4A/ARF, ASPP
PI3K-út PI3K, AKT, PTEN
NF-kB aktivitásának változása
Extracelluláris matrix integrin

EWS transzlokációk lágyrésztumorokban

Tumor Transzlokáció Partnergén

Ewing-sarcoma/PNET t(11;22)(q24;q12) FLI1

t(21;22)(q21;q12) ERG
t(7;22)(p22;q12) ETV1
t(2;22)(q33;q12) FEV
t(17;22)(q12;q12) E1AF
t(1;22)(q42;q12) ?
Világossejtes sarcoma t(12;22)(q13;q12) ATF1
Mixoid chondrosarcoma t(9;22)(q31;q12) CHN
Dezmoplasztikus kis kereksejtes tumor t(11;22)(p13;q12) WT1

A DNS-repair hibájával kapcsolatos öröklődő betegségek

Szindróma Génhiba a Kromoszóma Fehérje Társuló daganatok

csírasejtekben

Fanconi-anémia FACC 9q22.3 DNS-repair? ALL, AML

Xeroderma XPA-XPG DNS-helikáz bőr-, nyelvdaganatok

pigmentosum endonukleáz, vagy
 léziót felismerő fehérje

Ataxia ATM 11q33-23 a PI3-kináz domént lymphoma, ALL

teleangiectasia tartalmazó
fehérjecsalád tagja

Bloom- BLM 15q26.1 DNS-helikáz lymphoid és hámtumorok

szindroma

A leukémia előfordulásának gyakoriságát növelő veleszületett szindrómák

Konstitucionális triszómia a 8. kromoszóma triszómiája, mozaicizmus

Down-szindroma

Genom instabilitásával kapcsolatba Fanconi-anémia

hozható betegségek Ataxia teleangiectasia
Bloom-szindróma

A tumor szuppresszorgénekkel Neurofibromatosis I

kapcsolatba hozható szindrómák Li-Fraumeni-szindróma

Immundeficiencia Wiskott-Aldrich-szindróma

Egyéb Schwachman-Diamond-szindróma, Kostmann-

agranulocytosis, Diaman-Blackfan-anémia,
amegakariocitás trombocitopénia, Poland-szindróma

Vastagbél öröklődő daganatai

Génhiba (csírasejtben)

Familiáris adenomatosus polyposis (FAP)* APC 5q21

Gardner szindróma
Turcot szindróma

Herediter nem-polyposus vastagbélrák (HNPCC)* MMR (hMSH2, hMLH1**) 2p21

Lynch I és II szindróma
Muir-Torre szindróma

Peutz-Jeghers szindróma
(PJS, intesztinális hamartomatosus polyposis)*** STK11 19q13.3

Herediter juvenilis polyposis (HJP)*** DPC4/Smad4 18q21.1

Herediter flat adenoma szindróma 5q

*öröklődés autoszomális, domináns; ** mutációk a HNPCC kb. 60%-ában; ***PJS és HJP
hamartómái szövettanilag és malignizációs "hajlamban" is eltérnek.

Daganat-szindrómák néhány jellegzetessége*

szindróma génhiba a kromoszóma fehérje kapcsolt daganatok

csírasejtekben

Neurocután szindrómák

Neuro- NFI 17q11.2 GTP-áz aktíváló neurofibromák

fibromatosis (neurofibromin) fehérje n. opticus glioma
NFII 22q12 citoszkeletális vestibuláris schwannoma
(merlin) fehérje spinális tumorok

Sclerosis TSC 9 (TSCI)? subungual fibroma

tuberosa 16 (TSCII) GTPáz aktíváló angiofibroma, veseciszta,
(tuberin) fehérje angiomyolipoma, szív
rhabdomyoma, óriás-
sejtes astrocytoma

von Hippel- VHL 3q25 (pVHL) transzkripció kisagyi hemangio-

Lindau szindroma elongációja blastomatosis, retina
angiomák, veserák,
pheochromocytoma

Egyéb daganatszindrómák

Örökletes BRCA1 17q21 DNS repair, petefészekrák

emlőrák BRCA2 13q13 transzkripció férfi emlőrák, pancreasrák

Örökletes p16 9p21 CDK-gátló pancreasrák, prosztatarák

melanoma

Örökletes MET 7q31 HGF receptor ?

papilláris veserák

Örökletes HPC1? 1q25?

prosztatarák

Multiplex EXT1 8q24.1 ? chondrosarcoma

exostosis EXT2 11p11.3
EXT3 19p

* a vastagbél és MEN szindrómáit lásd külön, a többi szindrómát és a repairral kapcsolatos öröklődő
betegségeket pedig a szövegben