Professional Documents
Culture Documents
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
A krónikus myeloid leukaemia klonális myeloproliferativ betegség, amelyben a haemopoeticus őssejt malignus transz-
formációja következik be a 9-es és a 22-es kromoszóma hosszú karjai közötti reciprok transzlokációból származó
BCR-ABL1 fúziós gén által eredményezett konstitutívan aktivált tirozinkináz aktivitásának köszönhetően. A korábbi
kezelési lehetőségek ellenére a progresszív betegség kezelésében új távlatokat nyitott a BCR-ABL1 fúziós fehérjét
gátló tirozinkináz-gátló készítmények felfedezése. A terápiás siker megítélését ennek megfelelően a kezelés mellett
elért molekuláris válasz mélysége határozza meg. Jelenleg hazánkban már három tirozinkináz-gátló készítmény elér-
hető a krónikus myeloid leukaemia kezelésére. Szakmai irányelvünk összefoglalja a krónikus myeloid leukaemia kor-
szerű kezelésének Magyarországon aktuális szempontjait, valamint az azok mellett szükséges terápiás válasz mélysé-
gét. Orv. Hetil., 2016, 157(37), 1459–1468.
Keywords: chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL tyrosine kinase, practice guideline, Hungary
Demeter, J., Poros, A., Bödör, Cs., Horváth, L., Masszi, T. [Chronic myelogenous leukemia: diagnosis and treatment].
Orv. Hetil., 2016, 157(37), 1459–1468.
Rövidítések
ALL = akut lymphoid leukaemia; allo-HSCT = allogén haemo- CT-CI = hematopoietic cell transplant comorbidity index;
H
poeticus őssejtátültetés; AP = akcelerált fázis; Ara-C = citozin- HSCT = haemopoeticus őssejt-transzplantáció; kDA = kilodal-
arabinozid; BP = blasztos fázis; CCA = klonális citogenetikai ton; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris vá-
eltérések; CCyR = komplett citogenetikai remisszió; CHR = lasz; NA = nem alkalmazható; OEP = Országos Egészségbizto-
komplett hematológiai válasz; CML = krónikus myeloid sítási Pénztár; PCR = polimeráz láncreakció; Ph = Philadelphia;
leukae mia; CyR = citogenetikai válasz; EBMT = European RIC = redukált intenzitású kondicionálás; RT-PCR = reverz
Society for Bone Marrow Transplantation; ELN = European transzkripciós polimeráz láncreakció; TKI = tirozinkináz-gátló;
Leukemia Net; FISH = fluoreszcens in situ hibridizáció; TSH = thyroideastimuláló hormon
DOI: 10.1556/650.2016.30521 1459 2016 ■ 157. évfolyam, 37. szám ■ 1459–1468.
Ö S S Z EFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
Definíció Differenciáldiagnózis
A krónikus myeloid leukaemia (CML) olyan klonális Az egyéb idült myeloproliferativ betegségektől a Ph kro-
myeloproliferativ betegség, amelyben a haemopoeticus moszóma, illetve a BCR-ABL1 fúziós gén jelenléte biz-
őssejt malignus transzformációja következik be. A kivál- tosítja az elkülönítést. Ezek kimutatása diagnosztikus
tásában a 9-es és a 22-es kromoszóma hosszú karjai kö- értékű. A főleg időskorban gyakori Ph-pozitív akut lym
zötti reciprok transzlokációból származó BCR-ABL1 phoid leukaemiától (ALL) az anamnézis, a kórlefolyás és
fúziós gén által eredményezett konstitutívan aktivált ti- az eltérő molekulatömegű (ALL-ben 190 kilodalton
rozinkináz áll. CML-nek tehát csak az a betegség nevez- [kDa], a CML-ben 210 kDa, a ritka neutrofil leukaemi-
hető, ahol a transzlokáció eredményeként létrejött Phila- ában 230 kDa) BCR-ABL1 fúziós fehérje különíti el.
delphia (Ph) kromoszóma vagy a BCR-ABL1 fúziós gén
kimutatható [1]. A betegség stádiumai
A stádium megállapítása az Európai Leukémia Net
Epidemiológia (ELN) szakértői által megalkotott fázisbesorolás szerint
Incidencia: 1,0–1,5/100 000 lakos/év. Prevalencia: en- történik, ennek megfelelően megkülönböztetünk króni-
nek körülbelül a 4-szerese, amely az elmúlt években me- kus fázisú (CP), akcelerált fázisú (AP) és blasztos fázisú
redeken emelkedett a tirozinkináz-gátló (TKI) kezelés (BP) betegséget (1. táblázat).
Morfológiailag az esetek körülbelül 70%-ában a blasz-
bevezetésével elért kezelési eredményeknek (túléléshos�-
tok myeloid típusúak, a többi esetben lymphoid eredetű-
szabbodás) köszönhetően. Életkor: medián 60–65 év,
ek. A blasztos fázis típusának megállapításához citokémi-
vagyis középkortól felfelé előfordulása gyakoribb (a be-
ai és/vagy immunfenotípus-analízis szükséges, gyakori a
tegek mintegy negyede 60 év feletti), gyerekkorban csak
myeloid és lymphoid sejtfelszíni antigének koexpresszió-
kivételesen fordul elő. Nem: valamivel (1,2–1,3-szer)
ja [2].
több a férfi, mint a női beteg [1].
Kezelés
Klinikai tünetek
A betegség természetes lefolyása három szakaszból áll, és Általános elvek
a klinikai tüneteket ezek a szakaszok határozzák meg. A A kezelés elsődleges célja: teljes gyógyulás, teljes citoge-
krónikus fázisban a betegek 30–40%-a tünetmentes vagy netikai remisszió, szignifikáns molekuláris válasz. Má-
tünetszegény. Enyhe általános tünetek, mint fáradékony- sodlagos célok: hematológiai és citogenetikai válasz, tü-
ság, kisfokú fogyás és/vagy étvágytalanság jelentkezhet- netmentesség, progresszió megakadályozása. A kezelést
nek. Különböző mértékű splenomegalia 30–80%-ban a diagnózis felállításakor azonnal meg kell kezdeni. Mi-
észlelhető, amely bal bordaív alatti fájdalmat okozhat. nél rövidebb idő óta áll fenn a betegség, annál nagyobb
Hepatomegalia ritkább és kevésbé kifejezett. Nagyon a valószínűsége, hogy a beteg rendelkezik még kellő
nagy fehérvérsejtszám esetén (250–300 × 109/L felett) mennyiségű normális haemopoeticus őssejttel. Ez bizto-
hiperviszkozitás tünetei is jelentkezhetnek. Akcelerált fá- sítja azt, hogy a kóros őssejt visszaszorítására szolgáló
zisban jellemzőek a láz, éjszakai izzadás, fogyás és prog- kezelés után a csontvelő megteljék normális haemopoe-
resszív splenomegalia. Gyakori a mérsékelt anaemia. A ticus progenitorokkal.
blasztos fázis morfológiailag hasonlít az akut leukaemiá-
hoz, és a fenti tünetek mellett a betegen az akut leukae- 1. táblázat A CML akcelerált és blasztos fázisának kritériumai [2]
miára jellemző granulo- és thrombocytopeniára visszave-
zethető infekciós és vérzéses jelek is fellépnek. A CML-t Akcelerált fázis
az esetek 85%-ában a krónikus fázisban ismerik fel. – Blaszt 15–29% csontvelőben vagy periférián; vagy blaszt +
promyelocyta a csontvelőben vagy a periférián >30%, de a
blasztarány 30% alatti.
Laboratóriumi diagnózis – Perifériás vérben bazofil >20%.
– Terápiától független perzisztáló thrombocytopenia
Citogenetikai és molekuláris genetikai eltérések (<100 × 109/L).
– Klonális citogenetikai evolúció/klonális kromoszómaeltérések
– diagnosztikus kritérium (CCA) kialakulása a Ph+ sejtekben, a kezelés során (CCA/Ph+).
Blasztos fázis
A konvencionális citogenetikával a Philadelphia (Ph)
kromoszóma, a fluoreszcens in situ hibridizációval – Legalább 30% blaszt a periférián vagy a csontvelőben.
– Extramedulláris blasztos proliferáció.
(FISH), illetve a reverz transzkripciós polimeráz láncre-
akcióval (RT-PCR) a BCR-ABL1 fúziós gén jelenléte CCA = klonális kromoszómaeltérések; CML = krónikus myeloid
igazolható [1]. leukaemia; Ph+ = Philadelphia-pozitív.
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
2. táblázat Kezelési ajánlás krónikus fázisban [2] 4. táblázat A krónikus myeloid leukaemia kezelésére adott válasz fokozatai
[2]
Első vonalban
Imatinib, nilotinib vagy dasatinib. Komplett hematológiai válasz (CHR, minden paraméternek együttesen
Úgynevezett „figyelmeztető jelek (nagy kockázatú betegség, kell jelen lennie)
klonális kromoszómaeltérés a Ph+ sejtekben” esetén a beteg és Thrombocytaszám: <450 × 109/L.
testvéreinek HLA-tipizálása.
Fehérvérsejtszám: <10,0 × 109/L.
Második vonalban
Kvalitatív vérkép: nincsenek éretlen granulocyták, bazofil: <5%.
Intolerancia: TKI-váltás.
Imantinibterápiás kudarc: TKI-váltás, a beteg és testvéreinek Lép nem tapintható.
HLA-tipizálása. Citogenetikai válasz (CyR)
Nilotinib- vagy dasatinibkezelés kudarca: TKI-váltás és a család
HLA-tipizálása, családi donor hiánya esetén idegen donor keresése. Nincs válasz: Ph+ sejtek száma >95%.
Az allo-HSCT mérlegelése. Minimális válasz: Ph+ sejtek száma 66–95% közötti.
Harmadik vonalban Minor válasz: Ph+ sejtek száma 36–65% közötti.
Kettő második generációs TKI-val terápiás kudarc és/vagy
intolerancia: TKI-váltás és allo-HSCT vagy ponatinib egyedi Parciális válasz: Ph+ sejtek száma 1–35% közötti.
méltányossági kérelem alapján. Komplett válasz: Ph+ sejtek száma 0%.
Bármely vonalban T315I esetén Molekuláris válasz (MR)
Ponatinib és allo-HSCT.
MR 3,0 BCR-ABL1IS szint ≤0,1% = (MMR)
allo-HSCT = allogén haemopoeticus őssejtátültetés; HLA = humán MR 4,0 BCR-ABL1IS szint <0,01%*
leukocytaantigén; Ph+ = Philadelphia-pozitív; TKI = tirozinkináz-gátló. MR 4,5 BCR-ABL1IS szint <0,0032%**
MR 5,0 BCR-ABL1IS szint <0,001%***
Ö S S Z EFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
5. táblázat A terápiás válaszok értékelése a krónikus myeloid leukaemia első vonalbeli TKI-kezelése során [2]
6 hónap BCR-ABL1 <1% és/vagy Ph+ 0% BCR-ABL1 1–10% és/vagy Ph+ BCR-ABL1 >10% és/vagy Ph+
(komplett citogenetikai válasz, 1–35% >35%
CCyR)
12 hónap BCR-ABL1 ≤0,1% (MMR) BCR-ABL1 >0,1–1% BCR-ABL1 >1% és/vagy Ph+ >0
12 hónap után bármikor Stabil MMR vagy mélyebb válasz CCA/Ph– (–7, vagy 7q–) A hematológiai vagy citogenetikai
remisszió vagy MMR elveszítése,
mutációk a Ph+ sejtekben
CCA/Ph– = klonális citogenetikai eltérés a Ph-negatív sejtekben; CHR = komplett hematológiai válasz, CCyR = komplett citogenetikai válasz;
MMR = major molekuláris válasz; PCR = polimeráz láncreakció; Ph+ = Philadelphia-pozitív.
CCyR = komplett citogenetikai válasz; FISH = fluoreszcens in situ hibridizáció; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris válasz;
PCR = polimeráz láncreakció; Ph = Philadelphia; RQ-PCR = valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakció.
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
A gyógyszer optimális adagolása, illetve a terápiaváltás CML-es beteg fizikális vizsgálata során ennek a szövőd-
indoklása a speciális monitorozás mellett az anamnézis, ménynek a lehetősége is fel kell, hogy vetődjön [11–15].
fizikális vizsgálat és a vérkép, kémiai vizsgálatok ütemes Összefoglalva: Megfelelő időben történő monitoro-
elvégzését is igényli. zásnál optimális válasz esetén a megkezdett TKI folyta-
Az első vonalbeli TKI-kezelés során adott terápiás vá- tandó, figyelmeztetés esetén havonként mért BCR-ABL1
laszokat az 5. táblázat mutatja. szint alakulása dönti el, hogy a beteg válasza optimális-
A definíciók nemcsak a krónikus fázisban érvényesek, nak vagy kudarcnak tekintendő. Előbbi esetben a meg-
hanem már a diagnóziskor is akcelerált fázisban kezdett kezdett TKI folytatása, utóbbi esetben a TKI-váltás indi-
első kezelés megítélésére is. Sőt érvényes arra az esetre is, kált. Terápiás kudarc esetén TKI-váltás és kezelési
a korábbiaktól eltérően, ha az adott TKI-t ugyan nem stratégia újragondolása, például allogén őssejt-transzp-
elsőként adtuk, de a TKI-váltás csupán intolerancia miatt lantáció javasolt.
következett be. A szerzők az ELN 2013 ajánlását javasolják az OEP-
A korábbiakhoz képest lényeges változás, hogy a vá- finanszírozási protokoll alapjául, ezzel biztosítva a TKI-
lasz megítélésében a molekuláris monitorozásnak leg- re adott terápiás válaszoknak megfelelő kezelést.
alább annyi vagy nagyobb jelentősége van, mint a koráb- Az új ELN-s terápiás ajánlásban a lényeges változás a
biakban legkiemelkedőbb jelentőségűnek tekintett korábbiakhoz képest, hogy az első vonalbeli TKI-keze-
citogenetikai monitorozásnak. léshez már három szer áll rendelkezésre (imatinib, niloti-
Változás az is, hogy a terápiás, vagyis az optimális vá- nib, dasatinib). Változás még, hogy száműzte a dózis-
lasz mélyebb és gyorsabb terápiás választ takar. Ezért el emelés fogalmát, mégpedig úgy, hogy a kudarc és az
is vesztette a jelentőségét a 18. hónapban történő érté- optimális válasz közötti köztes válasz esetén a gyakori
kelés, hiszen a major molekuláris válasz, vagyis az MR monitorozás eredményétől teszi függővé a gyógyszer
3,0 már a 12. hónapban feltétel az optimális válaszhoz. folytatását, illetve TKI-váltást javasol a készítmény dózi-
Megjegyzendő, hogy az MR 3,0 az eddigi vizsgálatok sának emelése helyett [2–10].
szerint optimálisnak tekinthető a túlélés szempontjából, A jelenleg ajánlott kezelési stratégiából sem maradt ki
de biztos, hogy a TKI-kezelés sikeres felfüggesztése mé- viszont az allogén őssejt-transzplantáció, mint kezelési
lyebb molekuláris választ igényel. 12 hónapon túl min- lehetőség, ezért fontos időben gondoskodni a donor
den MR 3,0-nál rosszabb BCR-ABL1 szint „jelzés érté- (családi vagy idegen) felkutatásáról.
kű”, ilyen esetben a teszt havonta ismétlendő a terápiás Családi donorkeresés indokolt:
kudarc kizárása vagy megerősítése érdekében. – diagnóziskor fennálló figyelmeztető jelek (nagy rizi-
Az ELN 2013 ajánlás szakít a szuboptimális válasz fo- kóscore, CCA/Ph+);
galmával, helyette a „figyelmeztetés” = „warning” fogal- – TKI intolerancia;
mat használja. Ez a fogalom azt jelenti, hogy vagy a be- – terápiás kudarc első vonalban adott, első generációs
tegség jellege (például magas rizikó), vagy a kapott TKI-val.
bizonytalan terápiás válasz gyakoribb monitorozást igé- Idegen donor keresése, ha nincs családi donor:
nyel, vagyis a BCR-ABL1 szint mérése havonta végzen- – terápiás kudarc első vonalban adott második generáci-
dő. Ez lehetővé teszi a gyógyszer és a kezelési stratégia ós TKI-val (nilotinib, dasatinib);
megfelelő időben történő változtatását [2]. – T315I mutáció jelenléte;
Továbbra is érvényes, hogy TKI-váltás előtt vizsgálni – AP és BP.
kell a betegcompliance-t és a gyógyszerkölcsönhatáso- Az allogén transzplantációt ma leginkább harmadvo-
kat. Mindkét esetben segít a gyógyszerszintmérés elvég- nalbeli kezelésként ajánlják, indikáció felállításához a fen-
zése, ez a vizsgálat az imatinib és a nilotinib esetében tiek mellett a kockázatokat is figyelembe kell venni (lásd
lehetséges és hasznos, de hazánkban jelenleg rutinvizs- később).
gálatként nem elérhető. Szükséges a mutációanalízis el-
végzése a következő TKI megválasztásához. Az életkor Vizsgálati teendők és kezelés relapsus esetén
és a kísérő betegségek figyelembevételével értékelendő,
hogy a tervezett TKI-kezelést a beteg várhatóan hogyan A jó terápiás válasz elvesztése és/vagy a betegség előrehala-
fogja tolerálni. Így például szívbetegség, diabetes melli- dottabb fázisba kerülése (progresszió) a betegség relapsu-
tus fennállása esetén a nilotinib, tüdőbetegségek esetén sának tekintendő, amely természetszerűleg terápiás ku-
a dasatinib adása különösen megfontolandó. Minden darcot jelent.
TKI-kezelés során igen fontos a QTc-intervallum isme- Terápiás válasz elvesztése: CHR megszűnése (2 vizsgálat
rete, különösen gyógyszeres kezelést igénylő társbeteg- alapján): mutációkeresés, TKI-váltás vagy HSCT.
ségek esetén kell gondolnunk a ritmuszavart okozó CCyR megszűnése (2 vizsgálat alapján): mutációkere-
gyógyszer-interakciók lehetőségére. Bár a krónikus fázi- sés, TKI-váltás vagy HSCT.
sú CML-ben a dasatinib standard napi adagja már több MMR = MR 3,0 megszűnése: Ha megnő a BCR-ABL1
éve nem 140 mg, hanem 100 mg, és ez a tisztázatlan okú szint, akkor az RQ-PCR havonta ismétlendő. Két alka-
hydrothorax kialakulásának kockázatát egyértelműen lommal észlelt emelkedett szint esetén: citogenetika,
csökkentette, de a kontrollra vagy panasszal jelentkező mutációanalízis szükséges, döntés eredmény szerint.
Ö S S Z EFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
A terápiás váltások eredményéről általában legalább 3 zül – az érrendszeri szövődmények a leggyakrabban ész-
hónap kezelési idő után lehet nyilatkozni, kivéve az eset- lelhetők, ezért esetében különösen fontos a beteg vascu-
leges hamarabb jelentkező nyilvánvaló hematológiai laris rizikójának felmérése a kezelés megkezdése előtt.
progressziót. A CML tirozinkináz-gátló kezelését megelőzően azok
Kezelés alatt előrehaladottabb fázisba kerülés (progres�- későbbi esetleges általános cardiovascularis és metaboli-
szió): TKI-váltás és felkészülés HSCT-re, és HSCT-rizi- kus mellékhatásaira tekintettel az alábbi vizsgálatok el-
kó-felmérés. végzése javasolt:
– EKG-regisztrátum, különös tekintettel a súlyozott
QT-intervellumra (QTc);
Gyógyszer-intolerancia fogalma
– echokardiográfiás vizsgálat;
Gyógyszer-intoleranciáról abban az esetben beszélünk, – boka-kar index meghatározása, illetve annak perifériás
ha legalább 3-as fokozatú mellékhatás esetén átmeneti érbetegségre utaló kóros eredménye esetén artériás
dóziscsökkentés vagy a szer átmeneti szüneteltetése nem Doppler-ultrahangvizsgálatok.
eredményes, illetve reexpozíció esetén bekövetkező is- Emellett javasolt a kezelés megkezdését megelőzően
métlődése miatt dózisredukció szükséges. az éhomi vércukorszint meghatározása, a vérzsírprofil
vizsgálata, a thyreoideastimuláló hormon (TSH), panc-
Második vonalbeli kezelés reaslaesióra utaló enzimszintek (szérumamiláz és -lipáz),
Gyógyszeres: tirozinkináz-inhibitor (TKI)-váltás összbilirubin mérése.
TKI-váltás 2. generációs TKI-ra: napi 2 × 400 mg niloti- Kóros éhomi vércukorszint esetén a hemoglobin-A-1c
nibre vagy napi 1 × 100 mg dasatinibra. A bosutinib 500 meghatározása, illetve orális glükóztolerancia-teszt is el-
mg/nap adagban a három fent említett TKI-ra rezisz- végzendő.
tens vagy intoleráns betegek esetében javallt, finanszíro- A jelzett vizsgálatok a későbbi mellékhatások megfele-
zása egyedi méltányossági kérelem alapján történik. lő időben való felismerése céljából a tirozinkináz-gátló
Indikáció: 1. Első vonalban alkalmazott TKI-val terá- kezelés mellett 3 havonta ismétlendők, különös tekintet-
piás kudarc. 2. Relapsus (terápiás válasz elvesztése és/ tel azokra az esetekre, amikor kiinduláskor eleve kóros
vagy progresszió). eltérések voltak észlelhetők.
Feltétele: T315I-mutáció hiánya.
T3151-mutáció jelenlétében a fenti TKI-k nem hatá- Másodvonalbeli kezelésként melyik második generációs
sosak, ezért ilyenkor ponatinib adása szükséges. Az Iclu- TKI választandó?
sig jelenleg ajánlott kezdő dózisa napi 45 mg. (Dózisop- Figyelembe veendő tényezők:
timalizálási vizsgálatok még mindig folynak a világban.) 1. Kísérő betegségek.
A ponatinibkezelés során – az eddig ismert TKI-k kö- 2. Mutáció típusa.
7. táblázat A terápiás válaszok értékelése a krónikus myeloid leukaemia második vonalbeli TKI-kezelése során, imatinibkezelést követően [2]
CCA/Ph+ = klonális citogenetikai eltérés a Ph-pozitív sejtekben; CCA/Ph– = klonális citogenetikai eltérés a Ph-negatív sejtekben; CCyR = komp-
lett citogenetikai válasz; CHR = komplett hematológiai válasz; CyR = citogenetikai válasz; NA = nem alkalmazható; MMR = major molekuláris
válasz; TKI = tirozinkináz-gátló.
*2 egymást követő vizsgálattal megerősítve, ahol az egyik >1% BCR-ABL1 transzkriptumszintet mutat.
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
Nilotinib választandó: szívbetegség, COPD, hyperto- 8. táblázat European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT) score [16]
nia, autoimmun betegség az anamnézisben, bizonyos
imatinibrezisztencia-mutációk (V299L, F317L,
Rizikó Pont
Q252H).
Beteg életkora
Dasatinib választandó: diabetes mellitus, máj-pancreas
eltérések, emelkedett szérumbilirubin és/vagy szérum <20 0
lipáz, pancreasbetegség az anamnézisben, bizonyos 20–40 1
imatinibrezisztencia-mutációk (E255K/V, Y253H,
>40 2
F359C/V) [11–15]. Betegség stádiuma
Az első vonalbeli TKI-kezelésre adott terápiás válasz
Korai 0
kritériumától valamelyest eltérnek a második vonalbeli
Közepesen előrehaladott 1
TKI-kezelésre adott terápiás válasz kritériumai (7. táblá-
zat) [2]. Késői 2
A fenti definíció rendszer nilotinibre és dasatinibre ké- Transzplantációig eltelt idő
szült, és pillanatnyilag átmenetinek tekinthető. Fontos <12 hó 0
hangsúlyozni, hogy a rendszer kizárólag a terápiás ku- >12 hó 1
darc miatt kezdett másodvonalbeli TKI-kezelésre vonat-
A donor típusa
kozik. Az intolerancia miatt bevezetett másodvonalbeli
HLA-azonos testvér donor 0
TKI-kezelésre adott terápiás válasz értékelésénél az első
vonalbeli terápiás válasz kritériumait kell figyelembe ven- Idegen donor 1
ni (5. táblázat). Donor–recipiens nemi egyezés
A korábbi ELN-ajánlással ellentétben krónikus fázis- Bármely kombináció, kivéve a lenti 0
ban ma már a másodvonalbeli kezelésnek nem része az Női donor, férfi recipiens 1
allogén őssejtátültetés.
Harmadvonalbeli kezelés
Gyógyszeres
Már két TKI-val szembeni terápiás kudarc vagy intole- 10% alá esett a 2 vagy kevesebb pontértéknél. Ha az
rancia esetén harmadvonalbeli kezelés javasolt. Gyógy- összpontszám 5 vagy annál több, akkor az ötéves túlélés
szerválasztás: ponatinib vagy az eddig még nem alkalma- valószínűsége most is csak 30–40%. A transzplantáció
zott TKI, illetve az allogén őssejtátültetés, ha van utáni, nem relapsussal magyarázható mortalitás esélye
megfelelő donor. A ponatinib finanszírozása egyedi mél- megjósolható még a hematopoietic cell transplant co-
tányossági kérelem alapján történik. morbidity index (HCT-CI, Sorror score) segítségével is
[16]. Transzplantáció komorbiditások alapján várható
Haemopoeticus őssejt-transzplantáció kockázatára vonatkozó pontszámot minden allogén hae
A ma ismert és használatos kezelések közül csak az allo- mopoeticus őssejt-transzplantáció mérlegelésekor ki kell
gén őssejtátültetés eredményezhet gyógyulást, de a be- számolni és várható hatását meg kell fontolni [16–19].
avatkozást magas halálozási kockázata szorítja a harma- A TKI-kezelés érájában úgy tűnik, hogy a II–III. króni-
dik terápiás vonalba. kus fázis transzplantációs kimenetele közelebb áll az ak-
Indikáció: celerált fáziséhoz, mint a blasztos fáziséhoz. Az idők fo-
1. Első és másodvonalban adott két TKI-val terápiás lyamán a transzplantáció kimenetelében szerepet játszó
kudarc, legalább két TKI-val szemben intolerancia. újabb tényezők is felmerültek, mint például a recipiens
2. TKI-kezelés alatt kialakult előrehaladott betegség- CMV és Karnofsky-státusza, komorbiditás és egyes cito-
fázis. kinek polimorfizmusa. A nagy beteganyagon végzett sta-
tisztikai értékelések szerint azonban egyik tényező sem
Az EBMT-score és az allogén őssejt-transzplantáció várha- érvénytelenítette a rendszert. Bizonyos az is, hogy a
tó kimenetele közötti összefüggés transzplantáció előtti TKI-kezelés nem hat kedvezőtle-
Az EBMT score egymástól független rizikótényezőket nül a kimenetelre.
vesz figyelembe, ezek fennállása alapján az összes pont-
érték 0–7 között változhat, amely meghatározza a Az allogén őssejtátültetés formái
transzplantációt követő túlélést (8. táblázat). A donor és 1. Myeloablativ kondicionálással történő transzplantá-
a recipiens HLA-vizsgálati módszerek javulásával a csalá- ció.
di és idegen identikus donor közötti különbség inkább 2. Redukált intenzitású kondicionálással (RIC) végzett
csak idősebb recipiensnél lényeges. Az EBMT score úgynevezett minitranszplantáció a 2-nél nagyobb
megalkotása idejében a transzplantációval kapcsolatos EBMT-score-t mutató betegeknél jön szóba. A leg-
mortalitás még az alacsony rizikópontértéknél is 20% kö- újabb adatok szerint a krónikus fázisban RIC-vel vég-
rüli volt. A transzplantációs technika javulásával ez most zett transzplantációk eredményei nem kedvezőtleneb-
Ö S S Z EFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
bek, mint a myeloablativ kondicionálással történt ismét eredményes lehet. A jelenlegi álláspont szerint a
transzplantációké. TKI-kezelés elhagyása csak jól kontrollált klinikai tanul-
Amennyiben az allogén átültetés indikációja a TKI-ke- mány keretében lehetséges. A TKI-kezelés szünetelteté-
zelés során kialakult előrehaladott fázis, akkor az átülte- se esetén mindenképpen szorosabb molekuláris monito-
tés előtt TKI-váltással, sőt, ha szükséges, TKI + kemote- rozás szükséges.
rápiával kell megpróbálni a beteget ismét krónikus Terhesség esetén viszont a TKI elhagyása szükséges.
fázisba hozni [16–19]. Terhesség vállalása lehetőleg legalább 2 éves MMR után
javasolt. Amennyiben a terhesség alatt a BCR-AB1 szint
Krónikus myeloid leukaemia kezelése emelkedni kezd, alfa-interferon adása indokolt.
előrehaladottabb fázisokban
AZ ELN 2013 kezelési ajánlás különbséget tesz a diag- Bármelyik fázisú CML egyéb kezelése
nózis idején észlelt („naiv”), illetve a kezelés során kiala- a TKI-érában
kult előrehaladottabb fázis között. Az eddigi tapasztala-
tok szerint a „naiv” akcelerált fázis kimenetele közelebb A radotinib egy további TKI, amelyet Koreában alkal-
van a diagnóziskor nagy rizikójúnak tekintett krónikus maznak.
fázisban levő betegéhez. Ezért ilyen esetben az első vá-
lasztandó kezelés valamelyik TKI, és az allogén őssejtát- Interferon-alfa (rekombináns): Alkalmazási módja a
ültetés csak terápiás kudarc esetén jön szóba. szubkután injekció, amely rekombináns interferon-alfát
Gyógyszeres kezelési javaslat: 2 × 400 mg imatinib tartalmaz. Kezdő adagja napi 3–5 millió NE/m2, amely
vagy dasatinib 2 × 70 mg-os vagy 1×100 mg-os adagban. napi 9–10 millió NE-re emelhető a hematológiai és cito-
A diagnózis idején előrehaladott fázisban megjelenő genetikai válaszhoz igazítva. Teljes citogenetikai remis�-
CML esetén már kezdetben kötelező a BCR-ABL1 mutá- szióban fenntartó kezelésként a dózis napi 3 millió NE
ció keresése, mert ilyen helyzetben gyakori az imatinib- lehet, és a gyakoriság csökkenthető heti 3–4 alkalomra.
rezisztens mutáció jelenléte. Mutáció jelenlétében első Az interferonnal a betegek 10–20%-ában major citoge-
kezelésként nilotinib vagy dasatinib adandó, illetve ak- netikai válasz érhető el. A teljes citogenetikai remissziót
celerált fázisban 2 × 400 mg nilotinib is szóba jön. Blasz-
elérő betegek több mint háromnegyede 10 évnél tovább
tos fázisban csak dasatinibtől várható eredmény.
él. Indikáció: Teljes intolerancia TKI-val szemben,
A korábbi TKI-kezelés során fellépett progresszió esetén
bármely, addig még nem alkalmazott TKI a választandó transzplantáció kivihetetlensége, TKI-k kontraindikáció-
szer, kivéve a T315I-mutációt, amely esetben ponatinib ja, például terhesség.
alkalmazandó.
A nilotinib hatásossága blasztos fázisban nem bizonyí- Omecetaxin szukcinát: Az FDA befogadta 2 vagy több
tott! TKI-val szemben rezisztens krónikus vagy akcelerált fá-
Allogén őssejtátültetés: A megfelelő donor keresését zisú CML kezelésére. Ez a szer nem TKI, szubkután al-
már az előrehaladott fázis diagnózisa után azonnal meg kalmazandó ciklikus formában.
kell kezdeni. Az allogén őssejtátültetés előtt TKI-keze-
léssel megkísérlendő a betegség kedvezőbb fázisba hozá- Cytarabin (AraC): Interferonnal kombinálva a major
sa, amelyhez, főképp blasztos fázis esetén, a TKI mellé (komplett és parciális) citogenetikai válasz gyakorisága
sokszor kemoterápia is szükséges. körülbelül 30%-os.
Az átültetés indikációjának felállításához a beavatkozás A cytarabin szubkután injekció formájában adandó.
kockázata itt is mérlegelendő. Kontrollálatlan, rezisztens A kombinációban a szokásos dózis 20 mg/m2 10 napon
blasztos fázisban az őssejtátültetéstől eredmény nem vár-
át havonta. Mellékhatás miatt a betegek legalább egyhar-
ható, ezért az ellenjavallt [2].
madánál tartósan nem lehetett alkalmazni. Ma már csak
kivételes esetben indikált.
TKI-kezelés elhagyása, terhesség
Hidroxiurea: Ma már csak citoredukcióra, illetve palliatív
Az eddigi ismeretek szerint a TKI-kezelés határozatlan
kezelésre használjuk.
ideig folytatandó. Bár ismert, hogy a mély molekuláris
választ (MR 4,5) mutató betegek egy része terápia elha-
gyása után is remisszióban marad, de ezek az adatok a Prognózis
legújabb klinikai vizsgálatok keretében születtek, a napi
gyakorlatban még nem alkalmazandóak. Azt is megfi- A CML kimenetelét egyrészt a diagnózis idején jelen
gyelték, hogy ha a TKI elhagyását a BCR-ABL1 moleku- levő tényezők, másrészt a TKI-kezelésre adott válaszok
láris szint romlása követi, úgy az újrakezdett TKI-kezelés minősége határozza meg.
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
Ö S S Z EFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
[9] Larson, R. A., Hochhaus, A., Hughes, T. P., et al.: Nilotinib vs [16] Sorror, M. L., Martin, P. J., Storb, R. F., et al.: Pre-transplant co-
imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chro morbidities predict severity of acute graft-versus-host disease and
mosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: subsequent mortality. Blood, 2014, 124(2), 287–295.
ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia, 2012, 26(10), 2197– [17] Gratwohl, A., Hermans, J., Goldman, J. M., et al.: Risk assessment
2203. for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic
[10] Jabbour, E., Kantarjian, H. M., Saglio, G., et al.: Early response blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working
with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year Party of the European Group for Blood and Marrow Transplan-
follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood, tation. Lancet, 1998, 352(9134), 1087–1092.
2014, 123(4), 494–500. [18] Gratwohl, A., Heim, D.: Current role of stem cell transplantation
[11] Valent, P., Hadzijusufovic, E., Schernthaner, G. H., et al.: Vascular in chronic myeloid leukaemia. Best Pract. Res. Clin. Haematol.,
safety issues in CML patients treated with BCR-ABL1 kinase in- 2009, 22(3), 431–443.
hibitors. Blood, 2015, 125(6), 901–906. [19] Pavlu, J., Apperley, J.: Chronic myeloid leukemia and the myelo-
[12] Breccia, M., Molica, M., Zacheo, I., et al.: Application of system- proliferative disorders. In: Apperley, J., Carreras, E., Gluckman,
atic coronary risk evaluation chart to identify chronic myeloid E., et al. (eds.): The EBMT Handbook, 6th Edition. Haemato
leukemia patients at risk of cardiovascular diseases during nilo- poietic Stem Cell Transplantation. European School of Haema-
tinib treatment. Ann. Hematol., 2015, 94(3), 393–397. tology/Forum Service editoire, Paris, 2012. Revised Edition.
[13] Kim, T. D., le Coutre, P., Schwarz, M., et al.: Clinical cardiac safe-
ty profile of nilotinib. Haematologica, 2012, 97(6), 883–889.
[14] Douxfils, J., Haguet, H., Mullier, F., et al.: Association between
BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leuke-
mia and cardiovascular events, major molecular response, and
overall survival: A systematic review and meta-analysis. JAMA
Oncol., 2016, 2(5), 625–632.
[15] Moslehi, J. J., Deininger, M.: Tyrosine kinase inhibitor-associated
(Demeter Judit dr.,
cardiovascular toxicity in chronic myeloid leukemia. J. Clin. On- Budapest, Korányi Sándor u. 2/a, 1083
col., 2015, 33(35), 4210–4218. e-mail: demjud6@gmail.com)
MEGHÍVÓ
Program:
Prof. Dr. Hirschberg Andor: Műtéti hallásjavítás a kengyel rögzülése esetén 20 perc
Dr. Szalai György: Góckérdés aktualitásai a fül-orr-gégész szemszögéből 20 perc
Dr. Nagy Eszter, Dr. Katona József: Góckérdés aktualitásai szájsebészeti szemmel 12 perc
Dr. Smehák György, Prof. Dr. Hirschberg Andor: Kétoldali gégefixáltság műtéti kezelése.
Arytenoid-laterofixáció 12 perc
Dr. Almay Krisztina, Dr. Kis Sándor, Dr. Kerepesi Klára: Akut halláscsökkenés diagnosztikai
és kezelési algoritmusa osztályunkon 12 perc