HEMATOLÓGIA

ANNOTÁCIÓ

írta:

Jávorkúti Ádám

Benne van: Anaemiák differenciáldiagnosztikája (ppt), Heveny leukaemiák (ppt), Chronicus myeloproliferatív be-

tegségek (PRV, ET, MF) (ppt), hematologia-anaemiák (ppt), Hemolyticus anaemiák (ppt), CLLmyeloma (ppt), 05-

belgy-02-cml2012 (pdf),

DE-ÁOK | 2015
 01. A NORMÁLIS VÉRKÉPZÉS

A vér alakos elemei mind közös sejtből, a haemopoeticus őssejtből keletkeznek – ezek multipotens szomatikus
őssejtek jelentős osztódási és megújulási készséggel, melyek a szöveti környezet (stroma) és humorális környezet
(citokinek) hatására specifikus szöveti differenciálódásra képesek. A vérképzés színtere a felnőttkorban a csontvelő
(magzatokban előbb a szikhólyag, később a máj és lép), bár extramedullárisan is létrejöhet pl. myelofibrosisban
(májban, lépben). A korai differenciáció során az őssejt lymphoid és myeloid típusú elsődleges, pluripotens őssej-
tekké válik ketté, ezekből pedig elkötelezett őssejtek lesznek.

ERYRTHROPOESIS

A csontvelőben képződnek, humorális és sejtes növekedési faktorok szabályozása alatt: a hypoxiára érzékeny szen-
zorok (interstitialis sejtek) a vesében serkentik az EPO (erythropoetin) termelését, ami fokozza a vvtképzést. A
képződés üteméről legkönnyebben a reticulocyták száma alapján tájékozódhatunk (a lebontásról pedig a bilirubin,
urobilinogén, LDH, haptoglobin árulkodik), de az EPO szintje és a csontvelőben az erythroid prekurzorok aránya is
jó. Szükséges a vvt képzéshez B12-vitamin, intrinsic faktor, fólsav, vas, C-vitamin, B6-vitamin, réz, nikkel,
kobalt és aminosavak. A fejlődési alakok sorban:
 proerythroblast
 bazofil erythroblast
 polikromáziás erythroblast
 ortokromáziás normoblast
 reticulocyták: már ez a forma kikerül a csontvelőből, 1-2 nap alatt érik vörösvértestté, 0.4-1.7% a nor-
mális aránya, ami 19-77 ezer/mikrolitert jelent (vagyis 19-77 G/litert, G = giga = milliárd).
 vörösvértestek

A vörösvértestszám nőkben normálisan 4.2-5.4 millió/mikroliter, férfiakban 4.7-6.1 millió (megadható T/literként is,
T = tera = billió). Az érett vvt-nek nincsen magja, alakja bikonkáv koronghoz hasonló, kb. 90 femtoliter a
térfogata (MCV: mean cell volume, kb. 80-99). Nincsenek benne mitokondriumok sem, fő energiaforrása pedig a
glükózanyagcsere. A sejt rugalmas, membránja speciális foszfolipidekből épül fel, és 50%-a koleszterin. Fontos
sejtes elemei a spektrin és az ankirin, hiányuk morfológiai eltéréshez, spherocytosishoz vezet. A vvt élettartama
90-120 nap. Felszínükön 300 vércsoportantigén található.

A legfontosabb fehérjéjük a hemoglobin, 2-2 alfa és béta-globin polipeptidből áll, mindegyikben van egy aktív
hemcsoport (F: 135-170 g/liter, N: 120-160 g/l). Egy vvt-ben körülbelül 32 pikogrammnyi hemoglobin van (MCH:
mean cell hemoglobin, kb. 27-31 normálisan). A hemoglobin az artériás vérben 97%-osan, a vénásban 75-80%-
osan telített oxigénnel, az oxigénkötő képességét pedig befolyásolja a pH, a szén-dioxid koncentráció, és a sejt 2,3-
difoszfoglicerin tartalma (ezt bocsátja ki a redukált sejt a CO2 leadásakor). Acidózisra, CO 2 növekedésre a hemog-
lobinból nagyobb mennyiségű O2 tud kilépni (Bohr-effektus), alkalosisban pedig fordított a folyamat. Egyéb fontos
normálértékek:
 RDW: red blood cell distribution width, a vörösvértestek eloszlási szélessége, hasonlóságukat és különbö-
zőségüket határozza meg. 11.5-14.5%, 37-54 femtoliter a normálérték, ha magasabb, az azt jelenti, hogy
a vvtk mérete és alakja nagyfokú eltérést mutat, ha kicsi, az egyformán kicsi/nagy vvt-ket jelez (pl.
macrocyter anémia).
 MCHC: a vörösvértestek átlagos hemoglobinkoncentrációja, 320-360 g/liter vvt.
  hematokrit: az, hogy mekkora a vvt-k térfogatszázaléka a vérben. Normálisan 0.45 (férfiakban), 0.42
(nőkben), tehát 42-45%.

MYELOPOESIS

A myelopoesis során a CFU-GEMM-ből származó elkötelezett CFU-GM, CFU-Eo és CFU-Bas őssejtekből keletkeznek
neutrofil, eozinofil és bazofil granulocyták, valamint monocyták és makrofágok. A (neutrofil) granulocyta differen-
ciálódási sor:
 myeloblast (közös mindben)
 promyelocyta
 myelocyta
 metamyelocyta: ilyen a jugend és a stab.
 neutrofil granulocyta

A monocyták első alakja a myeloblast után a monoblast, majd a promonocyta.

Normálisan a leuocyták száma 4.8-10.8 G/liter. A legfontosabb szabályozóik a citokinek és növekedési faktorok, de
a csontvelői környezet is fontos. A G-CSF (granulocyták számát növeli), IL-3 (CFU-GEMM, pluripotens myeloid
őssejt), IL-5 (eozinofil), IL-6 (monocyta), M-CSF (makrofág, granulocyta) a legfontosabbak. Elsősorban az 5. kro-
moszóma hosszú karjának szerepe jelentős genetikailag, mert itt van a GM-CSF, IL-3/4/5, M-CSF és receptora
kódolva, az 5q-deléció emiatt myelodysplasiás állapotot okoz. G-CSF termelési helye: endotélium, makrofágok,
immunsejtek.

Az érett fehérvérsejteknek négy fontos funkciója van:

 szöveti migráció
 phagocytosis
 cytoplasma granulumaik exocytosisa: kemokinek, lizozim, észterázok, katepszin G, peroxidáz, elasztáz,
kollagenáz, stb. szabadulnak fel.
 antigénprezentáció

számuk százalékuk

neutrofil 1.9-8 G/liter (1900-8000/uL) 40-74%

eozinofil 0.01-0.6 G/liter (10-600/uL) 0.1-5%

bazofil 0.01-0.2 G/liter (10-200/uL) 0.1-1.5%

monocyta 0.16-0.88 G/liter (160-880/uL) 3.4-9%

THROMBOCYTAKÉPZÉS

A képzés helye a csontvelő, a lebontása pedig a lép és a makrofágok. Fő faktora a thrombopoetin (Kelemen Endre
fedezte fel, főleg a máj és a vese sejtjei termelik), thrombocytopenia hatására keletkezik, és serkenti a
megakaryocyták képződését, és abból az új thrombocyták lefűződését. Elsőként a közös myeloid őssejtből CFU-
MEG (megakaryoid őssejt) keletkezik, majd megakaryoblast, promegakaryocyta, megakaryocyta (ez 11000
femtoliter nagyságú) és végül thrombocyták (ezek mindössze pár femtoliter térfogatúak). Naponta kb. 15-45
G/liter (15000-45000/uL) keletkezik, számuk pedig normálisan 150-400 G/liter (150.000-400.000/uL), 9-10 napig
élnek. Feladatuk a haemostasis működésében van, ha 60.000/uL alá csökken a számuk, enyhe vérzékenység van,
10.000 alatt pedig súlyos spontán vérzésre kell számítanunk. Egyéb normálértékek:
 MPV: mean platelet volume, a thrombocyták átlagos térfogata, 7.2-11.1 femtoliter.
 PDW: platelet distribution width, lásd a RDW-nél. 9-13 femtoliter.
 P-LCR: platelet large cell ratio, a thrombocyták közt előforduló nagyméretű sejtek aránya. 13-43%.

LYMPHOPOESIS

A csontvelő mellett más testrészek is szerepet játszanak a lymphopoesisben: a korai T-sejt prekurzorok pl. a
thymusba vándorolnak, és ott érnek immunkompetens sejtekké, míg a B-sejtek a nyirokcsomókban, lépben tudnak
érni. A T-sejtek elsősorban a celluláris immunitásban, immunválasz szabályozásában, antigénprezentációban, a B-
sejtek pedig az antitestképzésben, humorális immunitásban és szintén az antigénprezentációban fontosak. Az éré-
sük kevésbé lineáris, mint a más sejtvonalaké, a proliferációs és többszörös differenciációs útvonalakra az
antigénstimuláció van jelentős hatással – ennek hatására arra specifikus receptor szerkezetek alakulnak ki, ill. érett
B-sejtek, antitestet termelő plazmasejtek, effektor T-sejtek, memóriasejtek is megjelennek.

B-sejtek érési stádiumai: pro pre-B-sejtek, pre-B-sejt, korai B-sejt, érett B-sejt. Sorban megtörténik bennük a
nehézlánc gén, a kappa-könnyűlánc gén, majd a lambda-könnyűlánc gén átrendeződése. Az érett B-sejtből vagy
immunoblast lesz (ebből lehet lymphoplasmocytoid, majd végül plazmasejt, vagy memória B-sejt, melyből vissza is
tud alakulni immunoblasttá), vagy centroblast (ebből centrocyta, memória B-sejt lehet).

T-sejtek érési stádiumai: pre-T-sejt, nagy corticalis thymocyta, kis corticalis thymocyta, medulláris thymocyta,
bennük a TCR delta és gamma gének, majd béta, és végül alfa gének átrendeződése történik. Később T-
immunoblasttá alakulnak, és vagy elpusztulnak funkciójuk végrehajtása után, vagy T-memóriasejtek lesznek belő-
lük.

Felszíni antigéneiket és morfológiájukat lásd a malignómákkal foglalkozó tételekben.

02. NORMÁLÉRTÉK, KENETEK

PERIFÉRIÁS VÉRKÉP

Megállapítása May-Grünwald-Giemsa festéses kenetből történik fénymikroszkóppal (festés előtt szárítás és fixálás
kell). Megnézzük:
 vörösvérsejtek: méretet, alakot, festődés mértékét (arányos a hemoglobintartalommal), a basophil
punctuatiót (vashiányra, ólommérgezésre utalhat), a Howell-Jolly-testet (magmaradvány, splenectomia
után fordul elő), Heinz-testet (haemolyticus anémiára utal) vizsgálunk, keresünk fragmentocytákat (apró,
szabálytalan vvt-formák, DIC-re, TTP-re utalnak). Ha reticulocytákat akarunk vizsgálni, ahhoz brillant-
krezil-kék festés kell.
 fehérvérsejtek: megjelenést, összetételt (korai alakok, eozinofilok, bazofilok aránya), neutrofil szegmen-
tek granulációját (toxikus mérték szepszisre utal), éretlen sejtek megjelenését, atípusosságot, monocytoid
sejteket (virocyták, pl. mononucleosis infectiosában). Normálisan jugendnél, stabnál fiatalabb alak nem
látható.
 thrombocyták: méret, alak.
CSONTVELŐI VÉRKÉP

Felnőttkorban a sternumból vagy a spina iliaca posterior superiorból vesznek mintát, csecsemőkben és kisgyerme-
kekben pedig a tibia vagy a humerus proximalis területéről. Az aspirátum elemzése nem tudja helyettesíteni a
szövettani vizsgálatot, de sok információt biztosít (itt is MGG-festést használunk) Megvizsgáljuk a csontvelőszigetek
jelenlétét, az átlagos sejttartalmat és a zsíros területeket (hypercellularitást, hypocellularitást keresünk). Elemezzük
a vérképzést:
 erythropoesis: normálisan a progenitorai adják a csontvelői sejtek 20-25%-át. Normálisan normoblastos,
sok a vvthez hasonló, de maggal bíró sejt.
 granulopoesis: 1-2% myeloblast, 2-5% promyelocyta, 10-15% myelocyta, 10-20% metamyelocyta, 20-
30% érett granulocyta. Fontos, hogy a myeloblastok aránya 5% alatti vagy feletti.
 thrombopoesis: fontos meghatározni thrombocytopeniákban. Kb. 10.000 sejtből 1 megakaryocyta, de
legalább könnyű felismerni nagysága miatt.
 lymphopoesis: a szaporulat vagy infiltratio lymphoproliferatív kórra utal. Normálisan 5-15% az érett, kis
lymphocyták aránya, és 5% a plazmasejteké.
 tumorok: idegen sejtek szigeteiként láthatóak a kenetben.

A MGG-festés mellett egyéb, ún citokémiai festési módszerek is hasznosak: szudánfekete és mieloperoxidáz

(myeloid sejtekre), naftilacetát-észteráz és béta-glukoronidáz (monocytoid sejtekre), perjódsavas Schiff-reakció
(PAS, lymphoid prekurzorok). Az aspirátumból immunfenotípus-analízis (flow-citometriával), citogenetikai
(kariotipizálás), hibridizációs (FISH) és molekuláris biológiai (PCR) vizsgálatok is történhetnek.

03. B12-VITAMIN ÉS FÓLSAVHIÁNY, MEGALOBLASZTOS CSONTVELŐ

A B12-vitamin (kobalamin) és/vagy fólsav hiánya miatt a nukleinsavak anyagcseréje és a fejlődő sejtek
magjainak fejlődése, képződése kórossá válik, a vvt prekurzorok a legérzékenyebbek. Amíg a vvt plazmája és
hemoglobinja normálisan tud képződni, a mag nem, az arányok felbomlanak (mag-plazma aszinkrónia-
disszociáció), és nagy prekurzorok, promegaloblastok és megaloblastok jelennek meg. Idővel a mitosis is zavart
szenved, emiatt a megaloblastok nem osztódnak, egy prekurzorból egy érett vvt lesz csak, nem pedig 12-
16 – ráadásul az élettartamuk is rövidebb a méretük miatti sérülékenységük miatt. Jellemző a fokozott
DNS-tartalom (di-tetraploid állapod közti), az éretlen, nagyobb sejtmag. Létrejön tehát egy macrocytás (100
femtoliteresnél nagyobb vörösvértestek) anémia (nőkben 4.2, férfiakban 4.7 T/liter alatti vvtszám).

Mit csinál a B12-vitamin és a fólsav? A fólsav a C1 transzmetilációs körbe belépve a DNS-szintéziséhez járul hozzá,
és ugyanebben a folyamatban fontos a B12-vitamin is, ami az 5-metil-tetrahidrofolát demetilációját, és így a
homocisztein metioninná alakulását segíti.

A B12-vitamin hiányát klasszikusan anaemia perniciosa okozza, egy autoimmun betegség, melyben a gyomor
parietális sejtjei, vagy az általuk termelt intrinsic faktor ellen autoantitest van jelen, és nyálkahártya-atrophiát,
összességében az intrinsic faktor hiányát okozzák (amit általában anaciditás előz meg). Nőkben gyakoribb, általá-
ban 60 év körüliekben fordul elő, gyakoriak a más autoimmun betegségek (gyakoriak a PM-elleni antitestek is),
valamint a korai őszülés, kék szemszín, vitiligo, stb.
Az intrinsic faktor hiányában a B12-vitamin nem tud felszívódni, de 2 évig a máj tartalékaival kibírja a szervezet
(napi szükségletünk mindössze 2 ug), azonban ha kimerül, akkor anémiás és idegrendszeri tünetek jönnek létre.
Egyéb okok is vezethetnek B12-vitaminhiányhoz: vegetariánus étrend (állati forrásból viszi be az ember), időslpro
hiányos táplálkozás, ileitis terminalis, ileumresectio (a distalis ileumban szívódik fel), béllymphoma,
gastrectomia totalis, súlyos malabsorptio, bélféreg, hyperhomocysteinaemia (a hyperhomocysteinuria nem
specifikus jelzője is a B12-hiánynak, hiszen nem tud metioninná alakulni). Különleges formája a B12-hiánynak a
szervezetben lévő B12 inaktivációja: erre a kéjgáz, vagyis a N2O (nitrogén-oxid) képes, ha valaki nagyon sokáig
használja.

Mik az idegrendszeri tünetek? A felhalmozódó metil-malonilsav (a B12-vitamin segítené a szukcinil-CoA-vá alakulá-

sát a metilmalonil-CoA-nak) okoz myelin degenerációt, a kórkép neve myelosis funicularis, ez egy progresszív, a
gerincelő hátsó és oldalsó kötegét, perifériás érzőidegeket érintő neuropátia, ami disztális, szimmetrikus
mélyérzészavarokkal, ataxiával, mély izom-ín reflexek kiesésével, patológiás reflexekkel, paresissel, dementiával, n.
opticus atrophiával járhat.

A fólsav hiánya szintén macrocytás, megaloblastos anaemiát okozhat. Hátterében lehet terhesség, antimetabolit
gyógyszerek (citosztatikumok, pl. a dihidrofilát-reduktázt gátló metotrexát), szulfonamidok, alkoholiz-
mus, májcirrózis, cöliákia, hasmenés, malabsorptio, bélresectiók (ez a vékonybélben szívódik fel), tiamin
(vagyis B1 vitamin) hiány (a folát metabolizmushoz kell). A fólsavhiány emellett étvágy- és súlyvesztést, fejfájá-
sokat, viselkedési zavarokat, depressziót (a transzmetiláció neurotranszmitterek szintézisében is fontos), gyerme-
kekben növekedési zavarokat, magzatokban anyai hiánynál kis születési súlyt, velőcsőzáródási rendellenességeket
okozhat. Természetben szinte minden ételben, főleg májban, zöldségfélékben megtalálható a fólsav.

Az anaemia perniciosa miatti vérszegénység lassan alakul ki, szélsőséges értékig jól viselik a betegek. Gyakori pa-
naszuk az általános tünetek mellett a glossitis, angularis stomatitis, nyelési zavarok, az említett neuropátia
(sokszor dominál az idegrendszeri érintettség az anémiás tünetekkel szemben). Kvantitatív vérképén csökkent
vvtszám, csökkent hemoglobin, emelkedett MCV és MCH, normális MCHC és kevés reticulocyta látható.
Többségében kevésbé súlyos leukocytopenia és thrombocytopenia is kialakul. A hypercelluláris csontvelőben
megaloblastok és nagy myeloid prekurzorok is láthatóak, jellemzőek az óriás stabok is.

A perifériás kvalitatív vérképen anisocytosis (méretbeli nagy variabilitás), poikilocytosis (abnormális alakok)
látható, előfordulnak macrocyták, ovalocyták, valamint hiperszegmentált magvú neutrofil granulocyták.
Ezek mellett subicterus, urobilinogenuria, magas LDH (az említett haemolysis miatt), splenomegália, anaciditás is
észlelhető, valamint a hyperhomocysteinaemia és –uria is gyakori. Kimutatható a B12-vitamin hiánya (200 pg/ml
57
alatti), a felszívódási zavar pedig Schilling-próbával vizsgálható: Co jelölt kobalamint adnak a betegnek, és azt
nézik, hogy a vizeletben hány % jelenik meg (10% alatt kóros). A tesztet megismételhetik intrinsic faktor adásával
is, ekkor elkülöníthetőek a gyomor eredetű folyamatok a bél eredetűektől.

Az alacsony szérumfólsav (ill. vvt-fólsav) is kimutatható lehet (fólsavhiányban, viszont B12-hiányban általában nor-
mális vagy emelkedett), ahogy anaemia perniciosában az autoantitestek is. A megaloblasztos anémia diagnózisára
kifejlesztett teszt a dezoxiuridin, vagyis dU szuppressziós teszt: megnézik, hogy a dU milyen fokban fejt ki
szuppressziós hatást a radioaktív, 3H-jelölt timidin DNS-be való beépülésére a csontvelői sejtekben in vitro. Kóros,
tehát csökkent a gátló hatása a B12- vagy fólsavhiányos anémiákban (100%-ról a beépülést nem tudja 10% alá
csökkenteni, ha fólsavhiány okozza, akkor metil-tetrahidrofoláttal normalizálható).
Mi tud még macrocytosist (magas MCV-t) okozni? Alkohol, reticulocytosis (ezek nagyobbak, mint a vvtk, így ha
fokozott a vvtképzés pl. haemolysis miatt, akkor sok lesz belőlük, emelik az MCV értékét), májcirrózis (a membrán-
ban lévő fehérje szintézisének zavara miatt nagyobb lesz a vvt), hypothyreosis (a hypometabolikus állapotok ané-
miát tudnak okozni a csökkent O2-igény miatt, hogy sokszor miért macrocytaert, az rejtély egyelőre),
myelodysplasiák, cryoglobulinaemiák és súlyos hiperglikémia (mérési eltérések).

Nem elég bizonyítani a megaloblasztos anémiát, a hiányát is meg kell keresni, így antitest-keresés, endoscopia,
gyomorfunkciós vizsgálatok, malabszorpciós vizsgálatok, jejunum-biopszia, stb. kellhet. A kezelés ezek terápiája
mellett B12-hiányban hidroxokobalamin intramuscularis adása (6x1000 mikrogramm 2-3 hét alatt), fólsav
hiányában pedig orálisan 5 mg fólsav naponta négy hónapon át. Profilaktikusan is lehet ezeket adni: B12-t
totál gastrectomiák, ileum resectio esetén, fólsavat terhességben, súlyos haemolyticus anémiákban, dialízisnél,
vagy koraszülötteknek. Idősebb szívbetegekben diuretikummal, orális káliummal kísérjük a hidroxokobalamint,
mert hypokalémiát okozhat a kezelés esetén. Ha transzfúzióra van szükség, 1-2 egység vvt-koncentrátumot java-
solt adni, hogy ne terheljük túl a keringést. A megfelelő szubsztitúció esetén 2-3 napon belül elkezdődik a
reticulocyta-válasz, és hetente 2-3 g/dl-t emelkedik a hemoglobin is.

04. VASHIÁNYOS ANÉMIA + BERLINI-KÉK FESTÉS

Naponta normálisan kb. 1-5 mg vasat vesztünk (pl. menstruáció, terhesség növelheti), és ezt a felvétellel ellentét-
ben nem tudjuk szabályozni – a felszívás a proximális vékonybélben történik, és kisgyermekekben ez sem szabá-
lyozott. A szervezetben 4 gramm vas található testsúlytól és nemtől függően, ennek 70%-a a hemben van, de
intracelluláris raktárakban (ferritin, hemosziderin), mioglobinban és enzimekben, transzferrinhez kötve is van a
szervezetben (normálisan kb. a transzferrin vaskötő képességének egyharmada van kihasználva).

A vashiány elsősorban reproduktív korban lévő nőket érint (menstruáció, terhesség, szoptatás), ez a leggyakoribb
anémia, a vérszegénységek 4/5-ét adja. Az ok lehet csökkent bevitel (naponta 12, terheseknek 30 mg ajánlott, a
növényi ételekben lévő felszívódása rosszabb, így vegetariánusokat érinthet), csökkent felszívódás
(gyomorresectio, malabsorptiós szindróma, cöliákia stb.), fokozott szükséglet (növekedés, sport, terhes-
ség, újszülött- és pubertáskor), valamint vasvesztés krónikus vérzés miatt (5 dl vér elvesztésével 250 mg
vasat vesztünk). Ritka, de lehetséges ok az IRIDA (vasrefrakter vashiányos anémia), AR-öröklődésű betegség,
megemeli a hepcidin szintjét, ettől a vas csapdába esik és fel sem szívódik, a gyulladások tudnak például ilyet kivál-
tani egyébként. Vérzések:
 genitális vérzés: ez a leggyakoribb ok. Ha kiadós, akkor nőgyógyászati okot, pl. myomát kell keresni, ha
nincs, akkor a haemostasis eltéréset kell vizsgálni.
 emésztőrendszeri ok: férfiakban érdemes erre gondolni, pl. fekély, gastritis, nyelőcsővarix, daganat,
diverticulosis, aranyeres csomók, stb.
 egyéb: műtéti és traumás vérzések, hemodialízis, más eredetű vérzések, stb.

TÜNETEK

 általános anémiás tünetek: sápadt bőr és nyálkahártyák, gyengeség, munkadyspnoe, ill. előfordulhat
systolés zörej a szív felett, mivel a csökkent viscositas turbulens áramlást okozhat.
 bőr és nyálkahártya: barázdált köröm, koilonychia (kanálköröm), diffúz hajhullás, recidiváló aphták a
szájnyálkahártyán, száraz, viszkető bőr, szájzug rhagadok. Speciális: Plummer-Vinson-szindróma (vagyis
 pharyngo-oesophagitis chronica, atrophiás, száraz, égő nyelvvel és garattal jár, nyelési zavart okoz).
Hosszú éveken át az anémia oezenát (rhinitis atrophicans), cystitist, vaginitist, atrophiás gastritist,
achlorhydriát is okoz.
 pszichés vagy neurológiai eltérések: fejfájás, koncentráció-csökkenés, ingerlékenység, bizarr étvágy
(pica), stb.

DIAGNOSZTIKA

Laborparaméterek és kenet alapján lehet diagnosztizálni: hemoglobin(↓), hematokrit(↓), MCV(↓),

MCH(↓),szérumvas(↓), vvt-szám(↓), szérum-ferritin(↓), transzferrin-szaturáció(↓), szolubilis
transzferrin-receptor (sTfR)(↑), teljes vaskötő kapacitás (↑, normálisan 40-75 µmol/liter) a legfontosabb
paraméterek (ill. gyakran a thrombocytaszám mérsékelten megemelkedik, főleg ha vérzéses eredetű a folyamat),
míg a perifériás kenetben hypochrom microcytaer anémiát lehet látni (a normálisnál kisebb és halványabb vvt-
k). A különböző paraméterek alapján stádiumokra osztjuk a vashiányt:
99
 prelátens: a szérum-ferritin és csontvelővas csökkentek, vas felszívódás magas.
 látens: csökkent a szérumvas, a transzferrin-szaturáció 20% alatti, magas a sTfR száma, a hypochrom
vvt-k aránya 10% feletti.
 manifeszt: csökkent hemoglobin, hematokrit, vvt-szám (ez akár normális közeli is lehet). A perifériás
kenetben hypochrom (MCH, tehát az átlagos vvt hemoglobin tartalom 28 pikogramm alatt)
microcytaer (MCV, tehát az átlagos vvt térfogat 85 femtoliter alatt) anémia látható, de
poikilocytosis (szabálytalan alak) és anisocytosis (különböző nagyság) is előfordulhat, ahogy cél-
táblasejtek is, viszont a reticulocyták száma kevés. Csontvelői kenet nem a rutin része, de csökkent
csontvelővas, kevés csontvelői sideroblast látható (Berlini-kék festés).

Mik az egyéb hypochrom anémiák? Gyulladás, fertőzés, tumor miatti vérszegénység (ebben a ferritinszint magas, a
teljes vaskötő kapacitás csökkent, és csökkent/normális a sTfR); sideroblastos anémia, ólommérgezés,
thalassaemia – ezektől a labor alapján lehet elkülöníteni a vashiány anémiát. A béta-thalassaemia kenetben nagyon
hasonlít, de ebben jellegzetesen kisebbek (75 alatti MCV) a sejtek, és hyperregeneratív a vvtképzés, vagyis sok a
reticulocyta (a csontvelőben pedig az erythroblastok vastartalma változatlan), de a vashiány laborjelei sincsenek
meg, Hb-elektroforézis kimutatja az eltérést és a vaskezelés nem segít rajta. Az elkülönítésben segít a Mentzer-
index (ha az MCV/vvtszám 13 alatti, az thalassaemiára utal, felette vashiányosra, igazából elég haszontalan dolog,
de az előads említi.).

A diagnózis után szükséges az ok felderítése: széklet vérvizsgálata, urológiai és nőgyógyászati kivizsgálás, ill. vas-
felszívódás vizsgálata (szérumvas mérése 100 mg vas bevétele előtt, majd két órával utána, normálisan kétsze-
51
res növekedést kell látnunk). Akár Cr-mal jelölt vvt egésztest-szcintigráfia is végezhető

TERÁPIA

Az oki kezelés mellett tüneti terápiára is szükség van, ami vaspótlást, ill. transzfúziót jelenthet. A vaspótlásra két
mód van, a Ganzoni-formulával számolható ki, hogy mennyit kell adni (a hiány mg-ban = ttkg x ((célHb és
aktuális Hb különbsége) x 2.4 + vasraktár mg-ban).
 orális vaskezelés: két vegyértékű vasat adunk, ez az elsődleges terápia. Fekete színű széklettel, GIT pa-
naszokkal jár, a túladagolás veszélye kicsi, haemochromatosisban kell csak vele számolni (vannak tünet-
mentes, heterozigóta betegek is!). Adható ferro-fumarát, ferro-szulfát és ferro-glukonát is. 100-200
 mg/nap (általában 3-5 mg/kg) két adagban, 3-6 hónapon át, ennyi idő kell a vasraktárak feltöltéséhez.
Egy hét után már nő a hemoglobin és reticulocytaszám. Gyermekekben halálos vasmérgezést okozhatnak,
antidotum a desferrioxamin, ami mellé Na2CO3 adandó (nátrium-karbonát, avagy (mosó)szóda).
 parenterális vaskezelés: csak gyulladásos gyomor-/bélbetegségben, malabszorpciós szindrómá-
ban, orális kezelés súlyos mellékhatásai miatt (pl. fekély), és renális anémia rhEPO kezelése so-
rán indokolt. Csak három vegyértékű vasat adunk (vas(III)-glukonát), és csak önmagában, vagy nagyon
lassú injekcióként (20 perc), vagy 100-250 ml infúzióban adjuk. Az érpályába kerülő vas fejfájást, kimele-
gedést, hányingert, hányást, fémes szájízt, szívtáji fájdalmat, anaphylaxiás shockot okozhat, ill.
thrombophlebitist a beadás helyén. Könnyen túladagolható.

05. B6-VITAMIN HIÁNY. REFRAKTER ANÉMIA GYŰRŰS

SZIDEROBLASZTOKKAL.

A sideroblastos anémia refrakter anémia, ami a periférián hypochrom vörösvérsejtekkel, a csontvelőben pedig
fokozott vasraktározással jár – a csontvelőben sok gyűrűs sideroblastot látni, ez a diagnózis feltétele. A gyűrűs
sideroblastok kóros erythroblastok, vasfestéssel bennük a mag körül gyűrű/gallér alakban vastartalmú granulumok
láthatók. A gond a hemszintézis zavara, és lehet:
 örökletes: kifejezett hpyochromia és microcytosis jellemző rá. Veleszületett enzimdefektus okozza, álta-
lában a delta-aminolevulinsav-szintetáz vagy a hemszintetáz zavara.
 szerzett:
 primer: myelodysplasiás szindróma okozza, FAB 2-es típus, a blastok aránya 5% alatti (FAB 3-
asban és 4-esben már felette van a blastok aránya). Átlagos túlélése 50 hónap. Általában 70 fe-
lettieket, főleg férfiakat érint, lassan alakul ki.
 szekunder: más malignus csontvelői betegségek (myeloid leukémia, myeloma, myelosclerosis,
más myelodysplasiák), antituberkulotikumok, alkohol, ólom, haemolyticus anaemia,
megaloblastos anaemia, malabsorptio. B6-vitamin (vagyis piridoxin) hiánya, vagy az azt
antagonizáló szer (pl. isoniazid) is ezt okoz. Ennek az oka az, hogy a B6-vitamin aktív formája,
a PLP (piridoxál-5-foszfát) a delta-aminolevulinsav-szintetáz koenzime. Az anémia mellett a hi-
ány seborrhoeás dermatitist, atrophiás glossitist, angularis cheilitist és neuropátiákat is okozhat.

A leggyakoribb a primer szerzett. Ebben és az örökletes formákban a csontvelői erythroblastok több, mint 15%-át
gyűrűs sideroblastok adják. A veleszületett és a B6-vitaminhiányos típusba tartozók jól szoktak reagálni a piridoxin
kezelésre, de általában az elégséges Hb-szinthez transzfúziókra van szükség, ami azonban haemosiderosist tud
okozni, 30-50 egység vvt transzfúziója után kelátképző kezelést kell kezdeni: ez többnyire 20-40 mg/kg subcutan
desferrioxamin 8-12 órás infúzióban heti 5-7 napig. Mellé C-vitamint szoktak adni. Vannak ígéretes orális
vaskelátorok is, az alfa-ketohidroxipiridinek.

06. SPHAEROCYTOSIS. G-6-PDH DEFICIENCIA

SPHAEROCYTOSIS

Európában a leggyakoribb veleszületett haemolyticus anémia (1:5000), oka a vvt-membrán alkotórészeiben kere-
sendő: többségében a spektrin defektusa okozza (csökkent szintézis vagy instabil forma), de az ankyrin defektusá-
ról is lehet szó (kóros a kötődése a spektrinhez). A membrán hibája azt okozza, hogy víz és nátrium áramlik a
sejtbe, amitől az gömb alakú lesz, és fagocitálódnak a lépben, lerövidül az élettartamuk. A csontvelőben
még normális, bikonkáv vvtk képődnek. Általában AD öröklődik.

Ez gyermekkorban (előfordul, hogy csak időskorban) anémiához és/vagy fluktuáló prehepatikus icterushoz
vezet, szövődményként pedig epekövesség (pigment kövekkel), splenomegália, ill. életveszélyes
aplasztikus krízisek fordulhatnak elő (főleg parvovírus B19 fertőzésben), de haemolyticus krízisek (icterus, láz,
epigasztriális fájdalom) is kialakulhat. A laborban normochrom anémia látható a haemolysis jeleivel:
reticulocytosis, magas indirekt bilirubin szint, magas LDH és haptoglobin. Emellett microsphaerocyták (a
vvtknél sötétebben festődő, kicsi, centrum nélküli vvt-k) láthatóak. Speciális vizsgálatok sphaerocytosis kapcsán:
 ozmotikus fragilitás: 24 órás, 37 fokon történő inkubáció, az ozmotikus rezisztenciát vizsgálja
hypotoniás sóoldatban, a NaCl oldat töménységének függvényében ábrázoljuk a sejtlízist,
spherocytosisban már 0.6%-os töménységénél is van lízis.
 autohaemolysis vizsgálata és glükózzal való felfüggeszthetősége: saját plazmájukban inkubálódnak
a sejtek glükóz jelenlétében és hiányában, glükóz nélkül fokozott a haemolysis, de azzal felfüggeszthető.
 Coombs-teszt: negatív, kizárjuk az autoimmun haemolysist.
51
 Cr-izotópos tesztek: a súlyosságot nézhetjük, és igazolhatjuk, hogy a pusztulás a lépben történik.

Miért okozhat a parvovírus B19 aplasticus krízist? Alapvetően erythema infectiosumot („az ötödik betegség”) okoz,
de képes károsítani a csontvelőben a vvt prekurzorait. Maga a bőrbetegség piros arccal jár, ill. reticularis piros
kiütésekkel a törzsön, végtagokon. 6-10 éveseket érint.

A terápia splenectomia: mivel a lép szűri ki a megváltozott alakú sejteket, így az eltávolításával visszaáll a sejtek
élettartama a normálisra. 5 éves kor alatt tilos a szepszis magas veszélye miatt (OPSI-szindróma: Overwhelming
Postsplenectomy Infection). A műtét előtt Pneumococcus és H. influenzae elleni vakcináció kötelező, utána pedig
penicillin-prophylaxis. Kora gyermekkortól fólsavat is kell adni.

GLÜKÓZ-6-FOSZFÁT-DEHIDROGENÁZ HIÁNY

Az egyik leggyakoribb örökletes megbetegedés, afrikaiak és ázsiaiak körében gyakori főleg (jelemzően afrikaiakban
enyhébb, mediterrán vidékeken súlyosabb). X-hez kötött recesszív módon öröklődik (a betegek férfiak, a hordozók
nők), az enzim funkciója a NADP redukciója és a glükóz-6-foszfát oxidációja – ez a reakció a NADPH egyetlen forrá-
sa, és közben redukált glutation képződik. Az enzim hiánya vagy kóros működése miatt csökken a redukált
glutation szintje, ami az oxidatív károsodásoktól védi a vörösvérsejtet, így oxidatív stressz hemolítikus krízist
okozhat – fertőzések, fava bab fogyasztása, egyes gyógyszerek (kinin, chloroquin, szulfonamidok, acetilszalicilsav,
nitrofurantoin, K-vitamin antagonisták, stb.) válthatatnak ki ilyet.

Mik a haemolysis jellemzői? Nyálkahártyák sápadtsága, fluktuáló, enyhe sárgaság, splenomegalia, a vizelet hosz-
szabb állás során megsötétedhet urobilinogén tartalma miatt. Pigment epekövesség, aplasticus krízisek alakulhat-
nak ki (pl. parvovírus hatására). Háromféle ok váltja ki a jellegzetes vizsgálati leleteket:
 fokozott vvt-szétesés: magas a nem-konjugált bilirubin és az LDH szintje a vérben (LDH/GOT arány 12
feletti, ha alatti, az máj-epe betegségre utal, ugyanez az LDH/alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáz arány is, az
1.3 alatt utal haemolyisre, vagy infarktusra), a vizeletben az urobilinogén, a székletben a stercobilinogén.
Haptoglobinok nincsenek, mert a komplexet a RES eltávolítja. G6PD-hiányban előfordulhat intravascularis
haemolysis is, ez hemoglobinaémiával, hemoglobinuriával, hemosiderinuriával jár.
  fokozott vvt-termelés: reticulocytosis, csontvelői erythroid hyperplasia, a myeloid:erythroid arány (nor-
málisan 1:1-re csökken, vagy megfordul, normálisan 2-12:1).
 sérült vvtk: microsphaerocyták, elliptocyták, fragmentocyták az októl függően, és lehet ozmotikus
fragilitás, autohaemolysis, rövidült vvt-élettartam (51Cr izotóppal nézhető a szétesés várható helyén).

Krízisek között a vérkép normális. A hemolízises időszakokban a vérkenetben bite (kiharapott) és blister (hólya-
gos) fragmentált, zsugorodott sejteket láthatunk, jellemzőek, a reticulocytákban Heinz-zárványtestek lehetnek
láthatóak (denaturált hemoglobin-termékek). Anamnézis, az említett leletek, ill. az enzim csökkent aktivitásának
kimutatása a diagnózis alapja, specifikus kezelés nincs, csak a kiváltó tényezők kerülése, bő diuresis kell.
Splenectomia nem hatékony. A heterozigóták ellenállóbbak a maláriával szemben, mint a nem beteg populáció.

07. HAEMOGLOBINOPATHIÁK

Felnőttekben a leggyakoribb a HbA1 hemoglobin (αα/ββ), ill. előfordul HbA2 (αα/δδ) és HbF. Újszülöttekben 60-
80%-ban HbF (αα/γγ)van, 20-40%-ban pedig HbA1. Elektroforézisen egymás alatt a következőképpen alakulnak a
sávok: HbA1, HbF, HbS, HbA2. A haemoglobinopathiák jelenthetnek kóros Hb-szintézist, és az alfa vagy béta-
láncok csökkent szintézisét is. Prenatális diagnózisuk történhet a második trimeszter közepén, köldökzsínórvérből
történő vérvétellel, az első trimeszterben pedig chorionboholy-biopsziával, trophoblast DNS-ből.

- SARLÓSEJTES ANAEMIA -

A leggyakoribb haemoglobinopathia, Afrika trópusi részén a leggyakoribb, autoszomális kodomináns módon öröklő-
dik, kvalitatív haemoglobinopathia, kóros HbS termelődik: ebben a béta-lánc hatos helyén glutaminsav he-
lyett valin van. A haemoglobin 80%-a HbS, 20% HbF, redukált állapotban (alacsony O2-tenzióban) előbbi kristá-
lyokat képezve kicsapódik, a vörösvérsejt sarló alakú lesz, elveszti rugalmasságát, kisereket elzárva szervi
infarktusokat okozhat. A heterozigóta hordozók tünetmentesek (extrém stressz hatására haematuria kezdődhet a
vesepapillák apró infarktusai miatt), a homozigótákban viszont már csecsemőkorban haemolyticus anaemia és
fájdalmas infarktusok (lép, vese, agy, tüdő, medence, csigolya,vállízület, gyermekekben pedig a kezek és
lábak érintettsége jellemző infekció, acidosis, dehidráció, dezoxigenizáció hatására), hepatosplenomegalia
(legalábbis gyermekkorban), lábszárfekélyek jelentkeznek (az anémia tünetei nem olyan kifejezettek, mert a HbS
a HbA1-nél könnyebben adja le az oxigént).

A visszatérő lépinfarktusok a szerv atrophiáját okozzák, ami megnöveli a hajlamot a bakteriális fertőzésekre, gya-
koriak a tüdőgyulladások, osteomyelitis, sepsis, parvovírus-B19 könnyen okozhat aplasticus krízist. A visceralis
szekvesztrációs krízis is súlyos: ekkor a szerveken belüli infarktusok és az anémia együtt életveszélyes következ-
ményekkel járnak, pl. gyakori halálok a súlyos pulmonális szindróma. A diagnózis alapja a haemoglobin
elektroforézis és a mikroszkópos vizsgálat (perifériás vérben sarlósejtek, céltáblasejtek, ill. ha ott jár a folya-
mat, a lépatrophiára utaló Howell-Jolly-testek). A hemoglobin általában 60-90 g/liter.

A terápia allogén csontvelő-átültetés lehet, bár a kockázatok felülmúlják az előnyöket. Tüneti kezelés kapcsán fon-
tos a krízist provokáló tényezők (főleg dehidráció, anoxia, lehűlés, infekciók, pangás) kerülése, fólsav
adása, megfelelő táplálkozás és higiéné, Pneumococcus-vakcináció és orális penicillin-prophylaxis. A
vasoocclusiv rohamok infúzióval, analgetikummal kezelhetőek, a krízisek oldására hydroxyurea kezelés is szóba
jöhet - ha infekció váltotta ki, akkor antibiotikum, ha acidosis, akkor bikarbonát. Transzfúzió csak súlyos anémiában
kell. Fokozott elővigyázatosság javasolt terhesség és anesztézia kapcsán, ezek előtt trafózással a HbS arányát 30%
alá kell vinni. Védettséget nyújt a malária ellen ez is.

- THALASSAEMIÁK -

Vagy a csökkent alfa-, vagy a csökkent béta-lánc termelése miatt jönnek létre. Lehet klinikailag hydrops foetalis,
transzfúzió függő béta-thalassemia major, mérsékelt anémiával, splenomegáliával járó ~ intermedia, és általában
tünetmentes ~ minor.

ALFA-THALASSAEMIÁK

Általában géndeléció okozza – az alfa-globin hiányához négy gén deléciója kell, mivel génje kettőzött. Ha ez meg-
történik, tehát α0 típus alakul ki, akkor az hydrops foetalist, in utero halált okoz. Három gén deléciója középsú-
lyos, kb. 70-110 g/liter hemoglobinos, microcytaer hypochrom anémiát okoz (ez a hemoglobin H betegség). A
vérkenetben brillant-krezil-kék festéssel sok finom, sötét depositum látható (béta-globin aggregátumok), golflabda
sejteknek nevezzük. Lehet emellett még „alfa-thalassaemia” jelleg is, ezekben általában nincs anémia, csak
microcytaer, hypochrom vvtk.

BÉTA-THALASSAEMIA MAJOR

Mediterrán, vagy Cooley-anémiaként is ismert, a béta-lánc szintézise vagy teljesen

hiányzik, vagy csak kis mennyiségben képződik, homozigótákban fordul elő. Alfa-
láncok emiatt feleslegben képződnek, precipitálódnak az erythroblastokban és érett
vvtkben, ami zavart vvtképzést és súlyos haemolysist okoz – minél jelentősebb az
alfa-túlsúly, annál súlyosabb az anémia. Itt nem deléciók, hanem pontmutációk
okozzák a gondot általában. Születés után 3-6 hónappal, ahogy a gamma-
láncról béta-láncra vált az ember, jelentkezik a súlyos anémia, valamint idő-
vel hepatosplenomegália (a vvt pusztulás, az extramedulláris vérképzés és a
vasfelhalmozódás együtt okozzák) és a csontvelő hyperplasiája (ez fracturahajlammal, valamint jellegzetes arcki-
fejezéssel jár, amit a vastag frontális és parietális csontok és az elődudorodó maxilla okoz).

Ezek mellett az ismétlődő transzfúziók miatt felhalmozódó vas károsítja a májat, endokrin szerveket,
myocardiumot, a bőr agyagszürke lesz. A gyermek bakteriális fertőzésekre, splenectomia után kifejezetten
Pneumococcusra, meningococcusra is érzékeny lesz, a Yersinia enterocolitica pedig desferrioxaminos kelátképzős
kezelés mellett gyakori. A vérképen súlyos hypochrom, microcytás anaemiát látni sok reticulocytával,
normoblastokkal, céltáblasejtekkel, bazofil punctuatióval. Az elektroforézis a HbA1 teljes vagy majdnem teljes hiá-
nyát mutatja, majdnem minden keringő hemoglobin HbF. A láncszintézis vizsgálatok az alfa-béta arány jelentős
növekedését mutatják.

Rendszeres transzfúzióra szorul, hogy 100 felett maradjon a hemoglobinja, kb. 4-6 hetente kell 2-3 egység vért
kapnia (friss, fehérvérsejtekre szűrt vért). Hiányos étrend esetén fólsavpótlás kell, a vasfelhalmozódás megelőzésé-
re pedig kelátképző adása (C-vitaminnal). A vasraktárak nagyságát a szérumferritin, a szérumvas, transzferrin-
telítettség, csontvelő biopszia, májbiopszia (CT vagy MR is jó) segítségével mérhetjük fel, a vasfelhalmozódás kap-
csán pedig a szívet, májat és endokrin szerveket kell monitorozni. Ezek mellett splenectomia kellhet 6 éves kor
felett (előtte pneumococcus-vakcináció, utána élethosszú penicillin-prophylaxis, naponta 2x250 mg).
Csontvelőátültetés sikeresen gyógyítani tudja 16 év alatt, HLA-identikus testvérből (ritkán szülőből), 5-10%-os a
mortalitás.

THALASSAEMIA INTERMEDIA

Középsúlyos, transzfúziót nem igénylő, 70-100 g/liter körüli hemoglobinnal járó anemia. Hátterében többféle gene-
tikai defektus is lehet: homozigóta enyhe béta-thalassaemia, fokozott HbF termelődés, béta- és alfa-thalassaemia
egyidejű öröklődése, számfeletti alfa-gének egyidejű öröklődése, δβ-thalassemia, stb. A betegre általában
csontdeformitások, hepatosplenomegalia, extramedulláris vvtképzés, fokozott vasfelszívódás miatti vas-
felhalmozódás jellemző (Hb H betegségben, tehát három gén deléciójával járó alfa-thalassaemiában nincsen
vasfelhalmozódás és extramedulláris vérképzés).

BÉTA-THALASSAEMIA MINOR/JELLEG

Gyakori, tünetekkel általában nem jár, a vérkép hypochrom és mycrocytás, viszont a vvtszám megfelelő, maximum
enyhe anémia van. A vasraktárak normálisak. Két béta-jellegű szülő gyermekében 25% a thalassaemia major való-
színűsége.

08. PAROXYSMALIS NOCTURNALIS HAEMOGLOBINURIA

Másik neve Marchiafava-anaemia, előfordulása 1:100.000 körüli, 25-45 éveseket érint. A csontvelői myeloid őssejt
ritka, szerzett betegsége, a vvt-membrán rendellenessége miatt érzékeny a komplementre, ami krónikus
intravascularis haemolysist okoz. Egészen pontosan a glükóz-foszfatidil-inozitol szintézise károsodott egy
transzferáz enzim hiánya miatt: a glükóz-foszfatidil-inozitol feladata az lenne, hogy sejtfelszíni fehérjéket a
membránhoz kapcsolódjon, de ez így nem történik meg, nem kerülnek a sejtfelszínre olyan fehérjék, mint a
MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis), vagy a DAF (decay accelerating factor) és egyéb, a komplementek
lebontásában fontos fehérjék. Emiatt a sejt érzékeny lesz komplement általi lysisre. Mivel a myeloid őssejt érintett,
így nem csak haemolysis, de alacsony fehérvérsejtszám és csökkent thrombocytaszám is gyakran előfordul a be-
tegségben.

Általában fertőzés, stressz, gyógyszer válthatja ki, és változatos lefolyást mutat, shubok jellemzőek rá: éjszakai
haemolysis (reggel sötét vizelet), has-, hát-, és fejfájdalmak, thromboemboliás események (a komple-
ment aktiválhatja az aggregációt) – a legveszélyesebb, ha utóbbiak a nagyvénákban, pl. v. portae, vagy vv.
hepaticae (utóbbi: Budd-Chiari-szindróma), vagy agyi erekben történnek, de a lépet, bőrt is érinthetik. Nagy benne
a myelodysplasiás szindróma, AML esélye.

A diagnózis történhet az alacsony pH-n végbemenő lysis (HAM-teszt) alapján, mert az alacsony pH komple-
mentet aktivál (szukrózzal is történhet). Jellemzőek még a haemolysis jelei, haemoglobinuria, haemosiderinaemia,
pancytopenia, anémia. Molekuláris genetikai módszerekkel kimutatható az érintett enzim mutációja, vagy flow-
citometriával (ma a legfontosabb vizsgálóeszköz) az enzimhiányos fehérvérsejtek jelenléte, MIRL és DAF expresszió
elemzése.

Tüneti kezelésként vvt-koncentrátum, vas- és fólsav pótlás, profilaktikus antikoagulálás (a heparin aktiválhatja a
komplementet, így csak kumarinnal szabad a könyv szerint, az előadás LMWH-t adna) adható, krízisoldásra pedig
szteroid. Adhatóak haemopoeticus növekedési faktorok (EPO, G-CSF) is, valamint eculizumab (komplementgálót
antitest). Itt is a transzplantáció lehet a megoldás. Átlagos túlélés 10 év.

09. AUTOIMMUN HAEMOLYTICUS ANAEMIA

A vörösvérsejtek elleni antitesteket két csoportba osztjuk:

 IgM: nagy molekulasúlyú, át tudja hidalni két vvt közti távolságot, ez a „komplett” antitest, hidegben rea-
gál.
 IgG: kisebb molekulasúlyú, nem tudja áthidalni a távolságot, inkomplett, melegben reagál. Kimutatására
használják a Coombs-tesztet: ennek direkt formájában a vörösvérsejtekhez kötődő antitestet mutatják ki,
humán globulinnal szenzibilizált (tehát anti-gammaglobulint tartalmazó) nyúl szérumot adnak hozzá, az
agglutináció az inkomplett, meleg antitest jelenlétét bizonyítja. Az indirekt a szérumban szabadon lévő an-
titestet mutatja ki, ismert teszt-vörösvértesteket adnak hozzá, az antitest rátapad, de nincs agglutináció,
ha viszont Coombs-szérumot adnak hozzá, létrejön a direktben is látható agglutináció.

Vannak más immun haemolyticus anaemiák is: gyógyszer-indukált haemolysis és alloimmun haemolysis is van,
utóbbi haemolyticus transzfúziós reakcióban, és újszülöttkori haemolyticus betegségben történik.

INKOMPLETT, MELEG AUTOANTITESTEK ÁLTAL OKOZOTT ANAEMIA

70%-ban ilyen az autoimmun haemolyticus anaemia. Lehet primer/idiopathiás, valamint szekunder: ezt okozhatja
lymphoma, SLE és collagenosisok, gyógyszerek (alfa-metildopa, penicillin, kinidin), vírusok. Az IgG típusú
antitestek testhőn a vörösvérsejtekhez kötődnek, haemolysist intravascularisan nem váltanak ki, de az antitestekkel
borított sejtek a májban és lépben fagocitálódnak (pontosabban elvesztik membránjuk egy részét, emiatt gömb
alakú lesz, és röviddel ezután elpusztul), akár pár napra is rövidülhet az élettartamuk. A komplementet csak a C3
szintig kötik.

Bármilyen korban és nemben előfordulhat, anaemiát, haemolyticus krízist okozhat splenomegáliával, remissziós-
relapszusos lefutással (ITP-vel szövődött formája az Evans-szindróma). Pozitív a direkt Coombs-teszt (ha sok
antitest van, az indirekt is), laborban haemolyticus anaemia jelei láthatóak, ill. előfordul megmagyarázhatatlan
haemoglobin esés, erősen gyorsult süllyedés, és vércsoport meghatározási nehézségek is jelentkezhetnek. Ki kell
zárni a szekunder eseteket: gyógyszer elhagyása, SLE és lymphomák irányába történő vizsgálódás, stb.

KOMPLETT, HIDEG AUTOANTITESTEK ÁLTAL OKOZOTT ANAEMIA

Az autoantitest (lehet monoklonális idiopátiás esetekben és lymphoproliferatív kórképekben, poliklonális pedig fer-
tőzések után) általában a perifériás, hidegebb keringésben kötődik a vvthez – legjobban 4 fokon történik meg az
agglutináció. Általában IgM az antitest. Haemolyticus szindrómák alakulnak ki (a teljes komplement kaszkád aktivá-
lódik, a membrane attack komplex már intravascularisan haemolysist okoz), súlyosságuk a titertől, affinitásuktól,
komplementkötő képességüktől, hőamplitúdójuktól függ. Akut formája általában átmeneti betegségnek számít, 2-
3 héttel egy Mycoplasma, vagy vírusfertőzés után jelentkezik, 3-4 héten belül spontán gyógyulni szokott.
Anaemiával, haemolysissel, acrocyanosissal (lehűléskor) jár, poliklonális IgM felszaporodást látni, direkt Coombs-
teszt igazolja.
A krónikus formája lehet idiopathiás (50 felettiekben, ritka), vagy szekunder, ami főleg B-sejtes lymphomák miatt
alakul ki. Jellemző az anaemia, hideg hatására akut, sokszor intravacularis haemolyticus shubok, acrocyanosis, stb.
A vérképben sphaerocyták, polychromasia látható, laborban monoklonális IgM titer van. A krónikus formát általá-
ban az okozza, hogy ugyan az antitest a melegebb részeken leválik a vvtről, ha komplementkötődés történt, bár-
mely pontján elpusztulhatnak a reticuloendotheliális rendszernek.

A vérvétel nehéz lehet a punkciós tűben agglutinálódó vörösvértestek miatt, a süllyedés szobahőn gyorsult, 37
fokon viszont normális. A levett vért vagy azonnal vagy melegen szét kell választani, vagy melegen kell laborba
küldeni. A vörösvértestek jellegzetesen agglutinálódnak szobahőmérsékletű kenetben. Landsteiner-teszt: hideg
típusban használatos, az antitest 4 fokon kötődik, a lízis pedig 37 fokon megy végbe.

KEZELÉS

A kiváltó gyógyszert el kell hagyni, alapbetegséget kezelni kell, idiopathiás esetben azonban csak tüneti terápia jön
szóba:
 meleg autoantitestes forma: kortikoszteroidok átmeneti, a kezelés idején át tartó remissziót eredmé-
nyeznek. Krízisben ez lassú, ott immunglobulin intravénás adása javasolt, súlyos anémiában pedig transz-
fúzió (lehetőleg olyan donorvérből, melyből az autoantitest antigénjei hiányoznak). Splenectomia krónikus
lefolyásnál jön szóba. Emellett egyéb immunszuppresszív szerek és Rituximab is használható.
 hideg autoantitestes forma: hideg elleni védekezés általában elég, súlyos anémiában azonban
immunszuppresszív szerek (chlorambucil, cyclophosphamid) kellenek, szteorid hatástalan. Plazmaferezis is
szóba jöhet.

A vértranszfúzió kerülendő, csak 7 alatti haemoglobinnál javasolt, Rh-identikus, buffy coat mentes koncentrátumot
kell adni. Meleg autoantitestes formában obszerválni kell a transzfúzió ideje alatt, hideg formában pedig testhőre
kell melegíteni a koncentrátumot.

10. APLASTICUS ANAEMIA

Az aplasticus anaemiákat csontvelőelégtelenség okozza, csontvelő aplasia/hypoplasia és pancytopenia, a három

sejtvonalból legalább kettő érintett kell, hogy legyen. Sejtszámoktól (granulocyta, thrombocyta, retikulocyta) füg-
gően nem súlyos, súlyos és nagyon súlyos csoportokat különböztetünk meg. Etiológiáját tekintve lehet veleszüle-
tett (ritka, ilyen pl. a Fanconi-anaemia) és szerzett, utóbbin belül van primer/idiopathiás (70%) és sze-
kunder forma, ezt a következők okozhatják:
 gyógyszerek: chlorampenicol, phenylbutazon, NSAID-ok, arany, colchicin, penicillamin, allopurinol,
phenytoin, szulfonamid, stb.
 toxikus anyagok: a benzol a legfontosabb.
 ionizáló sugárzás
 vírusfertőzés: pl. hepatitis, EBV, Parvovírus-B19.

Ritkán előfordul, hogy csak izoláltan egy sejtvonal károsodik: pure white cell aplasia, amegakaryocytás
thrombocytopenia, ill. pure red cell aplasia is van. Mindegyik nagyon ritka, utóbbi különösen. Ennek is van veleszü-
letett (Diamond-Blackfan-syndroma) és szerzett formája, utóbbi thymomához, parvovírus-B19 fertőzéshez, daga-
natokhoz, gyógyszerekhez társulhat.
Ismeretlen ok vagy külső ártalom a sajátos genetikai hajlam esetén autoimmun reakciót válthat ki a vérképző
szövet ellen, haemopoeticus őssejt elleni autoagresszív T-sejtek mutathatók ki a betegek egy részében. A
tünetekről az dönt, hogy melyik sejtvonal mennyire érintett: az anaemia sápadtságot, dyspnoét, fáradtságot okoz,
a granulocytopenia fertőzést, lázat, mycosist, míg a thrombocytopéenia petechiákat, vérzéseket.

Vérkép és csontvelői citológia/hisztológia alapján diagnosztizálunk. A csontvelőben kompenzatorikus zsírszövet

felszaporodást és lympho-plasmocytoid hyperplasiát láthatunk. Fontos, hogy kizárjuk a diagnózis során a
normo- vagy hypercelluláris csontvelővel járó pancytopeniát, myelodysplasiás szindrómát, hyperspleniát, dagana-
tos betegségek csontvelő-infiltrációját, osteomyelosclerosist, stb.

TERÁPIA

 szupportív kezelés:
 vörösvérsejtek és thrombocyták pótlása: családtag nem adhat vért, és a HLA-antigének elleni
szenzibilizáció elkerülése végett csak fehérvérsejtmentes vért lehet adni.
 fertőzések megelőzése és kezelése: csíraszegény szobák, szájápolás, antibiotikumok, stb.
 oki terápia:
 allogén vérképző őssejt transzplantáció: HLA-identikus rokon donor adhat. Főleg nem súlyos
és súlyos esetekben, 50 év alatt használandó. A citosztatikus kondicionáló kezelésnek toxikus
mellékhatásai lehetnek, emellett fertőzések, GVHD, graft rejectio is előfordulhat.
 immunszuppresszív kezelés: nem súlyos esetekben, hisztokompatibilis donor hiányában szo-
kás alkalmazni. Antilymphocyta/anthithymocyta globulin (ez az őssejtkezelés előkészítéséhez is
jó lehet, a dózisa 4 napon át 40 mg/ttkg), prednisolon, methotrexat, cyclosporin-A,
cyclophosphamid használható.

Kezeletlen esetben 70%-os a halálozási esély. A granulocytaszám a legfontosabb prognosztikai faktor.

11. NEUTROPENIA, AGRANULOCYTOSIS

A neutropenia a a neutrophil szegmentek számának csökkenését jelenti, okozhatják öröklött betegségek, gyógysze-
rek, lehet fertőzéses vagy immun eredetű, idiopátiás benignus és ciklikus is, valamint pancytopenia részjelensége is
lehet értelemszerűen. Akkor áll fenn, ha 1500/ul alá csökken a számuk, a fertőzések veszélye 500/ul alatt
nagyon magas, 200 alatt szinte biztos – az 1500 az a Tulassay, és egyben Udvardy professzor álláspontja, a
hivatalos Hoffbrand-Pettit tankönyv viszont 2500-at ír. A Tulassayben lévő táblázat szerint 1900/ul, vagyis 1.9
G/liter a normál tartomány alsó határa.
 öröklött:
 Kostmann-szindróma: AR öröklődésű, életveszélyes fertőzéseket okoz az első életévekben, de
a G-CSF-re jól reagál.
 ciklikus neutropénia: kb. 3-4 hetente az amúgy normális neutrofilszám lecsökken kb. egy héten
át, majd normaizálódik, de ez idő alatt fertőzések alakulhatnak ki. Felnőttkorra gyengülhet, de
meg is maradhat. Az ok a neutrofil elasztáz génjének AD öröklődő rendellenesége.
 Chediak-Higashi-szindróma: mérsékelt neutropenia, nagy azurofil granuláció jellemző, és je-
lentős fogékonyság a fertőzésekre.
  gyógyszer-indukálta: egyéni érzékenység talaján alakul ki, általában a csontvelői prekurzorok károsod-
nak toxikus mechanizmussal, de immun mechanizmus is okozhatja. Pl. gyulladásgátló szerek
(aminopyrin, phenylbutazon), antibiotikumok (chloramphenicol, co-trimoxazol, sulphasalazin),
antiepileptikumok (phenytoin), antithyreoid szerek (carbimazole), antidiabetikumok
(tolbutamid), fenotiazinok (chlorpromazin), pszichotróp szerek (clozapin, imipramin), egyéb
(arany, penicilliamin, stb.). Ha akutan és izoláltan alakul ki neutropénia, általában agranulocytosisról
beszélünk, lásd lentebb. A felnőttkori krónikus neutropénia leggyakoribb oka daganatellenes kemoterápia,
irradiato és immunszuppresszió.
 autoimmun: neutrophil-specifikus antigén ellen irányulhat.
 idiopátiás benignus: afrikai feketékben és egyéb rasszokban szokott lecsökkenni a keringő frakció és
megnövekedni a marginális frakció, ez normális jelenség, az infekcióhajlam nem fokozott, a csontvelői kép
normális.
 egyéb: hyperspleniás vérképzés májbetegségben, AIDS, aplasticus anemia, fólsav, B12 vitamin, réz, vas
hiánya, stb.

A fő következmény a jelentős fogékonyság a fertőzésekre, főleg a száj és torok infekciói gyakoriak, de a bőr és az
anus területén is fájdalmas, kezelésre sokszor rezisztens fekélyek alakulnak ki, melyekből septicaemia fejlődhet ki.
Fakultatív kórokozók patogénné válhatnak, a fő kórokozók Staphylococcusok, Streptococcusok, Acinetobacter,
Gram-negatív bélbaktériumok (P. aeruginosa, E. coli, Proteus, Klebsiella, anaerobok, stb.). Megnő a vírusos, gom-
bás, protozoon eredetű fertőzések gyakorisága, főleg ha elhúzódik a neutropenia, és lymphopenia is van.

A kvantitatív vérkép mellett a csontvelő vizsgálata hasznos lehet annak megítélésében, hogy a granulopoesis
mennyire károsodott, vannak-e korai előalakok, érett prekurzorok, és leukémiás, myelodysplasiás folyamatot is
észrevehetünk velük. A kezelés G-CSFből, antibiotikus, antimycoticus, antivirális szerekből áll, autoimmun formá-
ban szteroidok, splenectomia jó hatással szokott lenni, bár a szteroidot csak óvatosan szabad adni.

AGRANULOCYTOSIS

Izolált, akut neutropénia, amit a gyakorlatban mindig gyógyszer idéz elő immunmediált folyamattal (pl.
prophylthiouracil, ami egy thyreostaticum), a granulopoesis dózisdependens gátlásával (carbamazepin,
chloramphenicol), vagy a csontvelői mikrokörnyezet gátlásával (szulfonamidok). Majdnem minden gyógyszer okoz-
hat ilyet, de néhány esetében kiemelten nagy a veszély: thyreostaticumok (főleg metothyrin),
chloramphenicol (20 gramm kumulatív dózis felett), ticlopidine, amidazophen, új antipszichotikumok
(főleg clozapin), néhány antihisztamin.

A tünetek általában a gyógyszerszedés korai időszakában, 4 héten belül jelennek meg, és 48-72 óra alatt bonta-
koznak ki. Láz, fejfájás, torokfájás, nyelési panasz, oralis mucosa erosiója, ulcusai (angina
agranulocytotica) jellemzők. A granulocytaszám gyorsan csökken, a hemoglobin, thrombocytaszám azon-
ban alig változik. A periférián érett szegment alig látható, a csontvelőben a cellularitás jó, de csak fiatal
myeloid alakok vannak, ha az érés gátlása történik. Fontos az abszolút granulocytaszám: ekkor a stabok,
eozinofilok, bazofilok számát is nézik: 1500-től 1000/ul-ig enyhének számít, 500-ig középsúlyos, az alatt súlyos. A
szer azonosításában az anamnézis a legfontosabb. A beteget hematológiai osztályon kell kezelni, el kell hagyni a
gyanúsítható szereket, a betegeket pedig csíraszegény, izoláló kórteremben kell elhelyezni, profilaktikusan vagy láz
esetén antibiotikumot lehet adni (ha 2-3 nap alatt a láz nem csökken, antimycoticumot). G-CSF, GM-CSF is adható.
 12. POLYCYTHAEMIA VERA

Krónikus, clonalis myeloproliferatív betegség, jellegzetessége az erythroid sejtvonal proliferációja, de kisebb

mértékű leukocytosis és thrombocytosis is van benne. Az erythroid sejtek eritropoetin nélkül is proliferálnak
(többek közt az alacsony EPO szint különíti el a reaktív polycythaemiáktól), citokinekre erőteljesen reagálnak. A
háttérben a JAK 2 tirozin-kináz génjének mutácója (vagy az aktivációjának negatív regulációjának elvesztése)
áll, ez az EPO-receptor jelátviteli útvonalaiban játszik szerepet, nem öröklődik. Kezeletlen esetben a súlyos
hyperviscositas miatt a keringési eltérések a beteg halálához vezetnek (főleg kardio-, és cerebrovascularis
esemény miatt, 60 felettiek, korábbi vascularis eseménnyel bírók veszélyeztetettek), de kialakulhat belőle 8-12
év alatt myelofibrosis is, amiből AML-be progrediálhat a betegség (főleg a 15 G/l feletti fvs, az „allél terhelt-
ség” és a csontvelői fibrosis jelent rizikót a myelofibrosisra, az AML-re pedig a kor és a fvs-szám). 1.9/100.000 fő,
70 körülieket érint, nőkben kicsit gyakoribb.

Jellemző a bőr, nyálkahártyák feltűnő vérbősége (plethorás küllem), a fejfájások, szédülések, angina, vé-
nás thrombosisok, vérzékenység (a nagy thrszám miatt a thrombocyta működés zavart szenvedhet),
pruritus (főleg melegvizes fürdőzés során), tompa csontfájdalmak, mérsékelt splenomegalia, hypertonia,
fekélyek, stb. A vérkép minőségi összetétele változó, főleg a fenti eltérések jellegzetesek, a magas
thrombocytaszám megnyúlt vérzésidőket okozhat. A csontvelő hypercellularis, mindhárom sejtvonal hyperplasiás,
kóros sejtek nincsenek, a vasraktározás lecsökkent, a granulocyták GAPA (alkalikus foszfatáz) festése fokozott
(CML-ben csökkent). WHO-diagnosztikai rendszer, az A1-hez és A2-höz legalább egy másik A-feltételnek, vagy
két B-feltételnek kell társulnia.
 A1: a vvt-massza (51Cr-szcintigráfiával határozzák meg) a normális 125%-ánál több, vagy a hemoglobin
férfiakban 185, nőkben 165 g/liter feletti.
 A2: nincs szekunder erythrocytosisra utaló ok (hypoxia, tumor, stb.).
 A3: splenomegália.
 A4: clonalis genetikai eltérés (kiv. Ph-kromoszóma, bcr-abl).
 A5: endogén erythroidkolónia képzés in vivo.
 B1-4: thrombocytosis 400 G/liter felett; leukocytosis 12 G/liter felett; csontvelőben panmyelosis; csök-
kent szérum-EPO.

Eryhtrocytosist nem csak ez okozhat. Valódit váltanak ki EPO-termelő tumorok, COPD, jobb-bal shunt, alvási apnoe,
a polycythaemia vera, EPO-receptor mutációk, doppingszerek, míg relatívat a hányás, hasmenés, izzadás,
diuretikumok, égés, peritonitis, stb. A polyglobuliával kapcsolatos vizsgálatok során a thromboembolia, a magas
hemoglobin-szint, a hyperviscositas, a bőrtünetek, a hypertonia, a splenomegalia, az élettani oxigenizáltság, a
csökkent EPO, a mutáció és a háromsoros myeloid hyperplasia utalnak erre.

A kezelés lényege, hogy a hematokritot 0.45 alatt tartsuk (nőkben 0.36-0.48, férfiakban 0.40-0.52 a normális),
de a fvs-számot, thr-számot, lépméretet is próbáljuk normalizálni. Csökkenteni kell a thromboticus rizikótényező-
ket, napi 100 mg aspirint kell elkezdeni, és másnaponta 250-400 ml-es venasectio/phlebotomia javasolt akkor,
ha a thrombocytaszám emelkedése nem jelentős, mivel a venasectiora a thrszám növelése a természetes válasz.

Citoreduktív kezelés is lehet nagy rizikójú, tünetes splenomegáliával és extrém magas thr-számmal, fvs-számmal
bíró betegekben. 70 felettiekben kényelmesebb és jobb a radioaktív foszfor, fiatalokban ezt a leukémiás transz-
formáció esélye miatt nem használják. 55-70 között, ha gyógyszeres kezelés kell, tartósan hydroxyureát használ-
nak, ez lassítja az erythroid érést (terhességben kontraindikált). 55 évesnél fiatalabb betegekben alfa-interferont
szoktak használni (kontraindikáció: pajzsmirigy betegségek, mentális zavarok), a jövőt pedig a JAK-inhibitorok
(ruxolitinib) jelentik. Mesenterialis thrombosisban LMWH és kumarin javasolt, műtét esetén rendezni kell az ope-
ráció előtt a sejtszámokat hydroxyureával. Terhességben csak alfa-interferon jön szóba.

13. ESSZENCIÁLIS THROMBOCYTHAEMIA, MYELOFIBROSIS

PRIMER MYELOFIBROSIS

Myeloid metaplasiával idült clonalis malignus, a krónikus myeloproliferatív kórképek közé tartozó beteg-
ség, jellemző rá a fibrosis, splenomegalia, leuko-erythroblastos vérkép, extramedulláris vérképzés, és
gyakori a JAK2-mutáció, de CALR és MPL (thrombopoetin receptor) mutációk is lehetnek. 0.5/100.000 az előfor-
dulása, 65 év felettieket érint általában. Van egy praefibroticus stádiuma, melyben megakaryocyták,
granulocyták, erythroid sor proliferatív eltérései dominálnak és leuko-erythroblastos vérképet okoznak, míg a ké-
sőbbi fibroticus szakaszban a kóros megakaryocyták miatt fokozott mennyiségben keletkező PDGF, TGF-béta,
VEGF, FGF hatására csontvelői fibrosis alakul ki, ami a vérképzés károsodáshoz, extramedulláris vérképzéshez
vezet. Akár AML-be transzformálódhat. A klinikai manifesztáció emiatt elég változatos.

Jellemző rá a fokozatosan kialakuló anémia, a masszív splenomegalia, a fogyás, étvágytalanság, éjszakai

izzadás, és előfordulhatnak vérzéses, ill. trombotikus jelenségek, csontfájdalom, köszvény is. Laborban az
anémia mellett sokszor leukocytosist és thrombocytosist látunk, de a lefolyás során leukopenia és
thrombocytopenia alakul ki. A vérkép jellegzetesen leukoerythroblastos, a vörösvértestek közt gyakoriak a könny-
csepp alakú poikilocyták (dacryocyták), a csontvelő pedig eleinte hypercelluláris, majd hypocellularis, fibroticus,
reticulum rostszaporulatok láthatóak benne. El kell különíteni szekunder, ET vagy PCV utáni formájától. WHO-
kritériumok, mindhárom major kell és három minor is:
 major:
 megakaryocyta-proliferáció a csontvelőben, amit vagy retikulin vagy kollagén fibrosis kísérjen,
vagy hypercellularitás, granulocyta-proliferáció legyen látható.
 ne legyenek meg a CML, PCV, MDS-ek WHO-kritériumai.
 legyen JAK2- vagy más mutáció, mint klonális marker, vagy hiányukban ne legyen reaktív
fibrosist kiváltó tényező (fertőzés, autoimmun betegség, hajas-sejtes leukémia, stb.).
 minor: leuko-erythroblastosis, magas LDH, anémia, splenomegália.

Kezelése tüneti. Súlyos anémiában transzfúziók, vas- és fólsavpótlás kell, a fokozott myeloproliferációt
hydroxyureával tudjuk visszafogni, és indokolt allopurinol adása is a köszvény, urát nefropátia megelőzésére. A lép
besugárzása átmeneti megoldásként csökkentheti a splenomegalia tüneteit. Splenectomia túl nagy transzfúziós
igényben, tüneteket okozó, irradiatióra és gyógyszerekre rezisztens splenomegalia esetén kell csak (mivel fontos
helye a vérképzésnek), és ismétlődő vérzésekkel járó thrombocytopeniában kell. A korai fázisban thalidomid és
prednisolon jön szóba, valamint JAK-inhibitor (ruxolitinib) is felmerül, bár súlyos thrombocytopeniát okozhat. Az
átlagos túlélési idő 4-5 év, allogén csontvelő-átültetés kell.

ESSENTIALIS THROMBOCYTHAEMIA
Clonalis, krónikus myeloproliferatív betegség, elsődlegesen a megakaryocyta sejtvonal érintett, és tartós,
jelentős thrombocytosist okoz, 600 G/liter feletti a thrszám. A csontvelőben megakaryocta-szaporulat van. A
klinikai képet a vascularis eltérések, és a vérlemezkék működészavara miatti trombóziskészség, vagy ritkán vérzé-
kenység határozza meg. Az előfordulása ritka, 2.5:100.000 kb., 50-60 évesekben fordul elő, eredete kapcsán itt is
van JAK mutáció, CALR mutáció, stb. Nem öröklődik. Ez is átmehet myelofibrosisba, AML-be

Az esetek felében véletlenül ismerik fel, a többiben előfordul vascularis occlusio, ritkán vérzések. Jellegzetesek
lehetnek a kis artériák keringészavarai miatti ujjparaesthesiák (akár ischaemia, gangraena is előfordulhat), zsibba-
dás, szédülés, fejfájás, angina, cardio- és cerebrovascularis kórképek. Előfordulhat a vénás rendszer, máj és lép
trombózisai is, valamint nyálkahártya típusú vérzések (a vérzékenység súlyossága a thrszámmal egyenesen ará-
nyos). A lép is megnagyobbodott lehet.

Diagnosztikai kritérium a havonta legalább háromszor mért, tartós, 450 G/l feletti thrombocytosis, a csont-
velő szövettani vizsgálatával igazolt elváltozás (a csontvelő normo-, vagy enyhén hypercelluláris, a
megakaryocyta sejtvonal izoláltan hyperplasiás, a megoszlás lehet diffúz, és clusterszerű is, utóbbiak körül sok új
thrombocyta van felhőszerűen), az, hogy más myeloproliferatív kórkép ne legyen igazolható, és hogy legyen
szerzett mutációs vagy klonális marker.

Mi okozhat még thrombocytosist? Myeloid eredetűt PV, myelofibrosis, CML, refrakter anémia gyűrűs
sideroblastokkal és thrombocytosissal, reaktívat vérvesztés, vashiány, fertőzés, gyulladás, disszeminált malignitás,
gyógyszer (vincristin, epinephrine, ATRA), hyposplenia, de lehet familiáris is, és pseudo-thrombocytosis is létezik
(mérési eltérés cryoglobulinaemia, vvt-fragmentáció, malignitást kísérő cytoplasma fragmentáció miatt).

Nagy rizikójú a 60 feletti, korábbi thrombosissal bíró beteg, ill. az, ha 1500 G/l felett van a thr-szám – közepes
rizikót a 40-60 éves kor jelent, alacsonyat a 40 alatti. Utóbbiban obszerváció javasolt és ASA mérlegelendő, ha nem
kontraindikált, valamint kardiovaszkuláris rizikóbecslés, rizikófaktorok csökkentése. Közepesben is individuális kér-
dés a terápia, ASA javasolt. Nagy rizikóban citoreduktív terápia kell, gondolni kell a vérzéskockázat megnö-
vekedésére. 40 alatt a választandó szer az alfa-interferon, itthon viszont nem támogatott, így marad a
hydroxyurea. Egyéb: anagrelid (ere találták ki, a megakaryocyta-vérlemezke átalakulást gátolja), JAK-inhibitor
(ruxolitinib), radioaktív foszfor, sürgősségben thrombocyta-pheresis.

15. MYELODYSPLASIÁS SZINDRÓMA

A vérképző őssejt klonális eredetű betegségei, egy vagy több sejtvonal dysplasiájával, elégtelen vérkép-
zéssel, cytopeniával, blastok megjelenésével járhatnak. 70 körüli betegeket érint, 3/100.000 az előfordulás
aránya. Kb. 10%-uk daganatos betegségben szenvedőkben alakul ki kemo- és/vagy sugárterápia után. A de novo
formákban gyakori a kromoszómanyerés- vagy vesztés miatti aneuploiditás, a leggyakoribb a 8-as triszómia és a 7-
es monoszómia, de az 5q vesztése se ritka. Transzlokációk közül gyakoriak a 11q23 szegmenst érintőkből van sok.
Molekuláris eltérések közt a pontmutációk (BRCA1 és 2, p53, RAS, stb.). Elsőként dysplasticus hematopoesis alakul
ki, majd klonális szelekció történik, és végül környezettől független genetikai klonális evolúció jön létre.

Klinikai viselkedésüket a fokozott apoptózis miatti elégtelen vérképzés és cytopenia határozza meg, valamint az,
hogy progrediálhatnak AML-be. Általában indolens, lassú a lefolyás, lassan alakul ki csontvelő-elégtelenség, 20% a
blast-arány küszöb az AML kapcsán. A diagnózis és osztályozás perifériás és csontvelői sejtek citomorfológiai, hisz-
tológiai, citogenetikai vizsgálatán alapszik.
 fő kritériumok: stabil cytopenia (egy vagy több sejtsorban 6 hónapon át); egyéb hematológiai vagy nem
hematológiai ok kizárása.
 egyéb kritériumok: min. 10% dysplasia egy sejtsorban, vagy min. 15% gyűrűs sideroblast; 5-19% blast
jelenléte csontvelőben; tipikus kromoszómaeltérések.
 járulékos kritériumok: tartósan visszaszorult kolóniaképzés a csontvelőben, abnormális fenotípusú
klonalitást mutató csontvelő sejtpopulációk, molekulárisan kimutatható klonáris abnormalitások.

WHO-osztályozás:
 refrakter anémia/RA: izolált erythroid displasia, 5% alatti a myeloblastok aránya, periférián nincs blast.
Progressziója lassú, ritkán megy át AML-be.
 refrakter anémia ring sideroblastokkal/RARS: erythroid dysplasia, 5% alatti blastaránnyal, de 15% fe-
letti a csontvelői ring sideroblastok aránya. A prognózis jó. Többit lásd a 06-os tételben.
 refrakter cytopenia több sejtvonal dysplasiával/RCMD: két vagy több sejtvonal dysplasticus, 5% alatti
a blastok aránya, 15% alatti a ring sideroblastok aránya, periférián cytopenia van.
 ~ ring sideroblastokkal: a ring sideroblastok aránya 15% feletti.
 refrakter anémia blastszaporulattal/RAEB:
 1: egy vagy több csontvelői sejtvonal dysplasticus, 5-9% a blastok aránya, periférián a blastok
aránya 5% alatti, kedvezőtlen a prognózis, gyakran megy át AML-be.
 2: 10-19% a csontvelői blastok aránya, periférián pedig 5-19% a blast-arány, AML hamarosan
megjelenik.
 izolált del(5q) eltéréshez asszociált: hypolobulált magvú megakaryocyták szaporodnak fel, izolált
del(5q) kromoszómaeltérés van. Thrombocytosis vagy normális thr-szám is előfordul, macrocytás
anaemia, 5% alatti blast-arány jellemző, jó a prognózis.

A prognózist a kor, a blast-arány, a cytopenia foka és a kariotípus határozza meg. Jó prognózisú, indolens
lefolyású esetekben palliatív (vérpótlás, eritropoetin) terápia javasolt (G-CSF nem!), rossz prognózisúban viszont
hiába próbálkoztak myeloablatív citosztatikumokkal. Azacytidin (DNS-metilációt gátol), alemtuzumab (CD52
ellenes antitest, CLL-szer), 5q deléciós formában lenalidomid (thalidomid derivátum) kedvező lehet. Csak őssejt-
transzplantáció lehet kuratív.

14. AKUT MYELOID LEUKÉMIA

A myeloid blastsejtek klonális, heveny lefolyású proliferációja a csontvelőben, vérben, egyéb szövetben. 4/100.000
az akut leukémiák előfordulása, a felnőttkori akut leukémia 70%-ban AML, átlagosan 60-65 éveseket érint. 20% a
blast-arány küszöbe a myelodisplasia és AML között. Az AML jelenelegi WHO osztályozása:
1. AML visszatérő („rekurrens”) genetikus eltérésekkel: gyakori, tipikus citogenetikai eltérések. Általá-
ban kedvező prognózisúak. Ilyen a t(8;21), inv(16) eo, t(15;17), 11q23 anomália.
2. szekunder AML: nem de novo AML, előzőleg legalább 6 hónapig fennálló, többsejtvonalas myelo-
displasiából alakul ki. Kedvezőtlen prognózis, időskorú betegek.
3. korábbi kemoterápia, irradiatio okozta AML
4. besorolhatatlan AML-ek (bilineáris, bifenotípusos, differenciálatlan)
Az etiológiája ismeretlen, benzol és benzinszármazékok szerepe bizonyított, kemoterápia és irradiatio növeli az
esélyét, ill. átalakulhat myelodysplasiából, myelofibrosisból, polycythaemiából, esszenciális
thrombocythaemiából. Van genetikai predispositio is. Egy szerzett szomatikus mutációt sérült proliferáció és
differenciáció, majd a blastok klonális expansiója követ.

Fiatalokban gyors állapotromlás, láz, anemia, gyengeség, vérzéses tünetek, monocytoid formában gingiva-
hyperplasia a fő tünetek, esetleg mérsékelt lymphadenopathia, splenomegalia is létrejöhet. Előfordulhatnak csont
és ízületi fájdalmak a periostealis, medulláris infiltráció miatt, valamint hyperurikaemia, urát nephropathia, heveny
veseelégtelenség is kialakulhat.

A vérképben magas fvs-szám, a periférián myeloblastok, csontvelőben blastos infiltráció látható, és általában
hypercellularis is. A (normochrom, normocyter, kis reticulocytaszámmal járó) anaemia és thrombocytopenia általá-
ban gyorsan romlik. Proliferációja, progressziója gyors, 4-8 hét alatt halálos kezelés nélkül, 100.000 feletti fvs
már leukostasist (mikrocirkulációs zavart), idegrendszeri tüneteket okoz.

A perifériás vér és csontvelő-aspirátum alapján osztályozzuk morfológiailag, megállapítjuk az éretlen sejtek myeloid
jellegét, alapvető morfológiai tulajdonságait, Auer-pálcákat, azurofil citoplazma-granuációt, elvégezzük a citokémiát
(szudán, mieloperoxidáz, észterázok, PAS, tDT), speciális sejtvonalak azonosítására pedig az immun-
fluoreszcenciát, flow-citometriát (típusos: CD34, CD33, CD13, CD14, CD41) A következő morfológiai fenotípusok
léteznek a FAB osztályozásban:
 M0: differenciálatlan myeloblast, kis blast-sejtek.
 M1: minimálisan differenciált, myeloid jellegű blast-sejtek, mieloperoxidáz-, szudán-pozitív.
 M2: myeloid blast sejtek, felismerhető bazofil granuláció, erőteljes peroxidáz- és szudán-pozitív.
 M3: promyelocyta-szaporulat, erőteljes bazofil granuláció (Auer-pálcák) a citoplazmában, jellegzetes
t15:17 kariotípus, DIC-es tünetek (a granulumokban alvadásaktív anyagok vannak, transz-retinsavval ér-
lelik, hogy ezt kivédjék), nagyon jó a prognózisa. Szudán- és MPO-pozitív.
 M4: myelomonocytoid blastok, alfa-naftil-acetát-észterázra (ANAE), glukoronidázfestésre is pozití-
vak, ebben gyakori a gingiva-hyperplasia.
 M5: monocyta jellegű blastok, domináns az ANA-észteráz, glukuronidáz pozitivitás. Szudánra, MPO-ra
negatív.
 M6: erythroid jellegű blastok (magvas vvt-k a periférián). Glycophorin lehet a markere.
 M7: megakaryocyta tulajdonságú blastok, kedvezőtlen prognózis. Flow-citometriával GP IIb/IIIa, FXIII
mutatható ki (utóbbi M4-ben, M5-ben is lehet).

Ahogy ebből látszik, citogenetikai vizsgálatokat is végeznek ma már, ez alapján prognosztikai csoportokat hoztak
létre:
 kedvező: minor abnormalitások, kiegyensúlyozott transzlokációk, t8:21, t15:17, inv16. Többségük fia-
tal, ez az AML-ek több, mint fele. 60 felett ritka a kedvező citogenetika.
 kedvezőtlen: numerikus vagy összetett kariotípus-eltérések, kromoszómadeléciók, +13, -7:7q, stb.
 intermedier: normális kariotípus.

Ezek mellett prognosztikus az életkor, a kezelésre adott válasz, a kiindulási fvs-szám (100.000 felett
kedvezőtlen), kísérő betegségek, és az, ha nem de novo leukémiáról van szó. Egyéb: MDR (multi-drog
rezisztenia), FLT3 (FMS-like receptor tirozin-kináz) státusz, WT-1 (Wilms-tumor gén), CD34, stb. Ezek döntenek a
kemoterápia intenzitásáról, az átültetés lehetőségéről.

KEZELÉS

A cél a teljes remisszió: 5% alatti blastarány a csontvelőben, normális perifériás vérkép, 1000-1500/ul
abszolút granulocitaszám, 100.000 feletti thrombocytaszám. Ha ez 3 évig fennáll, potenciálisan gyógyult a
beteg.

Külön kell tárgyalni az M3-as, akut promyelocytás leukémiát: ezekben általában t15:17 transzlokáció van
(PML-rar retinoin mutáció alakul ki), és mivel a kimérafehérje része egy retinoin receptor, tiszta transz módo-
sulatú retinsavval (ATRA) javíthatóak. Emellett a sejtvonal fokozottan érzékeny antraciklinre (cytosin
arabinosidra már annyira nem).

Párnapos ATRA bevezetés után antraciklines (idorubicin) indukció kell (AIDA protokoll), 80%-ban tartós
remisszió érhető el. A konszolidáló kezelés antraciklinből és intermittáló ATRA adásból áll, majd fenntartó
thioguanin+metotrexát követi. Fontos az ATRA-szindróma, a mellékhatások okozta tünetek: láz, ödéma, bőrtü-
netek, leukocitózis, pulmonális eltérések.

Nem promyelocytás formában indukcióra 1-2 kör antraciklin és cytosin-arabinosid kell 3+7 protokollal:
 45-60-90 mg/m2 daunorubicin (antraciklin) 3 napig
 majd 7 napig 100-200 mg/m2 cytarabin (citozin-arabinozid) hosszú infúziókban.

Az indukciónak cytopenia, fertőzés, vérzés a kockázata, így a daunorubicin dózisa változó. 4 hét múlva ismételjük
az indukciót, majd konszolidációs kezelésként négyszer nagydózisú cytarabin kell (2x3 g/m2 a kezelés 1., 3., és
5. napján). A kedvező citogenetikai csoportban 80-85%-os a teljes remisszió, az ötéves túlélés 50% feletti, így itt a
transzplantációs mortalitás miatt nem tanácsos allogén csontvelő transzplantáció.

Egy relapsus után remisszió érhető el 50%-ban reindukciós kezeléssel, de ez rövid tartamú szokott lenni, és a mel-
lékhatások, szövődmények is súlyosabbak szoktak lenni (meghatározó a kor, karyotípus, az első remisszió 6
hónap feletti vagy alatti időtartam és korábbi őssejt-átültetés), ezért általában más antraciklint adnak és nagy
dózisú ARA-C-t. Új lehetőség: Mylotarg (anti-CD33 monoklonális antitest), farnezyl-transzferáz inhibitor. 55-60
alatti, jó állapotú relapszusos, de remisszióba került AML-nél allogén csontvelő-átültetés kellhet. Autológ
ritkán segít, csak amiatt lehet rá szükség, ha az immunrendszert akarjuk segíteni, hogy erősebb kemoterápiát
indíthassunk.

Csíraszegény környezetben kell kezelni a beteget, antimikrobás profilaxisra is szükség van. Allopurinol-profilaxis
is javasolt a purin-anyagcsere fokozottsága miatt. Emellett sokszor a pancytopenia kezelésére is szükség van szűrt
és irradiált thrombocyta és vörösvértest készítményekkel. Leukopheresis (100 G/liter felett életveszélyes a fvs-
szint) kellhet, M3-as típusban kontraindikált. Hányinger, hányás, láz, fájdalom kezelése, és a szövődmények
(stomatitis, neuropathia, ulceratiók, paralyticus ileus, haemorrhagiás cystitis) ellátása is a szupportív terápia része.
 17. KRÓNIKUS MYELOID LEUKÉMIA

Idült, klonális, myeloproliferatív betegség. Jellemzője és a diagnózis feltétele a t(9;22) Philadelphia-

transzlokáció. Középkorúak betegsége, familiáris halmozódás nincs, sugárártalom kóroki tényező lehet. A transz-
lokáció során a 9-es kromoszómán egymás mellé kerül a Bcr és az Abl locus, bekövetkezik az abl-dependens
tirozin-kináz kóros aktivációja, tumorpromoter fehérje termelődik (a 210 kilodaltonos fehérje kedvező, a 190-s
kedvezőtlen prognózisú). Évekkel megelőzheti ez a transzlokáció a klinikai manifesztációt. Jellemző, háromfázisú
lefolyást mutat: nyugodt/krónikus fázis 3-4 évig, majd citogenetikai eltérésekkel, eozinofíliával, 20% alatti
bazofíliával, sok myeloblasttal járó átalakulás kezdődik (akcelerált fázis), majd jön a blastos fázis, az akut myeloid
leukémiás átalakulás, ekkor terápiával is max. hat hónap a túlélés.

Gyakran tünetszegény, sokszor véletlenül fedezik fel a splenomegália vagy a fvs-szám miatt, esetleg a kezdetben
magas trombocitaszám okoz tünetet. Jellemző, hogy a lép hatalmasra nő, lépinfarktusok sem ritkák. A perifériás
vérben nyugodt fázisban a granulopoesis teljes sejtsora ott van, tehát balra tolt a vérkép: myelocyták,
metamyelocyták (jugend, stab), stb. A csontvelő hypercellularis, a myelopoesis előtérben áll, de élénk a vvt-
képzés is és sok a megakaryocyta is. A GAPA csökkent. A diagnózishoz kariotípus-vizsgálat kell, van, hogy ez
negatív, de ha megvan a gyanú, FISH vagy PCR segítségével az átrendeződést kimutathatják (a nested-PCR túlér-
zékeny, sokszor álpozitív, a kvantitatív rt-PCR az igazi tuti). Myelofibrosistól, PCV-től, leukaemoid reakcióktól kell
elkülöníteni.

Az életkor, tapintható lépméret, myeloblastok, eozinofil és bazofil granulociták aránya, trombocitaszám

fontosak a prognózis szempontjából. Kedvező az 50 alatti életkor, a női nem, kis bazofil és eozinofil szám, a
splenomegália hiánya, és a normális hemoglobin, fvs- és trombocitaszám. Kulcsfontosságú a második és harmadik
fázis minél korábbi felismerése:
 akcelerált: 5-20% blastarány, perifériás bazofília (20%), trombocitózis vagy –pénia, magvas vvt-k a peri-
férián, citogenetikai többleteltérések, gyorsan növő splenomegália, tartós láz, LDH-aktivitás növekedése.
 blastos: 20% feletti blastarány és 20% feletti blast+promyelocyta, blastaggregátumok
(clusterek) a csontvelő biopszián, extramedulláris myeloblast-proliferáció (myeloid
sarcoma/chloroma).

KEZELÉS

Az allogén csontvelő-átültetés az egyetlen kuratív megoldás. 55 alatt, kompatibilis testvérdonorral bíró

beteg esetén jön számításba főleg. 18-22% a mortalitása, rendkívül megterhelő, csak a nyugodt fázis korai
szakaszában, intenzív kemoterápia után végezhető. Gyógyszeresen viszont megnyújtható a krónikus fázis akár 10
évnél is hosszabbra, tehát választani kell a kockázatos transzplantáció és e között.
 nyugodt fázis kezelése: citogenetikai remisszió vagy major válasz elérése a cél, hogy nyújtsuk a króni-
kus fázist. A legfontosabb szer az imatinib-mezilát (Glivec, TK-inhibitor), ez az első vonalbeli kezelés,
napi 400 mg, kevés mellékhatással bír. Három hónap alatt teljes remisszót lehet elérni. Klinikai képet, pe-
rifériás vérképet, csontvelőit és citogenetikát is ellenőrizni kell, ha csak részegesen reagál, 800 mg-ig lehet
emelni. A Glivecre a kötődést közvetlenül befolyásoló, valamint a kötéshez szükséges konformációt akadá-
lyozó (P-loop, activation loop) mutációk okozhatnak rezisztenciát (primerben napi 400 mg Glivec mellett 3
hónapon belül nincs hematológiai remisszió, vagy fél éven belül nics citogenetikai válasz). Ekkor, vagy te-
rápiás eredménytelenségben más TKI kell, valamint csontvelő-átültetés (a nilotinib/Tasigna jobban kö-
 tődik és nem okoz pleurális effusiót, ritkább a csontvelő-szuppresszió, míg a dasatinib/Sprycel esetén
rossz a mellékhatásprofil).
A cél: 10 G/liter alatti fvs, 450 G/liter thr, myeloblastok, promyelocyták hiánya a perifériáns ke-
netben, bazofília, extramedulláris érintettség hiánya. Ez a teljes hematológiai remisszió – parciális, ha
vannak fiatal sejtek a periférián, vagy van splenomegália, vagy a thrombocitaszám a kezdeti 50%-a. Cito-
genetikailag teljes a remisszió, ha nincs Ph-pozitivitás, parciális, ha 1-34%. Major a citogenetikai remisz-
szió, ha komplett hematológiai és parciális citogenetikai remisszió van, és minor, ha 36-65%-a megvan a
Ph-pozitív sejteknek. Molekuláris válaszokról is beszélhetünk, major, ha a bcr-abl transcript 3 lognál na-
gyobb csökkenést mutat, és komplett, ha nincs (4 lognál nagyobb csökkenés).
 akcelerált és blastos fázis: 600-800 mg Glivec, donorkeresés, és egyéb TKI-k.

KRÓNIKUS EOZINOFIL LEUKÉMIA

A CEL és a hipereozinofil szindróma (HES) a csontvelő és periféria eozinofíliájával, eozinofil sejtes szöveti beszűrt-
séggel jár. Lehet indolens és agresszív is a lefolyás. Kritérium az 1500/ul feletti eozinofilszám a periférián legalább
hat hónapon át. A CEL klonális betegség, egy kromoszómadeléció miatti génfúziót hordoznak a sejtek. HES-ről
akkor beszélünk, ha ez az eltérés nincs meg, és nem igazolódik a monoklonalitás, és kizártunk más betegségeket.
Ritka betegségek, középkorúakat érintenek, férfiakban gyakoribbak. Érett eozinofilek jellemzőek, de vannak atípu-
sos citológiai jelek némelyikben (kóros magszementáltság, vakuolizált plazma, egyenetlen granuláció, stb.). A
csontvelő hipercelluláris, a blastok aránya 19% alatti. Érinti általában a szívet, tüdőt, KIR-t, bőrt, GIT-t is a beteg-
ség az infiltráció miatt – fibrózist okoz a szervekben, főleg subendocardialis fibrosis és restriktív cardiomyopathia
fordul elő. Imatinibbel próbálkoznak főleg a kezelésben.

KRÓNIKUS NEUTROFIL LEUKÉMIA

Rendkívül ritka, a perifériás vérben sok az érett neutrofil granulocita, jellemző a hepatosplenomegalia. Ph-
negativitás a feltétele, bár a betegségben aktív az abl-dependens tirozin-kináz, csak 230 kilodaltonos az a bizonyos
tumorpromoter. Idősekben jellemző, leukocitózis (25.000/ul felett), blasthiány, hipercelluláris csontvelő, máj- és
lépinfiltráció gyakori. A túlélés nagyon változó. Hydroxyureával próbálják kezelgetni.

16. AKUT LYMPHOID LEUKÉMIA

Klonális betegség, egy korai B- vagy T-limfoid progenitor sejt neoplasztikusan transzformálódik, ami érés-
gátlást és az éretlen lymphobastok proliferációját, felhalmozódását okozza, melyek infiltrálják a csontve-
lőt, megjelennek a vérben, és érinthetnek más szerveket is (lép, máj, here, KIR). A transzformáció többlépcsős,
vírusok is szerepet játszhatnak benne (EBV – Burkitt-leukémia, HTLV-1 – felnőtt T-sejtes leukémia), valamint
irradiatio, kemikáliák, citosztatikumok, kongenitális betegségek. Felnőttkorban a lefolyása, prognózisa különbö-
zik a gyermekkoriaktól: míg gyermekekben kedvező, és 75-85%-os az ötéves túlélés, addig felnőttekben
40-45% a maximum. A felnőttkori akut leukémiák 20-25%-a ilyen, gyermekkorban pedig ez a leggyakoribb
malignus betegség. B-sejtesek vannak többségben.

A csontvelő-elégtelenség tüneteivel kezdődik: anaemia tünetek, vérzékenység, láz, fertőzések. Anaemia,

thrombocytopenia és neutropenia alakul ki, ha pedig mediastinalis a tumor, az v. cava superior szindró-
mát tud okozni (ez T-sejtes ALL-ben gyakori, ami Japánban endémiás). Csontok is érintettek lehetnek, és itt is
lehet hyperurikaemia, urát nephropathia, heveny veseelégtelenség. Fontosak az idegrendszeri tünetek: ritkán
kezdődik azzal, de a lefolyás gyakran érinti, meningeális érintettségre kell figyelni főleg, fokozott koponyaűr nyo-
más, agyidegek (III, IV, VI, VII) eltérései lehetnek, liquort is vizsgálni kell (heréket is érintheti). Gyakoriak a bőr,
nyálkahártyák vérzéses eltérései, előfordulhat mérsékelt hepatosplenomegália, lymphadenomegalia, de annyira
nem jellemző.

Laborban az említett pancytopenia a fő, a perifériás vérben

blastokat találunk, a húgysavszint, LDH sokszor emelkedett. A
csontvelői kép hypercellularis és infiltrált, 20% feletti a
lymphoblast arány (soszor közel 100% a leukémiás sejt), ezek
citoplazmája keskeny és granulációmentes, negatívak
myeloperoxidázra, pozitívak granuláris PAS-ra (a T-sejtesben
paranukleáris savi foszfatáz aktivitás van). A TdT (terminális
deoxinukleotidil transzferáz) a fő biokémiai markerük,
Burkitt kivételével mindben pozitív, AML-ben pedig többnyire
negatív.

FAB-beosztás:
 L1: kis lymphoblastos, homogén, kevés, gyengén basophil citoplasmával, alig észrevehető nucleolusszal.
 L2: kis és nagy lymphoblastok, heterogén. Nagyobb cytoplasma, változó basophilia, feltűnőbb nucleolusok
jellemzik, ez a leggyakoribb.
 L3: bazofil és vacuoalizált citoplazmájú Burkitt-sejtek. Ez mindig B-sejt eredetű. Nagy, homogén
lymphoblastok jellemzik.

Immunológia szerint:
 korai pre B-ALL (pro B-ALL): CD19+, de CD10-. T(4;11) jellemző rá. 70%-ban nagy, 100 G/liter feletti
fvs-szám jellemzi.
 pre B-ALL: CD10+, CD19+, HLA-DR+ heterogén csoport. Van cytoplasmatikus neházlánc.
 common-ALL: az esetek kb. fele, ez is CD10+, CD19+. Nincs cytoplasmatikus Ig.
 érett B-sejtes ALL: 3-5%, L3 morfológia, TdT-negatív, t/8;14/ citogenetika, eltérő kezelés. sIgM+
 T-sejtes: 20-25%, gyakori a mediastinalis lokalizáció, CD3, CD5, CD7. Lehet korai, corticalis és érett, a
corticalis a leggyakoribb.
 kevert: a blast-sejtek lymphoid és myeloid, T-sejtes és B-sejtes markereket is hordoznak, rossz a prog-
nózisa. Lehet bifenotípusú (ugyanazon a blast-sejten két különböző sejtvonal markerei), bilineáris (két kü-
lönböző leukémiás populáció, de azonos őssejtből vannak), biklonális (ezek már két külön klónból szár-
maznak).

Az ALL és AML elkülönítése nagyon fontos: ez citológiailag, citokémiailag, felszíni markerek segítségével is történ-
het: Tdt, Auer-pálcák, Sudan, MPO, antigének és markerek, PAS, savi foszfatáz, stb. CLL-től (lymphoblastos fázisá-
tól), mononucleosis infectiosától, leukémiás lymphomáktól, aplasticus anémiától kell még elkülöníteni. A prognózis
tekintetében a kor, kezdeti fvs-szám, citogenetika, és remisszióhoz szükséges idő a legfontosabb.

Rossz jel a 60 feletti életkor, 30 G/liter feletti fvs-szám, Philadelphia-kromoszóma t(9;22) (20-30%-ban van), ill.
hat hétnél hosszabb remisszióhoz szükséges idő. Kedvező jel a tel-AML1 pozitivitás, ez főleg gyerekkoriakban
van. Ha myeloid fenotípus jegyek vannak az ALL-ben (MyALL), az szintén negatív jel, ahogy a pro-B-All, a korai és
érett T-ALL formák is.

KEZELÉS

 remisszió-indukció: OPAL-protokoll. vincristin + prednisolon + daunorubicin + L-aszparagináz.

70-80%-ban jön létre a teljes remisszió, ekkor további kezelés szükséges.
 konszolidáció:
 kis rizikójú csoport: 30 G/liter alatti fehérvérsejt, 4 hétnél gyorsabban remisszióba hozható, és
nem pro B-ALL immunfenotípus (T-ALL-ból corticalis). Ekkor többciklusú, nagydózisú
metotrexát és citozin-arabinozid kell. Fenntartó kezelés a MRD (minimal residual disease)
függvényében.
 nagy rizikójú csoport: a fentiektől eltérő prognosztikai faktorok. Allogén csontvelő-
transzplantáció javasolt, ill. egy ciklus konszolidáció.
 nagyon nagy rizikójú csoport: nekik van Ph-kromoszómájuk. Imatinib (Glivec) és egyéb
tirozin-kináz inhibitorok kombinálása javasolt az indukció és konszolidáció során, első remisz-
szióban csontvelő.

Fenntartó kezelésként tartós kisdózisú metotrexát és 6-mercaptopurin használható, szerepe kérdéses. Eltérő a
kezelés pl. érett/Burkitt-sejtesben (itt szteroid, korai frakcionált cyclophosphamid, Ara-C és metotrexát
kell rövid, intenzív ciklusokban), rituximabot (CD20-ellenes antitestet) is beépíthetünk a terápiába. Idegrendsze-
ri profilaxis is van: intrathecalis metotrexát vagy nagydózisú Ara-C, metotrexát és koponya besugárzása.
Refrakter és relapszusos esetekben FLAG-Ida (fludarabin, Ara-C, G-CSF, idarubicin), vagy HAM (mitoxantron, Ara-
C) javasolt, remisszió után pedig allogén csontvelő-transzplantáció.

18. KRÓNIKUS LYMPHOID LEUKÉMIA

Szerzett, klonális, malignus limfoproliferatív betegség, a leggyakoribb leukémia, 2-4/100.000, férfiakat kicsit
gyakrabban érinti. 55 év körüliek a betegek, inkább idősebbek. 25-70%-ban tünetek még nincsenek, mikor már a
felszíni markerek megvannak, ők a smouldering esetek, kb. 10%-uk öt év alatt aktív CLL-be megy át. Nyirokcso-
mó-megnagyobbodás, hepatosplenomegalia, előrehaladott állapotban anémia, neutropenia, thrombocytopenia
jellemzőek, és összetett immundefektus is kialakul, alacsony IgG-szintű humorális immunhiány jön létre, míg cellu-
lárisan anergiásak a lymphocyták, kóros az antigén-prezentáció, stb. Gyakori a második malignoma is (bőr,
colon, cervix in situ carcinomái).

A perifériás vérben 5 G/liter feletti lymphocytaszám jellemző, a sejtek látszólag érettek, és előfordulnak
Gumprecht-sejtek is (in vitro sérült, szétkent lymphocyták magjai). Flow-citometriával CD19, CD5/CD23, Smlg,
CD22 pozitivitás, és CD2, FMC7 negativitás látható. FISH vizsgálattal 17p deléciót keresünk. Csontvelő vizsgálata
szükséges, 30%-ot meghaladó lymphoid infiltráció a diagnózis feltétele, és megmutatja, hogy nodularis,
interstitialis, diffúz vagy kevert az infiltráció (ennek prognosztikai jelentősége is van, a diffúz rosszat jelent). Nyi-
rokcsomó-biopszia is javasolt a többi lymphomától való elkülönítésben (lehet pseudofollicularis és diffúz az infiltrá-
ció, a diffúz, éretlen a rossz). A betegek 20%-a Coombs-pozitív, a harmadukban autoimmun haemolyticus anémia
alakul ki, de szekunder ITP is létrejöhet. Klinikailag kétféle beosztást használnak:
 Rai-osztályozás:
  0: kis kockázatú. Lymphocytosis látható, 13 év feletti a túlélés.
 I: közepes kockázatú. Lymphadenomegalia is van, 8 év.
 II: közepes kockázatú, hepato/splenomegalia is van, 5 év.
 III: nagy kockázatú, anaemia (11 g/liter alatti hemoglobin) is van. 2 év.
 IV: nagy kockázatú, thrombocytopenia (100 G/liter alatti) is van. 1 év.
 Binet-osztályozás:
 A: nincs anémia vagy thrombocytopenia, és háromnál kevesebb lymphoid régióban érintettek a
nyirokcsomók (ilyen régió a cervicalis, axillaris, inguinalis, de számít a hepatosplenomegalia is).
12 év.
 B: nincs anémia vagy thrombocytopenia, háromnál több lymphoid régió érintett. 5 év.
 C: anémia és thrombocytopenia van (a fenti értékek szerint). 2 év.

A betegek egy része hosszú évekig egyensúlyban van, 25 évig eléldegélnek a betegséggel, míg más részük kb. 9
évig él túl csupán - a két formát a B-sejt immunglobulin nehézlánc gén variábilis régiójának mutációs állapota
különbözteti meg, az elsőben a szomatikus hipermutáción átesett, érettebb, postgerminalis sejtek dominálnak, a
másikban pedig éretlenebb, naiv, pregerminalis állapotúak. Az elkülönítéshez PCR-amplifikáció és direkt
szekvenálás kell. Átalakulás nincs a két forma között. A CD38 pozitivitása az átrendeződést nem mutató B-sejtekre
jellemző. Kedvezőtlen prognosztikai tényező: III-as vagy IV-es stádium, kezdeti 50 G/liter feletti
lymphocytosis, 12 hónapnál rövidebb lymphocyta kettőződési idő, 5% feletti prolymphocyta aránya ke-
netben, diffúz infiltráció a csontvelőben, 17p citogenetikai eltérés, pregerminalis mutáció, magas szérum-
LDH, béta2-mikroglobulin, timidin-kináz, CD23-receptorszint növekedése.

KEZELÉS

A cél a teljes remisszió elérése, ha ez nem lehetséges, akkor parciális remisszióra kell törekedni.
 teljes: két hónapnál tovább fennálló negatív status (nincs nyirokcsomó-megnagyobbodás és hepato-
splenomegalia, fizikális aktivitás és képalkotó szerint sem), nincsenek B-tünetek(*), normális a vérkép, a
csontvelő normocellularis, kevesebb, mint 30%-os lymphoid elem, és még nodularis lymphocytosis sin-
csen. A teljes remisszió flow-citometriás is lehet, ekkor normális fenotípusúak a lymphocyták – a citogene-
tikai és molekuláris remisszió az említett vizsgálatok negativitását jelenti.
 részleges: 50%-os csökkenés a perifériás lymphocytaszámban, nyirokcsomó-nagyságban, máj és lép
nagyságában, kenetben a PMN leukocyták száma 1.5 G/liter feletti vagy 50%-os növekedést mutat, a
vérlemezke 100 G/liter, a hemoglobin 110 g/liter feletti, vagy 50%-os növekedést mutat (trafó nélkül).

Mik a B-tünetek? 6 hónap alatt 10% vagy annál nagyobb súlycsökkenés, nagy fáradékonyság, 2 hétnél hosszabb,
infekció nélküli, 38 fok feletti láz, éjszakai, infekció nélküli izzadás.

Rai 0 vagy Binet A-stádiumban, 13 feletti hemoglobinban, 12 hónapnál hosszabb lymphocyta kettőződési
időben, és nem diffúz csontvelő-infiltrációban, 30 G/liter alatti lymphocytosisban nem javasolt a kezelés a
mellékhatások miatt – javítani ugyanis nem tud. A kezelés elkezdését indokolják a B-tünetek, a Rai III-IV. stádi-
um, az autoimmun anémia vagy thrombocytopenia megjelenése és szteroid-rezisztenciája, a bal bordaívet
hat centivel meghaladó, növekvő lép, a 10 centinél nagyobb és növekvő, komprimáló nyirokcsomó-tömeg,
a progresszív lymphocytosis (2 hónap alatt 50%-os növekedés, vagy 6 hónap alatti kettőződési idő).
Ha nincs 17p deléció, akkor FCR (fludarabin, cyclophosphamid, rituximab) protokoll javasolt, 75% a
komplett remisszió esélye, azonban nem kuratív. Más citosztatikus kezelés is alkalmazható: CHOP
(cyclophosphamid, hydroxidaunorubicin, vincristin, prednisolon), CAP (cyclophosphamid, doxorubicin, prednisolon),
COP (cyclophosphamid, vincristin, prednisolon). A harmadik és hatodik ciklus után kell ellenőrizni a remissziót.
Idősekben chlorambucil + rituximab is alkalmazható.

Ha van deléció, akkor alemtuzumab (CD52 elleni antitest) és allogén transzplantáció kell. Új szerek relabált,
refrakter esetekben: BCR szignál inhibitorok, pl. ibrutinib, idelalisib.

Az egyetlen kuratív kezelés a HLA-identikus testvérdonorral történő allogén őssejt-átültetés. A betegek

40%-a marad utána betegségmentes, 41% a 10 éves túlélés. 50% a mortalitása a transzplantációnak, mert általá-
ban idős, többszörösen előkezelt betegek kapják. Autológ is felmerül fludarabinnal remisszióba hozott, rossz prog-
nózisú betegekben, de transzplantáció után is folyamatos a relapszus, így csak nyújtjuk a túlélést. Szupportív keze-
lésként intravénás immunglobulin, Pneumococcus elleni vakcina, vérpótlás, vérképző citokin, esetleg splenectomia
és nagy tumornál irradiatio.

19. ŐSSEJT-TRANSZPLANTÁCIÓ

A lényege, hogy megfelelő kondicionális után őssejteket adunk a betegnek, és ebből új vérképzés alakul ki – olyan,
mint egy tartós transzfúzió, csak itt a HLA-azonosság számít, viszont nem klasszikus transzplantáció, legalábbis
technikai szempontból nem, hiszen egy centrálvénába történik, az őssejtek maguktól homingolnak. Ha a donor és a
recipiens különböző személyek, akkor allogén az átültetés, ha ugyanaz, akkor autológ. Ha egypetéjű ikertestvér, az
syngén.

GYŰJTÉS

Az őssejtek klasszikus forrása a csontvelő, műtéti úton nyerik általános altatásban, a crista ileit mindkét oldalán
több, mint százszor megszúrjuk, és kb. 1-1.5 liternyi vérrel hígult csontvelőt szívunk ki. A vérveszteséget
autotranszfúzióval pótoljuk, másnap már otthonába is távozhat a donor. A perifériás vérből is kiszedhetőek, ehhez
mindössze mobilizálni kell őket G-CSF ill. kemoterápia (pl. cyclophosphamid) adásával, és sejtszeparátorral nyer-
hetjük őket. Gyeremekekben köldökzsinórvérben lévő őssejt is elég lehet.

Ma autológ transzplantációban igyekeznek mindig perifériás őssejteket adni, és allogénben is egyre gyakrabban
használják, CD34-antigén alapú, áramlásos citométerrel történő szűréssel szerzik őket. Kilogramonként 1-10 millió
őssejt kell a recipiensnek. A mintát graft tumor mentesítjük (nyilván ez főleg autológban kell), általában
monoklonális antitestekhez kapcsolt vasszemcsékkel „immunomagnetikus szelekciót” végzünk (purging).

KONDICIONÁLÁS, IZOLÁLÁS, MEGTAPADÁS

A kondicionálás az, amit a beteg az átültetés előtt kap, hogy felkészítsék a transzplantációra. Általában nagy dózisú
kemoterápia, és egész testes irradiatio lehet. Célja a daganatos sejtek elpusztítása és a recipiens immunrendszer-
ének paralizálása. Ilyen pl. a melphalan (200 mg/m2) vagy a BEAM (carmustin, etoposid, ara-C, melphalan) NHL-
ben, Hodgkinban. Eredetileg szupraletális dózisokat használtak és csak sikeres átültetéssel lehetett túlélni, de pl.
nem daganatos betegségben (aplasticus anaemia) ilyenre nincs szükség, valamint van, hogy idős, vagy kísérő
betegségtől szenved a beteg – ilyenkor non-myeloablatív eljárásokat használnak, ez Kelemen Endre ötlete volt.

A supraletális kondicionálás miatt 3-4 hétnyi aplasiát érünk el, ennyi idő alatt alakul ki a graftból a vérképzés. Ez
idő alatt a betegnek vvt- és vérlemezke-pótlás, steril izoláció kell. A megtapadást az jelzi, ha az abszolút neutrophil
szám legalább 3 napon át 500/ul feletti. Ekkor a steril izoláció megszüntethető, ám még sokáig, évekig immunhiá-
nyos lesz a beteg, antimikróbás profilaxis kell autológ után 6 hónapig, allogén után másfél évig. Friss zöldséget és
gyümölcsöt 100 napig nem ehet, minden szar van azokban, mirelit sültkrumpli kell, a fagyasztást és a forró olajat
nem élik túl a kis gcik.

SZÖVŐDMÉNYEK

Szinte minden betegnek van egész emésztőrendszeri mucositise, és ha megsérül a bélfal, immunrendszer hiányá-
ban a saját flórája súlyos fertőzéseket okozhat, de invazív gombás infekciók, herpeszvírusok, protozoonok is elég
veszélyesek. Kiemelten fontos a GVHD (graft versus host betegség) veszélye: a donor T-sejtjei idegennek ismerik
fel a recipiens szöveteit és megtámadják, ez még 40%-os gyakorisággal HLA-identikus testvéreben is megtörténik.
Van akut formája (100 napon belül súlyos hasmenéssel, magas sárgasággal, májenzim-emelkedéssel és tenyeret,
talpat érintő bőrtünetekkel kezdődik, súlyos bullosus dermatolysis, Lyell-szindróma lehet belőle), ennek négy stádi-
uma van, az utolsó kettő életveszélyes, kezelhetetlen. A krónikus forma 100 nap után jelentkezik, főleg bőrtüne-
tekkel, száraz bőrrel, hyper- és hypocoloratióval, subcutis panniculitisével jár, de szemek, nyálmirigyek, orális
mucosa, máj is érintett lehet. Közvetlen életveszélyt nem jelent, DE súlyos, elhúzódó immunhiányt okoz.

Immunszuppresszív szerekkel kezeljük mindkét formát, de a legfontosabb a megelőzés, a graft immunszuppresszív

szerekkel történő T-sejt tisztítása. Kezelés: szteroid, tacrolimus, cyclosporin, anth-thymocyta globulin, infliximab,
extracorporalis photopheresis.

GRAFT VERSUS TUMOR

Az allogén átültetés után a graft T-sejtjei, ha maradtak, nem csak GVHD-t, de GVT-t, leukémiában graft versus
leukémiát (GVL) is okozhatnak, ez változó fokú általában. Az oka, hogy egy másik személy vérképzése működik a
betegben (kimerizmus), ha kialakul a GVT és egyébként immuntolerancia van a donorral szemben, akkor további
donorsejtekkel turbózhatjuk a tumorellenes hatást, ez a donor lymphocyta infúziós (DLI) terápia.

INDIKÁCIÓK

 allogén:
 súlyos aplasticus anémia: ha a betegnek van testvére, rögtön erre kell gondolni, és sürgős is
az átültetés, egy hónapon belüli beavatkozásnál jók az eredmények. 45 alatt mindenképp ez ja-
vasolt, felette már immunszuppresszió.
 akut leukémiák: az első teljes remisszióan testvér esetén standard terápia, kivéve a jó prognó-
zist jelentő citogenetikai eltérések.
 CML: ez az egyetlen kuratív megoldás, bár a Glivec óta óvatosabban nyúlnak hozzá. Fiatal élet-
kor és előrehaladott betegség esetén jobb a gyógyszernél, de idősekben magas a halálozási koc-
kázat.
 CLL: a myeloma multiplexhez hasonló a helyzet, csak fiatalok agresszív betegségeiben kerül elő.
  egyéb: myeloma multiplex, NHL, myelodysplasiás szindróma, paroxysmális nocturnális
hemoglobinuria, malignus histiocytosis.
 autológ: cél a segítségnyújtás az intenzív kemoterápiákhoz, őssejtminőség-javítás.
 NHL: kifejezett és közepes malignitású NHL első relapszusa esetén érdemes, ha a megkezdett
protokollokra jól reagál (rezisztens esetekben nem javasolt). Néhány rossz prognózisú formában,
pl. a rettegett köpenysejtesben a relapszusra nem szabad várni, első remisszióban el kell kezde-
ni.
 Hodgkin-kór: első relapszusában javasolt, fiatalokban akkor is javasolt, ha a beteg nem került
esetleg teljes remisszióba kemorezisztencia miatt (NHL-ben ilyenkor nem javasolt).
 myeloma multiplex: nem gyógyít, de nyújtja 4-ről 6 éve a túlélést átlagban, és javítja az élet-
minőséget. A mortalitás csekély, így mindenki számára javasolt a diagnózishoz képest egy éven
belül – lehetőleg addig ne kapjon toxikus melphalant.
 szolid tumorok: felnőttekben csak a hererák kemoszenzitív relapszusa számít indikációnak.
 akut leukémiák: myeloid formákban az első remisszióban jöhet szóba nagy kockázatú betegek-
ben.

20. HODGKIN-LYMPHOMA

A lymphoid rendszer daganatos proliferációja, lokalizált vagy disszeminált formában jelentkezik. Szövettani fő jel-
lemzője a többmagvú Reed-Sternberg-sejtek és a Hodgkin-sejtek jelenléte, kevés daganatos sejt. Centrum
germinativum eredetű, a nyirokrendszer mentén terjed nyirokcsomó-régiók átugrása nélkül, a csontokat,
extranodalis régiókat ritkán érinti, a rekeszhatárt sokáig „respektálja”. 2-3/100.000 az előfordulása, férfiakban
némileg gyakoribb, 30 és 50 év körül vannak az előfordulási csúcsai, jól kezelhető, gyógyítható (korai stádium-
ban 90%, későiben 70% a gyógyulás). Kialakulásában az EBV-vírusnak lehet szerepe, nem öröklődik, de családi
halmozódása van. Négy szövettani formát különítünk el: nodularis sclerosis (változó a speciális sejtek száma,
fibrosus kötegek, nodulusok jellemzik), kevertsejtes Hodgkin-lymhoma (sok speciális sejt), lymphocytában gaz-
dag klasszikus Hodgkin-lymphoma és lymphocyta-depléciós Hodgkin-lymphoma. Fejlett országban főleg az első
kettővel találkozni, az esetek fele nodularis sclerosis. Létezik még ún. nodularis lymphocyta predominanciás
Hodgkin-lymphoma is, ez a perifériás nyirokcsomókat érinti főleg, általában I-es stádiumú, B-tünetek ritkábbak,
indolens a lefolyása, késői relapszust mutat, de nagyobb a B-sejtes NHL-rizikója.

Jellegzetes, sokszor egyetlen tünete a nyirokcsomó-megnagyobbodás, 60%-ban a nyakon (főleg bal oldalon), 20%-
ban az axillaris régióban, egyébként a mediastinumban, hasüregben, inguinalisan lehet, tehát az esetek négyötödét
fizikális vizsgálattal észlelni lehetne (5 centi felett „bulky” tumor a helyes megnevezés). Nagy méretben nyomási
tüneteket okozhat, ami végtagduzzanatot, vena cava superior szindrómát okozhat. 25-30%-ban általános tünetek
is vannak, főleg láz, indokolatlan, 10%-nál nagyobb fogyás, éjszakai izzadás (tehát B-tünetek). Viszketés, alkohol
utáni nyirokcsomó-fájdalom (whisky-tünet) is előfordulhat. A lázmenetek közül az unduláló lázmenet jellemző,
párnapos lázas és láztalan periódusok váltják egymást (szépen ezt Pel-Ebstein-lázmenetnek nevezzük).

Vérképben eosinophilia, anaemia, csökkent abszolút lymphocytaszám, leukocytosis, thr-eltérés lehet jellem-
ző. A süllyedés gyorsult, az LDH nőtt, albumin csökkent. A diagnózishoz szövettan kell, nem elég aspirációs
biopszia, hanem nyirokcsomó-eltávolítás, kimetszés, vagy UH-vezérelt vékonytű-biopszia javasolt. Képalkotó eljá-
rások, CT, MR, UH, PET is kellenek a staginghez. A klinikai stádiumbeosztás Ann Arbor-beosztása (a /B azt
jelenti, B-tünetei is vannak):
  I/A és I/B: egy nyirokcsomó-régió vagy extranodalis hely érintett.
 II/A és II/B: kettő vagy több nyirokcsomó régió vagy egy extranodalis terület és annak regionális nyi-
rokcsomó-érintettsége a rekesz azonos oldalán.
 III/A és III/B: nyirokszervi érintettség a rekesz mindkét oldalán.
 III/1: hasi régiók közül csak portalis, lépkapu, coeliaca menti csomók.
 III/2: paraaorticus, iliaca, inguinalis csomók.
 IV/A és IV/B: máj- vagy csontvelő-érintettség vagy kiterjedt más extranodalis szervi érintettség.

KEZELÉS

Sugárterápia és kemoterápia is használatos, de a radioterápiával ugye csak a becélzott területet kezelhetjük. A

sugárterápia lehet érintett mezős (csak a Hodgkin-kór által involvált régió) és kiterjesztett mezős (az érintett mező
körüli terület is érintett). Utóbbit a mikrometasztatikus terjedés megállítására találták ki. A sugárterápia jelentősen
háttérbe szorult napjainkban, mert nehézkes a kivitelezése, késői szövődményként tumor jelentkezhet. 35-40 Gy
dózis kell egyébént. Mellékhatása lehet még hypothyreosis, dermatitis, pulmonalis fibrosis, pericarditis,
coronariasclerosis, stb.

A kemoterápia ciklikus, 3-4 hetes ciklusokból áll, általában 4-6-8 szükséges. Ma ABVD protokoll kell, 28 napos a
ciklus:
 Doxorubicin 25 mg/m2 vénásan az 1. és 15. napon.
 Bleomycin vénásan 10 E/m2 az 1. és 15. napon.
 Vinblastin 6 mg/m2 (vagy vincristin 1.4 mg/m2) vénásan az 1. és 15. napon.
 Dacarbazin 350-375 mg/m2 az 1. és 15. napon

Megkülönböztetünk korai stádiumot (lokális betegség) és előrehaladottat (kiterjedt), ebben az érintett régiók szá-
mán kívül egyéb prognosztikus tényezők is vannak, pl. 50 év feletti életkor, bulky tumor, 50 mm/óra feletti
süllyedés, férfi nem, hypalbuminaemia, anaemia, leukocytosis, lymphopenia.
 I/A stádiumban nodularis lymphocyta predominancia típusban érintett mezős radioterápia kell.
 korai stádiumban és kedvező prognózisban 2-4 ciklus ABVD, majd érintett mezős RT.
 korai stádiumban és kedvezőtlen prognózisban 4-6 ciklus ABVD után jöhet a radioterápia.
 kiterjedt betegségben (III-IV. stádium, B-tünetek) 6-8 ciklus kemoterápia és utána szükség szerint RT
(bulky tumorban mindig kombinált a terápia).

Relapszus (20-30%) esetén ha az elsődleges kezelés radioterápia volt, akkor a kemoterápiával újra remissziót
alakíthatunk ki. Ha viszont kemóval kezdtünk, akkor mentő protokollokra, egyéb kombinációkra szorulunk, ilyen pl.
a DHAP (dexamethason, Ara-C, platidium) és a BEACOPP (bleomycin, etoposid, adriamycin, cyclophosphamid,
vincristine, procarbazine, prednison). Ha reagál a relapszusra, 2-3 ciklus után perifériás őssejtgyűjtés következik,
és a befejezés után autológ őssejt-transzplantációt kap a beteg (az allogén nem rutin eljárás, nagy a kockázat,
előnye a graft versus leukemia hatás). Ha nem reagál a kezelésre, egyéb kombinációkat próbálhatunk. Ha az első
kemoterápiára is rezisztens a beteg, vagy 6-12 hónapon belül relabál, akkor ugyanezek a teendők.

Korai mellékhatásként hányinger, haj és szőrzet kihullása, csontvelő-depresszió jelentkezik, késői szövődményként
pedig második tumor (myelodysplasiás szindróma, leukémia, lymphoma, a második évtizedben pedig szolid tumo-
rok gyakoriak, főleg emlőrák, tüdőrák), sterilitás (férfiakban főleg), és cardiopulmonalis betegségek a kezelés
endothelkárosító hatása miatt.
 22. NHL ÁLTALÁNOS

Heterogén csoport, a daganatok általában B-sejtből vagy T-sejtből, nagyon ritkán NK-sejtből indulnak ki. 12-
15/100.000 fő az incidencia, 50-60 éves kor felett gyakoribbak. Számuk növekszik, férfiakban gyakoribb. 85-90%-
zk B-sejtes, 10-15% T-sejtes. A fő típusai a kis lymphocytás, a follicularis, a MALT, a köpenysejtes, a diffúz
nagy B-sejtes, a Burkitt-, a perifériás T-sejtes és az anaplasiás nagysejtes. A leggyakorib a diffúz nagy B-
sejtes, a follicularis, a kis lymphocytás, a perifériás T-sejtes.

Részletes felosztás:
 B-sejtesek:
 prekurzor B-sejtes: prekurzor B-lymphoblastos leukemia/lymphoma.
 perifériás érett B-sejtes: B-sejtes CLL/kis lymphocytás lymphoma, B-sejtes prolymphocytás
leukemia, lymphoplasmocytoid lymphoma, splenicus marginális zóna B-sejtes lymphoma, hajas
sejtes leukemia, plazmasejtes myeloma, extranodalis marginális zóna B-sejtes lymphoma,
nodalis marginális zóna B-sejtes lymphoma, follicularis lymphoma, köpenysejtes lymphoma, dif-
fúz nagy B-sejtes lymphoma, Burkitt-lymphoma, lymphomatoid granulomatosis, stb.
 T-sejtesek és NK-sejtesek:
 prekurzor T-sejtes: prekurzor T-lymphoblastos leukemia/lymphoma.
 perifériás érett T-sejtes: T-sejtes prolymphocytás leukemia, T-sejtes nagy granularis sejtes
leukemia, agresszív NK-sejtes leukémia, felnőtt T-sejtes lymphoma/leukémia, extranodalis T-
sejtes lymphoma nasalis típus, enteropathiához társuló T-sejtes lymphoma, hepatosplenicus T-
sejtes lymphoma, subcutan pannicuitis-like T-sejtes lymphoma, mycosis fungoides vagy Sézary-
szindróma, anaplasticus nagysejtes lymphoma, perifériás T-sejtes lymphoma, stb.

A Hodgkin-kórral ellentétben egy részük extranodalis kiindulású, ezek bárhol lehetnek, főleg gyomorban,
bőrben, bélben, KIR-ben fordulnak elő. A malignus lymphomák kialakulását fokozzák a veleszületett vagy szer-
zett immunhiányok, a fertőzések (HTLV-1, EBV, H. pylori), a környezetszennnyező vegyszerek (permetezőszerek,
rovarölők, stb.), és családi halmozódás is előfordul (pl. CLL). Vannak jellegzetes citogenetikai eltérések is, pl.
t(14;18), t(8;14), t(11;14), t(2;5). Ma WHO-osztályozás szerint osztjuk fel őket:
 indolens: B-sejtes CLL/SLL (SLL= small lymphocytic lymphoma), lymphoplasmocytoid lymphoma,
follicularis lymphoma (1-2. fokozatai), marginális zóna lymphoma, hajas-sejtes lymphoma,
plasmocytoma. T-sejtesek közül a lymphoblastos, a felnőtt T-sejtes krónikus és smouldering típus és a
mycosis fungoides. Ezek progressziója lassú, de inkurábilisak, kemoterápiára indolens a válaszuk, a bete-
gek fokozatosan kerülnek a progresszív stádiumba.
 mérsékelten agresszív: B-PLL (prolymphocytás), köpenysejtes, follicularis (3. fokozata), T-CLL/PLL
(prolymphocytás), felnőtt T-sejtes krónikus típus, angiocentrikus T-sejtes, angioimmunoblastos.
 agresszív: diffúz nagy B-sejtes, LGL (large granular lymphocyte) T-sejtes, agresszív NK-sejtes, perifériás
T-sejtes, intestinalis T-sejtes, felnőtt T-sejtes akut és lymphoid típus, anaplasticus nagysejtes T-sejtes.
Ezekre gyors növekedés és terjedés jellemző, ugyanakkor kemoterápiával jól befolyásolhatóak, 50-60%-
uk 10 évnél is hosszabb túléléssel gyógyítható.
 nagyon agresszív: prekurzor sejtes, B-lymphoblastos, Burkitt-lymphoma, prekurzor sejtes T-
lymphoblastos.
 22. AGRESSZÍV LYMPHOMÁK (DIFFÚZ, BURKITT, KÖPENYSEJTES, T-
SEJTES)

A nyirokrendszer rosszindulatú daganatai, gyorsan növekednek, hamar a beteg halálát okozzák kezelés nél-
kül, azonban citosztatikumokra és sugárterápiára érzékenyek, 60-70% teljes remisszióba hozható terápiával.
Ide tartoznak a 21-es tételben említett szövettani típusok. 3-4/100.000 az incidencia, az összes malignus
lymphoma 50%-át teszik ki, és az esetek felében diffúz nagy B-sejtes lymphomáról van szó (a második leggyako-
ribb a köpenysejtes). Férfiakban gyakoribb.

Jellemző rájuk a gyorsan kialakuló és növekvő lymphadenomegalia, ehhez 20%-ban társulnak B-tünetek,
5%-ban pedig meningeális tünetek is vannak. A beteg állapotát az ECOG-skálával mérjük fel. Általában
cytopeniát látunk a vérképben, de leukémiás vérkép is jellemző lehet. Segít még a laborban az LDH, béta 2-
mikroglobulin és a vvt-süllyedés a betegség aktivitásának megállapítására. A diagnosztika alapvetően szövettan-
alapú, általában aspirátum vagy biopszia nem elég, bár mellkasi és hasi formákban a vékonytű-biopszia elen-
gedhetetlen. Egyes esetekben immuncitokémiai és flow-citometriás vizsgálatok is kellenek. A stádiumbesorolás az
Ann Arbor-féle (lásd a Hodgkin-kór tételben)

Életkor, stádium, LDH, általános állapot és extranodális érintettség alapján lehet a betegeket kockázati csoportokba
sorolni, ennek van korhoz igazított, a 60 felettieket és alattiakat külön kezelő formája is, ekkor a megnövekedett
LDH-szintre, a III-IV. stádiumra és az ECOG 2-esnél rosszabb általános állapotra kaphat valaki pontot. Van
tehát 0-1 pontos kis, és 2-3 pontos nagy kockázatú beteg.

KEZELÉS

Alapja a kombinált kemoterápia, a cél a teljes remisszió. A fő protokoll a CHOP (cyclophosphamid,

hydroxidaunorubicin, oncovin(cristin), prednisolon), 1997 óta ezt a monoterápiában is csodás CD20-ellenes
antitesttel, a rituximabbal szokták kombinálni, 95-98%-os remisszió hozható létre vele (R-CHOP protokoll). Su-
gárterápiát így csak akkor használunk, ha a légutak, gerincvelő, agyidegek, húgutak kompressziója alakul ki. 3-4
ciklus kezelés után ellenőrizni kell a remissziót, és ha sikerült, 6-8 cikluson át folytatjuk, ha nem, váltunk.
 korai stádium: három ciklus CHOP és érintett mezős RT elég, rituximabbal még jobbak az esélyek.
 kiterjedt: III-IV-es stádium, fokozott kockázat és/vagy bulky tumor. 60-65 év felett autológ őssejt-
átültetés szóba se jön, kockázati csoporttól függetlenül 6-8 ciklus R-CHOP kell. 60 év alatt kis kockázatban
R-CHOP elég, nagyban agresszívebb protokollok is szóba jönnek.
 relapszus: 65 alatt R-DHAP (dexamethason, hydroxidaunorubicin, cytarabin, platinol) protokollt
adunk és ha reagál rá, 2-3 ciklus után őssejtet gyűjtünk és autológ átültetés lesz. 65 felett salvage proto-
kollokat használunk, ez lehet R-DHAP és R-ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid).
 rezisztencia: a relapszushoz hasonlóan járunk el.
 szövődmények: a szokásos hajhullás, hányás, cytopenia, monoclonalis antitest adásakor első infúziónál
láz, hidegrázás, ritkán dyspnoe, hypotensio. Leukémiás vérképben cytokinlysis is létrejöhet, ami fatális le-
het.
KÜLÖNBÖZŐ AGRESSZÍV LYMPHOMÁK

 diffúz nagy B-sejtes lymphoma: a leggyakoribb típus, gyorsan növő nodalis vagy extranodalis tumor,
sokszor mediastinalis vagy retroperitonealis. 40%-ban extranodalis, általában a gyomrot érinti. Génaktivá-
ciós kép alapján lehet folllicularis (jobb prognózis) és aktivált B-sejt eredetű (rossz). Kezelése a fenti elvek
szerinti, mindenképp rituximabos protokollal. Különleges formája a testicularis (idősekben, rossz prognó-
zis, műtét és kemoterápia) és a bőr (ki nem fekélyesedő infiltrátumok, benignus lefolyású, kimetszés és
sugárterápia kell). A mediastinalisról is érdemes külön beszélni: jellegzetes thymus-eredetű szövettani ké-
pe van, fiatal nőkön gyakoribb és általában bulky tumor, a Hodgkin-lymphomákhoz közel áll patológiailag.
Kezelése 6-8 R-CHOP és érintett mezős RT, salvage-ként R-DHAP, R-ICE, autológ transzplantáció. Ag-
resszívebb terápiára (here, bőr, mediastinum tumornál) hyper-CVAD (hyperfrakcionálva adott
cyclophosphamid, vincristin, adriamycin, dexamethason), CODOX-M/IVAC (1-3. körben
cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin és methotrexát, 2-4. körben ifosfamide, mesna, etoposide,
cytarabin)
 köpenysejtes: idősekben gyakoribb, nagyon nehezen kezelhető, a diagnózis idején már disszeminált kór,
általában generalizált adenomegalia jár vele, gyakran extranodalis, főleg gyomor-bél eredetű (polypoid el-
térések, lymphomatoid polyposis látható), és a csontvelőt is infriltrálja. Van klasszikus, és rosszabb,
blastoid szövettani formája. Remisszió után 1-2 éven belül relapsus várható, ezután pedig nincs további
remisszió, így R-CHOP, hyper-CVAD protokoll kell első vonalban, majd autológ csontvelő-átültetés.
 Burkitt-lymphoma: igen agresszív lymphoma, gyerekekben, fiatal felnőttekben gyakori, EBV vírus fontos
kialakulásában, citogenetikailag t(8;14), t(2;8) jellemző rá. Bulky fej-nyak tumort okoz Afrikában, míg Eu-
rópában inkább hasi/kismedencei daganat fordul elő, sokszor akut hasat utánzó tünetekkel. Gyorsan
progrediál, csontvelőt és idegrendszert infiltrálja, az intenzív protokollok után csontvelő-átültetés kell, va-
lamint a KIR-profilaxis is fontos. Protokollok: CODOX-M/IVAC.
 anaplasticus nagysejtes T-sejtes lymphoma: ALCL. T-sejtes, immunkémiával lehet csak elkülöníteni
egyéb anaplasiás tumoroktól, prognózisa jó. Van CD30-pozitív ALK-(anaplasticus lymphoma kináz) pozitív
formája, ez jó kilátásokkal bír, míg CD30-pozitív, ALK-negatív formája már annyira nem. Klinikailag lehet
szisztémás, ez sokszor extranodális, bőrt, csontot, lágyrészeket involválóan terjed, jól reagál a kemoterá-
piára, míg ha elsődlegesen cutan, az egyenesen benignus, későn disszeminálódik, sebészet és sugárterá-
pia elég ellene.

23. INDOLENS LYMPHOMÁK (FOLLICULARIS, MALT, HAJAS-SEJTES)

Főleg 40 éves kor felett jelentkezik, a lymphomák 40%-át adják, lassan progrediálnak, 80%-ban már III-IV. stádi-
umban találják meg őket. A csontvelő a diagnóziskor már infiltrált, de ez nem befolyásolja a lefutást. A túlélés több
évig tart kezelés nélkül is, bár progrediálhat agresszívebb formába. A kezelések nagyon ritkán kuratívak. A diagnó-
ziskor fontosak a B-tünetek, családi malignus betegségek, nyirokcsomók, herék vizsgálata, ECOG-felmérés, képal-
kotó vizsgálatok, nyirokcsomó-kimetszésből hisztopatológiai diagnózis, teljes vérkép, kenet, stb. Ann-Arbor-i beosz-
tást használunk. A különböző szövettani típusokat lásd a 21-es tételben.

FOLLICULARIS LYMPHOMA

A második leggyakoribb NHL a diffúz nagy B-sejtes lymphoma után, az összes 20-25%-a. Általában középkorúakat
vagy időseket érint, nyirokcsomók fájdalmatlan megnagyobbodásával jár. 66%-uk már a diagnóziskor III-IV. stádi-
umban van, 70%-ukban infiltrált a csontvelő. A lefolyás változatos, bár általában halad előre, terápiától függetlenül,
és 30%-ban transzformálódik diffúz nagy B-sejtes lymphomába. 8-11 év a túlélés.

Maga a daganat a nyirokcsomó csíracentrumából indul ki, centrocytákból, pár centroblastból, dendritikus sejtekből,
T-helper sejtekből áll, a nagy nagyítású látótérben számolt centroblastok száma alapján a WHO szerint van három
fokozat (0-5, 6-15 és 15< centroblast), a harmadik már agresszív, diffúz nagy B-sejtes lymphomának felel meg. B-
sejt markereket (CD19, CD20, CD22, stb.) expresszál, a CD10 és Bcl-6 jellegzetes rá. Fő citogenetikai eltérése a
t(14;18)(q32-21), a Bcl-2 onkogén az IgH nehézlánc mellé kerül, emiatt az antiapoptotikus protein
túlexpresszálódik. A benignus reaktív folllicularis hyperplasiától kell elkülöníteni, az CD10-negatív, nincsbenne Bcl-2
és -6.

Rossz prognózist jelöl a 60 feletti életkor, III-IV. stádium, 120 alatti hemoglobin, normális feletti LDH-szint és
négynél több nyirokcsomó-régió érintettsége. I-II. stádiumban vagy kis kockázat esetén radioterápia választandó,
melyet csak a tünetekkel járó formában kell alkalmazni. III-IV. stádiumban és nagy kockázat esetén, ha a beteg
tünetmentes és a betegség nem proliferál, akár várakozni is lehet. Ha tünetek vannak, akkor használhatunk mono-
vagy kombinált kemoterápiát:
 rituximab: CD20-ellenes antitest. Monoterápiaént is hatásos 4 hétig hetente 1x375 mg/m2 intravénás
adagban. Relapszus esetén ismételhető, és még jobb, ha citosztatikus szerekkel együtt adjuk (R-CHOP, R-
CVP, R+bendamustin).
 radio-immunterápia: monoclonalis antitest + radioaktív izotóp.
 őssejt-átültetés: az autológ mortalitása kicsi, de sok a relapszus, az allogén mortalitása nagy, a
relapszusok aránya kb. 21%, ajánlható relapsusba került, 50 évnél fiatalabb betegnek, ha van HLA-azonos
testvérdonora.

MALT-LYMPHOMA

Az NHL-ek 20%-a extranodális, ezek legfontosabb alcsoportja a mucosa asszociált lymphoid szövet, vagyis MALT,
ami nem csak a tápcsatornában, de a lépben, nyálmirigyben, pajzsmirigyben, emlőben, bőrben is kialakulhat. A
legtöbb helyen reaktív, szerzett jellegűek a folyamatok fertőzés, gyulladás, autoimmun kórkép miatt. Általánosan
monocytoid B-sejtes tulajdonságaik vannak (CD5-, CD10-, CD23+, CD43+, Leu8+). Kétharmadik a gyomorban
van, 90%-ban H. pylori fertőződöttekben alakul ki – itt nincsenek Peyer-plakkok, tehát nyiroktüszők, a Helicobacter
miatti reaktív B-lymphocyta szaporulat ez idő után tüszőszerű szerkezetet vehet fel. Bizonyos mutációk után kis B-
sejtes MALT-lymphoma lehet belőle, további mutációk (p16, p53, Bcl-2, stb.) után pedig high grade is lehet, ekkor
diffúz nagy B-sejteshez hasonlít. Korai formáiban jó az eradikációra adott válasz, de idővel a baktériumtól függetle-
nednek.

Általában nem specifikus tápcsatornai tünetek jellemzik, a B-tünetek ritkák. Korai folyamatokban endoszkóppal nem
látni specifikus képet, a késői stádiumban tumorra hasonlít. Döntő a fali kiterjedés megítélése endoszkópos ultra-
hanggal. Korainak csak az tekinthető, ami a submucosára, mucosára korlátozódik. A kezelés kis malignitású, korai
stádiumú daganatban H. pylori eradikáció (klaritromicin + amoxicillin vagy metronidazol). A mélyre terjedő for-
mákban CVP (cyclophosphamide, vincristin, prednisolon), chlorambucil kell. Ha már diffúz nagy B-sejtesnek számít,
akkor R-CHOP.

HAJAS-SEJTES LYMPHOMA
Splenomegalia, pancytopenia, súlyos fertőzések jellemzik klinikai képét, középkorú férfiakat érint főleg. Először
aspecifikus tünetek, fogyás, gyengeség, visszatérő fertőzések jelentkeznek, 20%-ban vérzés is van. Nyirokcsomók
általában nem tapinthatóak. A lymphocyták a kenetben blastsejtszerűek, plazmanyúlványuk van (innen jön a név),
jellegzetes citokémiai reakciója a tartarát-rezisztens savanyú foszfatáz-pozitivitás. Aktivált B-sejtek
immunfenotípusával bírnak a sejtek, CD19, CD20, CD21, CD25, CD103, HC2 pozitívak. Biopszia alkalmas a diagnó-
zishoz a vérkép mellett.

10%-ban panaszmentes, enyhén pancytopeniás, idős betegek vannak, őket nem kell kezelni. Akkor szükséges
kezelni, ha a hemoglobin 100 g/liter, a fehérvérsejtszám 1 G/liter, a thrombocytaszám 100 G/liter alá esik, vagy
fájdalmas a lépmegnagyobbodás, esetleg súlyosak a visszatérő fertőzések. Alfa-interferon a terápia alapja heti
3-3 ME dózisban. Purinanalógok jobbak, főleg a cladribin, de rituximab is használható.

24. MYELOMA MULTIPLEX, WALDENSTRÖM-MACROGLOBULINAEMIA

MYELOMA MULTIPLEX

Clonalis B-sejtes megbetegedés, 4/100.000 az előfordulása, 65 éves korúakat érint átlagban, az incidencia nő.
Jellemzője a plazmasejtek proliferációja a csontvelőben, ami lyticus vagy osteoporoticus elváltozásokkal
jár, és felszaporodik a monoclonalis fehérje a szérumban, vizeletben (1%-ban nem szekretoros, ekkor nincs
jelen a kóros fehérje). A normális Ig-mennyiség csökken, a szervezet védekezőképessége így kórossá válik. Az
eredete a nyirokcsomó vagy lép posztgerminális B-sejtjei, ezek később letelepednek a csontvelőben, átesnek a
VDJ-rekombináción, aberráns génátrendeződésen, szomatikus hipermutáción, a csontvelőben pedig IL-1, IL-6,
TNF-alfa segítségével terjeszkednek, stimulálják az osteoclastokat.

20%-ban tünetmentes, ekkor általában a gyorsult vvt-süllyedés miatt véletlenül derül ki, 75%-ban viszont kiter-
jedt csontfájdalommal, patológiás töréssel jelentkezik, de a gyengeség is előtérben állhat, 10%-ban pedig
veseelégtelenség alakul ki (polydypsia, polyuria, nycturia, oedema). Ahogy halad előre a betegség, anémia,
leukopénia és thrombocytopénia is rakódik rá, ráadásul a fehérje miatt amyloidosis alakulhat ki, és vérzékeny-
ségig gátolhatja a thrombocyták, faktorok működését. Hypercalcaemia, hyperviscositas-szindróma (látászavar,
pangásos retinopátia, keringési elégtelenség, KIR-tünetek, neuropátiák, bőrvérzések) sem ritkák. A progresszió
gyors, 3 év az átlagos túlélés.

A diagnosztika alapjai:
 monoclonalis fehérje kimutatása szérumból és vizeletből: az esetek kétharmadában a protein IgG,
egyharmadában IgA, ritkán IgM vagy IgD. A normál immunglobulinok szintje csökkent. Az esetek kéthar-
madában a vizelettel a szérum kóros fehérjéjének könnyűlánca (kappa vagy lambda) ürül.
 csontvelőben a monoclonalis plazmasejtek jelenléte: cristabiopsziával vagy aspirációval keressük a
plazmasejteket, melyek a nehéz és könnyűláncokat exprimálják. Általában 10% feletti a csontvelői infiltrá-
ció.
 myeloma okozta károsodások kimutatása: magas szérumCa, veseelégtelenség, anémia, lyticus
csontlaesiók, osteoporosis, fracturák, visszatérő fertőzések, stb.
 labor: vvt-süllyedés, teljes vérkép, veseparaméterek, szérum elektroforézis és immunglobulin meghatáro-
zás, szérum paraprotein, 24 órás gyűjtött vizeletből a könnyűlánc-ürítés meghatározása, béta2-
 mikroglobulin, LDH, CRP, viszkozitás mérése. A béta2-mikroglobulin, albumin és a CRP használható
prognosztikára is.
 egyéb: képalkotó eljárások, citogenetika, FISH (prognosztikai jelentőség, jó a t(11;14), rossz pl. a
del(13), del(17p).

A stádiumbeosztásra a Durie-Salmon-féle stádiumokat használjuk:

 I.: kicsi tumor, 50 g/liter alatti monoclonalis IgG, 30 alatti IgA, 4 g/nap alatti Bence-Jones-fehérje a vize-
letben, 10 g/dl feletti hemoglobin, 2.6 alatti szérumkalcium, nincsenek lyticus csontlaesiók, stb.
 II.: I. és III. közti.
 III.: nagy tumor, 70 feletti az IgG, 50 feletti az IgA, 12 feletti a Bence-Jones fehérje, 8.5 alatti a hemog-
lobin, 2.6 feletti a kalcium.

A kezelést akkor kell elkezdeni, ha progrediál a betegség, és esetleg csontlaesio, kóros gerinc-MRI-felvétel látható,
könnyűlánc ürül a vizelettel, vagy IgA típusú a paraprotein. Elsőként megnézzük, alkalmas-e a beteg az őssejt-
transzplantációra. Az allogén nagy mortalitású, de csak ez kuratív. A autológ is segíthet: előtte 3-4 környi VTD-
kezelés kell (velcade, tehát bortezomid, ez egy proteoszóma-gátló, thalidomid és dexamethason), nagy
dózisú cyclophosphamid és G-CSF a mobilizálásra, őssejtgyűjtés, majd nagy dózisú, 200 mg/m2
melphalan, és visszaültetés. Nem kuratív. Ha nem jön szóba átütetés, akkor VTD-protokoll, PAD (proteoszóma-
gátló, adriamycin, dexamethason), CIBORDEX (cyclophosphamid, bortezomid, dexamethason), 65-70 év felett VMP
(velcade, melphalan, prednison), stb.

Szupportív terápiaként bisphosphonat, diuretikum, hidrálás, szteroid, besugárzás, plazmaferezis, EPO merül fel.

WALDENSTRÖM-MACROGLOBULINAEMIA

Indolens B-sejtes lymphoma. A csontvelő lymphoplasmocytás sejtekkel infiltrált, ezek IgM paraproteint
termelnek. Nagyon ritka betegség, 0.5/100.000, 65 felettieket érint, férfiakat kétszer gyakrabban. Családi halmo-
zódást mutat, az átlagos túlélés 5-11 év. Lassan progrediál, a tüneket főleg a csontérintettség és a
hepatosplenomegalia okozza, nyirokcsomók általában negatívak. Anémia, vérzések, fogyás, gyengeség, visszaté-
rő fertőzés, csontfájdalom, perifériás neuropátia jellemzi, 5%-ban keletkezik amyloidosis, ez szívet, májat, ve-
sét, tüdőt veszélyeztetheti. 20%-ban okoz az IgM hyperviscositast (lásd fentebb). A vérképben normocytás,
normochrom anaemia van, pénztekercs-képződés, és ritkán lympho-plasmocytás sejtek is megfigyelhetőek.
A vvt-süllyedés gyorsult, a hematokrit nagy, magas az IgM szint (IgG, IgA alacsony), a béta2-mikroglobulin, CRP
növekedett, a vizeletben Bence-Jones fehérje van. A csontvelő hypocellularis, benne intertrabecularis lympho-
plasmocytás infiltrációt látunk. A kezelés elvei a CLL-nél, follicularis lymphománál leírtak, tünetmentes beteget
pedig nem kezelnek. Chlorambucil, fludarabin, rituximab a fő szerek.

25+36. A NORMÁL HEMOSTASIS + DIAGNOSZTIKA

A véralvadási renszer megakadályozza az elvérzést, biztosítja a vér fluiditását a sértetlen érpályán belül. 13 faktort
különböztetünk meg a véralvadásban: fibrinogén (I), protrombin (II), szöveti faktor (III), kalcium (IV), FV, FVII,
FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII. A korábban VI-osnak tartottról kiderült, hogy igazából az az FVa. Extrinsic és
intrinsic alvadási útvonalakat különböztetünk meg kémcsőben, ez in vivo egyetlen kaszkádot jelent, aktivátora a
szöveti faktor: ha ez felszabadul, a VII-es alvadási faktort aktiválja. Ez a X-es és IX-es faktort is aktiválni
tudja, a FXa pedig aktiválja a protrombint trombinná (ehhez kell kalcium és V-ös faktor). A trombin egy
proteáz, fő prokoaguláns hatása a fibrinogén átalakítása fibrinné.

A másik útvonal úgy jön ide, hogy a szöveti faktor által aktivált FVIIa aktiválja már említett módon a IX-
es faktort is, ez pedig aktivált FVIII jelenlétében aktiválja a X-es faktort, ami további trombinképzéshez
vezet. Nem lett még említve a FXII és az FXI, ezek csak járulékos szereppel bírnak, hiányuk semmit sem okoz, míg
a XIII-as faktor, vagyis a transzglutamináz vagy Laki-Lóránd-faktor a fibrinláncok keresztkötéséért felel, nélküle
komoly vérzékenység lesz.

A kaszkádban inhibitorok is fontos szereppel bírnak: a FVII-TF (szöveti faktor) komplexet a TFPI (szöveti faktor
útvonal inhibitor), míg az V-ös és VIII-as faktorokat a protein C és protein S inaktiválja. Az antitrombin III a
trombin és a FXa működését fogja vissza. A fő proteáz a plazmin, ez a fibrint, fibrinogént, V-ös és VIII-as faktort is
bántja.

Látható a véralvadásból, hogy az FVIIa kezdeti és kulcsfontosságú szereppel bír, ez magyarázza, hogy miért képes
rekombinált FVIIa annyi vérzékenységet megszüntetni. Az FXa is központi szereppel bír ugye azzal, hogy csak ez
tudja a protrombint trombinná alakítani, így ez támadáspont az LMWH (antitrombinon át működik csak) és orális
FXa gátlók (pl. rivaroxaban) számára. A kumarin a következőket támadja a szintézisük gátlásán át: FII, FVII, FIX,
FX.

Na de hogyan jönnek ide a thrombocyták? Legfőbb tulajdonságuk az, hogy aktiválási felszínt adnak a véralvadási
kaszkád számára, kontraktilis rendszerükkel alakváltozásra képesek, és szekretálni tudnak prokoaguláns anyagokat.
Felszínükön speciális receptorok segítik a sérült endotheliumhoz történő adhéziót, aktivációt, szekréciót,
aggregációt. Az egyik legfontosabb ilyen a GpIIb/IIIa, a fibrinogén receptora, vagy a csak aktiváció után megjelenő
P-szelektinek. A véralvadás másik fontos szereplője a von Willebrand-faktor: enélkül nem tudna a kihorgonyzódni a
sérült érfelszínhez.

VIZSGÁLATOK

A hemosztázis vizsgálatához 3.2%-os Na-citrátot tartalmazó antikoagulánssal elegyített vér kell (kék kupakos cső).
Fontos, hogy legalább egy hétig előtt gyógyszermentes legyen a beteg. Vérzékenység esetén első dolgunk a vérzé-
kenység jellegének megállapítása: lehet celluláris, tehát thrombocyta eredetű, humorális, tehát koagulopátiás és
vasculáris. A thrombocyta-rendszer jellemzésére a vérzési időt, a thr-számot és a PFA-100 záródási időt használ-
juk, a koagulációt pedig protrombinidőben, trombinidővel, APTI-vel (aktivált parciális tromboplasztindő) nézzük.
Részletesebben:
 PI: a protrombinidő a kalciumot is tartalmazó szöveti tromboplasztin plazmához adása és az alvadék ki-
alakulása közt eltelt idő. Extrinsic utat nézi (VII.) a közös (X., V., II.) út mellett, a szöveti faktortól fibrinig
tartó utat. 7-14 másodperc.
 aPTI: valamely negatív töltésű felszínt biztosító kontakt aktivátor és a plazma együttes inkubálása után a
kalcium hozzáadásától az alvadék megjelenéséig mért idő, globális szűrőtesztje az alvadási folymatoknak.
26-40 másodperc. Gyakorlatilag az intrinsic alvadási utat nézi (XII., XI., IX., VIII.), majd a közöset.
 TI: a trombin plazmához adásától az alvadék kialakulásáig mért idő, a fibrinogén-fibrin átalakulás sebes-
ségéről árulkodik. 16-24 másodperc.
 RI: reptilázidő, a TI-hez hasonlít, de trombin helyett kígyóméregből származó proteázt adunk.
A diagnosztikának egyenes algoritmusa van. Először az aPTI-t nézzük:
 ha megnyúlt, először a citráthibát kell kizárni, ez polyglobuliában fordulhat pl. elő, CaCl2 alkalmazásával
igazolható.
 ha a PI is megnyúlt, lehet gyógyszerhatás, általában kumarin, de cephalosporin is lehet.
 ha a TI is megnyúlt az aPTI mellett, az nem frakcionált heparinra utalhat (LMWH-ban normális a TI).
 ha ezeket kizártuk, akkor a beteg mintát normális plazmával 1:1 arányban összekeverik, és megint meg-
mérik, és ha a normálisat még így is meghaladja 5 másodperccel, az azt jelenti, hogy nem korrigálható,
tehát lupus antikoaguláns faktorról, vagy faktor ellenes gátlótestről van szó.
 ha korrigál, akkor faktorokat kell megnézni: FVIII, FIX, FXI, FXII, prekallikrein, nagymólsúlyú kininogén.
Utóbbi három nem okoz vérzékenységet, sőt, FXII-hiány trombózishajlamot okozhat. Faktorhiány 30%
alatti faktoraktivitásnál diagnosztizálható, 5 és 30% közt enyhe, 1-5% között középsúyos, 1% alatt na-
gyon súlyos.

Ha megnyúlt a PI, hasonlóan járunk el, kizárjuk a citráttúlsúlyt, gyógyszereket. Ha sikerült, lehet az ok K-
vitaminhiány, VII-es faktorhiány (ebben csak a PI nagy, az APTI normális), vagy II-es, V-ös, X-es (közös útvonali,
az APTI is nagy) faktorok hiánya. Ha megnyúlt a TI, akkor protaminszulfátot adunk (ha normalizálja, heparin volt
az ok), de nézhetjük eleve reptilázidővel, ami érzéketlen heparinra. Normálissal keverjük, és ha korrigál, akkor
alapból alacsony fibrinogén vagy dysfibrinogenémia volt az ok, ha nem korrigál, akkor fibrinogén, fibrin, vagy deg-
radációs termék(?). FXIII hiány: negatívak a tesztek. Alfa2-antiplazmin hiány: negatívak a tesztek.

Thrombocyta-működés tesztjei:
 vérzési idő: alkar hajlító felszínén 40 Hgmm nyomás mellett pengével incisio, 2-9 perc alatt el kell állnia.
 vannak további tesztek is, ezekben thrombocytadús plazmát használnak, ADP-vel, kollagénnel,
arachidonsavval, trombinnal aktiválják, és vérlemezge-aggregációt (optikai denzitás csökkenésén át) néz-
nek.
 release funkció: Lumi-aggregométerben az ATP mérés.
 risztocetines vizsgálat: risztocetin nevű antibiotikum utái aggregáció, a vWF-betegségekben fontos.
 PFA-100 záródási idő: a vér egy egyszer használatos patronba kerül, ebből egyenletes áramlással egy
aktiváló anyagokkal átitatott membrán által lezárt rezervoárba kerül, melyen van egy apertura, ezt idővel
eltömítik, a készülék ennek az idejét méri. 180 másodperc alatti normálisan.

26. THROMBOCYTOPENIÁK

Normális thrombocytaszám: 150-350 G/liter.

 csökkent képzés: aplasticus anaemia, malignus hematológiai betegség, myelodysplasiák, vitaminhiány

(B12, fólsav), gyógyszerek (pl. citostaticumok), irradiatio.
 fokozott pusztulás/megakaryocytás thrombocytopenia: immunmediált (pl. ITP, lásd a 35-ös tétel-
ben) vagy microangiopathiás (DIC, TTP, HUS, lásd a 33-as, 34-es tételekben).
 fokozott tárolás a lépben: portalis hypertensio, myelo- és lymphproliferatív kórképek, tárolási betegsé-
gek.
 dilúció
 pseudothromocytopenia: az EDTA okozza.
Továbbiak: ITP, TTP, HUS és DIC tételek. Terápia

27. VELESZÜLETETT ÉS SZERZETT THROMBOCYTOPATHIÁK

Normális thrombocytaszámmal és megnyúlt vérzési idővel jellemezhető állapot, leggyakrabban szerzett, gyógyszer
indukált, de ritkán veleszületett is lehet. Nem valódi thrombocytopathia a Willebrand-betegség, de a thrombocyták
működési zavarát okozza, így megemlíthető itt is (amúgy 28-as tétel). Elkülönítünk thrombocyta-adhéziós
(vérlemezke és endothel közti kölcsönhatás, ilyen a Willebrand-kór és a Bernard-Soulier-betegség) és
thrombocyta-aggregációs (Glanzmann-thrombasthenia, szerzett thrombocyopathiák) formákat.

VELESZÜLETETT

 Glanzmann-thrombasthenia: thrombocyta-adhéziós zavar, AR módon öröklődik, ritka. A vérzékenység

oka a vérlemezke-membrán GpIIb-IIIa komplexének, egy integrinnek a hiánya vagy csökkent mennyisé-
ge, emiatt a fibrinogén nem tud a thrombocytákhoz kötődni, nem történik meg a kicsapódásuk. A beteg-
ség normális thrombocytaszámmal, viszont megnyúlt vérzékenységi tünetekkel jár, súlyos vérzékenység
alakulhat ki. Három formája van, az elsőben a normális érték 5%-ánál kevesebb az integrin mennyisége, a
másodikban 5-20% (ez az esszenciális athrombia), a retrakció ekkor közel normális, míg a harmadikban
50-100%.
A születéstől kezdődően változó súlyosságú bőr- és nyálkahártyavérzések jellemzőek (fogíny-,
orr-, emésztőrendszeri vérzések főleg), sebészeti beavatkozások különösen veszélyesek. A laborban
normális thrszám, megnyúlt vérzési idő, kóros aggregáció és PFA-100 érték látható, flow-citométerrel ki-
mutatható a csökkent integrin. Az alvadási idők normálisak. Kerülni kell a traumákat, aggregációt gátló
gyógyszereket, műtét, foghúzás csak gondos előkészítés után lehet. Súlyos vérzésben thr-koncentrátum
adandó, és fibrinolysis gátlása (Exacyl) is előnyös lehet. Nagy vérzés esetén rekombináns aktivált FVII-t is
lehet adni (NovoSeven). Az új alvadásgátló szerek, melyek az említett integrin jelfogó antagonistái
(abciximab, integrelin) gyakorlatilag szerzett formáját idézik elő.
 Bernard-Soulier-thrombocytopathia: ritka (itthon 10 darab van kb.), AR módon öröklődő thrombocyta-
adhéziós zavar. A membrán GpIb-IX-V receptor hiánya vagy csökkent működése miatt a
thrombocyta-kicsapódás zavart szenved. Kisgyermekkortól kezdve súlyos vérzékenység jellemzi, a la-
borban thrombocytopenia, a perifériás vérkenetben óriás thrombocyták a jellemzőek. Kóros ristocetines
aggregáció látható megnyúlt vérzési idővel és kóros PFA-100 eredménnyel. Flow-citométerrel itt is kimu-
tatható az eredeti eltérés. Itt is a Glanzmann-kórnál látható életmódbeli javaslatok és gyógyszerek merül-
nek fel, a vaspótlásra is ügyelni kell. Szteroid, splenectomia értelmetlen.
 thrombocytaszekréciós zavarok: a vérlemezkék organellumai közül hiányozhatnak a dense-testecskék
(vagy delta-granulumok, bennük ADP, kalcium, szerotonin van) és az alfa-granulumok (V-ös és VIII-as
faktor, fibrinogén, fibronektin, PDGF). A dense-testecskék hiánya van Chediak-Higashi-betegségben,
Wiscott-Aldrich-szindrómában, az alfa-granulum hiányát pedig gray platelet szindrómának nevezzük. Ha
mindkettő hiányzik, az a storage pool betegség. A vérlemezkék prosztaglandin anyagcseréjének zavara
esetén aspirin-like betegség alakul ki. A betegek jól reagálhatnak desmopressin kezelésre, amúgy
thrombocyta-koncentrátum és r-FVIIa (NovoSeven) javasolt.
 Scott-szindróma: a thrombocyták koaguláns aktivitásának zavara, nem tud felületet biztosítani a FXa és
trombin képződéséhez.
SZERZETT

A leggyakoribb hematológiai betegségek, általában gyógyszerek mellékhatásai okozzák, de urémiához,

myeloproliferatív betegségekhez (PCV, essentialis thrombocythaemia), májcirrózishoz, dysproteinaemiákhoz,
vasculitisekhez is társulhatnak. A gyógyszerek közül főleg aspirin, clopidogrel, NSAID-ok, GPIIb/IIIa jelfogó
gátlók (abciximab, integrilin), thrombolyticumok, Ca-antagonisták, nitrátok, antibiotikumok (penicillin,
cephalosporin), antihisztaminok okozhatják. Általában jól reagálnak desmopressinre, fibrinolysisgátlóra (Exacyl,
ami tranexamsavat tartalmaz).

28. VON WILLEBRAND BETEGSÉG

A vWF mennyiségi vagy minőségi zavara okozza. Magát a faktort az endothelsejtek és megakaryocyták termelik,
van a plazmában, a thrombocyták alfa-granulumaiban, megakaryocytákban, endothelsejtek Weibel-testecskéiben
és a subendotheliális mátrixban. Hozzá nem kovalensen FVIII kapcsolódik, a kettő komplexet alkotva kering. Fő
működése, hogy a sérült érfal és a vérlemezkék közt hidat képez és kötést alakít ki, segítve a
thrombocyták kitapadását – emellett köti és stabilizálja a keringésben a FVIII-at, védi az inaktiválástól.
AB-vércsoportúakban szintje kb. 60-70%-kal nagyobb, mint 0-ásban. Emeli szintjét az edzés, trauma, műtét, fo-
gamzásgátló, terhesség, hyperthyreosis, gyulladás, daganatok, májbetegség, és csökkenti a hypothyreosis,
valproát.

Örökletes formája a leggyakoribb örökletes vérzékenység, 0.8-1.3% a prevalenciája. Jellemző rá a Willebrand-

típusú vérzékenység: ez nyálkahártya-típusú, epistaxis, foghúzás utáni vérzések, emésztőrendszeri vérzé-
sek alkotják (utóbbi főleg idősebb korban). Nőkben menorrhagia (bő és hosszú vérzés), metrorrhagia (menstruáci-
ók közti vérzések) jelentkezhet. Kórisméjében számos laboratóriumi módszert használhatunk:
 szűrőtesztek: thrombocytaszám (lehet normális vagy csökkent), APTI (megnyúlhat a FVIII érintettsége
miatt), vérzési idő (megnyúlt), PFA-100 (megnyúlt).
 vWF-antigén vizsgálat: mennyiséget határoz meg. Jellemzően csökkent 1-es és 3-as típusban.
 vWF:ristocetin-kofaktor vizsgálat: funkciót néz. Kicsit csökkent 1-esben, nagyon csökkent 2-esben,
mérhetletlenül alacsony 3-asban.
 vWF:CBA (collagen binding assay): funkciót néz. Ugyanaz, mint a ristocetin-kofaktorosnl.
Az altípusok megkülönböztetésére ezeket használjuk:
 ristocetin okozta thrombocyta-aggregáció (RIPA): az ADP, adrenalin, kollagén, arachidonsav általi ki-
csapódások normálisak, de ez kóros (egészséges egyén kontrollplazmája javítja, Bernard-Souilerre ez nem
igaz).
 vWF multimer elemzés (SDS-elektroforézis)
 FVIII-kötő képesség

Osztályozás az ajánlott kezeléssel együtt:

 1: a vWF hiánya, mennyiségi zavar, valamennyi multimer jelen van. AD öröklődik. Desmopressin (DDAVP)
javasolt. Kb. 80%-ban erről van szó.
 2A: minőségi zavara, nincsenek nagy molekulatömegű multimerek (HMWM). Haemate P javasolt.
  2B: minőségi zavara, a nagy multimerek nagy affinitással kötődnek a GPIb-hez a thrombocytán,
thrombocytopenia jelentkezhet. Haemate P.
 2M: minőségi zavar, csökkent thrombocytaműködés jellemzi, de vannak nagy multimerek. Haemate P.
 2N: minősgi zavar, nem tudja a vWF kötni a FVIIIa-t. Haemate P. A 2es típusból csak ez AR.
 3: a vWF teljes hiánya, AR öröklődése van. Haemate + és thrombocyakoncentráum, rFVIIa (NovoSeven).
Kevesebb, mint 5%.
 platelet: thrombocytopathia, a thrombocyták GPIb-je fokozottan köti a multimereket.

Vannak általános kezelési megfontolások: NSAID kerülés, vérzékeny betegek ellátásában jártas centrumokba irá-
nyítás műtét céljából, alapos sebellátás, kellő mértékű posztoperatív obszerváció. A kezelés lehet nem transzfúziós
és transzfúziós. Nem transzfúziós:
 desmopressin: (DDAVP, Octostim). Ez a vasopressin szintetikus analógja, megelőzhetőek és megszün-
tethetőek vele a vérzések, olcsó, és nem vérkészítmény, segíti a vWF felszabadulását az
endothelsejtekből, egy órán belül a kezdeti 3-5x-ösére növeli a faktor szintjét, a monocytákból pedig
PAF (thrombocyta-aktiváló faktor) szabadul fel a hatására, ez is jó hatással van. 8-10 órán át hat, dózisa
0.3 ug/ttkg, orrsprayben is használható. Mellékhatása ritkán van, tachycardia, hyponatraemia, bőrpír le-
het. 1-es altípusban használjuk.
 fibrinolysis-gátlók: tranexemsav (15-25 mg/ttkg), ez az Exacyl, van tabletta is; vagy aminokapronsav,
50-60 mg/ttkg, ez az Acepramin. Kiegészítő kezelés menorrhagiában, szájüregi és GIT vérzésekben.
Húgyúti vérzésben kontraindikált. A plazminogénhez kötődnek, a plazminná átalakulást gátolják.
 hormon: pl. Norculut.
Transzfúziós:
 vírusinaktivált FVIII/vWF-faktorkoncentrátumot adhatunk, ebben nagy Willebrand-multimerek is
vannak – ez a Haemate P, vagy Wilate. Nagy műtétben 40-60 NE/kg ajánlott, FVIII-szintet nézzük, hogy
sikerült-e kiváltani a szükséges 50%-os emelkedést.
 thrombocyta-koncentrátum, rFVIIa (NovoSeven)

SZERZETT FORMA

Lympho- és myeloproliferatív betegségekhez, urémiához, Wilms-tumorhoz, hypothyreoidismushoz is társulhat,

antitest kötődhet hozzá, stb. Vézékeny periódus kezelésére rVIIa/NovoSeven vagy iv. immunglobulin javasolt.

29. HAEMOPHILIA A ÉS B

Veleszületett faktorhiányos vérzékenységek, A típusában a VIII-as, a B-ben a IX-es alvadási faktor veleszüle-
tett csökkenése okoz vérzékenységet. Az A típius 1:5000, a B 1:30000 eséllyel alakul ki Öröklődésük X-hez
kötötten történik (q28, q27), így a betegek túlnyomó többsége férfi. Itthon kb. 1000 beteg van. A faktorok hiá-
nyában lassabban jön létre a véralvadás, mivel a FX-FXa átalakulást segítő tényezők a hemostasisban.

A keringő faktorszint határozza meg a súlyosságot: ha 1% alatti, az nagyon súlyos manifesztációval jár, spontán
vérzések, akár már születéskor agyvérzés, haematomák, köldökvérzés, hemarhtros, stb. Ha 1-5%, az a közepes
forma, kisebb traumákra aránytalanul nagy vérzés jelentkezik, 5% felett pedig enyhe a haemophliia, csak nagyobb
tényezők okoznak komoly vérzést. Típusosan a súlyos-közepes esetekben akkor észlelik a betegséget, amikor járni
kezd agyermek, és a traumák után nagyízületi vérzések (bizsergő érzés, fájdalom, duzzanat, melegség, mozgás-
korlátozottság kíséri, színbeli eltérés nincs, főleg térd, könyök, boka érintett), izomhematomák (fájdalom, meleg-
ség, duzzanat, feszülő bőr, mozgási nehezítettség kíséri) jelentkeznek, de fogzáskor is rendkívül hosszú, nehezen
csillapítható vérzés jelentkezhet, vagy épp körülmetéléskor. Az ismételt vérzések idült arthropathiához, ízületi de-
generációhoz vezethetnek. Ismételt faktorbevitel hatása ellenanyag termelését váltja ki (inhibitiros haemophilia
alaul ki), ekkor a vérzés megváltozik, hirtelen, szokatlan helyeken kialakuló súlyos, életveszélyes vérzés jöhet létre.

Laborban megnyúlt, normális plazma hozzáadásával normálissá váló aPTI a fő lelet, de enyhe esetekben
álnegatív is lehet. A PI, TI, PAF, vérzésidő normális. Funkcionális assayvel történik annak eldöntése, hogy az izolál-
tan hosszú aPTI oka melyik a lehetséges (VIII, IX, XI, XII) faktorok közül. A kezelés összetett, lehet on-demand
(bevérzésnél) és profilaktikusan is. Utóbbi lehet primeren kisgyermekben és szekunder módon nagyobb vérzést
követően, a cél az 1% feletti faktorszint, 25-40 U/kg heti 2-3 alkalommal. A hátrány, hogy időigényes, költséges,
vénabiztosítás kell.
 faktorpótlás: rekombináns vagy plazma eredetű VIII-as, vagy IX-es faktorral. A FVIII-nál 1 IU/kg 2%-kal
emeli a szintet, naponta 2x kell, IX-esnél 1%-kal, naponta 1x kell. Haemarthrosban 40-60%, KIR-
vérzésnél vagy műtétnél 100% a célérték.
 kiegészítés: fibrinolysisgátlók (tranexemsav, Exacyl), desmopressin (enyhe esetben), fájdalomcsillapítás,
antibiotikum, fizioterápia, rehabilitáció, RICE (rest, ice, compression, elevation), stb. Génkezelésé a jövő.

Lehetséges szövődmények: vérrel átvihető fertőzések (hepatitisek, HIV, prionok), és inhibitor-képződés, ami 20-
30%-os eséllyel fordul elő A-ban, 3%-ban B-ben. Többnyire 9-50 expozíció után. Alloantitest, ami gátolja az adott
faktor működését, Bethesda-egységben adjuk meg mértékét, az inhibitor azon mennyisége, ami a faktor aktivitását
50%-kal csökkenti 2 óra alatt, 37 fokon. A faktorkészítményekre így nem alakul ki jó válasz, féléletidejük lerövidül.
Lehet alacsony (5 alatti) és magas (5 feletti BE) titerű. Ekkor nagy dózis kell (ez kisebb titernél jó általában), vagy
a bypassolása a dolognak: aktivált protrombin komplex koncentrátumok (FEIBA), ill. Novoseven. Az aPTI nem
korrigálható. Immuntolerancia kialakításával is próbálkozhatunk, nagy tisztaságú humán faktort adunk, és idővel
csökkentjük az adagot és cyclophosphamiddal, prednisolonnak kombináljuk.

30. EGYÉB FAKTORHIÁNYOK ÉS SZERZETT COAGULOPATHIÁK

SZERZETT HAEMOPHILIA

Általában akkor alakul ki, ha veleszületett hematológiai betegség miatt valaki rendszeres faktorpótlásra szorul,
és idővel a faktor ellen alloantitest, gátló antitest képződik, de kialakulhat spontán és egyéb tényezők (post
partum, gyógyszerek, bőrbetegségek, lymphoproliferatív betegségek, daganatok, fertőzések) követeztében is. A
többit lásd a 29-es tételben.

VELESZÜLETETT FAKTORHIÁNYOS ÁLLAPOTOK

 FI/fibrinogén hiány: dysfibrinogenaemia, afibrinogenaemia. Előbbiek AD módon, ritkán AR módon örök-

lődnek. Fibrinogén nélkül a trombinnak nincs/nem jó a szubsztrátuma, 0.5 g/liter (normál: 2-4) alatt,
vagy kóros molekula esetén jelentkeznek tünetek, vérzékenység főleg afibrinogenaemiára jellemző, főleg
köldökzsinór, ízületek, nyálkahártyák vérzése jelentkezik, vegyesen koagulációs és thrombocytás. Meg-
nyúlt a PI, aPTI, TI és a reptilázidő (RI) is. Fibrinogén-koncentrátummal, friss fagyasztott plazmával
próbáljuk 0.5 fölé emelni a szintjét.
  FII: hypo- vagy dysprotothrombinaemia. AR öröklődik, a zavar lehet a protrombin és a trombin rész-
ben is, előbbiben kevés normális trombin képződik, utóbbiban a trombin nem tud fibrint képezni. Ízületi
vérzések, izomhaematomák jellemzőek. PI, aPTI megnyúlt. 20-30%-os faktorszintet próbálunk elérni FFP-
vel, vagy protrombin komplex koncentrátummal.
 FV: proakcelerinhiány. AR öröklődik, epistaxis, menorrhagia jellemző, főleg a thrombocytában lévő FV-
szinttől függ a súlyosság. Thromboticus történések is előfordulnak, sőt, igazából FV-zavar a fő familiáris
thrombophilia ok FV-Leiden. Szerzett formája májbetegekben, DIC-ben, műtét után alakulhat ki (utóbbi
gátlótestes, a bovin-FV-tartalmú spongya miatt). 10-15% a kívánt szint, FFP, rFVIIa javasolt.
 FVII: hypoproconvertinaemia. A ritkák közt gyakorinak számít, félmillióból egy szerencsést érint. AR
öröklődik, megnyúlt PI (normál APTI és TI) jellemző rá. Szerzett formája gyakori, K-vitamin-antagonista,
májbetegség okozza. Kezelésében 10-15% a célszint, rFVIIa az elsődleges.
 FX: hiánya miatt a tenázkomplex nem tudja katalizálni a protrombin-trombin egység rendes átalakulását,
1% alatti faktorszintben súlyos vérzékenység, haemarthros, haematomák jelentkeznek. FFP, protrombin
komplex koncentrátum, FVIIa javasolt.
 FXI: hemophilia C. A trombinképződésben lenne fontos a faktor, hiánya elégtelen trombin aktiválta
fibrinolysis inhibitorhoz vezet, de a vérzékenység általában enyhe. aPTI nyúlt, PI és TI normális.
 FXII: általában tünetmentes vérzésszempontból, inkább thrombosis, spontán vetélés, AMI fordul elő.
Megnyúlt az aPTI, normális PI és TI.
 FXIII: a csökkent aktivitás oka minden esetben a kis mennyiség. Hiányában a fibrinháló könnyebben
fibrinolysálódik. A köldökcsonk és KIR-vérzések fatálisak lehetnek, de csak 1% alatti esetekben. FFP,
FXIII-készítmény adható, hosszú a féléletideje, nem kell gyakran.
 alfa2-plazmin-inhibitor: AR öröklődik, májsejtekben, a vese proximális tubusaiban termelődik, a
plazmint gátolja, és így a fibrinolysist, hiánya homozigótákban spontán vagy kis traumára vérzéseket okoz
gyermekkorban. A szűrőtesztek normálisak. Májbetegségekben előfordulhat. Antifibrinolyticummal kezelik.

SZERZETT FAKTORHIÁNYOK

Májbetegségekben (az endotéliumban termelődő FVIII kivételével MINDEN prokoaguláns a májban termelődik, de
antikoagulánsok is termelődnek itt, ill. fontos fehérjék, általában fokozódik a fibrinolysis, előrehaladott betegségben
pedig DIC alakul ki), v. portae thrombosisban, v. hepatica thrombosisban fordul elő főleg, valamint DIC-ben.

31. VELESZÜLETETT THROMBOPHILIÁK

Olyan örökletes thrombosishajlam, amelyre a coagulatio genetikai hibája, a vénás thromboemboliák családi halmo-
zódása jellemző. Lehet enyhe és gyakori (pl. FV-Leiden-mutáció, itthon ez 7-10% prevalenciájú, protrombin
G20210A, hyperhomocyteinamia, nagy FVIII-szint), de lehet rika és súlyos (antitrombin, protein C és protein S
deficit, ill. FV-Leiden homozigóta). Heterozigóta FV-Leidenben ötszörös, homozigótában ötvenszeres a vénás
thromboembolia kockázata. Általában egy veleszületett és egy szerzett kockázati tényező együtt okozza a
thrombosist.

Jellemző a klinikai megjelenésére a 45 évnél fiatalabb korban elszenvedett VTE, a visszatérő vénás
thrombosis, a családi halmozódás, az enyhe provokációra (pl. fogamzásgátló, terhesség) kialakuló VTE, a
szokatlan hely (hasüreg, cranium), a heparin-rezisztencia (AT-hiányban), a kumarin-necrosis (PC, PS
hiányban), a neonatalis purpura fulminans (homozigóta PC vagy PS hiány), az imsétlődő magzatvesztés.
  FV-Leiden: avagy APC-rezisztencia (aktivált protein C). Egy pontmuáció okozza, a leggyakoribb ismert ok.
Heterozigótákban 5x, homozigótákban 50x-es kockázatot jelent. A protein C nem tudja a megváltozott
szerkezetű FV-t hasítani, így az továbbra is kofaktora a trombin kialakulásának. PCR kimutatás.
 protrombin G20210A: a protrombint a májsejtek szintetizálják, K-vitamin függőt. A mutáció miatt a
normális 115%-ánál nagyobb lesz a szintje a plazmában, Dél-Eurpában akár 3% is lehet az előfordulása, a
heterozigótákban 2.5x, homozigótákban 25x-ös emelkedést jelent. PCR-kimutatás kell itt is.
 AT-hiány: az antitrombint is a máj szintetizálja, fontos antikoaguláns, a trombin inhibitora, ráadásul a
heparin se működik nélküle. Gátolja a FXa-t, FIXa-t, FXIa-t, FXIIa-t is. AD öröklődik a hiánya, lehet csök-
kent mennyisége (I.) és kóros működése (II. típus, ha a hiba a heparinkötő hely közelében van, a
thrombosishajlam kisebb, mintha a trombinkötő helynél lenne). Szerzett oka is lehet, pl. májcirrózis,
nephrosis szindróma, DIC, égés, szepszis, terhesség, L-aszparagin, ösztrogén, heparin. AT-
koncentrátumot lehet használni és sok heparint. Akkor kell erre gondolni, ha magas, pl. iliofemoralis
thrombosis van, és ha a heparin nem hat. AT-adása: 50 NE/kg. 25x-os kockázatnövekedést jelent, viszont
ritka.
 PC-hiány: a májsejtek szintetizálják, K-vitaminfüggő. Trombin aktiválja, az FVa és FVIIIa gátlására képes.
Hiánya AD öröklődik, homozigóta formája purpura fulminanst okoz újszülöttekben. Lehet csökkent meny-
nyiség (I. típus) és csökent antikoaguláns aktivitás (II.). Szerzettet ugyanaz okoz, mint AT-hiányt (kiv.
nephrosis, és itt a kumarin, L-aszparagin a fontos). 6 óra a féléletideje, kumarinkezelés elején így gyorsan
lecsökken a szintje, így súlyos szövődmény, necrosis alakulhat ki, ezért kezdik a kumarint általában
heparinvédelemben. FFP-ben és külön faktor koncentrátumban is pótolható. 10x-es a rizikó.
 PS-hiány: az aktivált PC kofaktora, K-vitamin függő ez is, húszszorosa növeli a PC hatását az FVa-n. AD
öröklődik, 10x-es a rizikó. Lehet ennek is csökkent szintje és zavart minősége. Ugyanúgy lehet szerzett,
mint a PC, csak itt már a nephrosis is játszik.
 nagy FVIII-szint: 11%-ban van jelen a lakosságban 150%-os FVIII szint, háromszoros a kockázat, álta-
lában nem 0-s a vércsoport (ami párhuzamos azzal a jelenséggel, hogy a 0-s vércsoportúak inkább vérzé-
kenyebbek, adjanak ők mindenkinek, úgyni).
 egyéb: heparin kofaktor II-hiány (a trombin inhibitora, AD öröklődik), plazminogénhiány (AD öröklődik),
dysfibrinogenémia (a 300 kóros formából 20 növeli a thrombosishajlamot), FXII-deficit (az aPTI megnyú-
lik, de nincs vérzékenység, önálló szerepe nem valószínű), sticky platelet szindróma (fokozott aggregációs
hajlam, AD öröklődik, ADP-ra és vagy adrenalinra érzékeny, aspirin kell).

Akikben kimutatják a gént, de thrombosisuk még nem volt, nem ajánlott tartós antikoagulálás, tehát nincs primer
megelőzés. Fiatal, tünetmentes génhordozó nőkben javasolt az orális fogamzásgátlást kihúzni az opciók közül, 4-
8x-os kockázatnövekedést jelentenek. Ugyanaz igaz a posztmenopauzás ösztrogénpótlásra is, főleg mivel ott már
az erek is öregek.

32. SZERZETT THROMBOPHILIÁK, RIZIKÓFAKTOROK

A szerzett hypercoagulabilitás a familiárissal ellentétben nem egy dologból ered, betegségek heterogén csoportja.
Gyakorlatilag ide tartozik minden olyan betegség például, ami mozgásképtelenséghez vezet, de ha ösztrogén-
terápia kell, az is ugyanilyen – sőt, a nephrosis szindróma, minden malignus betegség, minden myeloproliferatív
betegség és minden hyperviscositast okozó kórkép is ilyen. Emellett megemlítendő a terhesség (+ hat hét utána), a
trauma, a 45 percnél hosszabb műtét, az időskor, a cerebrovascularis esemény, a súlyos gyulladásos bélbetegsé-
gek, az antifoszfolipid-szindróma, a kongesztív szívelégtelenség, a VTE előzmény, az alsó végtagi csonttörések.
Hematológiai szempontból kettő érdekes van:
 antifoszfolipid-szindróma: olyan autoimmun betegség, ami AFA (antifoszfolipid antitestek) termelésével
jár, ezek artériás vagy vénás thrombosisokat, abortuszokat okoznak. Primer akkor, ha nincs más autoim-
mun kórkép, szekunder, ha (általában) SLE-hez társul. Nőkben a primer kétszer gyakoribb. Hat altípusa
van, az 1-esben VTE, a 2-esben ATE, a 3-asban kifejezetten cerebrovascularis történés van. A 4-es ezek
keveréke, az 5-öst az abortuszok uralják, a 6-os pedig thromboembolia nélkül. Thrombocytopenia,
vasculitis, arthralgia, acralis bőrnecrosisok, livedo reticularis, pulmonalis hypertensio jellemző. A labordi-
agnosztikában a lupus antikoagulans (LA) igazolása a fő, ill. antikardiolipin, B2GP1 elleni antiteste-
ket is keresünk. Az aPTI megnyúlása csak LA jelenlétében van meg, nem korrigálható. Ha thrombosis
hátterében sikerült ezt igazolnunk, antikoaguláns kezelés kell, kumarin, stroke-ban mellé aspirin vagy
clopidogrel.
 hyperhomocysteinaemia: a metionin-anyagcsere zavara, megnövekszik a homocystein szintje a vérben,
egyaránt okozhat vénás és artériás thrombosisokat. Az ok lehet genetikai (enzim érintettségek), lehet vi-
taminhiány (B12, B6, fólsav), de hypothyreosis, krónikus vesebetegésg, DM2, malignus betegség is ki-
válthatja. Növeli a rizikónövelő hatását, ha valaki: magas koleszterinű, dohányzó nő, illetve csökkent vi-
taminszintű férfi. Normális homocystein szint a vérben: 5-12 umol/liter. 50 felett súlyos. Általában vita-
min-szubsztitúcióval kezelik.

33. DIC, HIT

DIC

Egy szisztémás thrombohaemorrhagiás szindróma, amiben a coagulatio aktivált állapotba kerül, aktiválódik a
fibrinolyticus rendszer és az antikoagulánsok is. Mindig szekunder, nincs primer. Ugyan a vérzékenység látványo-
sabb benne, de a micro- és macrothrombusok okozzák inkább az ember halálát, és ezeket nehéz felismerni.
Klinikalag akut fulmináns és krónikus formája van. Gyakori okai:
 akut:
 szepszis: főleg a Gram-negatívok endotoxinos formája veszélyes, de splenectomia után
pneumococcus is halálos lehet. Aktiváló tényezők az endotoxinok, lipopoliszacharidok, és
citokinek, pl. IL-6, TNF-alfa hatására szöveti faktor jelenik meg a monocytákon, aktiválódik a
coagulatio.
 vírusfertőzés: fulmináns hepatitis, HIV, CMV, varicella, stb.
 transzfúzió: a vvtkből kiszabaduló ADP és a vvt-membrán foszfolipid aktivitása miatt egyszerre
indulnak be a vérlemezkék és a coagulatio is.
 sebészeti ok: polytraumatisatio, koponyasérülés, égés, májátültetés, coronaria bypass-műtét.
 nőgyógyászati okok: amnionfolyadék-embólia, halott magzat szindróma, abruptio placente,
toxaemia, intrauterin fertőzések, stb.
 krónikus: krónikus máj- és vesebetegségek, autoimmun kórképek, PCV, malignus betegségek (pancreas,
tüdl, vese, prostata, emlő, GIT, valamint AML M3, AML M4), paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria,
stb.

A patomechanizmusban leginkább két enzim, a trombin és a plazmin fontosak. Ha trombin kering a kerin-
gésben, fibrinopeptid A-t és B-t hasít le a fibrinogénről, marad a fibrinmonomer, ezek polimerizálódnak,
fibrinháló jön létre, nehezítve a keringést. A microthrombusokba thrombocyták épülnek be,
thrombocytopenia jön létre. Ugyanakkor plazmin is aktiválódik, elkezdődik a fibrinogén és fibrin degradá-
lása (X, Y, E, D fragmentek), a D és E kapcsolódhatnak a thromocyták membránjához és
thrombocytopathiát okoznak. A plazmin hasítja a FXIII általi keresztkötéseket, létrejön a D-dimer. C1 és
C3 aktiválásra is képes, haemolysis, thrombocytalysis alakul ki, a vvt-lysis ADP és foszfolipid felszabadulá-
sával jár, fokozza a thromboticus történéseket. A vascularis permeabilitás is megnő a komplementektől,
hypotensio, shock alakul ki. Összegezve tehát a trombin thrombosisokat, a plazmin vérzékenységet hoz
létre.

Egyszerre vannak thromboticus és haemorrhagiás jelek. Általában láz, hypotensio, acidosis, proteinuria,
hypoxia, bőrvérzések, subcutan és intramuscularis haematomák jelentkeznek, a vérzékenység generali-
zált, legalább három helyről szokott vér folyni. A thrombusok a szervek keringési zavarait okozzák, ezek kevés-
bé látványosak, de érintik a tüdőt, vesét, májat, agyat, szívet. Belgyógyászati eredetnél általában krónikus,
kompenzált DIC történik, ezekben a vérzékenység háttérben van, és a thrombosisok eltérései a jellemzőek. A
csontvelő kompenzálni tud egy ideig, sokszor a haemostasis tesztjei normálisak.

A DIC-ben thrombocytaszámot, fibrinogénszintet, perifériás vérképet (fragmentocyták, „Napóleon-kalap”

alakúak), PI, TI, APTI-t, fibrinogén-degradációs-terméket, D-dimert (negatív prediktív értéke magas),
antitrombinszintet, plazminogén-szintet mérünk. Jellemzően csökken a thr és a fibrinogénszint, a hemostasis
idők nyúltak.

A kezelés nem egyértelmű. Meg kell szüntetni a primer okot, ha lehet, shocktalanítani kell, sepsisben steroid, volu-
menpótlás, AB-terápia, folyadékpótlás kell. Kulcskérdés a heparin alkalmazása: ha elhúzódik, 4-6 óránál hosszabb
a DIC, a trombotikus tendenciát mérséklendő ajánlott a Na-heparin infúzió, vagy sc. heparin-Ca injekció. Kontrain-
dikált KIR-vérzés gyanúja, heveny májelégtelenség, fulmináns DIC esetekben. Fulmináns formában inkább
antitrombin-koncentrátum javasolt, főleg ha 70% alatti az AT-szint. Különösen újszülöttkori formákban javasolt.
A heparinkezelést is kiegészíthetjük vele. Szubsztitúciós jelleggel vvt-koncentrátum, thr-koncentrátum, humán
albumin is adható. Az rh-APC (rekombináns humán aktivált protein C) súlyos, szeptikus formákban lehet
idokolt, főleg meningococcusos eredetben.

Egy másik nagy kérdés a fibrinogén-tartalmú vérkészítmények, pl. FFP, friss teljes vér adása. A plazmin gyorsan
degradálja a fibrinogént ugyanis, és növeli a vérzékenységet, tehát ez veszélyes, de megkísérelhető, ha
antikoaguláns kezelés előzte meg. Csökkent alfa2-antiplazminszintben fibrinolysisgátló hatású aminokapronsav
vagy tranexamsav/Exacyl adható. Ultimum refugiumként lehet thrombolysálni.

HIT

A leggyakoribb gyógyszer okozta thrombocytopenia a heparin indukálta thrombocytopenia. Frakcionálatlan

heparinnal kezelt betegek 1-4%-ában fordul elő, főleg szívsebészeti, bypass-műtéten átesett betegekben magas a
kockázata. LWMH után alig fordul elő. Jelentősége, hogy nem vérzékenységgel, hanem thromboticus hajlammal jár
(HITT – heparin indukálta thrombocytopeniás thrombosis). A heparin a thrombocyták 4-es faktorával, a PF4-el
komplexet képez, ez ellen IgG képződik, ez a hármas komplex pedig a thrombocyták Fc receptorain át
aktiválja a thrombocytát, még több PF4 szabadul fel. Thrombocytopenia, trombinaktiváció, szisztémás
hypercoagulabilitás alakul ki. Gyakori a vénás thrombosis, de bőrnecrosis is lehet (főleg kumarinnal vagy direkt
trombin-inhibitorral kezeltekben). A heparinterápia után 5-10 nappal a thrszám a kiindulási érték felére, vagy 150
alá csökken. ELISA-módszerrel a komplex elleni antitestet is kimutathatjuk.
Gyanú esetén azonnal fel kell függeszteni a heparin adását, és LMWH sem javasolt, ahogy kumarinok egyedüli
adása sem, hiszen bőrnecrosist okozhat. A thrpótlás sem jó a meglévő thrombosisveszély miatt. Inkább direkt
trombin-inhibitorok (hirudin, dabigatran/PRADAXA) javasoltak, kumarin csak ezek védelmében kezdhető
meg. A hirudinnak nincsen antidotuma, és terhességben, vesebetegségben sem ajánlott. Egyéb gyógyszerek, amik
thrombocytopeniát okozhatnak: digoxin, kinin, kinidin.

34. TTP. HUS.

TTP

TTP: trombotikus trombocitopéniás purpura. A legtöbb esetet az ADAMTS13 nevű metalloproteáz gátolt műkö-
dése okozza – ennek feladata lenne a vWF multimerek hasítása, és mivel ez nem történik meg, a fokozódik a
trombociták kitapadása az endotélsérülésekhez a microvasculaturában, apró trombusok képződnek, melyek a vvt-
ket károsítják, ami további trombotikus folyamathoz vezet, idővel a trombociták számát kimeríti a folyamat. Van
idiopátiás formája (antitestek lehetnek a háttérben), de szekunder módon is kialakulhat malignus folyamatok,
csontvelő-transzplantáció, terhesség, gyógyszerek (kinin, ticlopidin, clopidogrel, immunszuppresszív szerek) miatt.
Ezekben az ADAMTS13 aktivitás csökkenése nem annyira jellemző, inkább az endoteliális sérüléseket tartják való-
színűnek. Akárhogy is, egy trombotikus mikroangiopátiáról beszélünk.

Trombocitopénia, mikroangiopátiás haemolyticus anémia, fluktuáló neurológiai tünetek, veseelégtelenség és láz

szokott jelentkezni általában, és ha nem kezelik, halálos betegség. A fő kezelési lehetőség a plazmaferezis, FFP-t
kap a beteg a plazmája helyett. Általában szteroiddal, rituximabbal, immunszuppresszív szerekkel próbálkoznak
még. 80-90%-os a túlélés.

HUS

Haemolyticus uraemiás syndroma. A két kórkép azért van egy tételben, mert sokan, köztük Udvardy professzor
is közös csoportként kezelik őket, ami igaz is, hiszen mindkettő trombotikus mikroangiopátia, sok közös és
jónéhány eltérő jellegzetességgel. Ebben is jellemző a trombusképződés a microvasculaturában, a haemolyticus
anaemia és a thrombocytopenia kialakulása, azonban ennek kevesebb köze van az ADAM-proteázhoz, sokkal gya-
koribb gyermekekben, és kifejezettebb a lefolyásában az akut veseelégtelenség. Ráadásul leggyakrabban fertőzés
előzi meg őket: főleg az EHEC (enterohaemorrhagiás E. coli), a Shigella, ill. a Pneumococcus veszélyesek. A gyer-
mekkori heveny veseelégtelenségek legfőbb okozója, azonban ma már a betegek 90%-ánál több felépül belőle
maradványtünetek nélkül.

Az ok általában az E. coli verotoxinja (Shiga-like toxin), vagy a Shigellá toxinja, véres hasmenés szokott ezek miatt
jelentkezni, és 5-10 nappal a kezdete után jöhet a HUS: oliguria, hematuria, beszűkült vesefunkciók,
thrombocytopenia, haemolyticus, microangiopathiás anaemia gyakori, a neurológiai eltérések annyira nem jellem-
zőek. A gond az, hogy a toxin kötődik a glomeruláris endotélium Gb3 nevű receptorához, és apoptosist indít be,
valamint aktivációt, leukocyta-vonzást, összességében trombogén folyamatot, ráadásul az ADAM-proteázt is gátol-
ják, innentől pedig ugyanaz történik, mint a TTP-ben. Van egy atipikus változata is, abban érzékenyebb a komple-
ment-rendszer, ez súlyosabb lefolyást mutat, gyorsan végstádiumba küldi a vesét, halálhoz vezet.
Szupportív a terápia, ha kell, akkor dialízissel. Jó a spontán gyógyulás esélye, természetesen szoros obszerváció
mellett. A plazmaferezis kontraindikált. Eculizumabbal, a PNH-ban is említett komplement-gátló antitesttel próbál-
koznak, főleg atípusos formában fontos ez.

35. ITP

Immunthrombocytopeniás purpura. Az ok az élénk/megtartott thrombocytaképzés ellenére is kialakuló fokozott

thrombocytaszám-csökkenés, aminek a hátterében vérlemezke-ellenes antitestek vannak – a vérlemezke felszíné-
hez kötődnek, és így a monocyta-macrophag rendszer, főleg a lép megeszi őket. A vérkép általában normális a
csökkent thrszámot leszámítva, splenomegalia nem jellemző. 1:10.000 a gyakoriság, nőket gyakrabban érint (főleg
a krónikus formák), 20-30 évesekben gyakori. Vannak primer és szekunder formák.

Az autoantitestek általában a GpIIb/IIIa, GpIb/IX antigénhez kötődnek. Az akut ITP gyermekkorban gya-
koribb, általában gyógyszerhez, fertőzéshez, méhcsípéshez köthető, gyorsan, látványosan, akár spontán is javul-
hat. A krónikus már felnőttkori inkább, lassan indul, a kiváltó ok nem azonosítható, spontán nem nagyon javul, az
immunszuppresszió eredménye pedig sokszor csak átmeneti. A klinikai képet az általában 10-50 körüli thrszám
miatti vérzékenység uralja: főleg a bőr érintett (purpurák, suffosiók, haematomák), orr- és ínyvérzések,
nyálkahártyavérzések fordulnak elő. Nem nehéz a diagnózis, hiszen izolált a thrszám csökkenése, egyébként a
vérkép normális, anémia is csak komolyabb vérzésekben alakul ki. A perifériás kenetben látni lehet kórosan nagy
thrombocytát a fokozott képzés miatt. A vérzési idő megnyúlt, de a szokásos alvadási tesztek normálisak. A csont-
velőben sok a megakaryocyta. Splenomegalia nincs. Antitesteket nem szoktak keresni.

KEZELÉS

Akut esetben általában a kiváltó hatás elmúlta spontán gyógyulást okoz, gyógyszer se kell. Krónikusban először
prednisolont adunk, ez gátolja a phagocytosist, antitestképzést, kb. 1 mg/ttkg/nap, javulás után kevesebb. Tar-
tós, teljes remisszió kb. 10%-ban alakul ki. Ha nem reagál a kezelése, splenectomia indokolt (nem csak a
phagocytosis helyét, de az antitestképzés fontos helyét is kiiktatjuk így), főleg ha 10 vagy sokáig 30 alatti a
thrszám. 60-80%-ban teljes remisszió várható tőle, előtte érdemes szteroidot adni. Ha a preoperatív szteroidhatás
nem kielégítő, 50-60 közti a thrszám, akkor IVIG javasolt (1 g/ttkg két egymás utáni napon). Howell-Jolly-testet
kell a műtét után keresni (bazofil magmaradékok az erythrocytákban).

Refrakter, ha ezekre sem reagál. Az ilyenek kezelése ma is megoldatlan, immunszuppresszív szerekkel próbálkoz-
nak, tartós kezelésre van szükség, de mellékhatások várhatóak. Rituximab ígéretes. Nagydózisú IVIG is jó lehet, a
makrofág Fc-receptorát blokkolja, gátolja a RES működést. Terhességben veszélyezteti az anyát és magzatot is a
betegség, 40-50 alatti thrszámnál indokolt a kezelés, prednisolon a második trimesztertől, de jobb az IVIG.

37. ANTITROMBOTIKUMOK MIATTI VÉRZÉSEK, ANTIDOTUMOK

 heparin: protamin-szulfát. 2x100 NE/kg/nap Minden 100 egységre 1 mg-ot kell adni, max. 50.
 kumarin: K-vitamin, FFP, protrombin-komplex koncentrátum. Terápiás tartomány: 3-32
umol/liter. 0.5% súlyos vérzések esélye.
 asprin: thrkoncentrátum, DDAVP (0.3 ug/kg).
  clopidogrel: ugyanaz, mint aszpirinnél. Magas vérzésveszély, főleg ha kombinálják.
 fibrinolysis: aminokapronsav, tranexámsav.
 orális Xa (pl. rivaroxaban): nincs antidotum, jövő: andexenet alfa
 dabigatran: idaricuzumab(?). Egyébként ennek sincs, talán PCC, 4 órányi dialysis 68%-ot szed ki.

etamsylat!