Gyermekkori rosszindulatú

daganatok
Hauser Péter
 Daganatsejtek jellemzői
• Fokozott osztódási készség
• Differenciáció hiánya
• Jelátviteli utak zavara
• Egyes daganatsejtek/fehérjék immunogének
Fokozott osztódási készség =
kemoterápia
Programozott sejthalál = apoptosis
„Beragad a csengő” = molekulárisan célzott
kezelés

Jelátviteli út
Immunogén daganatsejtek/fehérjék = antitest terápia
Differenciáció hiánya = őssejtállapot =
daganatsejt
 Citosztatikumok
hatásmechanizmusai
• DNS szintézis gátlása
• DNS károsítása
• Mikrotubulusok gátlása
• Fehérjeszintézis gátlása
• Sejtmembrán károsítása
• Kombinált hatás
Kemoterápia = citosztatikus kezelés

• Antimetabolitok
• Alkiláló szerek
• Antitumor antibiotikumok
• Alkaloidák
• egyéb
 Citosztatikumok beadási feltételei

• Megfelelő vérkép (neut, thr, Hgb)

• Megfelelő vesefunkció (kreat)
• Megfelelő májfunkció (GPT, GGT)
Kemoterápiás szerek alkalmazása

• Po • i.ventr.
– étkezés! – Omaya reservoir, tiltott
• Iv szerek
– bólus-24 órás infúzió • s.c.
– centrális kanül
• i.thec.
– tiltott szerek!
 Kemoterápiás szerek
metabolizmusa és ürülése

• Vizelet
• Máj (aktivizálódás helye!)/Széklet
• Bőr

• Terhesség!!!
 Vizelettel ürülő citosztatikumok

• Kötelező hidrálás - vesevédelem

• Különböző összetétel
• 3000ml/m2/24ó
• 1m2= 121 cm, 30kg
 Citosztatikumok mellékhatásai

• Beadás kapcsán rögtön

• Rövid távú (1-8 hét)
• Hosszú távú (akár évek múlva)
 Csontvelői károsodás

• anémia
• thrombocytopenia
• granulocytopenia
 Anémia

• tünete: sápadtság, aluszékonyság, alacsony

vérnyomás
• Kezeléshez optimális: Hgb>100g/l
• Vvt koncemtratum adása: Hgb<70g/l
– immunizáció megelőzése: SZŰRT, SUGARAZOTT!
• erythropoetin adása
– hetente 3x sc inj
– ára miatt nem terjedt el
– Jehova tanúi!!!!
 Thrombocytopenia
• tünetek: bőr- és nyálkahártyavérzések (szájnyh,
orrvérzés)
• kezelés feltétele: >80-100G/l
• LP: >30G/l
• Centralis kanül:>50 G/l
• Nagyobb műtét: 80-100 G/l
• Thrombocyta koncentrátum adása: SZŰRT,
SUGARAZOTT!
– thr < 10 G/l
– thr< 20 G/l + vérzéses jelek
– thr < 30 vagy 50 G/l + kisebb beavatkozások
• Fajtái: poolozott, feretizált
• Néhány napos élettartam
 Granulocytopenia

• súlyos fertőzésekre való fogékonyság

• következményes sepsis, shock

• kezelése: G-CSF (filgrastim):

– sc/iv: prompt hatás
– őssejtgyűjtés!
• (granulocyta transzfúzió)
 Lázas neutropenia

• tünet: láz, elesettség, shock

• immunszupprimált állapot
• opportunista kórokozók
• Gram pozitív és negatív kórokozók
• szisztémás mycosisok
• AKUT ÉLETVESZÉLY!!!
AZONNALI KÓRHÁZI ELLÁTÁST IGÉNYEL!!!
 Fertőzések megelőzése

• Zsúfolt, zárt helységek kerülése

• Tömegközlekedéssel nem szállíthatók
• Háziállatok!
• Szájmaszk használata
• Magántanuló

• Kórház: sterilitás szabályai !!!

 Lázas neutropenia kórházi ellátása

• Elkülönítő !!
• Hemocultura vétele: kanül + periféria (szúrt)
• Sejtnövelő adása
• azonnali széles spektrumú kombinált iv
antibiotikus kezelés
• oralis antimycoticumok
 Gastro-intestinalis toxicitás
• hányás, hányinger
• Nyálkahártya-jelenségek: stomatitisek,
ulceratio, mycosis
• hasmenés
• colitis
Gastro-intestinalis mellékhatások ellátása 1.

• hányás, hányinger:
– serotonin (5HT3) receptorok gátlása:
ondansetron, granisetron, tropisetron
– szteroidok: dexamethason
 Gastro-intestinalis mellékhatások ellátása 2.

• stomatitis, ulceratio:
– benzydamin (Tantum verde), 3-as ecsetelő,
Chlorhexidin, caphasol
– (Ca-leucovorin)
– lézerfény
• nyálkahártya mycosis:
– fluconazol
• Hasmenés:
– Irinotecan – atropin, loperamide, (prevenció: Suprax)
– Clostridium difficile – csak hasmenésből oltható a toxin
th: Klion, oralis Vancocyn, fidaxomycin
 Vesetoxicitás

• cytostaticumok a vesében koncentrálódnak:

HYDRÁLÁS!!!
• MTX:
– akut veseelégtelenség
– megelőzés: hidrálás
– gyógyszerszint monitorizálás
– (carboxipeptidase-G2)
• cisplatin:
– tubularis károsodás
• cyclophosphamide, ifosfamide:
– tubularis károsodás
– Haemorrhagiás cystitis – uromitexan (umtx)
 Májtoxicitás

• Sok citosztatikum metabolizációjának helye

• MTX: májenzim emelkedés - kezelése:
– Silegon, Hepamerz, Máriatövis
– nagy dózisú iv acetylsalicilsav
• Busulfan: veno-occlusive disease
– Tünetei: hepatomegalia, ascites, thrombocytopenia
– Ok: máj kisvénáinak thrombosisa
Profilaxis: heparin
Th: defibrotide
 Cardiotoxicitas

• Anthacyclin: doxorubicin: kumulativ dózis >450-

550mg/m2
• Mellékhatás:
– Akut: ritmuszavar, vezetési zavar
– krónikus: dilatatív cardiomyopathia
– bal szívfél elégtelenség(szabad gyökök)
• Megelőzés:
– elnyújtott adás
– rendszeres szívUH
<10% cell
survival
 A kezelés szerkezete
Preop th Postop th

cycle
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
2nd
Surgery Irradiation

Stem cell apheresis Autologus bone marrow

transplantation
Csontvelői őssejtátültetés típusai

• allogén

• autológ

• szingén
 Őssejtforrások

• Csontvelő
• Perifériás vér
• köldökvér
CD34+ őssejtgyűjtés
 Hematológiai őssejt-transzplantáció
indikációi:
• Hematológiai betegségek
• Veleszületett immunhiányos állapotok
• Tárolási és anyagcsere betegségek
• Rosszindulatú daganatos betegségek
• (Autoimmun betegségek)
Csontvelő transzplantáció
 Elsődleges kezelés hatástalansága esetén

• Kuratív th:
Másodvonalbeli kezelés
Más célpont
Radikális műtét
Klinikai vizsgálat (Fázis 2-3.)

• PALLIATIV ellátás
Metronóm Terápia
 Klasszikus kemoterápia
• Alap: a daganat csak
tumorsejtekből áll
• Cél: ritkán nagyot ütve
megölni a daganatot
• súlyos mellékhatások
• daganatsejteket támadja
• Nem rezekálható tumoroknál
gyakran nem jelent végső
megoldást
T P I
Metronomikus terápia
• Alap: a daganat nemcsak
daganatsejtekből áll (érendotél, progenitor-,
immun-, stromasejtek)
• Cél: érendotelsejtek gátlása
• Kis mértékű, de folyamatos
daganatellenes hatás
• Kevés mellékhatás - jó életminőség
E
T S
 Metronóm terápia

• folyamatosan adott kisdózis per oralis kombináció

(cyclophosphamide, VP16, celecoxib, thalidomid)
• Akár 2-3 éves kezelés - kiváló életminőség mellett
• Lassan hat: a mérhető hatásig eltelő átlagos idő: 6 hónap!
• CNS és nem CNS tumoroknál is alkalmazható
• Primer kezelésként: incurabilis betegségeknél (pl: GBM,
agytörzsi glioma, ependymoma jelentős reziduummal)
• Recidiváló tumoroknál (medulloblastoma)
 Palliatív ellátás
• pallium = köpeny (lat.)
• Célja: megfelelő életmindőség fenntartása

• Eszközei:
- fájdalomcsillapítás
- pszichés támogatás
- jól tolerálható kezelés
 Daganat típusa
Elhelyezkedés Tipusos gyermekkori Tipusos kor
daganat (év)
Közp idegrendszer Medulloblastoma/PNET 9 (0-25)
(astrocytoma, ependymoma,
ATRT ,CPC) 0-2
máj Hepatoblastoma 0-2
vese Wilms tumor 2-4
rhabdoid tumor 0-2
mellékvese Neuroblastoma 0-4
csont Osteosarcoma 10-18
Ewing sarcoma
lágyrész Rhabdomyosarcoma 2-8
szem Retinoblastoma 0-2
 Szövettan nem szervspecifikus
• Rhabdomyosarcoma
– Fej és nyak
– Parameningeal
– Orbita
– Sinus nasalis
– Húgyutak, ivarszervek
– végtagok
– mellkasi
– Retroperitoneum
– kismedence
A gyermekkori rosszindulatú daganatos
betegségek százalékos megoszlása
other 2%
2% retinobl.
2% germinoma liver tu. 1%

4% Ewing ALL 22%

4% OSC

5% Wilms

soft tissue AML 4%

6%
tu. CML 1%

7% NHL

7% HD
CNS tu.25%
9% NBL
 A gyermekkori daganatos betegségek
öröklődési aránya(%)
• Adrenocortical cc. 50-80
• Opticus glioma 45
• Retinoblastoma 40
• Phaeochromocytoma 25
• Wilms tumor 3-5
• Közp idegrendszeri tu 1-3
• Leukaemiák 2-5
 Miért alakulnak ki gyermekkorban
rosszindulatú daganatos betegségek?
Még válaszra vár….

• Nem a rossz életmód miatt (dohányzás, szeszes ital,

étkezés,stb) sem környezeti faktorok
• Apoptózis hiánya?
• A sejtvándorlás elmaradása a magzati időszakban?
• A sejtek jelátviteli újtának hibás szabályozása?
• A sejtek mikrokörnyezetének rossz hatása?
 Malignus daganatos betegségek
tünetei:
• sápadtság • magatartásváltozás
• anémia • tanulás romlása
• bőrvérzés • fejfájás
• elhúzódó súlyos infekció
• látásromlás
• fájdalom
• hányinger, hányás
• csontfájdalom
• szédülés
• duzzanat
• járásbizonytalanság
• tapintható terime
• agyideg-tünet
• máj-, lépmegnagyobbodás
• tapintható nyirokcsomó
Hauser P. AOGY2DB_1M
 Teendők tünetek jelentkezése
esetén:

Gondolni rosszindulatú daganatos betegség

jelenlétére is!
Gyermekkori daganatos betegségek
kivizsgálása
Panaszok és tünetek:
Fizikális vizsgálat
Alap képalkotók: Vérvétel:
RTG Vérkép
UH Képalkotók: Tumor markerek
CT
MRI

Tumor biopszia / eltávolítás

Staging:
csontizotóp
MIBG-scan
PET-CT, MRI, CT
Csontvelő-vizsgálat
Csontfájdalom
Aneurismás csontciszta
Exostosis
 RTG 2

Eosinophil granuloma
Hauser P. AOGY2DB_1M
 Csontdaganatok RTG képe

Osteosarcoma Ewing sarcoma

 Femur MR képe

T1 weighted contrast
99mTc csontizotóp
Mellkas CT
Agydaganat
Medulloblastoma
 Mikor gondoljunk tumorra?
Fejfájás
+
neurológiai góctünet

és/vagy

agynyomás fokozódás tünetei

(a tünetek gyakran nem specifikusak tumorra !!!)

 Agynyomásfokozódás (ICP­) tünetei

• Fejfájás
• Hányinger
• Sugárhányás (és vomitus matutinum)
• Papillaoedema
• Előredomborodó kutacs, szétnyíló varratok (<1,5 év)
• Fejkörfogatnövekedés (<1,5 év)
• (Bradypnoe)
• (Bradycardia)
Hasi terime
 MRI MIBG
neuroblastoma neuroblastoma
 Csontvelői áttét

Tumoros sejtfészek Homer-Wright rosette

 Teendők a diagnózist követően
kezelés
• Általános belgyógy felmérés
• Staging
• Daganatellenes kezelés:
– Pre- and postoperatív
kemoterápia
– Sugárkezelés
– Sebészet
– A kezelés mellékhatásinak
megelőzése ill kezelése
rehabilitáció
• Diagnózis közlés
• A gyermek és a szülúk
előkészitése az emberi
környezet reakcióira
• A korábbi életvitel megőrzése
amenniyre csak lehetséges:
– Iskloa, tevékenységek
• Szülők jelenléte
 A kezelés fő szempontjai 1.
• A kezelés alapvető céljának meghatározása: kuratív
vagy palliatív
• Általában a daganatok kemoszenzitivek
– (sarcomák, embryonalis tumorok)
• Fokozott tolerancia, érintettlen szervek
• Agresszivabb kezelés (felnőttekéhez képest)
• Komplex kezelés (sebészet, sugárth, kemoth)
• Gyógyszerkombinációk alkalmazása
• Kezelés hossza: 6-12 hó
 A kezelés fő szempontjai 2.
• A sebészi beavatkozás célja az elsődleges
diagnóziskor:
– Nem a teljes daganteltávolítás (életminőség! - Quality of
life!)
• Egyes helyzetekben szövettani dg nélkül is
megkezdhető a kezelés:
– Wilms–tumor (MR vagy CT alapján)
– Hepatoblastoma (májterimre+0.5-3év+AFPÝ)
– Corpus pineale tumor+AFP/βhCGÝ= germ cell tu
– (Diffúz agytörzsi glioma (mintavétel veszélye)
– retinoblastoma
 A kezelés fő szempontjai 3.
• Preoperatív (neoadjuváns) kemoterápia:
– Daganat összehúzódása
– Csonkoló műtétek elkerülése
• „Second look resection” –
biológiai válasz!!!!
• Posztoperatív chemotherapy:
– A láthatatlan mikrometastasisok elpusztítása
• Besugárzás: hosszútávú mellékhatások elkerülése
(csontnöv, agyfejlődés)
 Össztúlélés (OS) a gyermekkori rosszindulatú daganatos
betegségek túlélése Magyarországon

Survival Function Survival Function

Complete Censored Complete Censored
1,00
0,96 0,95
0,90
0,88
0,85
0,80 0,80
0,75
Cumulative Proportion Surviving

Cumulative Proportion Surviving

0,72
0,70
0,64 0,65
0,60
0,56 0,55
0,50
0,48
0,45
0,40 0,40
0,35
0,32
0,30
0,24 0,25
0,20
0,16 0,15
0,10
0,08
0,05
0,00 0,00
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 6
Survival Time Survival Time

OS leukemiák OS szolid daganatok

Courtesy Jakab Zsuzsa, Hungarian Tumor Registry

 Kemoterápia hosszú távú mellékhatásai

• Hematológiai toxicitás
• Vese tubulusok károsodás - csontkárosodás
• Cardialis tocixitas (anthracyclin)
• Halláskárosodás (platina analógok – Na-tioszulfát)
• Infertilitás (általában átmeneti:3-4év)
– ivarsejtek fagyasztása!!!
• Tüdőfibrosis (busulfan)
• SZEKUNDER TUMOR
 Irradiato hosszútávú mellékhatásai

• Teljes craniospinalis besugárzás:

– 3 év alatt TILOS!!!
– mérsékelt kognitiv funkciózavar
– hypophysis, pajzsmirigy hormontermelé
• Mellkas: szívkárosodás, tüdőfibrosis
• Végtag: csontok növekedési zavara
• Ivarszervek: sterilitás
• SZEKUNDER TUMOR