PATOLÓGIA – DAGANATPATOLÓGIA

_________________________________________

B/3.

A daganatok mint genetikai betegségek.

 A daganatok mint genetikai betegségek

 Minden negyedik vagy ötödik ember valamilyen malignus betegségben szenved,

csaknem minden családban van egy első vagy másodfokú rokon, aki daganatos
betegségben szenved. Ezért aztán felmerül a kérdés, „öröklődő betegség-e a rák?”
 A válasz nem egyszerű, az biztos, hogy néhány ritka tumorral szemben a hajlam Mendel
szabályai szerint örökölhető.
 Az öröklődés jelentőségét a gyermekkori retinoblastoma példázza a leginkább: a
megbetegedések 40%-a familiáris, a tumorral szemben predispositio A/D öröklődést
mutat.
 A gént hordozókban a megbetegedés valószínűsége 10.000-szeresre nő, a tumor
általában bilaterális. Ugyanakkor ezek a betegek egy második malignus daganat,
többnyire osteogen sarcoma kifejlődésének kockázata is emelkedik.
 A retinoblastoma patogenezisében egy tumorszupresszor gén jelentőségére derült fény.

 Egy másik öröklődő rendellenesség a multiplex polyposis coli, amely rendkívül magas
rákkockázattal társul. A betegség A/D öröklődik, rendszerint már a születéskor számos
polyposus adenoma jelen van a colonban és 50 éves korukra a betegek 100%-ában
megjelenik a coloncarcinoma.

 Kis számban ismertek olyan A/R öröklődést mutató elváltozások is, melyekre
összefoglalóan a DNS-repair mechanizmusok valamelyikének defektusa jellemző.
 A xeroderma pigmentosumban szenvedő homozigóta betegek kifejezetten
predisponáltak arra, hogy bennük a napfény indukálta melonacrcinomák, basaliomák,
stb. alakuljanak ki.
 Az öröklődő hibás gének, azaz a csírasejtekben is megjelenők között elvétve található
onkogén. Talán az egyetlen a multiplex endokrin neoplasia (MEN) 2A típusa
(pajzsmirigy és mellékvesekéreg tumorok). Ebből az következik, hogy a
daganatkeletkezés szempontjából fontos öröklődő génhibák többsége a
szupresszorgéneket érinti.

 Az bizonyított, hogy a carcinogenezis a genom mutációjával összefüggésben áll. A

mutációk közül egy vagy több öröklődhet, így az érintett egyének hajlamosabban
carcinogenezisre, mint a populáció egyéb tagjai.
 Leegyszerűsítve a dolgot, azt mondhatjuk, hogy a daganatok kialakulása a sejtek
keletkezésével és pusztulásával kapcsolatos szabályozás zavarára vezethető vissza. Az
ezt szabályozó gének hibái játszanak központi szerepet a daganatok keletkezésébe, így a
daganatok genetikai betegségeknek tekinthetők.
 A tumorok kialakulásában néhány géncsalád kiemelkedően fontos szereppel bír:
1. protoonkogének: a proliferációt segítik vagy a sejtpusztulást gátolják;
2. tumorszupresszor gének: a proliferációt gátolják vagy a sejtpusztulást segítik;
 PATOLÓGIA – DAGANATPATOLÓGIA
_________________________________________
3. apoptózist szabályozó gének: a sejtek szükséges vagy védekező aktív sejthalálát
szabályozzák;
4. repair-enzimeket kódoló gének: a DNS-replikáció alkalmával a genom hibáját
javítják.
 A fenti gének hibáját végiggondolva egyértelművé válik a genetikai információ sérülése
és a malignus daganat kialakulása közötti összefüggés.

 Az aktív sejthalál hibái

 Az apoptózis feladata a feleslegessé vált vagy károsodott sejtek eliminálása. A

daganatok keletkezését és növekedését az apoptózis elmaradása több módon
elősegítheti:
1. a génhibát hordozó sejt nem pusztul el, sőt szaporodva a leánysejtekben is
megjelenik a génhiba;
2. a proliferáció és a pusztulás között egyensúly felborul, a proliferáció túlsúlyba
kerül;
3. apoptózist indukáló kemoterápiával szembeni rezisztencia.

 A daganatsejtek esetében az apoptózist indukáló hatás lehet:

1. a kemoterápiás szer DNS-t károsító hatása;
2. a sejtfelszíni receptorokon keresztül közvetett vagy közvetlen (CTL- vagy NK-
sejtek) hatása.
 Az indukció fázisa fokozatosan döntéshez, illetve annak bekövetkezte után a
degradációban részt vevő enzimek aktiválásához vezet.

 A génhiba kijavításának genetikai zavarai

 A repair hibája vagy elmaradása a génhibák/mutációk felhalmozódásának esélyét növeli.

Ez jellemzi a xeroderma pigmentosumot vagy a hereditaer nem polyposus
vastagbélrákot (HNPCC).
 Ez utóbbi A/D öröklődésű betegségben a DNS gyakori nukleotidismétléseket mutató
szakaszain (mikroszatellitákok) hibákat lehet kimutatni, ami a repairrendszer zavarára
utal. A HNPCC-ben az újonnan szintetizálódott DNS-ben keletkezett hibákat javító, ún.
mismatch repair rendszerben van a hiba. Ez mikoszatellita-instabilitáshoz (MIN) vezet,
ami a HNPCC-esetek 85%-ában kimutatható, míg a sporadikus colon carcinomák esetén
csak 12-16%-ban.
 MIN előfordulhat gyomor-, endometrium-, hólyag-, petefészek-, emlő-, kissejtes
tüdőrákban, stb. is.

 Genetikai imprinting zavarai

 Egy adott gént tekintve a normálprogram szerint csak valamelyik szülőtől származó
allél, azaz vagy csak az anyai, vagy csak az apai fejeződik ki. Ez a genetikai imprinting.
 Ha ez nem így történik, (loss of imprinting; LOI) komoly problémák alakulhatnak ki. Az
ok valószínűleg az allél kifejeződését gátló metiláció változása.
 LOI-t figyeltek meg az anyai 11-es kromoszóma deléciójakor (Wilms-tumor,
rhabdomyosarcoma, hepatoblastoma), az apai 7-es kromoszóma deléciójakor (AML), az
 PATOLÓGIA – DAGANATPATOLÓGIA
_________________________________________
anyai 13-as kromoszóma deléciójakor (osteosarcoma), az apai 9-es és az anyai 22-es
kromoszóma közötti transzlokációkor (CML).

 Génhibák sorrendje

 Egy génhiba önmagában nem jelenti a daganat kialakulását, de előfordulhatnak benigus

daganatokban, sőt nem daganatos betegségekben is.
 Valószínű, hogy a malignus és benignus elváltozások között a lényeges különbség a
génhibák számában rejlik, és nem a minőségében.
 A daganat létrejöttében nem annyira a bekövetkezett génhibák sorrendje a fontos, hanem
az, hogy a hibák a sejtben felszaporodjanak. Ennek sebességét a repair rendszer hibái
jelentősen felgyorsíthatják.
 Természetesen a daganat keletkezése szempontjából elengedhetetlen, hogy ezek a hibák
ne vezessenek a sejtek pusztulásához, hanem az osztódás során átkerüljenek a
leánysejtekbe.