Các kỹ thuật cơ bản

LOGO
SX NƯỚC
Nguyễn Sỹ Nguyên
MỤC TIÊU
1. Trình bày được các loại, đặc điểm và

vai trò của nước sử dụng trong sản
xuất thuốc
2. Trình bày được các phương pháp và
thiết bị để sản xuất nước dùng trong
sản xuất thuốc
3. Trình bày tiêu chuẩn và phương
pháp đánh giá chất lượng nước
dùng trong sản xuất thuốc.
NỘI DUNG
1. ĐẶC ĐIỂM CỦA NƯỚC TRONG SẢN

XUẤT
2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TINH LỌC
NƯỚC
3. KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG NƯỚC
ĐẠI CƯƠNG
Nước là nguyên liệu được dùng nhiều
trong sản xuất thuốc
 Nước tinh khiết: đạt chuẩn tiêu chuẩn hóa
học.
 Nước pha tiêm: đạt chuẩn tiêu chuẩn hóa
học và thêm cả tiêu chuẩn sinh học.
 Nước sinh hoạt: dùng để pha uống.
Sản xuất nước bằng phương pháp chủ
yếu là lọc và trao đổi ion.
Sản xuất thuốc tiêm là cất nước, cất 2
lần. Dược điển Mỹ cho phép dùng nước
thẩm thấu ngược nhiều giai đoạn để
pha tiêm
1.ĐẶC ĐIỂM CỦA NƯỚC
Nước là loại nguyên liệu trong sản xuất

thuốc, khác các nguyên liệu khác.
Các đặc điểm:
 Không được sản xuất thành các lô mẻ,
vì thế không được lấy mẫu để phân tích
riêng cho từng lô mẻ như các loại nguyên
liệu khác.
 Ngay khi có kết quả phân tích cho một
mẫu nước, có thể mẫu đó không còn đạt
chuẩn.
Phải kiểm tra chất lượng nước đều đặn
để khẳng định chắc chắn nước đạt chất
lượng hằng định.
Sau khi cất:
 Không bảo quản >3 giờ ở nhiệt độ phòng.
 Nếu cần bảo quản lâu hơn thì bảo quản
trong bình kín chống bụi và sinh vật, nhiệt
độ > 80 độ.
Mặc dù nước cất có độ tinh khiết cao,
nhưng có hai tạp vi lượng quan trọng:
 Oxy hòa tan
 Tạp kim loại nặng
 Oxy hòa tan: ở nhiệt độ phòng khoảng 6ml

oxy/1 lít nước, nồng độ oxy hòa tan trong
nước tuân theo định luật Henry. Sự phụ thuộc
của oxy trong nước vào áp suất riêng phần,
tuân theo phương trình:
c=k.p
Trong đó: c: là nồng độ dung dịch chất tan
p là áp suất riêng phần của khí hòa tan trên bề
mặt dung dịch
k là hệ số tỷ lệ
Để loại oxy người ta hay sục khí trơ thường là
khí nito, và nạp nito vào cùng ống thuốc
 Tạp kim loại nặng: kim loại nặng trong

nước thúc đẩy nhanh sự phân hủy thuốc.
Để loại bỏ các tác dụng bất lợi này người
ta thường sản xuất bằng các phương pháp
cải tiến, hoàn chỉnh để giảm tối đa lượng
tạp kim loại nặng trong nước, cần thiết kế
công thức phù hợp để tránh bất lợi.
2. PHƯƠNG PHÁP TINH LỌC
2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TINH LỌC

NƯỚC
NƯỚC SINH HOẠT:
 Từ các nguồn nước khác nhau, nước
được xử lý (bằng các phương pháp như
lọc, đánh phèn, xử lý hóa chất…) để đạt
tiêu chuẩn nước sinh hoạt.
 Ví dụ: nước uống chấp nhận được là <
500 vi sinh vật/1 ml.
 Sản xuất thuốc thì cần xử lý thêm để đạt
các tiêu chuẩn.
 Dùng để rửa dụng cụ, bao bì, làm nguyên

liệu để sản xuất các loại nước tinh khiết (
nước cất, nước khử khoáng…)
 Tiêu chuẩn của nước sinh hoạt khi dùng
để uống cần có các giới hạn về:
• Màu
• Mùi vị
• Kim loại nặng
• Vi sinh vật
• Không độc
• Các muối hòa tan
LẮNG LỌC
NƯỚC XỬ LÝ CẤP 1
THIÊN Tủa tạp=phèn
NHIÊN Khử sắt, clo hóa diệt
vi sinh vật
XỬ LÝ CẤP 2
Khử tạp hữu cơ=
KMnO4
Clo hóa
Flour hóa
ĐiỀU CHỈNH PH
NƯỚC
SINH
LẮNG LỌC, KiỂM TRA HOẠT
XỬ LÝ NƯỚC SINH HOẠT

Xử lý nguồn nước trước khi cất nước

 Tạp chất cơ học được loại bằng lắng lọc
 Tạp hữu cơ được phá hủy bằng kali
permanganat, lượng dùng tương ứng với lượng
tạp hữu cơ trong nước
2KMnO4 +H2O →2KOH + 2MnO2 +3O
 Loại tạp bay hơi (amoniac) bằng cách đun sôi
không nắp hoặc các hoạt chất cố định amoniac
(phèn chua ~0,5%)
2KAl(SO4)2 +6NH4OH→ K2SO4 + 2Al(OH)3 +3(NH4)2SO4
 Loại tạp Cl- , cuối giai đoạn cất nươc có

thể xuất hiện do thủy phân nhôm clorid từ
phèn chua, thêm muối dinatrihydro
phosphat bằng 2/3 lượng phèn chua ngăn
cản tạo ra HCl:
2KAl(SO4)2 + 6NaCl → K2SO4 + 2Na2SO4 + 2AlCl3
AlCl3 + 3H2O →Al(OH)3 ↓+3HCl↑
2AlCl3 + 3Na2HPO4 →Al2(HPO4)3 +3NaCl
 Loại tạp vô cơ: hay gặp nhất là Ca2+,

Mg2+
• Hiện nay để loại các tạp ion này đều sử
dụng nhựa trao đổi ion để làm mềm nước
(khử khoáng ở phần sau)
Các giai đoạn xử lý nước sinh hoạt bằng

máy
 Lọc cặn theo công nghệ lọc đa tầng: loại bỏ các cặn
lơ lửng.
 Làm mềm nước: Đây là giai đoạn rất quan trọng,
không thể thiếu. Vì nước cứng rất dễ gây ra hiện tượng
nghẹt màng RO, làm giảm công suất dẫn đến làm ngắn
chu kỳ rửa màng RO (phải rửa màng liên tục).
 Bộ khử mùi vị bằng than hoạt tính: hấp thụ các chất
như chhorine, các chất hữu cơ dễ bay hơ... Vì vật liệu
cấu tạo màng RO là nhựa tổng hợp (Polyamide) nên
rất nhạy cảm và dễ hỏng khi tiếp xúc với các chất có
tính oxy hóa mạnh (Như chlorine chẳng hạn).
Về chọn lựa thiết bị:

 Thiết bị chủ yếu trong hệ thống lọc nước
sinh hoạt là hệ RO và đèn cực tím. Tuy
nhiên giá trị hệ thống tập trung ở hệ RO
(chiếm khoảng 60%). Việc lựa chọn các
thiết bị này dựa trên tính chất hoạt động
và yêu cầu chất lượng của một nhà máy
sản xuất dược phẩm.
 Tính chất hoạt động: vận hành liên tục,
không thể gián đoạn.
SẢN XUẤT NƯỚC BẰNG PHƯƠNG
PHÁP TRAO ĐỔI ION:
 Thường được áp dụng do: năng suất cao, dễ
tái sinh cột trao đổi.
 Dùng rửa chai, lọ, ống đựng thuốc tiêm, nồi
hấp autoclave, cất nước, pha chế các dạng
thuốc trừ thuốc tiêm
 Thường trước đó, nước sinh hoạt sẽ được
xử lý trước, loại bỏ các tap cơ học, giúp tăng
thời gian làm việc, trao đổi ion và các hệ
thống.
 Tiền xử lý: nhiều phương pháp (trình bày ở
phần nước sinh hoạt)
 Nước sau khi được xử lý thì còn chứa các
tạp ion (cation: Ca, Mg… anion: Cl- , SO4 ,
…) được cho chảy qua các cột trao đổi ion
(cột trao đổi cation, cột trao đổi anion).
Các ion được giữ lại và cation được thay thế
bởi ion hydro và anion thì thay thế bởi ion
hydroxy.
 Cột trao đổi thường là các gel polyme (có
thể là zeolit,bentonit, permutit) có các
nhóm đặc trưng bề mặt. Hạt trao đổi cation
thường có nhóm (-SO3H) trên bề mặt, trong
khi hạt trao đổi anion thường có các nhóm
(≡N-OH).
 Khi cột trao đổi đã bão hòa thì cần tái hoạt
hóa bằng cho dung dịch HCl chảy qua
hoặc NaOH chảy qua.
 Kiểm soát chất lượng bằng điện trở nước
sau khi ra khỏi hệ thống. Điện trở cần là >
1,4*106 Ohm/cm, nếu nhỏ hơn 106
Ohm/cm thì cần tái hoạt hóa cột.
 Tránh các nguy cơ nhiễm khuẩn cho hệ
thống, điều này được thực hiện bằng cách
định kỳ rửa cột bằng các dung dịch thích
hợp hoặc kết hợp cùng các bộ phận tiệt
khuẩn vào hệ thống (UV…)
. PHƯƠNG PHÁP TINH LỌC
 Thường lắp đặt cột cation trước rồi mới tới

cột anion, có kiểu bố trí ngược là cột anion
trước.
 Ngoài ra có kiểu bố trí hỗn hợp, trong 1 cột
chứa 2 loại cationit và anion trộn đều, tỷ lệ
tùy vào lượng dung môi trao đổi.
 Nước khử khoáng khá thuận tiện, không

cần nguồn nhiệt và cho ra nước có độ tinh
khiết cao, tuy nhiên lại không loại bỏ được
vi khuẩn và các chất gây sốt (chí nhiệt tố)
 Đôi khi người ta bốc hơi nước khử khoáng
thì có những vệt đen lưu lại nghĩa là các
nhựa ionit đã thả tạp vào nước
 Vì vậy nước khử khoáng không được pha
tiêm
SẢN XUẤT NƯỚC CẤT

 Cất nước là quá trình loại nước khỏi các
thành phần tạp hòa tan và không tan trong
nước bằng cách làm nước bay hơi sau
đó là ngưng tụ.
• Để làm nước bay hơi thì nâng nhiệt độ sôi lên
100 độ.
• Sau đó cung cấp năng lượng để nước thắng
lực liên kết nội tại (thắng lực hydro) chuyển
sang dạng hơi (năng lượng lớn gấp 7 lần năng
lượng làm nóng lên 100 độ).
• Hơi nước đi qua ống sinh hàn, ngưng tụ thành
nước cất (cần khoảng 5 lần thể tích nước 5 độ)
 Năng lượng cất nước cần khá lớn, cải

thiện bằng một vài kỹ thuật như cất nén
hơi, cất 2 lần khép kín.
NỒI CẤT THƯỜNG GỒM 3 BỘ PHẬN

 NỒI BỐC HƠI: được đun sôi và hóa hơi.
Đồng tráng thiếc, thép không gỉ, có hình trụ
 BỘ PHẬN NGƯNG TỤ: có ống sinh hàn
(ống xoắn ruột gà, ống dài, ống đĩa…)
 BÌNH HỨNG NƯỚC CẤT: thủy tinh, thép
không gỉ
 NỒI CẤT NƯỚC THƯỜNG CHIA LÀM 3

LOẠI:
• Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở cạnh nồi bốc
hơi
• Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở phía trên bộ
phận bốc hơi
• Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở phía dưới nồi
bốc hơi
 Một vài lưu ý khi cất nước:

• Thường nồi nước cất không hoạt động liên tục,
muốn thêm nước vào nồi thì phải ngừng máy.
(muốn thêm nước vào nồi thì nước đó phải
được làm nóng nhất định)
• Đổ nước đến 2/3 dung tích nồi, để khi sôi,
nước không bắn qua bộ phận ngưng tụ
• Làm sạch bộ phân ngưng tụ, khi cất cho khí
nóng đi qua 5-10 phút chứ ko làm lạnh
• Bỏ lượng nước cất đầu đi vì thường chứa tạp
• Nước còn lại trong nồi không ít hơn ¼ lượng
nước ban đầu
 Các nồi nước cất liên tục:

• Nước làm lạnh ở bộ phận ngưng tụ, sau khi
nóng lên do tiếp xúc vơi hơi nước nóng trong
ống sinh hàn, được tiếp áng bộ phận bốc hơi
• Phương pháp này cho hiệu suất cao hơn và ít
tốn nhiệt năng hơn
• Tuy nhiên cần chú ý ở bộ phận ngưng tụ (nước
làm lạnh) được tụ động tiếp thẳng vào bộ phận
bốc hơi nên nước làm lạnh cũng được xử lý
trước và cân nhắc mực nước có trong bình
đun
 Nồi cất nước kép

• Nồi 1 đun nóng (áp suất cao 1,5-2,5 atm) sinh ra
hơi rất nóng (gần 110 độ C)
• Hơi nồi 1 đi qua nồi 2 nấu chín nồi 2, đồng thời hơi
nồi 1 ngưng tụ
• Hơi nồi 2 sẽ ngưng tụ trong nồi 3, nấu chín nước
nồi 3, nước nồi 3 được truyền cho nồi 1 để đun tiếp
• Hơi nồi 2 tiếp tục được làm lạnh qua nồi 4 và hợp
nhất với hơi nồi 1 ra ngoài
• Hiệu suất cao hơn bình thường từ 1,5-1,7 lần
• Có thể làm mấy cất nước 2 lần nếu điều chỉnh hơi
nồi 1 vào thẳng nồi 2 chứ không phải là đun sôi nồi
2
Nồi nước cất kép
Bình số 3
Bình số 4
Bình số 1 Bình số 2
 Máy cất nhiệt nén:

• Vận hành khác các loại máy khác
• Vận hành ở nhiệt độ thấp (do duy trì ở áp suất
thấp)
• Khi bị nén, sự ngưng tụ của hơi nước xảy ra ở
cùng nhiệt độ của nước hóa hơi nhưng áp suất
cao hơn nhiều, không cần phải làm lạnh
• Máy được đun nóng bằng điện và cách điện
hoàn toàn để tránh hao hụt nhiệt năng.
• Hiệu suất máy rất cao (khoảng 30W cho 1 lít
nước, công suất 150 lít/giờ)
 Nước cất pha tiêm thường là nước cất 2

lần.
 Nước cất thường được sản xuất từ nước
tinh khiết hoặc đã qua thẩm thấu ngược.
 Tiêu chuẩn nước cất được qui định theo
Dược điển Việt Nam 4 và một vài tiêu
chuẩn khác
 Nước cất pha tiêm có thể là nước RO
nghĩa là nước thẩm thấu ngược (Mỹ công
nhận), tuy nhiên cũng được bảo đảm theo
một qui trình liên hoàn và các tiêu chuẩn
rất nghiêm ngặt khác.
 Nước cất thường chứa một lương nhất

định CO2 hòa tan.
 Khí này có thể gây ra sự kết tủa một số
hoạt chất.
• Barbiturat, sulphonamid ở dạng muối natri
 Nước cất có oxi hòa tan dễ gây ra sự oxi
hóa: clopheniramin, clopromazin,
adrenalin, apomorphin, acid arcobic…
 Loại 2 khí này bằng cách sục N2
 Nước pha tiêm:

• Tinh khiết
• Vô trùng
• Không chất gây sốt
SẢN XUẤT NƯỚC CẤT BẰNG

PHƯƠNG PHÁP THẨM THẤU NGƯỢC
 Thẩm thấu ngược (reverse osmosis-RO)
 Được phát triển để khắc phục nhược điểm
của phương pháp cất nước.
 Được ứng dụng ngày trước trong lĩnh vực
quân sự, ngày nay thì được ứng dụng
trong cả đời sống.
 Được phát triển dựa trên hiện tượng áp
suất thẩm thấu và màng bán thấm (thường
cấu tạo bằng cellulose acetat).
• Cột thông nhau hình chữ U được ngăn cách bởi
một màng bán thấm , bên một nhánh là dung dịch
nước muối vì thế áp lực thẩm thấu cao, nhánh
còn lại là nước cất.
• Tại thời điểm ban đầu mực nước hai bên là
ngang nhau nhưng do chênh lệch áp suất thẩm
thấu, nước sẽ thấm qua màng bán thấm sáng
ngăn có áp suất thẩm thấu cao làm mức nước
tăng cao cho đến khi tạo thành chênh lệch bằng
áp suất thẩm thấu. Quá trình này gọi là quá trình
thẩm thấu.
• Nếu tác động một lực P, cao hơn áp suất thẩm
thấu, khi đó phân tử nước sẽ thấm ngược lại với
quá trình thấm tự nhiên và đây là thẩm thấu
ngược.
 Có nhiều sơ đồ ứng dụng phương pháp

này.
 Phương pháp này có thể xem như là một
quá trình lọc, có khả năng loại bỏ các tạp
có trọng lượng phân tử khoảng 200D.
 Loại bỏ các tiểu phân, các vi sinh vật sống,
các vi khuẩn, thậm chí virus, pyrogen và
các ion.
 Bán kính ion ảnh hưởng đến khả năng lọc,
các ion đa hóa trị bị loại bỏ nhanh hơn ion
đơn hóa trị.
Một ứng dụng của phương pháp thẩm
thấu ngược, lọc bán thấm liên tục
 Mặc dù phần lớn ion bị loại bỏ nhưng vẫn

có một tỷ lệ nhỏ được thấm quá màng (áp
suất nén khoảng 30at khoảng hơn 95%
lượng muối bị loại bỏ khỏi dung dịch) vì thế
tiêu chuẩn nước ban đầu được sử dụng
lọc là rất quan trọng.
 Thường sử dụng nước trao đổi ion để lọc.
 Vấn đề của hệ thống này là cần giữ cho vô
khuẩn.
 Có một phương pháp lọc nữa đó là

phương pháp siêu lọc (ultrafilter-UF) tương
tự như thẩm thấu ngược là nén đi qua một
màng siêu lọc
 Có khả năng giữ lại các tiểu phân nhỏ gần
kích thước phân tử (>0,1mcm)
 Loại được gần như toàn bộ vi sinh vật, chí
nhiệt tố nhưng không loại được các muối
hòa tan
3. KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG
TIÊU CHUẨN NƯỚC TINH KHIẾT :TCVN

4581-89 VÀ DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM IV
Kiểm soát bằng đo độ dẫn hoặc điện
trở của nước
Tiêu chuẩn sinh học được đánh giá
theo Dược điển.
Chất gấy sốt được thử trên thỏ hoặc
thử theo phương pháp LAL test
(limulus amebocyte lysate test)-tiêu
chuẩn chất gây sốt có thể thay thế
bằng Endotoxin<0,25 E.U/ml
3. KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG
Phương pháp thử chất gây sốt bằng

thỏ
 Dựa vào sự tăng thân nhiệt của thỏ
 Tiêm liều 0,5-10ml/kg cân nặng
 Thử trên 3 thỏ
• Thỏ không tăng thân nhiệt hoặc không con nào
tăng quá 0,6 độ hoặc tổng nhiệt độ 3 con tăng
không quá 1,4 độ thì đạt
• Nếu không đạt thì đánh giá lại
 Nhược điểm:
• Nuôi thỏ phiền phức
• Phụ thuộc các yếu tố ngoại cảnh
• Một số thuốc gây ra sốc phản vệ, hoặc an thần,
gây ngủ, hạ nhiệt, tăng nhiệt…
Phương pháp limulus (limuslus
amoebocyte lysate test-invitro test)
 Phản ứng dựa vào phát hiện nội độc tố
Endotoxin do vi khuẩn gram (-) phát ra,
được xem như là nguyên nhân chủ yếu
gây ra sốt chí nhiệt tố
 LAL được trích từ máu sam biển (Limulus
poliphemus-tachypleus tridentatus,…)
 Cách làm:
• 5 cách: tạo màu, độ đục,tạo gel… nhưng hay
dùng tạo gel
• Nội độc tố phản ứng với LAL tạo proenzyme và
egyme xúc tác ngưng kết protein limulus. Phản
ứng dương tính là trạng thái tạo gel với LAL
• Nhiệt độ: 37+/- 1 0C, pH=6,5-7,5. 20 phút đọc
kết quả
• Dương tính thì kết luận
• Âm tính thì làm 3 thử nghiệm để thử nghiệm
chất ức chế nhằm tránh âm tính giả
• Phản ứng với mẫu chuẩn Endotoxin với LAL:
dương tính
• Phản ứng với nước cất không có chí nhiệt tốt:
âm tính
• Thử nghiệm 3: Endotoxin mẫu chuẩn +
LAL+mẫu thử: dương tính. Nếu âm tính suy ra
có chất ức chế, không dùng LAL test
 Nhận xét
• Độ nhạy: rất nhạy
• Rất nhanh
• Tuy nhiên vẫn có trường hợp bị ức chế không
dùng được
NƯỚC TINH KHIẾT DĐVN IV
Nước tinh khiết

 Nước tinh khiết là nước được làm tinh
khiết từ nước uống được bằng phương
pháp cất, trao đổi ion hoặc bằng các
phương pháp thích hợp khác.
Nếu không có qui định gì khác, nước tinh
khiết được dùng để pha chế các chế phẩm
không yêu cầu vô khuẩn và không có
chất gây sốt.
 Tính chất
Chất lỏng trong, không màu, không mùi,
không vị.
 Độ dẫn điện
Không quá 4,3 µS/cm ở 20 ºC
 Giới hạn acid kiềm
Thêm 0,05 ml dung dịch đỏ methyl
(TT) vào 10 ml chế phẩm mới đun sôi để
nguội. Dung dịch không được có màu đỏ.
Thêm 0,1 ml dung dịch xanh bromothymol
(TT) vào 10 ml chế phẩm. Dung dịch
không được có màu xanh lam
 Amoni
Không được quá 0,2 phần triệu.
Lấy 20 ml chế phẩm, thêm 1 ml thuốc thử
Nessler (TT) , sau 5 phút kiểm tra bằng
cách nhìn theo chiều dọc ống nghiệm.
Dung dịch không được có màu đậm hơn
màu của dung dịch đối chiếu được tiến
hành đồng thời bằng cách thêm 1 ml thuốc
thử Nessler (TT) vào hỗn hợp gồm 4
ml dung dịch amoni mẫu 1 phần triệu
NH4 (TT) và 16 ml nước không có
amoni (TT)
 Clorid
Lấy 10 ml chế phẩm, thêm 1 ml dung dịch
acid nitric loãng (TT) và 0,2 ml dung dịch
bạc nitrat 2 % (TT) . Dung dịch không
được thay đổi trong ít nhất 15 phút.
 Nitrat
Không được quá 0,2 phần triệu.
Lấy 5 ml chế phẩm vào một ống nghiệm, ngâm
sâu trong nước đá, thêm 0,4 ml dung dịch kali
clorid 10 % (TT), 0,1 ml dung dịch diphenylamin
(TT) và 5 ml acid sulfuric đậm đặc không có nitơ
(TT) (vừa nhỏ từng giọt vừa lắc), để trong cách
thủy ở 50 °C trong 15 phút. Dung dịch thu được
không được có màu xanh đậm hơn màu của dung
dịch đối chiếu được tiến hành trong cùng điều
kiện nhưng thay chế phẩm bằng hỗn hợp gồm 4,5
ml nước không có nitrat (TT) và 0,5 ml dung dịch
nitrat mẫu 2 phần triệu NO3 (TT).
 Sulfat
Lấy 10 ml chế phẩm, thêm 0,1 ml dung
dịch acid hydrocloric loãng (TT) và 0,1
ml dung dịch bari clorid 6,1 %. Dung dịch
không được thay đổi ít nhất trong một giờ.
Calci và magnesi
Lấy 100 ml chế phẩm, thêm 2 ml đệm
amoniac pH 10,0, 50 mg hỗn hợp đen
eriocrom T (TT) và 0,5 ml dung dịch natri
edetat 0,01 M, màu xanh được tạo thành.
 Chất khử
Lấy 100 ml chế phẩm thêm 10 ml dung dịch
acid sulfuric 10 % (TT) và 0,1 ml dung
dịch kali permanganat 0,02 M, đun sôi trong 5
phút, dung dịch vẫn còn màu hồng nhạt.
 Kim loại nặng
Không được quá 0,1 phần triệu (Phụ lục
9.4.8).Lấy 150 ml chế phẩm cho vào cốc thủy
tinh, đem bốc hơi trên cách thủy tới khi còn
15 ml. Lấy 12 ml dung dịch này để tiến hành
thử kim loại nặng theo phương pháp 1.
Dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb
(TT) để chuẩn bị mẫu so sánh.
 Cắn sau khi bay hơi

Không được quá 0,001 %.
Bay hơi 100 ml chế phẩm tới khô trên cách
thủy và sấy trong tủ sấy đến khối lượng
không đổi ở 100 ºC đến 105 ºC. Khối
lượng cắn còn lại không được quá 1 mg.
 Nhôm
Nếu mục đích sử dụng là để sản xuất các dung
dịch thẩm tách thì phải tiến hành phép thử
nhôm như sau:
Lấy 400 ml chế phẩm, thêm 10 ml dung dịch
đệm acetat pH 6,0 và 100 ml nước cất (TT) .
Dung dịch phải đạt yêu cầu thử giới hạn nhôm
(10 mg/l) (Phụ lục 9.4.9). Dùng dung dịch đối
chiếu là một hỗn hợp gồm 2 ml dung dịch nhôm
mẫu 2 phần triệu Al (TT) , 10 ml dung dịch đệm
acetat pH 6,0 và 98 ml nước cất (TT) . Chuẩn bị
mẫu trắng gồm hỗn hợp 10 ml dung dịch đệm
acetat pH 6,0 và 100 ml nước cất (TT) .
 Độ nhiễm khuẩn
Tổng số lượng vi khuẩn hiếu khí sống lại
được không được lớn hơn 102 vi khuẩn/ml,
xác định bằng phương pháp màng lọc,
dùng môi trường thạch casein đậu tương
 Nội độc tố vi khuẩn

Nếu để sản xuất dung dịch thẩm tách, mà
không có các phương pháp thích hợp loại
bỏ nội độc tố vi khuẩn phải tiến hành phép
thử nội độc tố vi khuẩn.
Không được nhiều hơn 0,25 EU/ ml
 Bảo quản và ghi nhãn

Đựng trong bình kín. Bình đựng không
được làm thay đổi tính chất của nước.
Dán nhãn thích hợp với nước để điều chế
dung dịch thẩm tách.
NƯỚC UỐNG ĐÓNG CHAI
MỨC ĐỘ
GiỚI
TÊN CHỈ KIỂM
HẠN TỐI PHƯƠNG PHÁP THỬ
TIÊU NGHIỆM
ĐA
1.
ISO 11885:2007; ISO 15586:2003;
Antimony, 0,02 A
AOAC 964.16
mg/l
TCVN 6626:2000 (ISO
2. Arsen,
0,01 11969:1996); ISO 11885:2007; A
mg/l
ISO 15586:2003; AOAC 986.15
3. Bari,
0,7 ISO 11885:2007; AOAC 920.201 A
mg/l
TCVN 6635:2000 (ISO 9390:1990);
4. Bor, mg/l 0,5 A
ISO 11885:2007
5. Bromat,
0,01 ISO 15061:2001 A
mg/l
TCVN 6193:1996 (ISO 8288:1986);
6. Cadmi,
0,003 ISO 11885:2007; ISO 15586:2003; A
mg/l
AOAC 974.27; AOAC 986.15
MỨC ĐỘ
GiỚI
TÊN CHỈ KIỂM
TIÊU NGHIỆM
ĐA
1.
ISO 11885:2007; ISO 15586:2003;
Antimony, 0,02 A
AOAC 964.16
mg/l
TCVN 6626:2000 (ISO
2. Arsen,
0,01 11969:1996); ISO 11885:2007; A
mg/l
ISO 15586:2003; AOAC 986.15
3. Bari,
0,7 ISO 11885:2007; AOAC 920.201 A
mg/l
TCVN 6635:2000 (ISO 9390:1990);
4. Bor, mg/l 0,5 A
ISO 11885:2007
5. Bromat,
0,01 ISO 15061:2001 A
mg/l
TCVN 6193:1996 (ISO 8288:1986);
6. Cadmi,
0,003 ISO 11885:2007; ISO 15586:2003; A
mg/l
AOAC 974.27; AOAC 986.15
MỨC ĐỘ
GiỚI
TÊN CHỈ KIỂM
TIÊU NGHIỆM
ĐA
7. Clor, ISO 7393-1:1985, ISO 7393-

5 A
mg/l 2:1985, ISO 7393-3:1990
8. Clorat, TCVN 6494-4:2000 (ISO 10304-
0,7 A
mg/l 4:1997)
9. Clorit, TCVN 6494-4:2000 (ISO 10304-
0,7 A
mg/l 4:1997)
10. Crom, TCVN 6222:2008 (ISO 9174:1998);
0,05 A
mg/l ISO 11885:2007; ISO 15586:2003
TCVN 6193:1996 (ISO 8288:1986);
11. Đồng,
2 ISO 11885:2007; ISO 15586:2003; A
mg/l
AOAC 960.40
TCVN 6181:1996 (ISO 6703-
12. Xyanid,
0,07 1:1984); TCVN 7723:2007 (ISO A
mg/l
14403:2002)
MỨC ĐỘ
GiỚI
TÊN CHỈ KIỂM
TIÊU NGHIỆM
ĐA
19. Nitrat TCVN 6180:1996 (ISO 7890-

50 A
(5), mg/l 3:1998); ISO 10304-1:2007
20. Nitrit TCVN 6178: 1996 (ISO 6777:1984);
3 A
(5), mg/l ISO 10304-1:2007
TCVN 6183:1996 (ISO 9965:1993);
21. Selen,
0,01 ISO 11885:2007; ISO 15586:2003; A
mg/l
AOAC 986.15
22. Mức
nhiễm xạ:
- Hoạt độ
phóng xạ α,
0,5 ISO 9696:2007 B
Bq/l
1 ISO 9697:2008
- Hoạt độ
phóng xạ β,
Bq/l
Phân
Lượng loại
Chỉ tiêu Yêu cầu Phương pháp thử
mẫu chỉ
tiêu
Không phát
1. E. coli hoặc TCVN 6187-1:2009 (ISO
1x250 hiện được
coliform chịu 9308-1:2000, With Cor A
ml trong bất
nhiệt 1:2007)
kỳ mẫu nào
Nếu số vi TCVN 6187-1:2009 (ISO
2. Coliform 1x250
khuẩn (bào 9308-1:2000, With Cor A
tổng số ml
tử) >1 và 1:2007)
3. Streptococci 1x250 <2 thì tiến
hành kiểm ISO 7899-2:2000 A
feacal ml
tra lần thứ
4. hai.
1x250
Pseudomonas ISO 16266:2006 A
ml
aeruginosa Nếu số vi
5. Bào tử vi khuẩn (bào
1x50 TCVN 6191-2:1996 (ISO
khuẩn kị khí tử) >2 thì A
ml 6461-2:1986)
khử sulfit loại bỏ
KIỂM TRA LẦN HAI VSV
Kế
hoạch Giới hạn Phân
Tên chỉ lấy mẫu loại
Phương pháp thử
tiêu chỉ
n c m M tiêu
(7) (8) (9) (10)
1.
TCVN 6187-1:2009 (ISO 9308-
Coliform 4 1 0 2 A
1:2000, With Cor 1:2007)
tổng số
2.
Streptoc
4 1 0 2 ISO 7899-2:2000 A
occi
feacal
3.
Pseudo
monas 4 1 0 2 ISO 16266:2006 A
aerugino
sa
4. Bào
tử vi
TCVN 6191-2:1996 (ISO 6461-
khuẩn kị 4 1 0 2 A
2:1986)
khí khử
sulfit
 (6) Chỉ tiêu loại A: bắt buộc phải thử nghiệm để
đánh giá hợp quy.
 (7) n: số đơn vị mẫu được lấy từ lô hàng cần kiểm
tra.
 (8) c: số đơn vị mẫu tối đa có thể chấp nhận hoặc
số đơn vị mẫu tối đa cho phép vượt quá chỉ tiêu vi
sinh vật m. Nếu vượt quá số đơn vị mẫu này thì lô
hàng được coi là không đạt.
 (9) m: số lượng hoặc mức tối đa vi khuẩn có trong
1 gam sản phẩm; các giá trị vượt quá mức này thì
có thể được chấp nhận hoặc không được chấp
nhận.
 (10) M: là mức vi sinh vật tối đa được dùng để
phân định giữa chất lượng sản phẩm có thể đạt
và không đạt.
LOGO
www.themegallery.com
LOGO
LỌC
NỘI DUNG
1. LỌC DUNG DỊCH

2. LỌC KHÍ
3. MỘT SỐ LoẠI VẬT LIỆU LỌC
TỔNG QUAN
Quá trình tách riêng các thành phần

không tan ra khỏi một môi trường
(có thể là môi trường lỏng hoặc môi
trường khí) thường được ứng dụng
nhiều trong sản xuất thuốc.
 Thu hồi kết tủa
 Thu lấy dịch trong
 Loại bỏ các dị vật (có thể là vi sinh vật)
khỏi dung dịch thuốc
 Loại bỏ dị vật ra khỏi môi trường khí
ĐẠI CƯƠNG
 Có thể xem là phương pháp loại bỏ các
tạp rắn trong dung dịch (có thể là khí) bằng
cách cho chất lỏng (khí) đi qua một màng
lọc để giữ các chất rắn lại.
 Có thể dùng nó để loại bỏ các vi sinh vật
hoặc các ion trong dung dịch.
 Được sử dụng nhiều trong sản xuất thuốc,
đặc biệt là dung dịch thuốc tiêm
 Đưa dung dịch qua màng lọc cần chênh

lệch áp suất giữa hai bên màng lọc,
thường sử dụng một số phương pháp như:
• Tạo chênh lệch áp suất nhờ trọng lực của
chính cột dung dịch cần lọc. (lọc thủy tĩnh)
• Tạo chênh lệch áp suất nhờ hút chân không
(lọc hút)
• Tạo áp lực bằng khí nén (lọc nén).
 Tùy cách lọc mà được chia nhỏ thành các
kỹ thuật khác (lọc liên tục, lọc gián đoạn),
tùy theo cách lọc mà có những thiết bị lọc
phù hợp.
PHÂN LOẠI MÀNG LỌC VÀ KỸ THUẬT LỌC
 Có thể phân loại các loại màng lọc theo nguyên
lý: loại lọc phụ thuộc vào đường kính lỗ xốp của
màng lọc và loại lọc phụ thuộc vào bề dày của
lớp màng lọc.
 Loại lọc phụ thuôc đồ dày của màng lọc (depth
filter) giữ các tiểu phân chất rắn trong lớp vật liệu
lọc.
• Giữ tạp lớn
• Loại bỏ các tạp có kích thước khác nhau nhiều
• Thích hợp loại bỏ dị vật thô, lọc sơ bộ nhằm bảo vệ
màng lọc tinh (màng lọc vô khuẩn, màng thẩm thấu
ngược, màng trao đổi ion)
 Loại màng lọc phụ thuộc đường kính lỗ

xốp của màng (membrane filter), giữ các
tiểu phân chất rắn trên bề mặt của màng.
• Nhược điểm là nhanh bị tắc.
• Kích thược lỗ xốp đồng nhất.
• Kiểm tra được độ toàn vẹn của màng.
• Thích hợp để lọc vi sinh vật (kích thước lỗ lọc
0,2mcm để lọc các dung dịch nước và
0,45mcm với các dung dịch dầu)
• Thường được áp dụng để lọc vi sinh vật trong
phương pháp sản xuất thuốc vô trùng mà
không cần tiệt khuẩn kết thúc.
• Bên cạnh các yếu tố vô khuẩn GMP, tính

nguyên vẹn của màng lọc cũng cần được đánh
giá.
• Phương pháp này xác định áp suất tối thiểu để
không khí có thể đi qua một màng lọc đã được
thấm ướt (màng lọc 0,2mcm có điểm sủi bột tại
áp suất khoảng 3,5bar).
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TỐC ĐỘ

LỌC
 Để miêu tả đặc tính chảy của một chất
lỏng qua một màng xốp dưới áp suất thủy
tĩnh có thể sử dụng phương trình:
Q=KA∆P/ƞL
• Trong đó Q là tốc độ chảy theo thể tích
• A là diện tích màng
• L là độ dày của màng
• ∆P là chênh lệch áp suất hai bên màng
• Ƞ là độ nhớt chất lỏng
• K là hệ số thấm của màng
Áp suất
 Qua phương trình trên ta thấy tốc độ lọc
luôn tỷ lệ thuận với độ chênh lệch áp suất
giữa hai bên màng lọc.
 Lượng cắn sẽ làm tăng bề dày của màng
lọc theo thời gian (hoặc làm giảm độ xốp
K) nên nếu áp lực hằng định thì tốc độ lọc
sẽ giảm theo thời gian
 Để duy trì tốc độ lọc hằng định thường
phải tăng dần áp lực nén (hoặc chân
không)
Độ nhớt
 Tốc độ lọc tỷ lệ nghịch với độ nhớt của
dung dịch.
 Khi tăng nhiệt độ thì đột nhớt của dung
dịch giảm, vì thế lọc nóng là phương pháp
tăng tốc độ lọc.
Hệ số thấm của màng

 Có mối liên hệ với độ xốp và diện tích bề
mặt màng, trong đó độ xốp của màng ảnh
hưởng nhiều.
 Trong quá trình lọc thì độ xốp sẽ giảm dần
do tạp chất bịt kín dần dần các lỗ mao
quản.
 Sự giảm độ xốp này bị anh hưởng nhiều
bởi kích thước và phân bố kích thước tiểu
phân trong dung dịch.
Diện tích màng lọc

 Tốc độ lọc tỷ lệ thuận với diện tích màng
lọc.
 Diện tích màng lọc càng nhỏ thì lượng tạp
đọng càng nhiều làm tăng độ dày màng,
giảm tốc độ lọc theo thời gian
 Diện tích bề mặt ảnh hưởng nhiều bởi kích

thước tiểu phân và tỷ lệ nghịch với đường
kính tiểu phân. Do đó thường thì lọc tiểu
phân thô thuận lợi hơn là lọc các tiểu phân
mịn.
2.LỌC KHÍ
Cơ sở lọc khí được dựa vào lọc khói

những năm 1930
Lọc khí rất quan trọng nhằm cung cấp
khí sạch các cấp cho LAF (laminar air
flow) hoặc phòng sản xuất thuốc.
Ngoài ra kỹ thuật lọc khí rất quan trọng
để xử lý khí nhằm nạp trong các bao bì
đóng gói thuốc, đặc biệt là thuốc tiêm
(N2, CO2)
2.LỌC KHÍ
Quá trình lọc giữ lại các tiểu phân khí

phụ thuộc các loại màng và điều kiện
tiến hành lọc, có thể kể đến các yếu tố
ảnh hưởng:
 Hiệu ứng khuếch tán do chuyển động
Brown
 Lực hút tĩnh điện giữa các tiểu phân và vật
liệu lọc
 Các tiểu phân bị màng lọc giữ lại
 Tiểu phân bị giữ lại do va đập vào lưới lọc
 Lắng đọng do lực trọng trường
2.LỌC KHÍ
Lọc không khí cung cấp cho xưởng sản

xuất
 Nhà sản xuất được chia ra nhiều khu với
các yêu cầu khác nhau nên khí cấp phải
được lọc khác nhau.
 Phòng vô khuẩn đòi hỏi tiêu chuẩn rất cao
để đảm bảo yêu cầu vô khuẩn (tham khảo
hướng dẫn GMP)
 Không khí phòng sản xuất được lọc
thường dùng nhất là hệ thống lọc HEPA
(High Efficiency Particulate Air)
2.LỌC KHÍ
 Khi lọc qua màng lọc HEPA các tiểu phân

không khí được loại bỏ với tỷ lệ cao (ít
nhất 99,97% số tiểu phân có kích thước
>0,3mcm)
 Tại các nơi có điều kiện môi trường
nghiêm ngặt hơn, công việc được thực
hiện trong điều kiện thổi gió lọc định
hướng, tránh các dòng xoáy nhiễu loạn
không khí, đảm bào kiểm soát tốt hơn.
Hệ thống lọc không khí (laminar air flow
systems):
 Không khí được thổi qua màng tiền lọc (các
tiểu phân bụi có kích thước lớn được giữ lại
để bảo vệ màng lọc chính) rồi được nén quá
màng lọc HEPA (high effiency particulate air)
có kích thước lỗ xốp từ 0,2-0,25mcm và đi
vào khu vực pha chế.
 Toàn bộ thể tích không khí có diện rộng bằng
diện tích màng HEPA sẽ chuyển dịch với vận
tốc đồng nhất 0,54m/giây) thành những đợt
sóng song song dọc theo chiều thổi
 Khi gặp các tiểu phân bụi của người pha
chế, từ máy móc thiết bị hay từ nguyên liệu
vào phòng sẽ được dòng không khí
chuyển đi ra khỏi khu vưc pha chế (dòng
khí trong phòng ổn định và một chiều)
 Cấu tạo của màng lọc HEPA từ các
nguyên liệu dạng sợi cellulose, sợi thủy
tinh, sợi amian và xứ xốp. Gấp nếp gắn
trên các giá chất dẻo hoặc nhôm dạng
sóng.
 Màng HEPA chuẩn sẽ lọc được 99,97% và
màng HEPA siêu lọc sẽ lọc được 99,99% số
các tiểu phân kích thước 0,3mcm.
2.LỌC KHÍ
 Các hệ thống lọc khí cần bảo hành, bảo trì,

thẩm định hiệu quả lọc theo định kỳ.
 Hiệu quả lọc và tính nguyên vẹn có thể
được đánh giá bằng cách sử dụng aerosol
của dioctyl phthalat cho đi qua hệ thống
lọc và sử dụng máy đếm tiểu phân để xác
định số lượng tiểu phân còn lại sau khi qua
màng.
 Hoặc đốt cháy DOP sẽ sinh ra một dòng
khí gồm các tiểu phân kích thước đồng
nhất 0,3mcm. Xác định số các tiểu phân
qua màng
 Tốc độ khí thổi định hướng cũng là thông
số cần đánh giá bằng cách sử dụng dụng
cụ đo tốc độ gió
GMP-WHO 2002
Không khí ở trạng thái tĩnh

Số lượng hạt bụi tối
Cấp độ đa/m3 Số lượng Công việc và thao
vi sinh vật tác
0,5-5 /m3
>5mcm
mcm
Lọc, đóng hàn kín
A (vô thuốc không tiệt
3500 0 <1
trùng) trùng được bằng
nhiệt
Pha thuốc tiêm
B 3500 0 <5 tiệt trùng được
bằng nhiệt độ cao
C 350000 2000 <100 Xử lý, rửa chai lọ
Cất nước, sấy hấp
tiệt trùng
D 3500000 20000 <500
Thành phẩm,
nguyên liệu
Lọc nhằm mục đích tạo dòng không khí
sạch với hai tiêu chuẩn cơ bản:
 Giới hạn kích thước, số lượng hạt bụi
 Giới hạn vi sinh vật /m3 không khí
Tùy vào yêu cầu mà sử dụng
 Vật liệu lọc có độ xốp với hiệu quả lọc cuối
cùng phù hợp
 Khí sạch được tái lọc tuần hoàn với tốc độ
và số lần thay đổi theo quy định mỗi giờ
 Lọc có hiệu quả loại được 95% hạt
bụi<5mcm và thay đổi tuần hoàn 20 lần/1
giờ cho độ sạch cấp 3
 Lọc có hiệu quả loại được 99,95% hạt bụi
< 5mcm và thay đổi tuần hoàn 20 lần/1 giờ
cho độ sạch cấp 2
 Lọc có hiệu quả loại được 99,995% hạt bụi
<0,3mcm (test diotyl phtalat DOP) và
không khí thay đổi tuần hoàn 20 lần/1 giờ
(HEPA Filter) cho độ sạch cấp 1B
 Lọc HEPA đổi khí liên tục, tạo phiến khí
song song (Laminar air flow) theo chiều
ngang 0,45 +/- 0,1m/giây hoặc chiểu thẳng
0,3 +/- 0,05 m/giây
• Kiểu thiết bị này thường thiết kế theo tủ nhỏ
cho độ sạch cấp 1A để đóng gói thuốc vô
khuẩn, không tiệt trùng bằng nhiệt độ cao
• Nhân viên thực hành qua bao tay, găng có nút
cao su thích hợp...
• Thiết bị tạo luồng khí song song này rất đắt
tiền. Nên có thể dùng một bọc di động trùm lại
tạo một vùng vô khuẩn, nếu tạo cả một phòng
thì rất đắt tiền
MÀNG LỌC HEPA
2.LỌC KHÍ
Lọc khí nạp trong bao bì đóng gói

 Khí trơ (N2, CO2) được sử dụng để thay
thế oxy trong bao bì đóng gói với mục đích
bảo quản.
 Ngoài các giai đoạn tinh chế, khí cần lọc
sạch tạp cơ học, vi sinh vật trước khi nạp
vào bao bì đóng gói sản phẩm
 Lọc khí này cần sử dụng màng lọc có kích
thước lỗ xốp thích hợp.
3. MỘT SỐ VẬT LIỆU LỌC
Nhiều vật liệu lọc khác nhau, sử dụng

nhiều mục đích
Mức đơn giản có thể dùng bông và vải.
Các thuốc có tiêu chuẩn cao thì cần sử
dụng vật liệu tiêu chuẩn cao.
Giấy lọc
 Lọc qui mô nhỏ thì thường dùng phễu và
giấy lọc
 Thủy tinh, chất dẻo, thép không gỉ
 Trường hợp chế tạo phễu hai lớp để lọc
nóng, sử dụng nước nóng tuần hoàn.
 Giấy lọc có nhiều loại khác nhau, sử dụng
mục đích khác nhau, qui mô lọc khác
nhau. Tăng tốc quá trình lọc thường dùng
phễu lọc Buchner kết hợp với lọc hút chân
không (có 2 bình chịu áp lực và chân
không)
Lọc Seitz
 Để lọc qui mô lớn, cần sử dụng các vật
liệu lọc có độ bền cơ học cao hơn so với
giấy lọc.
 Nhiều vật liệu đa lớp, cấu tạo chủ yếu từ
sợi cellulose đã được phát triển (hãng
Seitz)
 Thiết bị Seitz nhiều lớp có nhiều tấm lọc
gắn chặt trong giá đỡ để có thể tác động
lực hút chân không hoặc áp lực nén trong
quá trình lọc
Lọc thủy tinh xốp

 Thủy tinh xốp được sử dụng nhiều trong
sản xuất thuốca, hiện nay mành lọc tiêu
chuẩn đã dần thay thế.
 Đĩa lọc thủy tinh xốp có dạng đĩa mỏng,
được chế tạo bằng cách nung các tấm ép
chứa các tiểu phân thủy tinh có kích thước
đều nhau ở nhiệt độ khoảng 1200 độ
 Đĩa lọc này có kích thước lỗ lọc khác nhau,
đôi khi có loại lọc được cả vi sinh vật
(G5:1-1,5mcm loại khuẩn hoặc G4: 5-
15mcm)
 Kích thước của lỗ xốp của đĩa lọc có thể

xác định bằng phương pháp đo điểm sủi
bọt.
 Đĩa lọc thủy tinh xốp có thể gắn trên các
giá đỡ có thể lọc bằng nhúng-hút, lọc nén,
lọc hút.
 Dùng nhiều lần nên cần vệ sinh sau mỗi
lần lọc.
 Nhược điểm của nó là các tiểu phân không
chỉ bị giữ lại trên bề mặt mà còn bị giữ
trong lòng màng xốp, làm bẩn và tắc. Lọc
xong thì ngâm trong acid đậm đặc
Màng lọc
 Sử dụng màng lọc phổ biến trong sản xuất
dược phẩm, đặc biệt là lọc dung dịch tiêm
truyền, thuốc nhỏ mắt.
 Thường dùng các vật liệu khác nhau
• Các este của cellulose
• Các loại polyme khác (nylon, teflon, polyvinyl
chlorid)
• Thông dụng là cellulose acetat, cellulose nitrat
có thể tiệt khuẩn ở nhiệt ẩm 1210C
• Màng lọc polytetrafluoroethylen (PTFE) có thể
tiệt khuẩn nhiệt ẩm và nhiệt khô tới 2000C
 Chế tạo bằng cách hòa tan trong dung môi

sau đó tráng thành màng mỏng và làm khô.
 Khi khô sẽ tạo thành một màng dạng hệ
mạng xốp ba chiều, kích thước phụ thuộc
nhiều yếu tố, đặc biệt là điều kiện sấy.
 Màng lọc thường có độ dày khoảng 150-
200mcm, bề mặt có khoảng 108 lỗ xốp/cm2
và tổng thể tích lỗ xốp khoảng 80%.
 Đường kính từ 10-10000nm
 Khi sử dụng thì để trên giá đỡ và kiểm tra
kích thước lỗ xốp và độ toàn vẹn màng lọc
bằng phương pháp sủi bọt
LOGO
LOGO
Giảm kích thước

NỘI DUNG
1. VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ KÍCH THƯỚC

TIỂU PHÂN TRONG CÔNG NGHỆ
DƯỢC PHẨM
2. CÁC KỸ THUẬT LÀM GIẢM KÍCH
THƯỚC TIỂU PHÂN
3. ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN
BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN
1. VAI TRÒ
Viên đẹp
Tăng tốc Trộn hơn khi có
độ hòa tan thuận lợi thành phần
màu
Giảm kích thước tiểu

phân→thu được phân
đoạn kích thước tiểu phân
thích hợp của các nguyên
liệu
Tăng tiếp xúc <50µm→khó

→giảm độ bền trộn
1.VAI TRÒ
DƯỢC ĐiỂN ViỆT NAM 4:

 Bột thô (1400/355)
 Bột nửa thô (710/250)
 Bột nửa mịn (355/180)
 Bột mịn (180/125)
 Bột rất mịn (125/90)
2. KỸ THUẬT LÀM GiẢM KT
2.1. KẾT TỦA KHI THAY ĐỔI DUNG MÔI

2.2.PHƯƠNG PHÁP DÙNG LỰC CƠ HỌC
2.KỸ THUẬT
2.1. PHƯƠNG PHÁP KẾT TỦA KHI THAY

ĐỔI DUNG MÔI
 Phương pháp từ dưới lên (bottom up)
• Sản xuất nguyên liệu (siêu mịn).
• Hòa tan trong dung môi thích hợp rồi
hòa lẫn vào một dung môi không hòa
tan khác→kết tủa
– Thành phần và nồng độ dung dịch
– Tốc độ thêm dung môi thứ 2
– Tốc độ khuấy trộn, khuấy ở tốc độ cao.
– Nhiệt độ.
2. KỸ THUẬT
2.2. PHƯƠNG PHÁP DÙNG LỰC CƠ HỌC

Đặc điểm:
 Tác động cơ học làm vỡ tiểu phân (xay,
giã, phân tán, xay, nghiền, tán mịn).
 Tiểu phân biến dạng khác nhau dựa vào
loại và độ lớn của lực tác động.
• Biến dạng đàn hồi
• Biến dạng dẻo
• Biến dạng gãy vỡ: riêng với từng chất. Nghiền
càng mịn thì quá trình gãy vỡ càng khó xảy ra.
2.KỸ THUẬT
LOẠI XAY:
 XAY KHÔ: xay ở thể khô.
 XAY ƯỚT: phân tán trong môi trường lỏng
• Điều chế hỗn dịch, nguyên liệu dễ vốn cục.
Nhiễm bụi xay càng lâu Càng dễ

bẩn từ máy nhiễm bụi
móc bẩn
Lực mài
Lực nén ép Lực cắt
mòn
Kết hợp các phương pháp

với các mức độ khác nhau
2. KỸ THUẬT
2.2.2. CÁC LoẠI THIẾT BỊ

Thiết bị kiểu chày cối
Thiết bị nghiền bi
Thiết bị xay búa (hummer mill)
Thiết bị xay kiểu đĩa răng (pin mill)
Thiết bị xay nghiền siêu mịn (micronizers)
Thiết bị phun sấy
2. KỸ THUẬT
Thiết bị nghiền kiểu chày cối

 Đơn giản nhất
 Lực nén ép gây gãy vỡ tiểu phân
 Nghiền gián đoạn vì không lấy tiểu phân ra
khi xay.
2. KỸ THUẬT
Thiết bị nghiền bi
2. KỸ THUẬT
ƯU ĐiỂM:
 Nghiền được bột rất mịn
 Thiết bị kín nên có thể nghiền khô và ướt,
nghiền trong môi trường khí trơ.
 Duy trì được sự vô khuẩn
NHƯỢC ĐiỂM:
 Nghiền lâu→tăng tạp
Cấu tạo:
 Thùng chứa hình trụ
 Một nửa nạp các viên bi
 Hoạt chất chiếm 60% V
thùng
 Phụ thuộc tốc độ quay mà
có kiểu nghiền khác nhau
• Thấp: mài mòn
• Cao: va chạm
• Rất cao: ly tâm gây ép, giảm
hiệu suất
2. KỸ THUẬT
THIẾT BỊ XAY BÚA (HUMMER MILL)

 Được dùng phổ biến
 Có hiệu suất cao, nguyên liệu có độ ẩm <15%
 Cấu tạo
 Các búa có tốc độ quay lớn (8000-15000 vòng/ phút)
 Va chạm giữa búa và hạt, tiểu phân và tiểu phân,
tiểu phân với thành thiết bị.
 Đĩa và búa tạo ra vòng ly tâm khiến khí di chuyển
trong lòng máy, tản nhiệt.
 Các tiểu phân mịn được phân riêng bằng một rây có
kích thước xác định.
 Được lấy ra nhờ các cyclon lắng hoặc túi lọc để
hứng.
Độ mịn của nguyên liệu phụ thuộc:
 Kích thước lưới rây: có thể điều chỉnh
được các mức độ mịn bằng các kích thước
rây khác nhau.
 Góc tiếp xúc của tiểu phân với lưới rây có
thể khác nhau vì vậy tiểu phân phân lập ra
có thể có kích thước khác nhau và nhỏ
hơn lưới rây. Phụ thuộc vào tốc độ búa.
 Độ dày của vật liệu rây.
2. KỸ THUẬT
THIẾT BỊ KiỂU ĐĨA RĂNG (PIN MILL)

 Cấu tạo gồm hau đĩa đặt thẳng đứng với
các răng được sắp xếp theo các vòng
đồng tâm trên các mặt đối diện lồng vào
nhau xen kẽ sao cho các đĩa răng có thể
chuyển động quay.
 Các răng đặt càng gần nhau thì càng ra
ngoài rìa của đĩa
 Lực va đập, một phần mài mòn.
MÁY XAY CẮT
 Một loạt lưỡi dao gắn cố định vào một rotor
theo phương nằm ngang.
 Có một loạt lưỡi dao được gắn ngược lại
được cố định trên thân máy.
 Hai bộ lưỡi dao này sẽ xé nhỏ nguyên liệu
ra.
 Máy cũng có lưới rây để lọc nguyên liệu đủ
kích cỡ.
 Thích hợp cho xay dược liệu.
THIẾT BỊ XAY NGHIỀN SIÊU MỊN
(MICRONIZERS)
 Để xay đến mức siêu mịn (20-50µm). Sử
dụng các máy xay búa cao tốc đặc biệt có
bộ phận phân lập các tiểu phân bên trong
buồng xay và không sử dụng lưới rây.
 Để xay nhỏ hơn nữa (1-20µm) thì phải sử
dụng máy xay năng lượng cao.
MÁY XAY KEO
 Gồm một rotor về mặt
có răng cưa quay với
tốc độ cao (300-
2000v/s) và phần vỏ
máy với bề mặt xay
hình côn khe hở giữa
vỏ máy và rotor có thể
diều chỉnh ở khoảng
cách 50-75µm.
 Ứng dụng làm huyền phù và nhũ tương, không
được dùng để xay vật liệu khô.
 Chất rắn được xay sơ bộ được trộn với chất
mang ở dạng lỏng trước khi đưa vào máy xay
keo, áp lực giữa hai mặt máy làm cho phần vật
liệu dính và quay theo rotor, lực ly tâm sẽ đẩy
vật liệu đi qua rotor vào vỏ máy.
 Dưới tác dụng của các lực phân tán các hạt có
thể mịn đến 3µm và có thể tuần hoàn bởi van 3
chiều
 Bề mặt có thể nhẵn.
 Thân có thể bọc bỏ để làm nóng hoặc nguội
THIẾT BỊ PHUN SẤY
 Không phải là thiết bị xay nghiền nhưng là
phương pháp ứng dụng nhiều để điều chế
bột mịn, đặc biệt để sản xuất các hỗn hợp
tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các
công thức dập thẳng.
 Nguyên lý: phun dung dịch hoặc hỗn dịch
các nguyên liệu dưới dạng sương mù hoặc
giọt nhỏ để bốc hơi trong một luồng không
khí nóng, các hạt được sấy khô ngay lập
tức thành các tiểu phân hình cầu.
 Kích thước hạt phụ thuộc
• Vòi phun
• Tốc độ phun
• Nồng độ dung dịch
 Các tiểu phân được tách ra bằng các
cyclon.
 Bột thu được tròn, xốp có thể chảy tự do.
Thường sau khi xay nghiền sẽ tạo ra
hỗn hợp các tiểu phân có kích thước
khác nhau nên dúng máy rây rung để
phân riêng các tiểu phân có kích thước
phù hợp.
2. KỸ THUẬT
RÂY
 Rây thường được sử dụng các vật liệu
bằng lưới kim loại hoặc bằng sợi vải tổng
hợp, sợi lụa và sợi polyme...
 Kích thước lưới được thiết lập trên cơ sở
những quy luật nhất định được quy định
trong các dược điển, trong đó người ta
chia loại lưới theo kích thước dài của lỗ.
 Rây có lỗ không phải là vuông thường là
ký hiệu bằng số, cỡ rây quy định các nước
không giống nhau.
Dược điển Việt nam quy định theo tiêu
chuẩn ISO dựa vào chiều rộng của lỗ
mắt rây (vuông).
Trong một vài tài liệu quốc tế thường sử
dụng theo tiêu chuẩn USP gọi là mesh,
trong đó số lỗ trên chiều dài 1ich.
Số rây Cỡ mắt rây (mm) Đường kính sợi
(mm)
2000 2 0,9
710 0,71 0,45
500 0,5 0,315
355 0,355 0,224
250 0,25 0,16
212 0,212 0,14
180 0,18 0,125
150 0,15 0,1
125 0,125 0,09
90 0,09 0,053
75 0,075 0,05
45 0,045 0,032
HiỆU SuẤT RÂY
 Hình dạng và kích thước lỗ rây, hình dạng
vật liệu
 Bề dày lớp vật liệu trên rây
 Độ ẩm vật liệu
 Vận tốc và đặc trưng vật liệu trên rây.
3. ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ
KÍCH THƯỚC TiỂU PHÂN
Kích thước tiểu phân ảnh hưởng:
Khả năng hòa tan và phân tán
Độ trơn chảy
Khả năng trộn đều
Kích thước tiểu phân được đánh giá bằng:
Dùng lưới rây.
Dùng kính hiển vi
Dựa vào tốc độ sa lắng
Đếm trực tiếp các tiểu phân
DÙNG LưỚI RÂY
 Để đánh giá kích thước và phân bố kích
thước của một loại bột, cách đơn giản nhất
là dùng bộ lưới rây có kích thước khác
nhau.
• Chỉ đánh giá bột >50µm
• Khó đánh giá các tiểu phân tích điện
• Kích thước rây khó đồng nhất, bị ảnh hưởng
bởi điều kiện môi trường và máy.
• Hình dạng tiểu phân ảnh hưởng đến kết quả.
DÙNG KÍNH HiỂN VI
 Kính hiển vi thường xác định ở kích thước
tiểu phân trong khoảng 1-100µm.
 Phương pháp này ít sử dụng vì hiệu suất
thấp và kỹ thuật phức tạp.
 Để đánh giá các loại bột có kích thước nhỏ
hơn 1 µm cần dùng kính hiển vi điện tử.
DỰA VÀO TỐC ĐỘ SA LẮNG
DỰA VÀO BỘ ĐẾM TiỂU PHÂN
 Bột được phân tán trong môi trường lỏng
và cho chảy qua thiết bị đếm theo nguyên
tắc đo sự thay đổi về độ dẫn điện.
 Thiết bị này có thể xác định đến kích cỡ
nanomet
 Ngoài ra có thể đo bằng cách sử dụng
nguyên tắc đo sự cản quang bằng cách
cho hỗn dịch chảy qua một tế bào quang
điện.
 Phương pháp ít phổ biến hơn, dựa vào
nguyên lý khả năng thấm hoặc hấp thụ khí
của khối tiểu phân.
LOGO
LOGO
Khuấy trộn
NỘI DUNG
1. KHUẤY TRỘN CHẤT LỎNG

2. KHUẤY TRỘN CHẤT RẮN
Mục đích:
 Thực hiện quá trình thủy cơ: tạo nhũ
tương, huyền phù, hòa tan, đồng hóa
 Thực hiện quá trình nhiệt: cô đặc dung
dịch, đun nóng, làm nguội.
 Thực hiện các phản ứng hóa học
 Thực hiện các phản ứng sinh học.
Trong môi trường lỏng:

 Pha liên tục là một chất lỏng
 Pha phân tán có thể là: chất rắn, lỏng, khí.
Khuấy là cung cấp năng lượng để tạo
dòng chảy thích hợp nhằm đạt 4 yêu
cầu trên.
Quá trình khuấy có thể thực hiện gián
đoạn hoặc liên tục. Kín hay hở. Hình trụ
hay thẳng đứng, thậm chí là nằm
ngang.
Điều kiện môi trường:
 Nhiệt độ
 Áp suất
 Nồng độ pha phân tán
1.1. CƠ CHẾ TRỘN

Các cơ chế trộn chất lỏng về cơ bản thuộc
4 loại: Vận chuyển khối, dòng chảy hỗn
loạn, dòng chảy lớp và khuếch tán phân
tử.
1.1.1. Vận chuyển khối

Sự dịch chuyển của một phần tương đối
lớn của khối nguyên liệu từ một vị trí
đến một vị trí mới trong hệ và cấu
thành cân bằng mới.
Để vận chuyển khối đạt hiệu suất cao,
quá trình đó phải được sự tái sắp xếp
hoặc hoán vị với các phần khác nhau
của khối nguyên liệu đem trộn.
1.1.2. Trộn hỗn loạn

Dòng chảy hỗn loạn sinh ra trong dịch.
Được phân loại nhờ sự thay đổi ngẫu
nhiên của vận tốc dịch tại mỗi điểm
trong hệ. Tốc độ được diễn tả bới tổng
vecto của các thành phần của nó theo
ba đại lượng x,y,z.
1.1.3. Trộn lớp

Xảy ra khi dịch lỏng có độ nhớt cao.
Xảy ra nếu khuấy tương đối nhẹ.
Khi hai chất lỏng khác nhau được trộn
theo các lớp, sự trộn lẫn thường xảy ra
trên bề mặt giữa hai lớp.
1.1.4. Khuếch tán phân tử

Là một quá trình trộn ở mức độ phân tử
do kết quả của sự khuếch tán do
chuyển động nhiệt
dm/dt=-DA*dc/dx
Vận tốc chuyển khối (dm/dt) ngang qua
một bề mặt chung có diện tích A tỷ lệ
với chênh lệch nồng độ (dc/dx) giữa bề
mặt tiếp xúc. Tốc độ chuyển khối còn
phụ thuộc hệ số khuếch tán D (là một
hàm của biến độ nhớt dịch lỏng và kích
thước của phân tử khuếch tán)
1.2. Kỹ thuật khuấy trộn chất lỏng

1.2.1. Trộn chất lỏng có độ nhớt thấp
Đơn giản, dễ đồng nhất.
Độ nhớt <0,1Pas (100cp)
Sử dụng cánh khuấy khác nhau
Thùng có thể có vách ngăn đổi hướng làm
tăng sự chuyển động của dịch.
Các cánh khuấy có thể được chia ra loại
tạo dòng chảy hướng trục hoặc hướng
tâm theo chiều của dòng chảy của chất
lỏng tạo thành khi khuấy trộn.
Hướng tâm
Hướng
trục
CÁC DẠNG CÁNH KHUẤY

 Quan điểm về tốc độ quay:
• Nhóm có tốc độ quay nhanh: bản 2 cánh, bản 3
cánh, bản 6 cánh, chân vịt, tuốc bin kín, tuốc
bin hở.
• Nhóm có tốc độ quay chậm: mỏ neo, cánh
khuấy khung, cánh khuấy vis, cánh khuấy mái
chèo
CHẾ ĐỘ THỦY LỰC

 Phương chuyển động
• Theo phương tiếp tuyến
• Theo phương của trục
• Theo phương bán kính
Bán kính
Tiếp tuyến
Trục
 Phương trục thích hợp cho hòa tan chất

rắn.
 Bán kính qua lại thích hợp cho sự trộn khí
với lỏng, lỏng với lỏng.
 Bán kính đặc biệt thì cân nhắc về độ nhớt
của chất lỏng.
Sự tạo phễu

 Trong quá trình khuấy người ta thường
thấy xuất hiện nhiều chỗ xoáy trên bề mặt
và chuyển động tròn của chất lỏng đôi khi
bị hạn chế là do sự mất mát năng lượng
nhiều và sự tạo bọt.
 Đôi khi còn gây
phân ly
 Để tránh sự tạo lõm xoáy người ta đặt lệch

tâm cánh khuấy, đặt nghiêng hoặc đăng
nằm ngang, lắp thêm tấm chắn trên thành.
Chế độ công nghệ khuấy

 Quá trình thủy cơ thực hiện để tạo các hỗn
hợp với mức độ đồng nhất cần thiết được
gọi là sự đồng hóa. Sự đồng hóa nhằm
phân bố tương đối đồng đều trường vật
chất và trường nhiệt độ
 Quá trình hòa tan, huyền phù, nhũ tương
cần một chế độ thủy động thích hợp, thời
gian ngắn, chi phí thấp, đồng nhất cao.
 Quan tâm đến

• Khối lượng riêng
• Độ nhớt
• Kích thước các phân tử phân tán
• Điều kiện tồn tại bền vững của hỗn hợp.
Tương quan về khối lượng riêng của hai pha,
hai cấu tử trộn có ảnh hưởng dến hỗn hợp
thông qua giá trị tốc độ lắng hoặc nổi của phân
tử.
Tỷ lệ cánh khuấy với đường kính

thùng:0,3-0,5. Các thùng chưa lớn thì
tỷ lệ này giảm xuống 0,015.
Thiết kế sao cho tăng cả 4 cơ chế trộn
Có thể khuấy trộn theo phương pháp

bơm tuần hoàn. Áp dụng cho một lượng
lớn chất lỏng. Nhớ tránh không khí đi
vào khi trộn.
Phương pháp khí nén: thổi qua các lỗ

nhỏ vào dung dịch. Tạo bọt bổi lên làm
khối chất lỏng được đảo đều.
Thường thì ống dẫn khí được đặt sát

đáy thiết bị, ống được uốn thành vòng
xoắn ốc hay thành chùm song song.
Áp suất cần phải thắng trở lực của cột
chất lỏng thiết bị và lưu lượng khí dùng.
1.2.2. Khuấy chất trộn hỗn hợp chất lỏng

có độ nhớt cao
Dạng siro, thuốc mỡ, cream, gội đầu, sữa
tắm…
Cần các loại thiết bị có độ chia cắt cao.
Cánh khuấy thường là kiểu rotor-stator
tốc độ cao thường hay được sử dụng
cho mục đích này, chúng làm việc giống
bơm ly tâm.
Cánh khuấy loại này thường có tốc độ

cánh khuấy lớn, dịch lỏng bị chia cắt
mạnh khi chúng chuyển động qua đầu
cánh khuấy.
Cánh khuấy loại này thích hợp cho quá
trình hòa tan, phân tán, nhũ hóa, trộn
đơn giản với dịch có độ nhớt lớn cần
bơm có lực hút lớn.
Có nhiều loại mỗi loại có ưu nhược điểm
khác nhau, chọn tùy vào sản phẩm và
chi phí.
Một số loại tạo ra dòng hướng trục, một

số loại tạo ra dòng hướng tâm, có loại
tạo ra cả hai dòng (rotostat)
Cánh khuấy rotor-stator có thể dùng để

nhào trộn với qui mô 30000-50000 lít.
Tuy nhiên còn nhiều vấn đề cần xem
xét vì khả năng khuấy sẽ giảm nhiều
khi độ nhớt tăng cao.
Cánh khuấy chữ Z có thể được dùng.
Tốc độ cánh khuấy chậm nhưng tác
động lực chia cắt đến toàn khối.
2. KỸ THUẬT TRỘN CHẤT RẮN
2.1. KHÁI NiỆM

Kỹ thuật trộn được ứng dụng nhiều trong
quá trình sản xuất các dạng thuốc ở thể
rắn.
Trộn ít nhất hai loại tiểu phân rắn khác
nhau được nhào trộn để tạo một hỗn
hợp đồng nhất (ngẫu nhiên).
Mức đồng nhất phụ thuộc:
 Đặc tính tiểu phân
 Thiết bị sử dụng
 Điều kiện trộn
Trộn là một quá trình công nghệ cơ bản

vì không có hoạt chất nào dùng riêng
mình nó cả.
Thao tác trộn phù hợp và đúng đắn sẽ
tạo ra sự chính xác phân liều trong quá
trình sản xuất nhất là khi lượng dược
chất nhỏ. Độ đồng đều hàm lượng.
2.2. Đánh giá quá trình trộn

Để đánh giá một quá trình trộn thường sử
dụng phương pháp định lượng hàm
lượng dược chất trong các mẫu lấy tại
các vị trí khác nhau trong thiết bị trộn.
Tính độ lệch chuẩn (RSD) của các
kết quả định lượng thu được để đánh
giá mức đồng đều giữa các mẫu.
Độ lệch chuẩn tương đối càng nhỏ phản
ứng mức độ đồng nhất càng cao.
Thường RSD<5%
Khối lượng mẫu cỡ nào thì thích hợp:

trong bào chế thường khối lượng mẫu
sử dụng để đánh giá quá trình trộn
thường bằng khối lượng của một đơn vị
phân liều sẽ bào chế (ví dụ: khối lượng
của 1 viên nén)
2.3. Lý thuyết quá trình trộn
2.3.1. Các đại lượng thống kê của hỗn
hợp
RSD: độ lệch chuẩn tương đối <6%
RSD=100((1-x)/x)1/2
RSD=100((1-x)/Nx)1/2
N là số tiểu phân có trong một mẫu.
SD độ lệch chuẩn.
SD=(∑(Xi-Xtb)2/(n-1))1/2
RSD (C.V)=SD/Xtb
2.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá

trình trộn
Tỷ lệ các thành phần và kích thước của
các tiểu phân là hai yếu tố quan trọn
nhất.
Ngoài ra còn có:
 Khối lượng riêng biểu kiến
 Đặc tính bề mặt của các thành phần
 Thiết bị sử dụng
2.3.3. Cơ chế của quá trình trộn và tách lớp

Tạo sự phân bố ngẫu nhiên của các tiểu
phân do chuyển động tương đối của tiểu
phân này với các tiểu phân khác.
 Trộn đối lưu: chuyển dịch các nhóm tiểu phân
liền kề từ một vị trí này đến một vị trí khác
trong khối bột
 Trộn khuếch tán: phân tán lại các tiểu phân
bằng chuyển dich ngẫu nhiên vị trí tương đối
của các tiểu phân với nhau, phân bố các tiểu
phân trên khắp bề mặt mới tạo thành.
 Biến dạng: chia cắt

Cơ chế thay đổi tương đối của các thành
phần qua việc tạo thành các mặt phẳng
trượt trong hỗn hợp
Khuếch tán đôi khi được hiểu là trộn vi
mô.
Đối lưu được hiểu là trộn vĩ mô.
Cơ chế phân ly: các chất rắn dạng hạt
hướng tới sự phân ly bởi các tác dụng
khác nhau về cỡ hạt, tỷ trọng, hình
dáng và đặc tính khác nhau của hạt.
Tất cả các cơ chế trên tác động đồng
thời với mức độ khác nhau trong quá
trình trộn và mức độ tác động từng loại
cơ chế khác nhau ở các thiệt bị khác
nhau.
2.3.4. Kỹ thuật trộn

Nếu tỷ lệ dược chất và tá dược đủ lớn, chỉ
cần trộn trực tiếp một giai đoạn là có
thể thu được hỗn hợp đạt yêu cầu về sự
đồng nhất.
Khi tỷ lệ <10%, trộn hai giai đoạn, tạo
bột mẹ, Trộn dược chất và một phần tá
dược rồi sau đó trộn với lượng tá dược
còn lại.
Lượng dược chất <1% thì trộn đồng
lượng.
Khi dược chất nhỏ hơn nữa thì hòa tan

dược chất vào dung môi để trộn với hỗn
hợp tá dược. Theo cách này dịch lỏng
được phân bố đều trên bề mặt các tiểu
phân tá dược, về mặt lý thuyết đạt
được độ đồng đều hàm lượng lý tưởng
(RSD=0)
Ngoài ra còn có yêu cầu về thiết bị trộn.
2.4.Yêu cầu thiết bị trộn

Khối bột chiếm <60% thể tích thiết bị.
Các tiểu phân có thể chuyển dịch theo 3
hướng.
Lực chia cắt thích hợp để tránh kết tập
tiểu phân, nhưng tránh lực ly tâm để
làm phân tách các tiểu phân do sự khác
nhau về khối lượng
Lực trộn không gây gẫy vỡ
Nên dừng đột ngột, giảm từ từ có thể gây
ra sự phân lập.
Thiết bị trộn
 Thiết bị trộn có thùng chứa chuyển động (
thiết bị trộn tạo sự nhào lộn)
 Thiết bị trộn có thùng chứa tĩnh và các
cánh trộn chuyển động.
2.4.1. Thiết bị trộn tạo sự nhào lộn

Với thiết bị trộn loại này, các hỗn hợp
rắn được trộn bởi các tác động nhào lộn
tạo ra do sự quay của thùng chứa.
Thích hợp cho các chất rắn có thông số
vật lý tương tự nhau và có khả năng
chảy tự do.
Trộn hạt khô.
Hiệu quả trộn phụ thuộc vào tốc độ
quay của thùng trộn.
 Quá chậm thì không tạo được chuyển
động đổ ập xuống hay chảy xuống như
thác.
 Quá nhanh thì tạo ra lực ly tâm hay phân ly
bột ra phía thành thùng bột.
 Tốc độ quay phụ thuộc hình dạng, kích
thước của thùng trộn. Thường là 30-
100v/phút.
 Thời gian trộn: ngắn thì không đều. Lâu thì
phân lớp trở lại và làm tròn cạnh khiến các
hạt dễ phân ly
 Khi trộn có thể có vón cục do tích điện,
thêm hơi ẩm để chống tích điện.
 Các thiết bị trộn hình trụ, lập phương và

hai chóp nón
• Thiết bị điển hình
• Dạng đơn giản nhất là thiết bị trộn hình trụ,
hình trống quay theo trục dài của nó, trục đặt
lệch so với phương nằm ngang một góc tối ưu
là 27 độ.
• Có nắp kín khi vận hành và dễ vệ sinh do đơn
giản.
 Thiết bị trộn có vách ngăn, các thiết bị trộn

hình chữ V,Y
• Có các vách ngăn nên tăng lực chia cắt.
• Trộn các bột có khả năng kết tập.
2.4.2. Các thiết bị trộn không tạo chuyển
động nhào trộn (không phân lập)
Không tạo sự nhào lộn nên không tạo
ra sự phân lập liên tục.
Có thể là:
 Thiết bị trộn cao tốc
 Thiết bị trộn dạng giải xoắn
 Thiết bị trộn hành tinh
Loại thiết bị này tạo laực chia cắt lớn
nên thích hợp cho các bột có khả năng
kết dính lớn. Thường đường dùng cho
nhào khối ẩm.
Thiết bị trộn dạng dải xoắn
Trộn hành tinh

Máy trộn hạt cao tốc

LOGO
LOGO
TẠO HẠT
NỘI DUNG
1. VAI TRÒ CỦA TẠO HẠT TRONG SẢN

XUẤT DƯỢC PHẨM
2. CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT
ĐẠI CƯƠNG
Trong công nghệ sản xuất dược phẩm

các dạng thuốc thể rắn, tạo hạt là một
giai đoạn quan trọng, có ảnh hưởng đến
đặc tính của thuốc đó.
Hạt có thể sử dụng như một dạng
thuốc, được sử dụng bằng cách thêm
nước thành hỗn dịch hoặc dung dịch,
uống trực tiếp
1. VAI TRÒ CỦA TẠO HẠT
Quá trình kết tập các tiểu phân nhỏ

với nhau thành các hạt lớn, trong đó
vẫn phân biệt được các tiểu phân
ban đầu.
Định nghĩa phù hợp với hạt trong dược
phẩm, về mặt sinh dược học, yêu cầu
các hạt phải rã được để giải phóng các
tiểu phân ban đầu và nhanh chóng hòa
tan giải phóng dược chất.
1. VAI TRÒ CỦA TẠO HẠT
Tạo hạt là giai đoạn trung gian trong

sản xuất thuốc rắn (viên nén, viên
nang...)
Tạo pellet để bao vi nang nhằm mục
đích bào chế dạng thuốc giải phóng có
kiểm soát
Tạo hạt ướt và tạo hạt khô, trong đó
phương pháp tạo hạt ướt dùng nhiều
hơn
2.CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT
TẠO HẠT KHÔ

 Các tiểu phân được ép chặt lại với nhau
nhờ áp suất
 Tất cả các hạt vật chất đều có thể kết tập
khi nén với áp lực lớn do lực liên kết bề
mặt tiếp xúc ở một khoảng cách nhất định
 Dưới áp lực, diện tích tiếp xúc giữa các bề
mặt tăng và ở khoảng cách gần, nhìn chung
là tăng lực liên kết
 Không sử dụng nhiệt và ẩm nên ứng dụng
cho các thuốc không bền với nhiệt và ẩm
(kháng sinh, sủi bọt)
 Tạo hạt khô ít phổ biến hơn so với tạo hạt

ướt
• Nhược điểm về chất lượng hạt
• Tính lặp lại của quá trình
• Phát sinh bụi trong sản xuất
 Trộn hỗn hợp
• Dược chất và tá dược trộn tạo thành hỗn hợp đồng
nhất bằng các kỹ thuật khác nhau trước khi nén ép,
ép tạo khối kết tập giữa các tiểu phân.
 Nén, ép tạo kết tập tiểu phân
• Dập tạo thỏi: quá trình nén hỗn hợp bột bằng máy
dập (chày đơn hoặc quay tròn).
Đây là phương pháp dập kép trong sản xuất viên nén
và thường sử dụng chày lớn để nạp bột vào cối
thuận lợi
Tạo thỏi bị ảnh hưởng các yếu tố như: đặc tính
nguyên liệu (lực kết kính-cohesive), tỷ trọng và phân
bố kích thước, đặc tính máy dập (loại máy và công
suất, đường kính cối, chiều cao đong hạt, tốc độ dập,
áp lực dập)
• Cán ép tạo tấm: cán qua các trục cán để ép

khối bột thành tấm. Hai trục quay theo hai
hướng ngược nhau, nén khối bột được cấp
vào giữa. Bột được ép thành tấm (trục nhẵn)
hoặc các mẩu nhỏ (trục nhám) gọi là bánh
Sản phẩm có kích thước lớn hơn so với gập
thỏi: tăng công suất, dễ tự động hóa, cần ít tá
dược trơn
 Cán tạo hạt

• Các thỏi hoặc tấm đã tạo thành ở giai đoạn
trên được cán vỡ bằng thiết bị thích hợp (xát
lắc) qua các lưới rây để thu được hạt có đặc
tính mong muốn
TẠO HẠT ƯỚT

Tạo hạt ướt là quá trình tạo hạt bằng
cách nhào trộn hỗn hợp bột với một
chất lỏng, thường là dung dịch tá dược
dính trong nước hoặc nước (khi tá dược
dính đã trộn trong hỗn hợp bột)
Cơ chế tạo hạt ướt

 Cơ chế tạo liên kết giữa các tiểu phân
trong hạt
 Cơ chế lớn lên của các nhân cơ bản
Cơ chế liên kết tiểu phân:

 Lực liên kết tạo hạt: các tiểu phân ban đầu
kết hợp nhau do giữa chúng hình thành
các liên kết. Các liên kết cần mạnh để các
hạt đủ vững, không vỡ
• Lực dính (và lực cố kết) trong các cầu chất
lỏng bất động: hình thành do sự tạo thành các
lớp hấp phụ hoặc do sự có mặt của các dung
dịch dính đột nhớt cao trên bề mặt iểu phân
Tá dược dính là hồ tinh bột tạo hạt do loại lực
này
• Lực tương tác và lực mao quản trong các phim

lỏng di động: cơ chế liên kết tiểu phân quan
trọng nhất trong tạo hạt ướt. Hình thành các
cầu nối lỏng chỉ tồn tại tạm thời (chất lỏng tạo
hạt sẽ được loại đi trong quá trình sấy), tuy
nhiên là thành phần không thể thiếu để tạo ra
các cầu nối rắn
• Các cầu chất rắn: được hình thành và giữ nhau

bởi một cầu nối rắn ( có thể là chính các
nguyên liệu rắn đó hoặc các nguyên liệu khác)
là cơ chế phổ biến tạo liên kết trong hạt. Khi
thêm dung môi tạo hạt vào khối bột, các cầu
nối lỏng làm kết tập các tiểu phân, cầu nối chất
lỏng này có thể chứa các tá dược dính hoặc có
thể hòa tan các thành phần của hỗn hợp trong
khi tạo khối ẩm. Sau khi được sấy khô, các
chất đã hòa tan hóa rắn hoặc kết tinh lại tạo ra
các cầu nối rắn.
• Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân: khi không cso
chất lỏng hoặc các cầu chất rắn, có hai loại lực
đóng vai trò kết tập tiểu phân:
Lực tĩnh điện có thể tạo ra liên kết trong giai
đoạn sấy nhưng không đóng vai trò quan trọng
đối với độ bền của hạt khô
Lực Van der Waals mạnh hơn lực tĩnh điện
nhưng chỉ quan trọng trong tạo hạt khô, chúng
ảnh hưởng đến độ bền hạt
 Cơ chế tăng kích thước hạt

• Tạo hạt nhân ban đầu từ các tiểu phân xảy ra
khi một hỗn hợp bột được làm ẩm bằng chất
lỏng, vì vậy, trở thành một cơ chế phổ biến cho
tất cả các quá trình kết tập tiểu phân
• Các hạt lớn lên do sự hợp nhất là quá trình
giúp tạo thành các kết tập lớn hơn do sự va
chạm và hợp nhất ngẫu nhiên của các hạt
nhân
• Tạo cầu-bồi lớp là cơ chế miêu tả sự bồi thêm
các lớp tiểu phân lên các hạt đã tạo thành để
thu được các hạt lớn hơn. Các tiểu phân có thể
là hỗn hợp bột ban đầu, tạo thành do mài mòn
hoặc các nhân cơ bản
• Quá trình tạo hạt là khởi đầu do sự tạo các hạt

nhân cơ bản và lớn lên do quá trình hợp nhất
hoặc bồi dần
Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình tạo hạt
ướt
 Lượng tá dược dính:
• Khi tạo hạt bằng thiết bị tầng sôi, quá trình thêm
dịch lỏng và bay hơi dung môi xảy ra đồng thời.
• Vì vậy các yêu cầu về tá dược dính được xác định
chủ yếu bởi các điều kiện của quá trình, đặc biệt là
nhiệt độ, tốc độ thổi gió và hàm ẩm của khí sử
dụng
• Với thiết bị nhào trộn tạo hạt, quá trình tạo hạt xảy
ra trong một khoảng giới hạn hẹp của độ bão hòa
chất lỏng (S) và khoảng giới hạn này phụ thuộc
công thức, loại thiết bị và điều kiện quá trình
• Yêu cầu của tá dược dính còn bị ảnh hưởng

bởi khả năng bay hơi của dung môi (thường là
nước), khả năng hòa tan của các thành phần
trong dung môi
 Đặc tính nguyên liệu

• Đặc tính nguyên liệu khác nhau, phân bố kích
thước tiểu phân khác nhau dẫn đến yêu cầu
lượng dịch dính và thời gian nhào ướt khác
nhau
Một số đặc tính:
Góc tiếp xúc giữa dịch dính và chất rắn
Độ tan của các hỗn hợp bột trong dịch dính
Kích thước tiểu phân trung bình và phân bố
kích thước của hỗn hợp
Hình dạng tiểu phân và hình thái bề mặt
Đặc tính sắp xếp của chất rắn
• Sức căng bề mặt của tá dược dính lỏng ảnh

hưởng tới sự lớn lên của hạt (ảnh hưởng đến
độ bền của liên kết lỏng linh động)
• Độ tan của nguyên liệu ảnh hưởng đến quá
trình lớn lên của hạt, các chất rắn đã hòa tan
sẽ tái kết tinh hoặc rắn hóa các cầu nối rắn góp
phần tăng độ chắc và ảnh hưởng đến tính chịu
nén của hạt
• Kích thước tiểu phân càng nhỏ, lượng dịch
lỏng yêu cầu càng nhiều do ảnh hưởng của độ
xốp của khối bột và vì vậy, ảnh hưởng đến độ
bão hòa dịch lỏng.
• Đặc tính trơn chảy của nguyên liệu cũng ảnh

hưởng đến lượng dịch dính lỏng yêu cầu,
thông thường độ trơn chảy của nguyên liệu
càng cao thì lượng dính lỏng càng ít
 Loại thiết bị sử dụng

• Ảnh hưởng lớn đến quá trình tạo hạt
• Trạng thái ướt phụ thuộc tổng hàm lượng ẩm
và vào lực tác động của thiết bị lên khối ẩm
• Cân nhắc sử dụng thiết bị cho thấy sự cần thiết
việc đánh giá tỷ trọng hỗn hợp bột khi nghiên
cứu quá trình tạo hạt
Các bước của quá trình tạo hạt ướt

 Chống vón cục các tiểu phân nguyên liệu
cần tạo hạt bằng cách xay hoặc rây
 Trộn khô các nguyên liệu đầu
 Thêm tá dược dính dạng lỏng tạo khối ẩm
 Xát hạt ướt qua lưới rây
 Sấy hạt
 Xay hoặc rây hạt khô thu được để hạt có
phân bố kích thước theo yêu cầu
 Nghiền và trộn hỗn hợp bột khô:

• Trộn kỹ để đảm bảo đồng đều hoạt chất trong
hạt
• Quá trình trộn rắn thường được tiến hành qua
bước nghiền mịn để đảm bảo đồng nhất hỗn
hợp
 Tạo khối ẩm của hỗn hợp bột
• Thêm tá dược dính lỏng vào hỗn hợp bột khô và
phân tán đều
• Quá trình trộn lỏng
• Quá trình trộn lỏng trong máy trộn cao tốc có thể
phân thành 4 giai đoạn như sau:
– Kết tập tiểu phân
– Phá vỡ kết tập
– Tái kết tập
– Tạo dạng bột nhão
• Quá trình tạo hạt được dừng lại ở bước 3, nếu
thêm lượng dung dịch dính hoặc thiết bị trộn tiếp
khi đã đạt trạng thái đó thì sẽ chuyển sang bước
4, nhão như hồ
 Điểm dừng của trộn tạo hạt ướt

• Phụ thuộc vào các đặc tính của công thức và
loại thiết bị sử dụng, rất quan trọng trong quá
trình tạo hạt ướt
• Kinh nghiệm (đồng nhất kém)
• Hiện đại (dùng các thiết bị đo đạc hiện đại):
cường độ dòng điện, công suất tiêu thụ,
moomen xoắn xác định sự thay đổi lực cản
trộn của khối hạt ướt trong quá trình nhào
3
Momem xoắn
1
Thời gian
• Vùng 1(pnedular) khi thêm tá dược dính lỏng

vào trở lực thấp nhấp
• Vùng 2 (funicular) hạt bắt đầu hình thành,
momem xoắn tăng (kết thúc vùng 2 và gần
vùng 3 đạt trạng thái 3 (capillary) đây chính là
điểm dừng.
• Vùng 3 tạo khối quá ẩm
• Các thiết bị sử dụng để xác định điểm dừng rất

cần thiết cho các thiết bị tạo hạt cao tốc do ở
các thiết bị này sự chuyển trạng thái diễn ra rất
nhanh
 Xát hạt ướt

• Tăng số lượng các điểm tiếp xúc giữa các tiểu
phân để làm chắc hạt và tăng diện tích bề mặt
giúp cho quá trình sấy thuận lợi hơn
• Khối ẩm được nén qua một rây thô hoặc qua
một đĩa kim loại đục lỗ phù hợp
• Kích thước rây càng nhỏ thì hạt thu được có
tổng diện tích bề mặt lớn, thuận lợi cho sấy
 Sấy khô:
• Một bước quan trọng của quá trình tạo hạt ướt
nhằm loại bỏ dung môi đã sử dụng, giảm hàm
ẩm của hạt đến giá trị thích hợp.
• Trong giai đoạn sấy, các cầu nối rắn được tạo
thành để giữ vững cấu trúc các hạt đã kết tập
• Để không ảnh hưởng đến các thành phần, sấy
ở nhiệt độ thấp nhất có thể
 Sửa hạt khô

• Sau khi sấy khô, hạt được sửa và rây một lần
nữa để đồng nhất kích thước tiểu phân và thu
được hạt có phân bố kích thước mong muốn.
• Hạt để sản xuất dạng viên nén hoặc viên nang,
kích thước phân bố tối ưu nằm trong khoảng
350-700mcm, khoảng phân bố kích thước hạt
trong khoảng thích hợp
 Tạo pellet
• Quá trình tạo ra các đơn vị hạt có hình cầu,
bán cầu, chảy tự do có khoảng đường kính
thay đổi trong khoảng từ 0,5-1,5mm; từ các
nguyên liệu dạng bột.
• Các dạng thuốc kiểm soát giải phóng hoạt chất
(kháng dịch vị, giải phóng kéo dài, phân phối
thuốc tại vị trí đặc biệt)
• Phương pháp tạo pellet cơ bản là phương
pháp tạo hạt, phổ biến nhất là đùn, tạo cầu, bồi
dần
• Phun nhỏ giọt bằng kỹ thuật phun sấy đặc biệt,
dập, kiểm soát quá trình kết tập tiểu phân trong
thiết bị trộn tạo hạt
Một số phương pháp tạo hạt ướt đặc

biệt
 Tạo hạt bằng hóa dẻo
• Quá trình dùng nhiệt để nóng chảy một thành
phần có vai trò tá dược dính (nhiệt nóng chảy
thấp) trong công thức
• Polyethylen glycol
• Acid stearic
• Cetyl (stearyl) alcol
• Các loại sáp
• Mono-di-tri glycerid
• Tạo pellet yêu cầu sử dụng các thiết bị chuyên

dụng như đùn cốm, vo tạo cầu, tạo hạt kiểu
rotor.
• Phát triển từ tất cả các phương pháp tạo hạt
Thiết bị sử dụng để tạo hạt ướt

 Thiết bị nhào tốc độ thấp, nhào cao tốc,
nhào hai nửa hình chóp, tạo hạt tầng sôi
 Để ứng dụng kỹ thuật tạo cải tiến, sử dụng
các thiết bị: sấy phun sương, đùn cốm, vo
tạo cầu
 Thiết bị nhào trộn tốc độ thấp
• Điển hình là thiết bị cánh chữ Z
Sử dụng phổ biến trong công nghệ dược phẩm nhưng
hiện nay giảm dùng vì khó vệ sinh
• Loại thiết bị khác đó là thiết bị cải tiến từ trộn hạt khô.
Tác động vào khối bột một cách nhẹ nhàng, thích hợp
các vật liệu có tính dòn. Làm đồng thời nhiều tính năng:
– Tăng cường khuấy trộn, cho phép trộn khô, ướt
– Cung cấp dịch lỏng để tạo hạt liên tục
– Thành hai vỏ để gia nhiệt bằng hơi hoặc nước nóng
để sấy hạt
– Thùng được gắn với một thiết bị hút chân không để
tăng cường quá trình sấy
• Một loại khác là thiết bị nhào trộn kiểu hành

tinh cũng tương đối phổ biến tuy nhiên chỉ
thích hợp với qui mô nhỏ với lượng không lớn
hơn 150 kg
• Trong thiết bị này nguyên liệu thùng trộn được
khuấy đảo bằng cánh trộn, cánh trộn tham gia
đồng thời hai chuyển động, quay quanh nó và
quay quanh trục chính
• Các bước của quá trình tạo hạt thường được

tiến hành bằng các thiết bị khác nhau:
– Thiết bị trộn khô
– Thiết bị nhào trộn ẩm (nhào hành tinh, cánh
nhào chữ Z, nhào trộn hình chóp)
– Thiết bị xát hạt (máy xát lắc)
– Thiết bị sấy tĩnh hoặc sấy tầng sôi.
 Thiết bị trộn hạt cao tốc

• Nhiều loại nhưng chỉ khác về mặt thiết kế và
chế tạo
• Thiết kế theo cơ sở yêu cầu GMP, ưu điểm tạo
hạt nhanh và ổn định (6-10 phút), thực hiện các
công đoạn khác nhau trên cùng một thiết bị.
• Tốc độ nhào trộn nhanh nên có thể đồng nhất
các hỗn hợp, làm vỡ các kết cấu tiểu phân, bỏ
qua được giai đoạn xay rây chống vón của hỗn
hợp ban đầu.
 Thiết bị tầng sôi

• Phát triển và ứng dụng từ những năm 1960, ưu
điểm về bụi, tự động hóa
• Kết tập tiểu phân và sấy khô hạt được tiến
hành đồng thời trên cùng một thiết bị có
nguyên lý giống như tủ sấy tầng sôi
• Không khí được làm nóng và trộn đều các tiểu
phân hạt chất rắn.
• Dịch tạo hạt dược phun vào trên vùng bột sôi
làm kết tập các tiểu phân, các hạt đó đồng thời
được sấy khô bởi dòng khí nóng
• Ưu điểm
– Diễn ra nhanh, hao phí và chi phí lao động
thấp
– Chịu ảnh hưởng của nhiệt ngắn
– Kiểm soát độ ẩm chính xác
– Thu hồi dung môi
– Tạo được hạt nhiều lớp
– Tự động hóa được quá trình, kiểm soát
được các điều kiện ảnh hưởng
• Các yếu tố ảnh hưởng: lượng tá dược dính, độ
nhớt, loại dung môi tạo hạt, tốc độ phun và
kích thước giọt, tốc độ và nhiệt độ gió
 Thiết bị phun sấy

• Chỉ áp dụng khi các phương pháp khác không
áp dụng được vì chi phí cao
• Dạng hỗn dịch của thuốc và tá dược trong tá
dược dính được phun sấy trong thiết bị phun
sấy
• Tồn tại trong thời gian ngắn trong buồng sấy
nên tránh được tác động bởi nhiệt
• Hạt hình cầu, khả năng chảy tự do và tính chịu
nén cao
 Các thiết bị đùn

• Chủ yếu là thiết bị đùn, được sử dụng khi cần
thu được hạt hình cầu hoặc hạt có tỷ trọng cao
• Tương tự như quá trình tạo hạt trong thiết bị
xác lắc nhưng cần phải có khối ẩm hơn và lưới
rây bền hơn
• Trong quá trình đùn, khối ẩm được nén quá đĩa
đục lỗ bằng cơ cấu trục vít (khi tạo pellet), tạo
sợi được cho vào một đĩa quay trong một khối
trụ cố định, trong quá trình đó sợi đùn sẽ bị bẻ
gây và vo tròn
• Pellet thu được sau đó được sấy khô bằng tủ
sáy hoặc sấy tầng sôi
– Đùn khối ẩm qua một đĩa đục lỗ theo

hướng trục hoặc hướng tâm
– Khối ẩm được ép bằng hai trục lô có đục lỗ
– Đùn khối ẩm qua lưới rây bằng tác động
của một thanh lắc
ĐÁNH GIÁ ĐẶC TÍNH CỦA HẠT

Kích thước và phân bố kích thước hạt:
 Đặc tính quan trọng liên quan mật thiết
đến tính chất trơn chảy của hạt, vì thế nó
ảnh hưởng trực tiếp đến tiêu chuẩn đồng
đều phân liều của dạng thuốc rắn.
 Xác định bằng cách dùng bộ rây nhiều
cỡ...
Tỷ trọng hạt

 Tỷ trọng hạt đóng vai trò quan trọng, liên quan
đến khả năng trơn chảy và khả năng đóng gói
và phân liều các dạng thuốc
• Tỷ trọng thật (dr )
• Tỷ trọng thô: đo bằng cách đo thể tích bột sau cân
(dt)
• Tỷ trọng biểu kiến (tỷ trọng gõ, xếp đặc khít) đo bằng
cách đong bột, gõ lắc theo chương trình có sẵn, đọc
thể tích, cân và tính (dbk)
• Đại lượng: C=(dt–dbk)100/dbk còn được sử dụng để
đánh giá khả năng trơn chảy của hạt c (C từ 21-22
trơn chảy tốt, 34-43 trơn chảy kém, >45, không chảy
• Công thức tính độ xốp:

ε= 1- dbk / dr
Tính chất trơn chảy của hạt

 Đặc tính quan trọng ảnh hưởng trực tiếp
đến tính đồng đều phân liều của dạng
thuốc rắn
 Kích thước và hình dạng hạt của hạt, hạt
càng gần hình cầu thì khả năng chảy càng
tốt. Hạt nhỏ có xu hướng kết tập nên khó
chảy, nếu tăng kích thước hạt độ chảy
tăng.
 Góc nghỉ: đại lượng để đo khả năng trơn

chảy.
• Góc cực đại, tại đó bề mặt bột tự do sẽ tạo một
mặt nghiêng so với phương ngang
• Góc nghỉ được xác định bằng các phương
pháp khác nhau, góc nhỏ nhất là 25, góc nghỉ
từ 25-40, hạt sẽ có khả năng chảy, góc nghỉ
trên 50 hạt sẽ không chảy
BÀI TẬP
Pycnometer
Ví dụ: dùng một pycnometer 25 ml
Cân 1,2 g hạt cho vào binh
Thêm nước đến vạch, cân (được 25,4 g)
Tính tỷ trọng thật của hạt
Điều kiện của hạt
BÀI TẬP
Trộn hỗn hợp hai loại hạt gồm:

40% hạt có tỷ trọng thật 1,0.
60% hạt có tỷ trọng thật là 1,5.
Đong 100 ml hỗn hợp, cân được 85 g.
+ Tỷ trọng thật trung binh của hỗn hợp?
+ Tỷ trọng biểu kiến của hỗn hợp?
+ Độ xốp của hỗn hợp hạt?
(có hai pp tính, căn cứ vào tỷ lệ trộn theo tt
hay theo kl. Kết quả là 1,25 và 1,3???
BÀI TẬP
25 gam bột có V = 43,2 cc, dập đến V = 34,3

cc
Tim tỷ trọng biểu kiến của hh.
Tim độ xốp của viên nếu tỷ trọng thật bằng
1.
Mối liên hệ giữa các đại lượng d; V; m
BÀI TẬP
Bình pyclometer 25 ml. Cân 1,2 g bột vào

binh, thêm nước vừa đủ cân được 25,4 g.
tính Vr, d thật, độ xốp của bột.
BÀI TẬP
Một loại bột có tỷ trọng biểu kiến 0,83

g/cm3; tỷ trọng thật 1,45 g/cm3.
Tính độ xốp của bột?
Tính lượng TD dính biết độ bão hòa chất
lỏng S = 0,8
(kết quả có đơn vị là TT; cần gọi lượng bột
cần tạo hạt là m)
BÀI TẬP
Một hỗn hợp bột cần làm hạt có thành phần

gồm: đường, tinh bột và dicalci phosphat.
Tạo hạt bằng 2 loại dd: PVP 5%trong nước
và PVP 5% trong ethanol 96 %.
Với dm nước: nếu S = 80 thời gian tạo hạt là
2 phút, nếu S = 60 thời gian tạo hạt là 20
phút.
Với dm cồn: nếu S = 80 thời gian tạo hạt là 5
phút; nếu S = 60 thời gian tạo hạt là vô
cùng.
Giải thích các trường hợp này.
LOGO
LOGO
SẤY
NỘI DUNG
1. VAI TRÒ CỦA QUÁ TRÌNH SẤY TRONG

SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM
2. KỸ THUẬT SẤY DÙNG KHÍ KHÔ
3. KỸ THUẬT SẤY NHIỆT ĐỘ CAO
4. KỸ THUẬT SẤY THĂNG HOA (ĐÔNG
KHÔ)
VAI TRÒ
1. VAI TRÒ CỦA QUÁ TRÌNH SẤY TRONG

SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM
 Làm khô là quá trình làm bay hơi và loại
bỏ nước hoặc các dung môi khác từ một
dung dịch, hỗn dịch hoặc một hỗn hợp
rắn lỏng để thu được chất rắn khô.
 Sấy để điều chỉnh và kiểm soát độ ẩm là
một quá trình quan trọng trong sản xuất
thuốc. Để hạt có thể dập thành viên,
đóng vào nang hoặc túi, chúng phải được
sấy khô đến độ ẩm thích hợp cân bằng
với độ ẩm môi trường nơi sản xuất
1. VAI TRÒ
Nước tồn tại bởi nhiều nguyên nhân:

 Hấp phụ trên hạt
 Nước kết tinh hoặc hydrat (hấp phụ hóa
học)
 Do ngưng tụ trong mao quản của hạt
Lượng nước hấp thụ bởi các chất phụ
thuộc trực tiếp vào độ ẩm tương đối của
không khí và khác nhau với từng chất.
1. VAI TRÒ
Để thu được sản phẩm ổn định thì khối

hạt phải cân bằng với độ ẩm tương đối
trong khu vực sản xuất.
Môi trường sản xuất rất cần thiết

Dùng khí làm tác nhân loại bỏ hơi ẩm,
do bản thân khí có khả năng hấp phụ
hơi ẩm.
Tại một nhiệt độ nhất định, áp suất
riêng phần của hơi nước trong
không khí thường nhỏ hơn áp suất
hơi bão hòa của nó tại nhiệt độ đó.
∆N càng cao thì khả năng hấp thụ hơi
ẩm của khí càng lớn
Cho vật liệu cần làm khô vào một

khoang kín cùng với chất hút ẩm có khả
năng hấp thụ hơi ẩm của không khí.
Trong trường hợp này khí đóng vai trò
là chất mang hơi ẩm từ vật cần làm khô
đến chất hút ẩm.
3. NHIỆT ĐỘ CAO
3. KỸ THUẬT SẤY NHỜ NHIỆT ĐỘ CAO

Tăng nhiệt độ thì sẽ làm tăng ∆N, tăng
khả năng mang hơi ẩm của khí, tăng
khả năng bay hơi của nước nên tăng tốc
độ làm khô.
Nhiệt độ 0 10 20 40 70
(độ C)
Áp suất 6,1 12,2 23,3 73 310
hơi bão
hòa
(mbar)
3.1. Các giai đoạn của quá trình

3 giai đoạn:
Giai đoạn 1: giai đoạn tiềm tàng, khối
hạt đạt nhiệt độ cân bằng.
Giai đoạn 2: hạt đạt nhiệt độ cân bằng,
khi năng lượng tiếp tục được cung cấp
đều, nước tự do sẽ bay hơi với tốc độ
đều, đồ thị sấy là một đường thẳng (a-
b)
Giai đoạn 3: nước tự do trên bề mặt đã

bay hơi hết, nước trong hạt khuếch tán
ra bề mặt, khoảng cách khuếch tán
tăng đều vì thế đồ thị sấy trở thành một
đường tiệm cận (b-c). Tại c, hàm ẩm
đạt cân bằng và khi đó, hiệu suất sấp xỉ
không.
hàm ẩm
c
thời gian
Sấy phụ thuộc vào một số quá trình liên

quan như:
 Cung cấp năng lượng cho khối hạt: cung
cấp năng lượng cần duy trì để dung môi
bay hơi một cách thích hợp, tránh hiện
tượng bề mặt hạt khô quá nhanh quá tạo
lớp. Năng lượng dưới dạng nhiệt thường
được cung cấp trong quá trình sấy theo
nhiều cách khác nhau: Dẫn nhiệt, bức xạ,
đối lưu, sóng cao tần và các phương pháp
kết hợp.
 Loại bỏ dung môi bay hơi

 Đảo đều khối hạt
Các thiệt bị sấy được cải tiến để tối ưu
hóa cả ba quá trình trên.
3.2. Thiết bị sấy

Phân loại theo quá trình sấy:
 Sấy vật liệu trong trạng thái tĩnh
 Sấy vật liệu chuyển động tương đối (sấy
băng tải)
 Sấy vật liệu trong trạng thái xáo trộn (thùng
quay)
 Sấy vật liệu trong trạng thái lơ lửng (tầng
sôi)
 Sấy vật liệu trong trạng thái phân tán (sấy
phun)
Phân loại theo chế độ làm việc:
 Sấy gián đoạn, sấy liên tục, sấy bán liên
tục
Áp suất:
 Áp suất cao, áp suất khí quyển, áp suất
thấp (chân không), áp suất rất thấp (đông
khô)
Phân loại theo kết cấu thiết bị:
 Phòng sấy, tủ sấy, hầm sấy
 Tháp sấy, thùng sấy
 Sấy băng tải, sấy đĩa
 Sấy tầng sôi, sấy khí động, sấy phun.
3.2.1. Thiết bị sấy tĩnh

Là loại thiết bị mà hạt cần sấy được trải
trên các khay sấy đặt tĩnh trong buồng
sấy
Nhiệt truyền từ khay sấy lên khối hạt.
Hơi nước tạo thành được loại bỏ bằng
cách hút chân không hoặc bằng cách
thổi gió
• Truyền nhiệt kém do tiếp xúc giữa khay và hạt
nhỏ.
• Truyền nhiệt bức xạ từ các khay trên xuống
khay dưới.
 Loại dùng phổ biến là tủ sấy dùng khí
nóng.
• Không khí được làm nóng và thổi đều lên các
khay sấy.
• Truyền nhiệt, bức xạ và đối lưu.
• Đơn giản, dễ chế tạo, vận hành.
• Nguồn nhiệt là dây điện trở hoặc dàn nhiệt hơi
nước áp suất cao.
 Ưu điểm:
• Chi phí ban đầu nhỏ
• Có nhiều tính năng
• Có thể sấy hầu hết các loại vật liệu có thể chất khác nhau
• Khoảng điều chỉnh nhiệt độ rộng (120 độ)
 Nhược điểm
• Tốn diện tích nhà xưởng
• Chi phí lao động lớn
• Khó làm nóng đều khối nguyên liệu cần sấy
• Thời gian sấy kéo dài (8-24 giờ)
• Khó thu hồi dung môi
• Khó phân bố nhiệt, dao động nhiệt giữa các khay lớn (>7 độ)
Một loại thiết bị khác là sấy chân

không, khối hạt cũng được trải trên các
khay.
 Hạt được sấy khô là do sự truyền nhiệt và
bức xạ, hơi ngưng tụ trên đường nối giữa
tủ sấy và bơm chân không.
 Nhờ sấy chân không nên có thể sấy ở
nhiệt độ thấp hơn và tốc độ sấy cao hơn.
 Thường được tiến hành ở nhiệt độ cao
hơn nhiệt độ sôi của nước tại áp suất đó vì
vậy nước sôi và quá trình bay hơi nhanh
 Một máy sấy chân không bình thường có

áp suất tầm 0,05-0,1 bar và nước sẽ bay
hơi ở tầm 50 độ. Rất thuận lợi cho những
hoạt chất nhạy cảm với nhiệt.
3.2.2. Thiết bị sấy động

Thông dụng nhất hiện nay là sấy tầng
sôi.
Ưu điểm các loại tầng sôi này là:
 Sự tiếp xúc đồng đều giữa các tiểu phân
và khí nóng
 Hạt được đảo đều liên tục trong quá trình
sấy
 Hơi nước bay hơi được loại bỏ ngay
 Quá trình sấy rất nhanh.
Đặc tính thủy động của tầng lơ lửng

 Lớp vật liệu có chiều cao h tương ứng cới
độ xốp ε. Khi thổi dòng khí vuông góc với
bề mặt lớp hạt đó với vận tốc Vk thì áp
suất tĩnh của dòng khí bị giảm đi một
lượng ∆P và được gọi là trở lực của lớp
hạt.
 Khi Vk tăng thì đến một điểm khối bột sẽ
thể hiện sự linh động và lớp vật liệu sẽ thể
hiện tính nhớt của chất lỏng. Điểm này là
điểm tới hạn, từ trạng thái tĩnh qua trạng
thái giả lỏng.
 Khi tăng vận tốc lên nữa thì áp lực không

thay đổi bao nhiêu nhưng thể tích khối hạt
sẽ tăng và đến khi Vk đạt một điểm mới thì
các vật liệu bị cuốn theo dòng khí và khối
hạt chuyển qua trạng thái động. Đây là
điểm phụt.
 Từ điểm tới hạn mà tới điểm phụt là trạng
thái giả lỏng và được ứng dụng trong kỹ
thuật sấy vật liệu cũng như nhiều lĩnh vực
khác
So sánh giữa hai loại thiết bị:
Tủ sấy tĩnh Tủ sấy tầng sôi
Nhiệt phải thâm Các hạt nhỏ được không khí bao quanh nên
nhập và hơi phải nhiệt phải thâm nhập và hơi khuếch tan qua
khuếch tán qua đường dẫn nhở bằng đường kính hạt nên quá
một đường dẫn trình sấy diễn ra nhanh
dài
Nhiệt phân bố đồng đều, điều kiện giống nhau
trên toàn khối nên kết quả đồng nhất
Tiếp xúc nhiệt và không khí ít nên ít có sự thay
đổi về mặt hóa lý, thích hợp cho các sản phẩm
nhạy cảm bởi nhiệt.
Tốn nhân công Chỉ cần nhân viên vận hành, khối bột được sấy
rải vật liệu, đảo một lần, tiết kiệm nhân công.
vật liệu
Tốn diện tích=1/3 tủ sấy tĩnh
Ngoài ra còn: thiết bị sấy kết hợp với

trộn, thiết bị phun sấy, sấy đông khô,
sấy màng mỏng.
3.2.3. Thiết bị phun sấy

Theo nguyên lý phun một dung dịch
hoặc hỗn dịch các nguyên liệu dưới
dạng sương mù hoặc giọt nhỏ để
bốc hơi trong buồng không khí nóng,
các giọt nhỏ được sấy khô ngay lập
tức thành các tiểu phân hình cầu.
Nói về ứng dụng của sấy phun về sấy

thì để dùng sấy các dung dịch và
huyền phù trong trạng thái phân tán
Quá trình sấy xảy ra mãnh liệt và cấu
trúc máy tương đối phức tạp
Sự trao đổi nhiệt xảy ra trong lòng thể
tích chất lỏng
Quá trình sấy thực hiện đối với từng
giọt chất lỏng phun ra.
Sản phẩm của sấy phun là dạng bột
mịn
Đặc điểm:
 Trong quá trình sấy đẳng tốc, áp suất hơi
tại bề mặt bay hơi của giọt lỏng xấp xỉ áp
suất hơi bão hòa, còn nhiệt độ tương ứng
với nhiệt độ bầu ướt.
 Tốc độ bay hơi đạt giá trị cực đại, quá trình
chỉ giới hạn bởi các yếu tố trao đổi bên
ngoài (chế độ sấy)
 Thủy động của sự phun đóng vai trò to lớn
trong thiết bị sấy phun
 Quá trình sấy chủ yếu là quá trình đẳng tốc

 Độ ẩm tới hạn trung bình của các giọt chất
lỏng thường lớn hơn độ hút ẩm cực đại
 Giai đoạn sấy giảm tốc là giai đoạn hình
thành các hạt rắn
Từ dung dịch huyền phù phải phân tán

thành các giọt chất lỏng li ti trong thấp
sấy.
Thực hiện công việc này là vòi phun.
Vòi phun:
 Đường kính chùm phun
 Sự phân bố mật độ các chất lỏng theo bán
kính phun
 Kích thước giọt lỏng
Các loại vòi phun:

 Vòi phun cơ khí (vòi phun thủy lực)
 Vòi phun khí động
 Vòi phun ly tâm (vòi phun đĩa)
 Vòi phun cơ khí

• Vòi phun cơ khí hoặc vòi phun thủy lực (vòi
đơn chất) sử dụng động năng của chất lỏng để
phá vỡ bản thân nó thành những giọt nhỏ.
• Loại vòi phun được sử dụng rộng rãi nhất
• Khi áp lực chất lỏng tăng lên, dòng chảy qua
vòi phun tăng lên và kích thước giọt giảm.
• Nhiều cấu hình của vòi phun đơn chất lỏng
được sử dụng tùy thuộc vào đặc tính phun
mong muốn.
 Vòi phun khí động

• Vòi phun khí động hay vòi phun đôi chất phun
ra bằng cách gây ra sự tương tác của khí và
chất lỏng vận tốc cao.
• Khí nén thường được sử dụng làm khí phun,
nhưng đôi khi hơi nước hoặc khí khác được sử
dụng.
• Nhiều thiết kế khác nhau của vòi phun khí động
có thể được trộn lại thành hỗn hợp bên trong
hoặc hỗn hợp bên ngoài vòi phun tùy thuộc
vào điểm trộn của dòng khí và chất lỏng đối với
mặt vòi phun.
Vòi trộn bên trong vòi phun
 Loại vòi phun này có xu hướng sử dụng ít khí
phun hơn so với một bộ trộn hỗn hợp bên ngoài
và phù hợp hơn với các dòng có độ nhớt cao hơn.
 Nhiều vòi trộn hỗn hợp bên trong được sử dụng
thương mại; ví dụ: để phun sương nhiên liệu.
Vòi phun trộn bên ngoài
 Loại vòi phun này cần nhiều khí phun hơn và áp
suất không khí phun cao hơn do sự pha trộn và
phun sương của chất lỏng diễn ra bên ngoài vòi
phun.
 Việc áp lực chất lỏng là thấp hơn cho loại vòi
phun trộn trong.
 Vòi phun này ưu tiên các chất phun có chất rắn.
 Vòi phun ly tâm (vòi phun đĩa)

• Được ứng dụng nhiều cho phun sấy.
• Tốc độ quay sẽ quyết định kích thước giọt thả
Muốn xác định vòi phun phù hợp

 Tính chất hóa lý của dịch phun
 Tính chất môi trường khí xung quanh
 Độ giảm áp suất của vòi phun
 Dạng vòi phun và lưu lượng dịch phun
Trong tháp phun sấy

 Có thể sấy cùng chiều, ngược chiều
 Vòi phun có thể đặt phía trên, phía dưới,
bên hông
 Để đảm bảo quá trình sấy có thể bố trí hệ
thống làm lạnh thành thiết bị nhằm chống
dính và chống cháy sản phẩm
 Đôi khi bố trí hệ thống rung động trên cùng
để tách sản phẩm khô dính trên đó
4. KỸ THUẬT THĂNG HOA
4. KỸ THUẬT THĂNG HOA (ĐÔNG KHÔ)

Là phương pháp làm khô sản phẩm nhẹ
nhàng nhất.
Nguyên tắc:
 Là phương pháp làm khô dung dịch đã
được đông lạnh ở nhiệt độ ơtecti của dung
dịch, dung môi được loại trực tiếp từ pha
rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm
(thường dưới 100 µm Hg), cho ta sản
phẩm đông khô
Ưu điểm:
 Tiến hành ở nhiệt độ thấp nên hạn chế tốc
độ phản ứng hóa học dược chất ở mức
thấp nhất
 Thu được có diện tích bề mặt riêng lớn
nên sẽ hòa tan rất nhanh khi cần hòa tan
trở lại
 Thuốc được phân liều vào lọ trước khi
đông khô ở dạng dung dịch nên dễ dàng
được yêu cầu đồng nhất về hàm lượng
dược chất, giảm sự nhiễm chéo
 Giảm thiểu sự oxi hóa dược chất do hạn

chế sự có mặt của oxi trong quá trình sản
xuất (điều kiện chân không và khí trơ)
 Áp dụng cho dược chất dễ bị thủy phân, ít
tan, nhạy cảm với nhiệt, các thuốc dùng
trong trường hợp khẩn cấp
Nhược điểm
 Một số protein bị phân hủy bởi quá trình
đông lạnh hay quá trình làm khô
 Độ ổn định trạng thái rắn có thể phụ thuộc
vào dạng kết tinh hay vô định hình của
dược chất trong sản phẩm, nếu quá trình
đông khô tạo ra trạng thái vô định hình và
dạng này không ổn định thì sản phẩm sẽ
không được như mong muốn
 Giá thành tương đối cao
LOGO
TIỆT KHUẨN
NỘI DUNG
1. GIỚI THIỆU
2. QUÁ TRÌNH TIỆT KHUẨN
3. ĐÁNH GIÁ ĐỘ NHIỄM KHUẨN CỦA CHẾ
PHẨM
GIỚI THIỆU
Gồm các phương pháp tiệt khuẩn :

 Phương pháp tiệt khuẩn dùng nhiệt
 Phương pháp lọc
 Phương pháp dùng hóa chất
 Phương pháp dùng khí đặc biệt
 Phương pháp dùng các tia ion hóa
CÁC ĐẠI LƯỢNG ĐẶC TRƯNG

 Sự chết của vi sinh vật là quá trình tuân
theo hàm số mũ đối với thời gian tác động
logNt – logN0 = -kt
 Trong đó Nt và N0 là số lượng các vi sinh
vật trong một đơn vị thể tích sống tại thời
điểm t và t0 tương ứng, k là hằng số chết
phụ thuộc vào các điều kiện tiệt khuẩn và
vi sinh vật
 Miêu tả quá trình tiệt khuẩn, sử dụng đại

lượng miêu tả mối liên hệ giữa số lượng vi
sinh vạt và thời gian chịu tác dụng điều
kiện tiệt khuẩn, D
 D được định nghĩa là thời gian cần thiết để
giảm số lượng N tế bào vi sinh vật sống
xuống còn 0,1 N tế bào
N=N010-t/D
 Động học của các phương pháp tiệt khuẩn
(trừ lọc) đều là động học bật nhất. Số
lượng vi sinh vật trong sản phẩm sẽ giảm
theo hàm mũ thời gian
 Quá trình tiệt khuẩn được mô tả bằng giá

trị D
 VÍ dụ: khi giá trị D của vi sinh vật xác định
là 1, có nghĩa tại 1200 sau 1 phút, số lượng
vi sinh vật bị giảm còn 10% của giá trị ban
đầu hoặc cách khác là giảm một 1 log.
 log0 nghĩa là vẫn còn 1 vi sinh vật còn lại
và log 1 nghĩa là vẫn còn 0,1 vi sinh vật
trong 10 đơn vị thể tích.
 Về lý thuyết không thể tiệt khuẩn đến mức
không còn 1 vi sinh vật nào. Chấp nhận ở
mức 10-6
 Quá trình tiệt khuẩn có những đặc điểm

sau:
• Phụ thuộc vào mức độ nhiễm khuẩn ban đầu
của sản phẩm
• tác dụng cùng một điều kiện tiệt khuẩn với các
vi sinh vật khác nhau thì kết quá khác nhau,
phụ thuộc vào giá trị D của vi sinh vật nhiễm (D
của một số vi sinh vật phổ biến ở 1210 trong
khoảng 0,2 đến 1,5 phút)
TIỆT KHUẨN BẰNG NHIỆT

 Là phương pháp khử khuẩn phổ biến, phụ
thuộc cường độ diệt khuẩn (T), thời gian t
và độ ẩm trong môi trường khử khuẩn.
 Mối liên hệ như sau:
t~1/T
 Nguyên tác của phương pháp này được
cho là do nhiệt độ làm đông tụ protein
trong tế bào sống
 Nhiệt độ đông tụ protein tỷ lệ nghịch với độ

ẩm của môi trường
Hàm ẩm (%) Nhiệt độ gây đông tụ

(0C)
50 50
20 85
6 145
0 170
 Có hai phương pháp tiệt khuẩn bằng nhiệt

thường được áp dụng.
 Nhiệt khô (sử dụng lò sấy): các loại bột và
các chất béo, thuốc tiêm dầu...
 Nhiệt ướt (dùng nồi hấp): các dung dịch
nước
 Dụng cụ kim loại dùng cả hai phương pháp
 Phương pháp nhiệt khô: sử dụng nhiệt độ

cao và không có mặt của hơi ẩm để diệt vi
sinh vật. So sánh với nhiệt ẩm:
• Ưu điểm:
– Thiết bị sẵn có và quá trình tương đối đơn
giản
– Không làm ẩm, ướt nguyên liệu được tiệt
khuẩn
• Nhược điểm:
– Chỉ áp dụng được với sản phẩm bền ở
nhiệt độ cao
– Không áp dụng được phương pháp với các
nguyên liệu cháy (cellulose); bị oxi hóa (cao
su); bị chảy nhiệt (chất dẻo)
– Cần nhiệt độ cao hơn nhiều (thường vào
khoảng 170-180 0C), mặt khác thời gian
cũng cần dài hơn (thường tới 1 giờ)
– Thời gian cần thiết để nâng nhiệt độ tới
mức cần thiết dài do khả năng truyền nhiệt
của không khí kém
– Sự tuần hoàn không khí trong tủ có thể

không đủ và vì vậy gây ra chênh lệch nhiệt
độ lớn giữa các ngăn
– Trong quá trình nâng nhiệt độ có thể làm vi
sinh vật và các bào tử khô hơn nên chúng
chịu đựng cao hơn, vì vậy cần tác động
nhiệt độ cao hơn và tác động nhiệt dài hơn
• Điều kiện tiệt khuẩn:

– Thường đòi hỏi nhiệt độ cao và thời gian
dài.
– 1800C/2h hoặc 2600C/45 phút, các sinh vật
ở dạng sinh dưỡng và dạng bào tử đều bị
tiêu diệt
– Một vài tài liệu ghi nhận 1600C/2h hoặc 180
0C/30 tuy nhiên cần kiểm soát quá trình
bằng cách sử dụng bào tử Bacilus subtilis

làm đối chứng
– Áp dụng cho các sản phẩm có vỏ thủy tinh,
thuốc bột đóng gói
– Ở qui mô lớn, các thiết bị sản xuất được

thực hiện trong một lò ngang, quá trình liên
tục và có 3 vùng phân bố nhiệt:
» giai đoạn 1: nâng dần nhiệt độ đến mức
yêu cầu
» giai đoạn 2: giữ ổn định nhiệt độ trong
giới hạn tác dụng để tiệt khuẩn
» giai đoạn 3: giảm nhiệt độ xuống nhiệt
độ môi trường
 Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm
• Quá trình sử dụng nhiệt độ kết hợp với độ ẩm cao,
bằng cách sử dụng hơi nước bão hòa ở áp suất cao
(1210C) để tiệt khuẩn
• Các quá trình mang nhiệt ẩm khác như nước quá
nhiệt (nước được nâng nhiệt độ ở áp suất cao) hoặc
hỗn hợp nước không khí.
• Quá trình tác động nhiệt cũng ở 3 giai đoạn như nhiệt
khô.
• Ưu điểm:
– Nhiệt độ cần thiết thấp hơn so với phương pháp
dùng nhiệt khô
– Quá trình truyền nhiệt diễn ra nhanh và đều hơn
(nhiệt dung của nước lớn, 520-550 cal/g)
– Quá trình này làm khô các vi sinh vật trong

giai đoạn nâng nhiệt độ, vì thế không làm
tăng mức độ chịu đựng của vi sinh vật
• Nhược điểm:
– Làm ướt sản phẩm tiệt khuẩn
– Cần thiết bị chịu áp lực để tiệt khuẩn
• Khi tiệt khuẩn bằng nồi hấp thì phải loại bỏ hết
không khí trong nồi hấp trước khi nâng áp lực
nước để nhiệt truyền đều trong lòng nồi, đảm
bảo toàn bộ mẻ thuốc trong nồi đều đạt đến
nhiệt độ tiệt khuẩn đã định
• Sử dụng các chất chỉ thị nhiệt để các vị trí khác
nhau trong nồi hấp.
– Exalgin chảy ở 102 0C
– Benzonaphtol chảy ở 110 0C
– Acid benxoic chảy ở 121 0C
• Dùng các chủng vi sinh vật để vào trong nồi rồi
sau khi tiệt khuẩn đem đi nuôi cấy để xem hiệu
quả tiệt khuẩn
• Tiệt khuẩn bằng hơi nước bão hòa
Nhiệt độ ( Áp suất hơi nước tương

0C) ứng
Atm kPa Bar
100 1 101,3 1,01
112 1,5 153 1,53
120,4 200 2
120,8 2 204
125 2,3 234 2,3
134 3 304 3
– Quá trình tiệt khuẩn bằng hơi nước áp suất

cao thường thực hiện bằng nồi hấp
(autoclave)
– Đây là thiết bị áp lực, có dung tích từ 100 lít
đến hàng chục khối.
– Nhiệt độ của hơi nước cao áp để tiệt khuẩn
thường là 121 0C/15 phút
– Để hơi nước cao hơi 100 0C thì áp lực cần
phải cao. Có thể xác định mối tương quan
giữa áp suất và nhiệt độ bằng cách sử dụng
giản đồ áp suất/nhiệt độ
– Nhiệt độ tới hạn của nước (quá nhiệt độ/áp
suất này thì hơi lỏng sẽ không tồn tại nữa)
là 374 0C ở áp suất 217,72 atm
– Hiệu quả của phương pháp nhiệt ướt có thể

diễn tả bằng nhiều cách:
» Như một phản ứng hóa học: sử dụng
đại lượng Q10 (khả năng tăng tốc tốc độ
phản ứng nếu tăng 100C). Với phản ứng
hóa học, giá trị này thường vào khoảng
2-3, nhưng với vi sinh vật giá trị này 6-8
» Sử dụng đại lượng Z thể hiện mối quan
hệ giữa giá trị D và nhiệt độ
Z=(T2 –T1 )/(logD1 –logD2 )
• Các bước tiệt khuẩn nồi hấp

Nhiệt độ
Nhiệt độ yêu cầu
GĐ 1 GĐ 2 GĐ 3
t1 t2 Thời gian
– Nạp sản phẩm cần tiệt khuẩn: sản phẩm

cần tiệt khuẩn được đặt vào nồi hấp trong
các khoang qui định. Đóng kín nồi hấp
– Loại bỏ không khí khỏi nồi-nạp hơi nước:
nhiệt độ nồi tương ứng với áp suất hơi
nước. Để đảm bảo nhiệt độ tiệt khuẩn cần
loại hết không khí trong buồng hấp bằng
cách mở van xả khí cho đến khi hơi nước đi
ra thì khóa van lại. Giữ áp suất hơi nước
tương ứng với nhiệt độ khử khuẩn trong
thời gian qui định. Để kiểm soát sự phân bố
nhiệt đều đặn tới các sản phẩm, có thể sử
dụng nhiệt dán vào một số sản phẩm đặt rải
rác trong khoang thiết bị
– Giai đoạn hạ nhiệt độ:

Giai đoạn này có thể thực hiện với các
nguyên liệu khác nhau:
Làm khô và làm nguội sản phẩm bằng cách
hút chân không, áp dụng khi tiệt khuẩn các
vật liệu xốp, làm khô nhanh và nhiệt độ sẽ
giảm nhanh do nước bay hơi
Làm nguội bằng cách bơm tuần hoàn nước
mát trong các khoang trao đổi nhiệt, áp
dụng cho các loại sản phẩm không đóng kín
nút (môi trường nôi cấy), nên áp dụng các
phương pháp khác.
• Tiệt khuẩn bằng nồi hấp có bù áp lực

– Giai đoạn áp suất của khí trong bao bì cao
hơn so với môi trường ngoài, có thể làm
biến dạng bao bì (đặc biệt khi tiệt khuẩn
chai truyền bằng chất dẻo).
– Để cân bằng với áp suất trong bao bì, tránh
làm biến dạng sản phẩm cần phải sử dụng
các thiết bị hấp có bù áp lực, giúp cho áp
lực trong nồi luôn cân bằng với áp lực bên
trong sản phẩm ở mọi giai đoạn, đặc biệt là
giai đoạn làm nguội.
– Giai đoạn làm nguội thường thực hiện bằng
phun trực tiếp nước mát lên sản phẩm,
đồng thời bù áp suất bằng khí nén
Làm nguội bằng phương pháp phun trực

tiếp nước mát lên sản phẩm, áp dụng để
làm nguội các sản phẩm hàn kín như ống
tiêm chứa các khay, thực hiện bằng cách
phun nước tinh khiết lên sản phẩm cần làm
nguội nhờ các vòi phun gá trên trần nồi
hấp.
Quá trình bày thường dừng khi nhiệt độ sản
phẩm giảm đến 70-80 0C
 Tiệt khuẩn bằng tia có khả năng ion hóa

• Các tia có khả năng diệt vi khuẩn do hoạt tính ion
hóa của chúng
• Hoạt tính ion hóa của các tia xạ tác động lên các vi
sinh vật sống, bằng các tác động vật lý hóa học
làm biến đổi đáp ứng sinh học của các vi sinh vật
• Có nhiều tia được sử dụng với nhiều mục đích: tia
X, tia gamma, tia UV, tia điện từ được gia tốc
• Khả năng chịu đựng của vi sinh vật: đơn bào>đa
bào, gram(+)>gram(-), bào tử b> sinh dưỡng,
virus>vi khuẩn.
• Tính kháng của các loại nấm tương đương với tính
kháng của dạng bào tử vi khuẩn
 Cơ chế tác dụng:

• Trực tiếp: đâm xuyên qua tế bào vi sinh vật,
năng lượng bức xạ làm tổn thương và phá hủy
các phần tử hoạt động sinh học như ADN,ARN,
protein, enzym
• Gián tiếp: không giống nhau giữa các tia
– Gamma: tạo ra các gốc tự do, oxi hóa,
peroxyd độc
– UV: không có khả năng ion hóa mà làm
biến đổi các quang hóa tế bào.
• Tiệt khuẩn bằng tia X

– Bắn các điện từ vào kim loại nặng, thì nó sẽ
phát xạ ra tia X. Có khả năng diệt khuẩn
– Sử dụng giới hạn do phức tạp và cần điều
kiện đặc biệt
– Để kiểm soát thì mỗi nguyên liệu cần dán
một chỉ thị để hiện thị mức tác động của tia
X
– Một số nhược điểm là bao bì thủy tinh
Cesium đắt tiền biến màu đen, một số chất
dẻo trở nên dòn
– Thuận lợi khi dùng cho các sản phẩm y tế:
dây truyền, bơm tiêm một lần
• Tiệt khuẩn bằng tia gamma

– Là tia phát xạ, thường sử dụng nguồn phát
xạ là cobalt hoặc cesium 137
– Khả năng xuyên sâu của tia X và tia gamma
là như nhau và lớn hơn các tia điện từ
khác, tiệt khuẩn trong bao bì đóng gói
– Cần điều kiện đặc biệt và thiết bị đắt tiền
• Tiệt khuẩn bằng tia UV

– Do đèn thủy ngân phát ra, bước sóng tối ưu để
tiệt khuẩn là 253,7nm được sử dụng rộng rãi để
xử lý không khí trong các LAF thổi khí vô trùng
– Tia UV còn được sử dụng tiệt khuẩn nước và
duy trì tình trạng vô khuẩn của nước trong các
hệ thống tuần hoàn
– Dung dịch ít được dùng phương pháp này vì
nhiều chất hấp phụ UV
– Cường độ tia UV do đèn thủy ngân phát ra
giảm tương đối nhanh, cần giám định và thay
đèn thường xuyên
– Khả năng xuyên sâu kém các tia khác
 Tiệt khuẩn bằng khí chuyên dụng

• Tiệt khuẩn bằng ethylen oxyd
– Ehtylen oxyd là một chất lỏng sôi ở 10,8 0C, ở
nhiệt độ phòng tồn tại thể khí và có thể hóa lỏng
ở áp suất tương đối nhỏ
– Khí độc, nồng độ thấp không mùi, khó phát hiện
– Chất dễ nổ khi tạo hỗn hợp với không khí, giới
hạn nổ là 3-80%. Dùng với nồng độ 10-12%
trộn với CO2 hoặc freon, không nổ khi trộn với
không khí
– Có khả năng alkyl hóa, ethylen oxyd alkyl hóa
các protein, ARN, ADN của vi sinh vật, thay thế
oxy không bền bằng ehtylen hydroxyd
– Bất hoạt các tất cả các vi sinh vật, tốc độ

diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ khí, nhiệt độ
tiệt khuẩn, thời gian tiếp xúc và hàm lượng
nước
– Động học bật nhất, không thuận nghịch
– Độ ẩm có vai trò quan trọng, yêu cầu 30-
60% (vi sinh vật bị hydrat hóa)
– Trước khi tiệt khuẩn thì để nguyên liệu cân
bằng ở độ ẩm 30-50%
– Loại sạch sau khi tiệt khuẩn, để vài ngày,
thêm nhiệt độ nếu cần
• Tiệt khuẩn bằng formaldehyd

– Có khả năng tiệt khuẩn ở 1mg/ml tất cả các
vi sinh vật đều bị diệt trong 1 giờ
– Trong không khí, formandehyd thường áp
dụng để tiệt khuẩn dụng cụ, thiết bị và bề
mặt
– Dùng paraformaldehyd, một chất rắn giải
phóng ra khí formol, dễ phân ly ra thành
đơn phân
– Khó loại hết formandehyd
– Cách làm: tiệt khuẩn các vật xốp hoặc vật
liệu máy móc kém chịu nhiệt, dùng thiết bi
kín tương tự nồi autoclave có chứa vật cần
tiệt trùng và nén hơi nước có chưa hơi
folmaldehide (25-30mg/L hơi nước) ở nhiệt
độ 60-80 0C. Thời gian tiếp xúc cỡ 2h
 Tiệt khuẩn bằng hóa chất

• Hóa chất dùng để bảo quản, duy trì tình trạng
nhiễm khuẩn trong giới hạn cho phép, có thể
được phân loại và sử dụng các mục đích khác
nhau
• Các chất bảo quản: nhóm chất sử dụng với
mục đích làm giảm nguy cơ do nhiễm khuẩn
của các chế phẩm
• Các chất khử trùng: dự định dùng bảo quản
cho các tổ chức sống để ngăn ngừa nhiễm
trùng bằng cách giảm sự phát triển của vi sinh
vật hoặc làm chết chúng
• Các chất sát khuẩn: chất dùng để diệt các vi
sinh vật có trên dụng cụ
• Các chất khử trùng trên thực tế là các sản

phẩm thuốc, các chất dùng để giảm bớt sự
nhiễm khuẩn, lau rửa...
• Tác dụng của chất bảo quản có thể là kiềm
khuẩn, diệt khuẩn
• Không phân biệt rõ, phụ thuộc vào nồng độ,
nhiệt độ, môi trường (pH hoặc sự có mặt của
các chất ức chế), bản chất vi sinh vật và tình
trạng của nó (bào tử, sinh dưỡng)
• 3 yếu tố ảnh hưởng chính:
– Nồng độ chất bảo quản
– Yếu tố nhiệt độ
– Yếu tố pH
• Nồng độ chất bảo quản

– Ảnh hưởng của yếu tố nồng độ:
CMt=k
Trong đó:
» C là nồng độ
» M là hệ số mũ của yếu tố nồng độ
» t là thời gian để có tác dụng xác định
» k là hằng số
– Hệ số mũ đặc trưng cho từng chất bảo
quản.
– Phenol =6, cồn ethanol =8
– Phần lớn các chất bảo quản=1
• Yếu tố nhiệt độ
– Với phản ứng hóa học, yếu tố nhiệt độ
được diễn tả bằng Q10 .
– Đại lượng tỷ lệ giữa tốc độ phản ứng tại
nhiệt độ (T+10) và tốc độ của phản ứng tại
nhiệt độ T.
– Ảnh hưởng của yếu tố nhiệt độ với tác dụng
của các chất bảo quản cũng được miêu tả
bằng đại lượng Q10
– Với một chất bảo quản, tại nhiệt độ xác định
giá trị Q10 thay đổi với các vi sinh vật khác
nhau
Chất Escherichia coli Staphylococus

bảo Aureus
quản 20/100 30/200 40/300 20/100 30/200 40/300
Phenol 5,8 8,3 8,4 5,1 3,9 4,0
Ehtano 43 54 13 9
l
• Yếu tố pH
– Một số chất bảo quản cần thấm vào thành
tế bào của vi sinh vật (bản chất thân dầu),
vì thế nó không ở dạng ion hóa
– Acid benzoic có pKa là 4,2 vì thế dung dịch
càng acid, thì tác dụng bảo quản càng tốt:
» Tại pH=3 hoạt tính xác khuẩn của acid
benzoic là thích hợp khi sử dụng ở nồng
độ 50mg/100ml siro
» Tại pH=6 cần nồng độ 2,5g/100 ml siro
để có cùng tác dụng
– Hiện tượng acid sorbic cũng như vậy
• Sử dụng hóa chất để tiệt khuẩn

– Nâng nhiệt độ của thuốc chứa chất bảo
quản để diệt khuẩn được xem là phương
pháp tiệt khuẩn chính thức vào thời gian
trước.
– Ngày nay không còn được chấp nhận
nhưng vẫn được ứng dụng trong sản xuất
– Nhiều hoạt chất không được tiệt khuẩn
bằng hấp được thì vẫn có thể đun nóng nhẹ
dung dịch có chứa chất bảo quản một cách
thích hợp
– Một số chất bảo quản:

» Các alcol (ethanol, chlorbutol, alcol
benzylic...)
» Các phenolic (cresol, chlorocresol,
bisphenol...)
» Các acid (acid benzoic, các paraben,
acid sorbic...)
» Các amini bậc 4 (benzalkonium chlorid,
cetrimid...)
» Các hợp chất thủy ngân hữu cơ (veryl,
thiomersal...)
 Loại bỏ vi sinh vật bằng phương pháp lọc

• Không phải là một phương pháp tiệt khuẩn
nhưng thường được sử dụng để loại bỏ vi sinh
vật khỏi dung dịch thuốc, trường hợp thuốc
không tiệt khuẩn bằng nhiệt được
• Sử dụng màng lọc 0,22 µm. Với kích thước
này sẽ lọc được đa phần các vi sinh vật
• Ví dụ: Pseudommonas aeruginosa có kích
thước 0,3-0,7 µm. Streptococcus có kích thước
0,6-1 µm, Staphylococcus aureus có kích
thước 0,8-1 µm
3. ĐÁNH GIÁ ĐỘ NHIỄM KHUẨN
CÁC CHỈ TIÊU

 Tổng số lượng vi khuẩn ưa khí
 Số lượng nấm mem và nấm mốc
 Sự có mặt của các vi sinh vật đặc biệt
(Staphylococus aureus, Pseudomonas
aeruginose, Samonella, Escherichia Coli
và Enterobacteriaceae)
Các kỹ thuật đánh giá được hướng dẫn

trong dược điển
Phương pháp kiểm nghiệm hoạt tính
cũng được miêu tả
 Tiến hành với 5 loại vi sinh vật:
• Staphylococus aureus (tụ cầu vàng)
• Pseudomonas aeruginose (trực khuẩn mũ
xanh)
• Escherichia Coli (trực khuẩn ruột mũ xanh)
• Candida albicans (nấm Candida)
• Aspergilus niger (nấm Aspergilus)
Tóm tắt kỹ thuật

 Các chế phẩm được cấy 105 -106 vi khuẩn
vào môi trường thích hợp, số lượng các vi
khuẩn được xác định sau 2, 7, 14 và 28
ngày. Kết quả được đánh giá theo số vi
sinh vật xác định được
 Thường được tiến hành trong nghiên cứu
và phát triển chứ không nhất thiết tiến
hành cho mọi lô mẻ sản xuất
LOGO
LOGO

Các kỹ thuật cơ bản

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Các kỹ thuật cơ bản

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

LOGO

1. Trình bày được các loại, đặc điểm và

1. ĐẶC ĐIỂM CỦA NƯỚC TRONG SẢN

Nước là loại nguyên liệu trong sản xuất

 Oxy hòa tan: ở nhiệt độ phòng khoảng 6ml

 Tạp kim loại nặng: kim loại nặng trong

2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TINH LỌC

 Dùng để rửa dụng cụ, bao bì, làm nguyên

XỬ LÝ NƯỚC SINH HOẠT

Xử lý nguồn nước trước khi cất nước

 Loại tạp Cl- , cuối giai đoạn cất nươc có

 Loại tạp vô cơ: hay gặp nhất là Ca2+,

Các giai đoạn xử lý nước sinh hoạt bằng

Về chọn lựa thiết bị:

 Thường lắp đặt cột cation trước rồi mới tới

 Nước khử khoáng khá thuận tiện, không

SẢN XUẤT NƯỚC CẤT

 Năng lượng cất nước cần khá lớn, cải

NỒI CẤT THƯỜNG GỒM 3 BỘ PHẬN

 NỒI CẤT NƯỚC THƯỜNG CHIA LÀM 3

 Một vài lưu ý khi cất nước:

 Các nồi nước cất liên tục:

 Nồi cất nước kép

 Máy cất nhiệt nén:

 Nước cất pha tiêm thường là nước cất 2

 Nước cất thường chứa một lương nhất

 Nước pha tiêm:

SẢN XUẤT NƯỚC CẤT BẰNG

 Có nhiều sơ đồ ứng dụng phương pháp

 Mặc dù phần lớn ion bị loại bỏ nhưng vẫn

 Có một phương pháp lọc nữa đó là

TIÊU CHUẨN NƯỚC TINH KHIẾT :TCVN

Phương pháp thử chất gây sốt bằng

Nước tinh khiết

 Cắn sau khi bay hơi

 Nội độc tố vi khuẩn

 Bảo quản và ghi nhãn

7. Clor, ISO 7393-1:1985, ISO 7393-

19. Nitrat TCVN 6180:1996 (ISO 7890-

1. LỌC DUNG DỊCH

Quá trình tách riêng các thành phần

 Đưa dung dịch qua màng lọc cần chênh

 Loại màng lọc phụ thuộc đường kính lỗ

• Bên cạnh các yếu tố vô khuẩn GMP, tính

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TỐC ĐỘ

Hệ số thấm của màng

Diện tích màng lọc

 Diện tích bề mặt ảnh hưởng nhiều bởi kích

Cơ sở lọc khí được dựa vào lọc khói

Quá trình lọc giữ lại các tiểu phân khí

Lọc không khí cung cấp cho xưởng sản

 Khi lọc qua màng lọc HEPA các tiểu phân

 Các hệ thống lọc khí cần bảo hành, bảo trì,

Không khí ở trạng thái tĩnh

Lọc khí nạp trong bao bì đóng gói

Nhiều vật liệu lọc khác nhau, sử dụng

Lọc thủy tinh xốp

 Kích thước của lỗ xốp của đĩa lọc có thể

 Chế tạo bằng cách hòa tan trong dung môi

Giảm kích thước

1. VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ KÍCH THƯỚC

Giảm kích thước tiểu

Tăng tiếp xúc <50µm→khó