STATIN FOR PRIMARY PREVENTION OF POST STROKE

EPILEPSY: A META-ANALYSIS

Allyssa Rahmaditta1, Ervin Monica2, Thalia Puteri Oktariana 3

1
General Practicioner, Jombang Islamic Hospital, East Java, Indonesia
2
General Practicioner, North Lombok District General Hospital, West Nusa Tenggara, Indonesia
3
General Practicioner, JEC-Primasana Eye Hospital, Tanjung Priok, Indonesia

ABSTRACT
Introduction: Nerve damage due to stroke affects neurovascular and neuron performance in electrolyte balance,
triggering epilepsy. There is no strong recommendation for primary prevention of post-stroke epilepsy (PSE)
which makes researchers examine drugs with neuroprotectant effects, such as statins. The aim of this study was
to examine the correlation between statins and a reduced incidence of PSE. Methods : Determination of
inclusion and exclusion criteria for articles obtained from the PubMed database, EMBASE, Cochrane
Controlled Trial Register with categories of statin, stroke, seizure, post stroke epilepsy. Aspects that considered
are the administration of statins and the incidence of PSE. The quality of the research was assessed by the
Newcastle Ottawa Scale and statistically analyzed using RevMan 5.4 for Mac. Results : Of these seven studies,
413/9884 patients with statins fell on the PSE condition, and 2616/41506 in the non-use group. From these data,
we performed the use of statins significantly reduced the risk of developing PSE (RR 0.65; 95% CI: 0.58-0.72;
I2 89%; p<0.00001). Discussion : Based on the results, statins can reduce the risk of developing PSE by
blocking the seizure-inducing pathway. However, it should be noted that other factors, namely the dose, type,
duration of statin administration and the patient's condition that can increase the risk of seizures.

Keywords: statin, stroke, seizure, and post stroke epilepsy

ABSTRAK
Pendahuluan : Kerusakan saraf akibat stroke memengaruhi integritas neurovaskuler dan kinerja neuron dalam
menyeimbangkan kadar elektrolit sehingga memicu epilepsi. Belum adanya rekomendasi yang kuat terhadap
pencegahan primer post stroke epilepsy (PSE) membuat peneliti mengkaji obat-obatan dengan efek
neuroprotektan, contohnya statin. Tujuan studi ini adalah melihat korelasi antara statin dengan penurunan
insiden PSE. Metode : Penentuan kriteria inklusi dan eksklusi artikel didapatkan dari database PubMed,
EMBASE, Cochrane Controlled Trial Register dengan kategori statin, stroke, seizure, post stroke epilepsy.
Aspek yang diperhatikan yaitu pemberian statin dan angka kejadian PSE. Kualitas artikel dinilai menggunakan
Newcastle Ottawa Scale dan dianalisis secara statistik menggunakan RevMan 5.4 untuk Mac. Hasil : Dari tujuh
riset didapatkan 413/9884 pasien dengan statin jatuh pada kondisi PSE, dan 2616/41506 pada kelompok yang
tidak menggunakan. Dari data tersebut, kami menganalisis penggunaan statin secara signifikan menurunkan
risiko terjadinya PSE (RR 0.65; 95% CI:0.58-0.72; I2 89%; p<0.00001). Diskusi : Berdasarkan hasil, statin
dapat menurunkan risiko terjadinya PSE dengan menghambat jalur pemicu kejang. Namun perlu diperhatikan
faktor lainnya, yaitu baik dosis, jenis, durasi pemberian statin maupun kondisi pasien yang dapat meningkatkan
risiko kejang.

Kata kunci : statin, stroke, seizure, dan post stroke epilepsy

 I. PENDAHULUAN

Stroke merupakan penyakit serebrovaskuler yang paling umum menyebabkan epilepsi

pada populasi lansia1. Di Amerika, insiden stroke per tahunnya mencapai 800.000 kasus dan
hampir separuhnya jatuh ke kondisi disabilitas secara permanen2. Pada fase akut stroke terjadi
disfungsi metabolik dan kekacauan dari aktivitas biokimia melalui hilangnya integritas
neurovaskuler, kerusakan blood brain barrier, abnormalitas kanal ion hingga peningkatan
neurotransmitter sehingga menyebabkan ketidakstabilan elektrofisiologi serta mencetuskan
bangkitan kejang pasca stroke3. Menurut Olsen, 2001 rerata 10% dari seluruh pasien stroke
dapat mengalami kejang pasca stroke1.

Kejang pasca stroke dibagi menjadi early-seizure (ES) yang terjadi dalam kurun
waktu 7 hari setelah serangan yang dapat dicetuskan akibat efek metabolik dan late-seizure
(LS) jika kejang berlangsung setelah 1 minggu setelah stroke 4. LS memiliki kemungkinan
70% pasien akan jatuh ke kondisi rekuren (epilepsi), dua kali lipat lebih besar dibanding ES 5.
Pada sebuah studi cohort, 90 pasien dengan kejang pasca stroke ketika diikuti dengan rerata
waktu 30 bulan, 39% akan mengalami post-stroke epilepsy (PSE)6. Angka mortalitas pasien
dengan PSE pada lansia juga meningkat dua kali lebih tinggi dengan risiko status epileptikus
pada stoke iskemia yang meningkat dibanding usia muda3. Mayoritas 3.8% pasien stroke
akan mengalami epilepsi dalam kurun waktu rerata 5 tahun7.

Menurut ILAE, epilepsi didefinisikan salah satu kejadian sebagai berikut : 2 kali
kejang tanpa provokasi atau reflek yang terjadi dengan jarak waktu >24 jam antara bangkitan
pertama dan kedua; satu bangkitan kejang tanpa provokasi (reflek) dengan kemungkinan
sebesar minimal 60% akan berulang dalam 10 tahun kedepan; ditegakkannya diagnosis
sindrom epilepsi8. Berdasarkan guideline dari American dan European Stroke Organisation
pasien dengan post-stroke seizure (PSS) dapat diberikan obat-obatan anti-seizure medication
(ASM) generasi terbaru yaitu levetiracetam (LEV) dan lamotrigine (LTG) sebagai lini
pertama mengingat efek samping dan kemungkinan resistesi obat yang minimal 9. Terlepas
dari rekomendasi tersebut, tidak ada studi yang cukup kuat mengenai ASM untuk mencegah
PSE10. Mayoritas pasien stroke memiliki komorbid kelainan vaskuler, sehingga
mengonsumsi obat-obatan seperti agen antiplatelet atau antikoagulan, antihipertensi, dan juga
kondisi dislipidemia dengan peresepan golongan statin7. Namun jika ASM diberikan sebagai
preventif PSE, akan terjadi interaksi terhadap obat-obatan tersebut yang mana beberapa
golongan ASM akan meningkatkan level lipid serum dan biomarker vaskuler lain disamping
efek withdrawl yang cukup sering ditemui4

Sehingga, ilmuwan mencoba alternatif lain obat yang memiliki efek antiepileptik dan
neuroprotektan, diantaranya statin karena memiliki efek anti-inflamasi; menurunkan penetrasi
otak oleh monosit dan limfosit; menurunkan produksi interleukin (IL)-1, tumor necrosis
factor (TNF), interferon(IFN)- γ, IL-6, dan IL-10 yang berperan sebagai agen radikal bebas
yang menyebabkan epileptogenesis11

Beberapa studi telah dilakukan untuk melihat efek statin sebagai profilaksis PSE,
namun beberapa studi memiliki parameter penilaian yang berbeda. sehingga studi ini
bertujuan untuk menarik garis besar apakah insiden PSE ini menurun pada sampel yang
mengonsumsi statin dan yang tidak.

II. METODE
Seleksi dan Skrining
Penulis mencari literatur eksperimental menggunakan metode PRISMA di PubMed,
EMBASE, Cochrane Controlled Trial Register dengan kategori statin, stroke, post-stroke
epilepsy dari awal database hingga bulan Maret 2022. Artikel yang telah diunduh dilakukan
identifikasi duplikat publikasi dan kemudian diulas secara manual untuk ditelaah
kelengkapan data sehingga dapat dianalisis

Kriteria Kelayakan
Kriteria inklusi untuk studi ini adalah sebagai berikut: (a) artikel yang diterbitkan
menggambarkan penggunaan statin pada pasien stroke baik Transient Ischaemic Attack
(TIA), Intracerebral Hemorrhage (ICH) maupun iskemi terhadap kejadian PSE dalam kurun
waktu studi; (b) data penelitian yang memiliki Hazards Ratios (HRs) nya dengan confidence
interval (CIs) 95% atau yang dapat dihitung HRs dan 95% CIs nya; (c) artikel memiliki
format publikasi yang lengkap; dan (d) literatur yang dipublikasi menggunakan bahasa
inggris. Namun kami mengecualikan apabila studi mengalami salah satu dari kondisi berikut
ini: (a) Riwayat epilepsi sebelum stroke; (b) Adanya penyakit lain yang memicu epilepsi
(autoimun, neoplasma, drugs, intoksikasi); (c) duplikasi; (d) bukan studi asli eksperimental
 Analisis Kualitas Data
Setelah artikel yang sesuai dengan kriteria telah didapatkan, dinilai menggunakan
Newcastle-Ottawa Scale (NOS) untuk studi kohort. Artikel memiliki kualitas yang tinggi jika
mendapat 3 atau 4 poin pada penilaian selection, 1 atau 2 poin untuk comparability, dan 2
atau 3 untuk outcomes12

Analisis Data
Data dianalisis menggunakan software RevMan 5.4 untuk Mac. Kami menentukan
Risk Ratio (RR) dengan confidence interval (CI) 95% untuk setiap riset. Metode Mantel-
Haenszel digunakan untuk mengukur rerata gabungan untuk data dikotom. Jika p<0,05, maka
hasil dianggap signifikan

III. HASIL
Dari penelusuran menggunakan kata kunci melalui PubMed, EMBASE, Cochrane
Controlled Trial Register didapatkan 365 artikel. Kemudian, dilakukan skrining duplikasi dan
pembacaan judul dan abstrak, kami mengeliminasi 310 dokumen. Dari 55 artikel yang telah
diskrining, dilakukan pencarian korelasi antara penggunaan statin dan kejadian PSE.
Sebanyak 40 artikel tidak memenuhi kriteria tersebut, diikuti 8 artikel yang harus dieliminasi
karena kurangnya data. Pada akhirnya, 7 data diikutkan dalam studi meta-analysis ini. Alur
tersebut digambarkan pada Alur 1.

Identifikasi Abstrak
(n : 365)
Berdasarkan judul, abstrak
dan duplikat dieliminasi
(n : 310)
Skrining Artikel
(n : 55)
Artikel dieliminasi karena
korelasi antara statin dan
PSE tidak dilakukan (n : 40)
Artikel yang dinilai
kelayakannya
(Full text)
(n : 15)
Artikel dieliminasi karena
kurangnya data
(n : 8)
Artikel yang dimasukkan
dalam penelitian ini
(n : 7)

Alur 1. Proses Seleksi dan Studi Data

 Semua artikel yang dipilih dalam studi ini memiliki skor NOS antara 7-9 yang
dikategorikan memiliki kualitas publikasi yang tinggi. Karakteristik standar dapat dilihat
melalui tabel 1.

Penulis, Desain Rerata Tipe Jenis statin Jumlah Median Outcome NOS
Tahun publikasi studi usia stroke sampel follow-up
Guo, 201513 Kohort 64.3 Iskemi Atorvastatin 1832 2.5 tahun ES 9
Simvastatin PSE
Rosuvastatin
Hsieh, 202014 Kohort NA Iskemi Pravastatin 18957 NA PSE 7
ICH Rosuvastati Mortalita
TIA Simvastatin s
Li, 201915 Kohort 70.17 Iskemi Atorvastatin 1051 2 tahun ES 9
Rosuvastati LS
Simvastatin PSE
Lin, 201816 Kohort 68.6 Iskemi Atorvastatin 20858 31.7 bulan PSE 8
Fluvastatin
Lovastatin
Pitavastatin
Simvastatin
Pravastatin
Rosuvastatin
Lin, 201817 Kohort 74 ICH Atorvastatin 7435 17.6 bulan PSE 8
Rosuvastatin
Lovastatin
Pitavastatin
Viturri, 202018 Kohort 57.4 Iskemi Simvastatin 477 1 tahun PSE 7
Atorvastatin
Rosuvastatin
Zhao, 202019 Kohort 60 Iskemi Atorvastatin 780 1 tahun PSE 9
ES = early seizure; PSE = post stroke epilepsy; ICH = Intracerebral Hemorrhage; TIA = Transient
Ischaemic Attack; LS = late seizure
 Seluruh penelitian yang masuk kriteria inklusi dalam studi ini memiliki kesamaan
yaitu menggunakan desain studi kohort. Dengan rerata usia pasien 57.4-74 tahun dan waktu
follow-up bervariasi antara 12 hingga 31,7 bulan. 5 studi memilih berfokus pada PSE pada
pasien dengan stroke iskemi, 1 artikel meneliti pada kondisi ICH, dan 1 riset menganalisis
baik iskemi, ICH, maupun TIA. Jenis statin yang dipakai juga bervariasi, baik dari golongan
hidrofilik maupun lipofilik. Beberapa studi juga melihat outcome lain, yakni ES, LS dan
mortalitas pasien. Namun, studi ini akan berfokus pada data pasien dengan PSE.
Dari tujuh riset ini didapatkan 413/9884 pasien stroke yang menggunakan statin jatuh
pada kondisi PSE, dan 2616/41506 pada kelompok yang tidak menggunakan statin. Dari data
tersebut, kami melakukan analisis yang menyatakan bahwa penggunaan statin secara
signifikan menurunkan risiko terjadinya PSE (RR 0.65; 95% CI:0.58-0.72; I2 89%;
p<0.00001) (gambar 1)

Gambar 1. Forest Plot Penggunaan Statin terhadap Kejadian Post-stroke Epilepsy

IV. DISKUSI
Dari hasil meta-analysis yang telah dilakukan menunjukkan bahwa statin menurunkan
risiko PSE (p<0.00001). Hasil tersebut menunjukkan apakah statin memiliki efek
antiepileptogenic atau antikonvulsan. Namun, jalur-jalur patomekanisme yang menerangkan
kondisi tersebut perlu ditelaah.
Pada fase akut stroke, terjadi disfungsi biokimia dan metabolik seluler
menyebabkan:kerusakan kanal ion dan abnormalitas neurotransmitter; integritas
neurovaskuler menurun; dan kerusakan blood-brain barrier (BBB)3. Dalam fase lanjut, faktor
genetik, neurovaskuler yang tidak terintegrasi, proliferasi glikosit dan neurodegeneratif akan
menyebabkan PSE3,19
 Statin adalah obat golongan penghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A
(HMG-CoA) reduktase untuk pengelolaan hiperkolesterolemia dan penyakit aterosklerotik
yang memiliki efek neuroprotektan dan antiepileptogenik 20. Aktivitas molekul statin berperan
dalam peningkatan aktivitas neurotransmiter GABA, menurunkan aktivitas glutamatergic,
dan efek akibat pelepasan nitrit oxide yang signifikan sehingga menurunkan inflamasi dan
kerusakan sawar otak21.
Pada kerusakan kanal ion, terjadi akibat ketika depolarisasi Na+ mencapai batas
tertentu, saluran Ca2+ akan aktif secara cepat yang sehingga menciptakan eksitasi yang
berlebihan dan terjadilah kejang22. Sedangkan menurut salah satu literatur menunjukkan
bahwa statin memiliki efek antagonis Ca2+ pada gerbang voltase saluran kalsium dengan
menurunkan upregulasi GluN2B23
Mekanisme kejang akibat ketidakseimbangan neurotransmiter pada epilepsi terjadi
akibat glutamat yang berfungsi sebagai eksitasi neuron epileptiform meningkat akibat
iskemia dan hipoksia bersamaan dengan denaturasi GABA sebagai penghambat sehingga
ambang kejang menurun20. Selain itu, stress akibat stroke memengaruhi perubahan kadar
dopamin dan adrenalin22. Peningkatan adrenalin dan penurunan dopamin akan berefek pada
kanal Ca2+ yang mencetuskan kejang21. Statin memiliki kemampuan menurunkan eksaserbasi
toksisitas glutamatergic dengan meningkatkan viabilitas sel, kadar fosfo-Akt, dan serapan
glutamat melalui modulasi aktivitas reseptor NMDA serta kalsium intraseluler12,18
Dari mekanisme anti-inflamasi, sebuah literatur menunjukkan adanya penurunan IL-
1 dan TNF-24. Sebuah penelitian eksperimental terhadap hewan coba tikus menyebutkan
adanya penurunan IL-1, IFN , TNF- pada kotreks dan hipokampus setelah 14 hari
(p<0.05)25
Kerusakan sawar otak akibat destruksi endotel memicu ekstravasasi albumin yang
mengaktifkan perubahan ekspresi gen astrosit dan mikroglial di hipokampus menyebabkan
penurunan kemampuan mencerna K+ dan GABA19. Peningkatan konsentrasi kalium ekstrasel
menyebabkan pelepasan neuron secara berlebihan dan mencetuskan epilepsi26. Menurut Zhu
et.al, 2021 statin dapat meningkatkan integritas sawar otak dengan mengurangi eksosmosis
IgG, menurunkan ekspresi pro-apoptosis p53 dan caspase-327. Selain itu, proliferasi astrosit
dan hilangnya neuron dapat dihambat oleh statin21. Namun, belum ada rekomendasi untuk
statin digunakan sebagai prevensi primer PSE25.
Pada studi ini, hasil analisis menunjukkan risk ratio efek statin terhadap penurunan
PSE tidak terlalu tinggi. Hipotesis yang dapat dijabarkan salah satunya adalah perbedaan
dosis obat yang digunakan. 3 studi yang meneliti dosis statin untuk mencegah PSE memiliki
hasil beragam14,15,17. Menurut Viturri et.al, 2020 penurunan kejadian PSE signifikan pada
simvastatin 40mg disbanding simvastatin 20mg dan intensitas tinggi
(atorvastatin>20mg/rosuvastatin >10mg17. Sedangkan riset lain menunjukkan dosis intensif
signifikan menurunkan PSE disbanding dosis standar (p=0.006)14. Bahkan double dose statin
signifikan menurunkan PSE27. Dari segi durasi pemakaian, sebuah literatur menyebutkan
penggunaan statin periode lebih dari 2 minggu signifikan menurunkan PSE14
Selain itu interaksi dan jenis statin juga dapat menjadi faktor efikasi terapi12. Pada
pasien dengan terapi lovastatin, simvastatin, dan atorvastatin memiliki tingkat metabolism
sitokrom P450 yang tinggi di hepar dan usus yang mampu menurunkan kemampuan obat13
Jenis stroke sendiri memiliki peran yang cukup besar dalam terjadinya kejang seperti
pada ICH, yang dikaitkan dengan deposisi hemosiderin di parenkim otak yang dapat
membentuk radikal bebas, eksitasi kalsium dan neurotransmiter 15. Faktor lain yang
memungkinkan untuk memengaruhi risiko kejang pada pasien stroke untuk perlu
diperhatikan adalah usia, gender, efek samping withdrawl pada pemberian ASM jika terjadi
early seizure, obesitas, penyakit kronis lain, dan life style20

V. KESIMPULAN
Dari data diatas tampak bahwa statin secara signifikan dapat menurunkan kejadian
PSE. Namun dengan evidence base yang masih rendah, perlu dilakukan penelitian lanjutan
untuk menginvestigasi efek statin sebagai pencegahan primer PSE.

VI. ETIKA PENULISAN

Etika penelitian tidak diikutkan dalam penelitian ini.

VII. DAFTAR PUSTAKA

1. Olsen T. Post-stroke epilepsy. Current Atherosclerosis Reports. 2001;3(4):340-344.
2. Gutierrez J, Esenwa C. Secondary stroke prevention: challenges and solutions. Vascular
Health and Risk Management. 2015;:437.
3. Marciniec M, Popek-Marciniec S, Kulczyński M, Pasterczyk K, Szczepańska-Szerej A,
Rejdak K. Prevention of seizures after ischemic stroke: association between statin use
and the risk of seizures. World Scientific News. 2018:181-192.
4. Galovic M, Ferreira-Atuesta C, Abraira L, Döhler N, Sinka L, Brigo F et al. Seizures and
Epilepsy After Stroke: Epidemiology, Biomarkers and Management. Drugs & Aging.
2021;38(4):285-299.
5. Loikas D, Linnér L, Sundström A, Wettermark B, Euler M. Post‐stroke epilepsy and
antiepileptic drug use in men and women. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology.
2021;129(2):148-157.
6. Gupta SR, Naheedy MH, Elias D, Rubino FA: Postinfarction seizures. A clinical study.
Stroke 1988, 19:1477–1481.
7. Burn J, Dennis M, Bamford J, et al.: Epileptic seizures after first stroke: the Oxforshire
community stroke project. BMJ, 1997, 315:1582–1587.
7. Fisher R, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross J, Elger C et al. ILAE Official
Report: A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475-482.
8. Holtkamp M, Beghi E, Benninger F, Kälviäinen R, Rocamora R, Christensen H.
European Stroke Organisation guidelines for the management of post-stroke seizures and
epilepsy. European Stroke Journal. 2017;2(2):103-115.
9. Tanaka T, Fukuma K, Abe S, Matsubara S, Motoyama R, Mizobuchi M et al.
Antiseizure medications for post‐stroke epilepsy: A real‐world prospective cohort study.
Brain and Behavior. 2021;11(9).
10. Klein P, Friedman A, Hameed M, Kaminski R, Bar‐Klein G, Klitgaard H et al.
Repurposed molecules for antiepileptogenesis: Missing an opportunity to prevent
epilepsy?. Epilepsia. 2020;61(3):359-386.
11. Sharmin S, Kypri K, Khanam M, Wadolowski M, Bruno R, Mattick R. Parental Supply
of Alcohol in Childhood and Risky Drinking in Adolescence: Systematic Review and
Meta-Analysis. International Journal of Environmental Research and Public Health.
2017;14(3):287.
12. Guo J, Guo J, Li J, Zhou M, Qin F, Zhang S, et al. Statin treatment reduces the risk of
poststroke seizures. Neurology. 2015;85(8):701–7. 
13. Hsieh PF, Tung H, Lin C-H. Statin effects on post-stroke epilepsy and mortality –
Taiwan population-based study. Neurological Research. 2020;42(5):422–9. 
14. Li Y, Zhang B, Zhang L, Xie D, Li Y. Efficacy of statin therapy in post-stroke seizure
prophylaxis: Clues from an observational study of routine secondary prevention
treatment. Seizure. 2019;71:185–9. 
15. Lin F-J, Lin H-W, Ho Y-F. Effect of statin intensity on the risk of epilepsy after
Ischaemic Stroke: Real-world evidence from population-based health claims. CNS
Drugs. 2018;32(4):367–76. 
16. Lin H-W, Ho Y-F, Lin F-J. Statin use associated with lower risk of epilepsy after
intracranial haemorrhage: A population-based Cohort Study. British Journal of Clinical
Pharmacology. 2018;84(9):1970–9. 
17. Vitturi, B. K., & Gagliardi, R. J. (2020). The influence of statins on the risk of post-
stroke epilepsy. Neurological Sciences, 41(7), 1851–1857.
https://doi.org/10.1007/s10072-020-04298-5 
18. Zhao T, Ding Y, Feng X, Zhou C, Lin W. Effects of atorvastatin and aspirin on post-
stroke epilepsy and usage of Levetiracetam. Medicine. 2020;99(50).
19. Zelano J, Holtkamp M, Agarwal N, Lattanzi S, Trinka E, Brigo F. How to diagnose and
treat post-stroke seizures and epilepsy. Epileptic Disorders. 2020;22(3):252-263.
20. Jin J, Chen R, Xiao Z. Post-epilepsy stroke: A review. Expert Review of
Neurotherapeutics. 2016;16(3):341-349.
21. Yang H, Rajah G, Guo A, Wang Y, Wang Q. Pathogenesis of epileptic seizures and
epilepsy after stroke. Neurological Research. 2018;40(6):426-432.
22. Ali N, Begum R, Faisal M, Khan A, Nabi M, Shehzadi G et al. Current statins show
calcium channel blocking activity through voltage gated channels. BMC Pharmacology
and Toxicology. 2016;17(1).
23. Kosowski M, Smolarczyk-Kosowska J, Hachuła M, Maligłówka M, Basiak M, Machnik
G et al. The Effects of Statins on Neurotransmission and Their Neuroprotective Role in
Neurological and Psychiatric Disorders. Molecules. 2021;26(10):2838.
24. Quintana-Pájaro L, Ramos-Villegas Y, Cortecero-Sabalza E, Joaquim A, Agrawal A,
Narvaez-Rojas A et al. The Effect of Statins in Epilepsy: A Systematic Review. Journal
of Neurosciences in Rural Practice. 2018;09(04):478-486.

25. Oliveira CV, Grigoletto J, Canzian JM, Duarte MM, Duarte T, Furian AF, et al. Effect of
atorvastatin on behavioral alterations and neuroinflammation during epileptogenesis.
Epilepsy Behav 2018;78:109‐17.
26. Heinemann U, Gabriel S, Jauch R, et al. Alterations of glial cell function in temporal
lobe epilepsy. Epilepsia. 2000;41(Suppl 6):S185–S189.
27. Zhu Y, Gou H, Ma L, Sun J, Hou Y, Li Y, et al. Effects of double-dose statin therapy for
the prevention of post-stroke epilepsy: A prospective clinical study. Seizure.
2021;88:138