11/3/2018

DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA - DPP

Good Manufacturing Practice - GMP

DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA (GMP)

- dio obezbjeđenja kvaliteta, čiji je cilj da obezbjedi da se
proizvodi konstantno izrađuju pod određenim uslovima, koji
osiguravaju kvalitet potreban za njihovu namjenu

GMP je koncept koji je kreiran kako bi se osiguralo da se ljekovi

proizvode na takav način da je rizik od pravljenja greške smanjen
do mjere u kojoj je gotovo nemoguće da se proizvod proizvede
pogrešno. Razvijen je čitav niz međusobno povezanih principa
rada, kako bi se pokrila svaka faza u proizvodnji.

GMP je dio osiguranja kvaliteta u farmaceutici koji obuhvata sve

one koji rade u farmaceutskoj industriji, na izradi, pakovanju,
pakovanju
skladištenju, transportu, provjeri i testiranju medicinskih
proizvoda. On se takođe odnosi, na sve ono što je prisutno u
ovakvim poslovima, npr. čišćenje, održavanje ili čuvanje zapisa.
zapisa.

to je sve ono što treba da se radi, i koja pažnja treba da
se sprovodi da bi se osigurao KVALITET proizvoda

1
 11/3/2018

Osnovni zahtjevi DPP su:

jasno su definisani svi proizvodni procesi i dokazano je da
su u stanju da dosledno proizvode medicinske proizvode
zahtjevanog kvaliteta i u saglasnosti sa njihovim
specifikacijama

procenjuju se kritične faze proizvodnih procesa i značajne
promjene u procesu

obezbjeđeni su svi neophodni uslovi za DPP i to:
1. Odgovarajuće prostorije i prostor
2. Odgovarajuća oprema i održavanje
3. Ispravne sirovine, ambalaža i signature (obeležavanje)
4. Odobreni postupci i uputstva
5. Odgovarajuće skladištenje i transport

dokumentacija svih nivoa

ispitivanje odstupanja, reklamacija i sistem povlačenja iz
prodaje

Dobra proizvođačka praksa za ljekove u medicini - smernice

koje daju detaljna uputstva o organizaciji rada proizvodnje i
kontrole kvaliteta, o potrebnim prostorijama, osoblju i stručnoj
osposobljenosti osoblja, potrebnoj dokumentaciji, opremi,
rješavanju reklamacija, internoj inspekciji, kao i aneks koji se
odnosi na proizvodnju sterilnih ljekova.

Svi zahtjevi ili smernice podeljeni su u devet poglavlja, kroz koje

su definisane odgovarajuće oblasti i to:
1.Upravljanje kvalitetom
2. Osoblje
3. Prostorije i oprema
4. Dokumentcija
5. Proizvodnja
6. Kontrola kvaliteta
7. Ugovorna proizvodnja i analiza
8. Reklamacije i povlačenje proizvoda
9. Sopstvena inspekcija (interna provera)

2
 11/3/2018

Upravljanje kvalitetom

Princip

,,Nosilac dozvole za proizvodnju ljekova mora proizvoditi

tako da osigura njihovu podobnost za namjeravanu
upotrebu, da udovolju zahtjevima dozvole za stavljanje u
upotrebu
promet i da pacijenta ne izloži riziku u pogledu bezbjednosti,
kvaliteta i efikasnosti,,

Posebno je naglašeno da se mora osigurati kvalitet,

definisati odgovornost i sistem potpuno
dokumentovati i pratiti njegovu efikasnost.

Obezbeđenje kvaliteta je širok pojam koji obuhvata sva pitanja

koja pojedinačno ili zbirno utiču na kvalitet proizvoda.
To je ukupan zbir organizovanih postupaka preduzetih u cilju
obezbeđenja takvog kvaliteta ljekova koji je potreban za
njihovu namjeravanu upotrebu.
Obezbeđenje kvaliteta znači ugradnju dobre proizvođačke
prakse kao i drugih zakonskih propisa

Dobra proizvođačka praksa osigurava da se proizvodi

dosledno proizvode i kontrolišu prema standardima kvaliteta
odgovarajućim za njihovu nameravanu upotrebu i prema
zahtjevima dozvole za stavljanje u promet ili specifikacije
proizvoda.

3
 11/3/2018

Osoblje

Uspostavljanje i održavanje zadovoljavajućeg sistema
obezbjeđenja kvaliteta i ispravna proizvodnja ljekova zavisi
od ljudi. Iz tog razloga mora biti dovoljno kvalifikovanog
osoblja za sprovođenje zadataka koji spadaju u
odgovornost proizvođača.
Pojedinačne odgovornosti treba da budu jasno
shvaćene od strane pojedinaca i evidentirane.

Celokupno osoblje treba da bude svjesno principa dobre

proizvođačke prakse koji se odnose na njih i treba da se
podvrgne početnoj i kontinuiranoj obuci, uključujući i
uputstva o higijeni
higijeni, relevantna za njihove potrebe.

U ključno osoblje spada rukovodilac proizvodnje i
rukovodilac kontrole kvaliteta. Rukovodioci proizvodnje i
kontrole kvaliteta moraju biti nezavisni jedni od drugih.

Prostorije i oprema
Osnovni zahtjev DPP je da prostorije i oprema moraju biti
smještene, projektovane, izvedene, prilagođene i održavane
tako da odgovaraju operacijama koje treba da se izvode. Njihov
raspored i projekt moraju biti takvi da mogućnost greške svedu
na minimum i da omogućavaju efikasno čišćenje i održavanje
radi izbjegavanja unakrsne kontaminacije, skupljanja prašine ili
prljavštine i uopšte svakog neželjenog dejstva na kvalitet
proizvoda.

Zaštita kvaliteta farmaceutskih proizvoda se sprovodi kroz

regulaciju: temperature vazduha
vazduha, relativne vlažnosti vazduha i
broja i veličine čestica prisutnih u proizvodnom prostoru
pomoću HVAC sistema (Heating Ventilation and Air
Conditioning System) – sistem za grijanje, ventilaciju i
kondicioniranje vazduha.

4
 11/3/2018

Osnovni konceptualni zahtjevi i zahtjevi u dizajnu sistema čistih soba za

proizvodnju ljekovitih proizvoda su utvrđeni GMP zahtjevima.
Sveobuhvatan set zahtjeva za sterilne oblike doziranja se nalazi u
Aneksu 1 GMP vodiča Evropske Unije.

Aneks 1 Dobre proizvođačke prakse definisao je uslove čistoće vazduha

u proizvodnji sterilnih preparata.
,,Proizvodnja sterilnih preparata treba da se vrši u čistim zonama sa
ulaskom osoblja ili robe kroz propusnike (tampon zone). Čiste zone
treba održavati prema odgovarajućim standardima čistoće i
obezbjediti dovod vazduha koji kompletno prolazi kroz filtere
odgovarajuće efikasnosti. Različite operacije pripreme komponenti,
pripreme proizvoda, punjenja i sterilizacije treba da se obavljaju u
posebnim zonama u okviru čiste sobe. Svaka proizvođačka operacija
zahtjeva odgovarajuči nivo čistoće vazduha radi svođenja na
najmanju moguću mjeru rizika od kontaminacije česticama ili
mikrobiološke kontaminacije proizvoda ili materijala kojima se rukuje.
Čiste zone za proizvodnju sterilnih proizvoda klasifikuje se, shodno
potrebnim karakteristikama vazduha na stepen A, B, C i D,,

Da bi se osiguralo da kompleks farmaceutskih čistih soba

funkcioniše pravilno neophodno je obezbjediti slijedeće:

Pravilne brzine izmjene vazduha

Vazduh ispravnog kvaliteta

Minimalno kretanje kontaminacije iz manje čiste u
čistiju sobu

Dovoljnu ventilaciju u svim djelovima sobe

Koncentracija kontaminata iz vazduha ne treba da bude
veća od specifikovane

5
 11/3/2018

Često se zone prema klasi čistoće označavaju kao:

,,bela zona,, - klasa čistoće 100

- 120 izmena za 1h ili laminarni tok

,,svetlo siva zona,, - klasa čistoće 10000

- 30-45 izmjena za 1h

,,siva,, - klasa čistoće 50000

- oko 25 izmjena za 1h

,,tamno siva,, - klasa čistoće 100000

- oko 20 izmjena za 1h

,,crna zona,,
zona,, - ne klasifikuje se

Dokumentacija

Dobra dokumentacija predstavlja bitan dio sistema

obezbeđenja kvaliteta.
 mora biti jasno i čitljivo napisana kako bi se sprečile
greške koje nastaju iz usmene komunikacije i dozvolilo
praćenje toka serije
 specifikacije, proizvodne formulacije i uputstva, postupci i
evidencije moraju biti bez grešaka i u pisanom obliku
 sva potrebna dokumentacija se pažljivo planira, priprema,
provjerava, distribuira i čuva

Svaka promjena podataka u dokumentu je ovjerena od

strane ovlašćene osobe. Dokumenta odobravaju, datiraju,
potpisuju i čuvaju za to određene odgovorne osobe.

6
 11/3/2018

Opšti principi

U specifikacijama se detaljno opisuju zahtjevi koje proizvodi

ili materijali koji se koriste ili dobijaju u toku proizvodnje moraju
da zadovolje
zadovolje. Oni služe kao ocjena za ocjenjivanje kvaliteta.

U proizvodnim formulacijama, uputstvima za

proizvodnju i pakovanje navode se polazni materijali koji se
koriste i opisuju sve operacije proizvodnje i pakovanja.
pakovanja.

U postupcima se daju uputstva za izvođenje izvesnih

operacija, npr. čišćenja, kontrole sredine, oblačenja,
uzorkovanja, ispitivanja i rukovanja opremom.

Evidencijom (zapisi) se obezbjeđuje istorija svake serija

proizvoda, uključujući i njenu distribuciju, a takođe i sve druge
relevantne okolnosti koje su u vezi sa kvalitetom finalnog
proizvoda.

Potrebna dokumenta gdje se za svaku od navedenih specifikacija,

uputstava i evidencija precizira njihov potreban sadržaj su:

Specifikacije za polazne materijale i ambalažu

Specifikacije za međuproizvode i poluproizvode

Specifikacije za gotove proizvode

Proizvođačka formulacija i uputstvo za proizvodnju

Uputstvo za pakovanje

Evidencija o proizvodnji serije

Evidencija o pakovanju serije

Postupci i evidencije za prijem, uzorkovanje, ispitivanje i ostalo

7
 11/3/2018

Proizvodnja

Proizvodne operacije moraju slijediti jasno

definisane postupke i moraju se poštovati
principi dobre proizvođačke prakse radi dobijanja
proizvoda zahtjevanog kvaliteta i u skladu sa relevantnim
dozvolama za proizvodnju i stavljanje u promet.

Zahtjevi se odnose na: opšte principe, prevenciju

unakrsne kontaminacije, validaciju, polazne materijale,
operacije prerade, ambalažu, operacije pakovanja, gotove
proizvode.

Opšti principi proizvodnje:

 Proizvodnju treba da obavlja i nadgleda kompetentno osoblje

 Svako rukovanje materijalima i proizvodima, kao što su prijem i

karantin, uzorkovanje, skladištenje, etiketiranje, izdavanje, prerada,
pakovanje i distribucija, treba da se obavlja u skladu sa pisanim
postupcima ili uputstvima i, gde je to potrebno, da se evidentira.

 Potrebno je izvršiti provjeru prinosa i usaglašavanja količina kako bi

se onemogućila neslaganja van prihvatljivih granica.

 U svakoj fazi proizvodnje proizvode i materijale treba zaštititi od

mikrobiološke i druge kontaminacije.

 Pristup proizvodnim prostorijama treba ograničiti na ovlašćeno

osoblje

 Mjere za prevenciju unakrsne kontaminacije i njihovu efikasnost

treba periodično kontrolisati u skladu sa propisanim postupcima.

8
 11/3/2018

Definisanje procesa validacije izvršio je FDA (Food and Drug

Administration) u dokumentu ,,Guideline on General Principes of
Process validation,, 1985. godine:

Validacija je dokumentovani postupak kojim se dokazuje visok

stepen sigurnosti da će se određenim, tačno definisanim i dosledno
sprovedenim procesom dobiti proizvod koji će odgovarati unapred
utvrđenim specifikacijama i osobinama kvaliteta.

Validacija je sastavni dio sistema osiguranja kvaliteta, čiji su

osnovni principi:
Kvalitet, sigurnost i efikasnost moraju biti dizajnirani i ugrađeni u
proizvod.
Kvalitet nije moguće kontrolisati završnom kontrolom gotovog
prpizvoda.
Svaki korak u proizvodnom procesu mora biti pod kontrolom, tako
da obezbjeđuje maksimalnu mogućnost da gotov proizvod bude u
skladu sa unaprijed definisanim kvalitetom, tj. specifikacijama.

Značaj validacije ogleda se u sledećim činjenicama:

1. Validacija obezbjeđuje uniformnost, reproduktivnost i

kvalitet proizvoda

2. Dobra poslovna politika farmaceutske kompanije iziskuje

maksimalnu zaštitu od mogućnosti reklamacija ili
povlačenja proizvoda sa tržišta

3. Zakonske odredbe obavezuju farmaceutske kompanije na

sprovođenje validacije

9
 11/3/2018

Kontrola kvaliteta

Kontrola kvaliteta je onaj dio DPP koji se bavi

uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjima, kao i
organizacijom, dokumentacijom i postupcima odobravanja
koji obezbjeđuju vršenje potrebnih i relevantnih ispitivanja
i sprečavanje da se materijali odobre za upotrebu, i
proizvodi puste u prodaju ili isporuku, dok se njihov
kvalitet ne ocjeni kao zadovoljavajući.

KONTROLA KVALITETA MORA BITI NEZAVISNA

OD PROIZVODNJE, PA ČAK I OD UPRAVLJAČKIH
FUNKCIJA, U DOMENU SVOGA RADA.

Reklamacije i povlačenje proizvoda

Reklamacije i druge informacije koje se tiču potencijalno

neispravnih proizvoda moraju se pažljivo razmotriti u skladu
sa pisanim postupcima i mora projektovati sistem za brzo i
efikasno povlačenja sa tržišta, ako je to potrebno, proizvoda
za koji se zna ili sumnja da su neispravni.

Razlozi za vraćanje gotovih proizvoda su:

 Reklamacije kupca na količinu i vrstu
 Protekli rokovi upotrebe
 Reklamacija kupca na kvalitet
 Prema odluci inspekcijskih službi ili samog proizvođača

10
 11/3/2018

Sopstvena inspekcija (interna provera)

Sopstvenu inspekciju treba vršiti radi praćenja primjene

i poštovanja DPP i predlaganja korektivnih mjera.

Sopstvenu inspekciju vrši tim stručnih osoba iz radne

organizacije na nezavisan i detaljan način.

Kroz Anekse Dobre proizvođačke prakse i druge propise još

detaljnije se navode i mjere bezbjednosti za proizvodnju
specifičnih ljekova.

Sterilne preparate treba proizvoditi uz posebnu brigu i pažnju, do u

detalje, sa ciljem da se eliminiše mogućnost kontaminacije.

Sve sterilne proizvode treba proizvoditi pod pažljivim, kontrolisanim i
praćenim uslovima i ne smije se isključivo osloniti na završni proces.

Postoje strogi standardi za proizvodnu sredinu, osoblje,

odeću, opremu – sterilnost, proizvodne procese – postupci
sterilizacije, polazne materijale, procesnu i završnu kontrolu.

Aneks GMP-a u 85 tačaka precizira zahtjeve koje treba ispuniti u

toku proizvodnje sterilnih preparata.
U aneksu 1. – Proizvodnja sterilnih ljekova – zahtjevi su dati kroz
veći broj poglavlja, što ilustruje koja se pažnja mora posvjetiti u
pripremi i samom izvođenju postupka proizvodnje sterilnih
preparata.

11
 11/3/2018

Zahtjevi su razvrstani u slijedeća poglavlja:

 Opšti principi
 Proizvodi sa završnom sterilizacijom
 Aseptični preparati (izrada preparata pod aseptičnim uslovima)
 Osoblje
 Prostorije
 Oprema
 Čišćenje i održavanje higijene
 Proizvodnja
 Sterilizacija
 Sterilizacija toplotom
 Vlažna toplota
 Suva toplota
 Sterilizacija zračenjem
 Sterilizacija etilen-oksidom
 Filtracija ljekova koji se ne mogu sterilisati u finalnoj ambalaži
 Završna obrada sterilnih proizvoda
 Kontrola kvaliteta

Neki od zahtjeva iz aneksa su:

 Proizvodnja sterilnih preparata treba da se vrši u čistim

zonama sa ulaskom osoblja ili robe kroz propusnike. Čiste zone
treba održavati prema odgovarajućim standardima čistoće i
obezbjediti dovod vazduha koji kompletno prolazi kroz filtere
odgovarajuće efikasnosti.
 Različite operacije pripreme komponenti, pripreme proizvoda,
punjenja i sterilizacije treba da se obavljaju u posebnim
zonama u okviru čiste zone.

Čiste zone za proizvodnju sterilnih proizvoda klasifikuju se,

shodno potrebnim karakteristikama vazduha na stepen A,B, C i D.

12
 11/3/2018

 Svlačionice treba da se osmisle kao propusnici i da se koriste za

obezbjeđenje razdvajanja između raznih faza presvlačenja i na način
koji mikrobiološku kontaminaciju i kontaminaciju česticama zaštitne
odeće svodi na minimum. Treba ih efikasno pročišćavati filtriranim
vazduhom. Ponekad je poželjna upotreba posebnih svlačionica za
ulazak i izlazak iz čiste zone. Samo u svlačionicama treba obezbjediti
uređaje za pranje ruku.

 U sterilnim zonama treba da bude prisutan samo minimalan broj

neophodnog osoblja; to je naročito važno u toku aseptičnih procesa.

 Osoblje zaposleno u sterilnim zonama treba da dobije redovnu obuku

u pogledu discipline relevantne za ispravnu proizvodnju sterilnih
proizvoda, uključujući i pitanje higijene i osnovne elemente
mikrobiologije.

 Odeća i njen kvalitet treba da odgovaraju procesu i radnoj zoni i da se

nosi na takav način da zaštiti proizvod od kontaminacije.

 Čiste zone treba u toku operacije kontrolisati u planskim

intervalima pomoću određivanja broja mikroorganizama; tamo
gdje se obavljaju aseptične operacije treba da postoji česta
kontrola, a rezultate treba uzeti u obzir kod odobravanja serije.

 Mikrobiološka kontaminacija polaznih materijala treba da bude

minimalna.

 Vrijeme između početka pripreme rastvora i njegove sterilizacije

ili filtracije kroz filter koji zadržava bakterije treba da bude što je
moguće kraće.

 Sve procese sterilizacije treba validirati.

 Svu opremu, uključujući sterilizatore, sisteme za filtraciju

vazduha, sisteme za tretman vode zajedno sa destilatorima, treba
podvrgnuti planskom održavanju i validaciji; njihovu upotrebu
poslije intervencija održavanja treba da odobri kontrola kvaliteta.

13
 11/3/2018

 Neposredno poslije svake upotrebe integritet filtera treba testirati

odgovarajućom metodom kao što je ,,bubble point test,, (može biti
korisna i za testiranje filtera prije upotrebe). Vrijeme potrebno za
filtriranje poznate zapremine rastvora poluproizvoda i razlika u
pritisku koji se koristi kroz filter treba da se odrede u toku
validacije i svako značajno odstupanje od njih treba evidentirati i
ispitati. Rezultate tih provjera treba evidentirati u dokumentaciji o
seriji.

 Svaki ciklus sterilizacije treba pratiti odgovarajućim biološkim

indikatorima, uz upotrebu adekvatnog broja indikatora
distribuiranih po celom punjenju. Tako dobijeni podaci treba da
budu sastavni deo dokumentacije o seriji.

 Ambalažu napunjenu parenteralnim preparatima treba ispitati

pojedinačno. Kada se vrši vizuelna kontrola treba obezbjediti
odgovarajuće i kontrolisane uslove osvetljenja i pozadine.

14