Infertility

Oral Agents
 Oral Agents

Clomiphene Citrate Insulin Sensitizer

Aromatase Inhibitor Bromocriptine,

Cabergoline
Clomiphene Citrate
약물 소개
Clomiphene Citrate

• 상품명: 메디텍 클로미펜정

• 배란을 유발하여 배란 장애에 의한 불임증 치료에 사용

• 비스테로이드성 triarylethylene 화합물

작용 기전 Estrogen 작용과 항estrogen 작용을 동시에 나타낸다.

Estrogen 작용 항Estrogen 작용

• FSH, LH의 분비 및 황체 발육과 기능 자극 • Cytoplasm의 estrogen receptor에 결합 →

→ 여포성숙, 배란 시상하부 및 뇌하수체에 false signal 전달 →

• 난소호르몬의 생합성에 직접적 영향
LH, FSH의 분비 증가시킴 → 배란 유도
약물의 사용법과 용량
 Guide to Treatment
• Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid
• Days 3-9: Clomid begins to work
• Days 10-21: Monitor follicular growth
• Days 15-25: Trigger shot
• Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Cycle Day 1: Period begins
• 9 p.m. 이전에 full flow 시 당일 Day 1
• 9 p.m. 이후에 period starts 시 다음 날 Day 1
• if, irregular periods?
-> prescribe Provera(progesterone)
: induce a period
• Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid
• Days 3-9: Clomid begins to work
• Days 10-21: Monitor follicular growth
• Days 15-25: Trigger shot
• Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Days 2-3: Baseline ultrasaound • Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid

• Transvaginal ultrasound • Days 3-9: Clomid begins to work

• Days 10-21: Monitor follicular growth
• If everything looks good, go on. • Days 15-25: Trigger shot

• If you have a cyst, wait until next month • Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Days 3-5: Start Clomid • Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid

• 50mg pill, once daily for 5 days • Days 3-9: Clomid begins to work
• Days 10-21: Monitor follicular growth
• Staring on day 3, 4 or 5 • Days 15-25: Trigger shot

• Ideally, at the same time everyday • Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Days 3-9: Clomid begins to work • Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid

• Block E from binding to its receptors • Days 3-9: Clomid begins to work
• Days 10-21: Monitor follicular growth
• Release more GnRH, FSH, LH • Days 15-25: Trigger shot

• Stimulate the ovaries, triggering ovulation • Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Days 10-21: Monitor follicular growth • Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid

• Starts a few days after last pill is taken • Days 3-9: Clomid begins to work
• Days 10-21: Monitor follicular growth
• Involve US and bloodwork • Days 15-25: Trigger shot

• Every few days until ovulation • Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• If too many follicles grow, cancel the cycle • Days 21-35: the 2-week wait

• Monitor to time a trigger shot/IUI • Days 28-35: Pregnancy test

Guide to Treatment
• Days 15-25: Trigger shot
• Injection of the hCG
: triggers ovulation within 24-36hrs
: acts a lot like LH
• Cycle Day 1: Period begins
•
•
Days 2-3: Baseline ultrasaound
Days 3-5: Start Clomid
• Days 3-9: Clomid begins to work
•
Days 10-21: Monitor follicular growth
• Days 15-25: Trigger shot
• Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Continue having regular intercourse until
confirmed that ovulation occurred
• Get confirmation from BBT or Progesterone
blood test
• Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid
• Days 3-9: Clomid begins to work
• Days 10-21: Monitor follicular growth
• Days 15-25: Trigger shot
• Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
•
Days 19-21: Progesterone blood test
• Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Days 21-35: the 2-week wait • Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid

• Begins after ovulation • Days 3-9: Clomid begins to work

• Days 10-21: Monitor follicular growth
• Ends with a pregnancy test (+) or period • Days 15-25: Trigger shot

• May experience mild symptoms of OHSS • Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation
• Days 19-21: Progesterone blood test
• m/c: bloating • Days 21-35: the 2-week wait
• Days 28-35: Pregnancy test
Guide to Treatment
• Days 28-35: Pregnancy test • Cycle Day 1: Period begins
• Days 2-3: Baseline ultrasaound
• Days 3-5: Start Clomid

• Beta pregnancy test • Days 3-9: Clomid begins to work

• Days 10-21: Monitor follicular growth
• If the test is positive, Pregnancy! • Days 15-25: Trigger shot

• If the test is negative • Days 10-17: Intercourse/IUI & Ovulation

• Days 19-21: Progesterone blood test
• Another cycle of Clomid at the same dose • Days 21-35: the 2-week wait
• Try again with higher dosage • Days 28-35: Pregnancy test
• If 3-6 cycles fail, new treatment options
이상반응/부작용/주의점
Adverse Effects
• Hot flashes(vasomotor flushes) • Multiple pregnancies
• Bloating & Discomfort in the abdomen • Ovarian hyperstimulation syndrome
• Weight gain • Irreversible vision disturbances
• Mood swings • Ovarian cysts
• Nausea & Vertigo
• Ovarian cancer
• Breast sensitivity
• Abnormal menstrual bleeding
• Headaches
• Dry vaginal & excessive cervical mucus
• Vision impairment
Strategies for Mitigating Adverse Effects
• Begin with the lowest possible dose
• Take the pill in the evening
• Keep an eye on your diet
• Prioritize self-care
• Dress in layers if having heat flushes
Contraindications
• Ovarian cysts or abnormal enlargement of the ovaries
• Abnormal bleeding from the uterus
• Cancer in the lining of the uterus
• Pregnancy
• Tumor of the pituitary gland
• Visual impairment
• Thyrotoxicosis, Untreated decreased level of thyroid H
• Liver problems
• Hemostatic disorders
Aromatase Inhibitor
약물 소개
• Aromatase inhibitor는 초기에 폐경기 여성의 유방암 치료를 목적으로 개발된 약물.
• 현재는 유방암 예방, 배란 유도, 여성형 유방증 치료에 쓰이는 약물이다.

현재 배란 장애에 의한 난임 치료

• First line therapy: Clomiphene Citrate.

• Second line therapy: Aromatase inhibitor - Anastrozole (Arimidex), letrozole(Femara)
작용 기전
1. Aromatase의 역할

Aromatase는 안드로겐을 에스트로겐으로 바꾸는 효소로, 혈중 Estrogen을 높이는 중요한

기능을 한다.
Aromatase inhibitor을 사용하게 되면, 혈중 estrogen의 농도가 낮아지게 된다.
작용 기전
2. Mechanism of inducing Ovulation
Day 3-7: ovary의 E2 secretion에 의해 FSH의 분비를
억제하는 negative feedback이 감소하고, 그에 따라 증가된
FSH에 의해 Follicular phase가 유도된다.

Day 10: Follicle에 의해 증가된 E2는 Normal negative

feedback에 의해 FSH의 분비를 억제하고 ovulation이
유도된다. (AI는 중추 조절에 관여하지 않음)
약물의 사용법과 용량

Letrozole (Femara)
• 월경 후 3~5일째 되는 시점에 5일간 1일 1회 5mg 경구투여.
• 또는 3일째 되는 날에, 20mg을 한번에 투여할 수도 있다.

Anastrozole (Arimidex) *Controversy

• 월경 후 3~5일째 되는 시점에 5일간 1일 1회 5mg 경구투여.
• 경증 신장애 환자는 용량 변경할 필요가 없고, 중증 신장애 환자에서는 투여하지
않는다.

-> 배란 유도 사용시 유방암 치료 시 용량에 비해 기간이 짧고 High dose.

이상반응/부작용/주의점

주의사항
1. 하루 한번 매일 같은 시간에 복용합니다.
2. 이 약이 졸음을 야기할 수 있으므로 운전등 정신적 집중이 요구되는
작업시에는 주의하도록 합니다.

부작용 금기증
1. 고콜레스테롤혈증 1. 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대한 과민반응이
2. 안면홍조 있는 환자
3. 다한증 2. 폐경 전의 내분비 상태인 여성
4. 관절통
Insulin Sensitizer
Metformin
상품명

다이아벡스 글루코파지
기전
• Metformin은 비구아니드 계열의 경구용 혈당 강하제

• 비구아니드는 간에서 생성 -> 포도당 양을 감소 -> 근육 조직이

insulin에 민감하게 만들어 -> 근육으로 포도당이 흡수

• 장에서 포도당이 흡수되는 것을 막아 혈당은 낮춘다

사용법

• 식사와 함께 복용

• 경구투여
용량

• 하루에 2-3회
• 1회 = 500mg부터 시작

• 매주 500mg씩 점차적으로 늘린다

• 하루에 최대 2500mg까지 복용 가능
이상반응/부작용
• 소화기계 부작용
• 설사
• 복부 불편감
• 오심
• 구역질
• Lactic acidosis
• Vitamin B12 deficiency
주의점
• eGFR
• <30 -> 사용 금기
• <45 -> 치료기준 변경
• 30-60일 때 조영제 사용한다면 잠시 끊기

• Metformin은 vitamin B12와 엽산의 흡수를 억제

• 따라서, 수치 확인 필요

• Metformin은 소화기계에 부작용을 일으킨다

• PPI제제의 위장약과 함께 복용하면 주의를 기울어야 된다
Inositol
상품명

미오 이노시톨 폴리케어 부스터

기전
• 세포내부에서 혈당을 끌어당기는 작용 -> 인슐린 저항성을 낮춘다
-> 다낭성 난소 증후군을 해서

• 지방대사 개선 / 호르몬 균형이 맞아지며 여성은 자연적 배란

가능

• 세포의 증식과 성장에 필수적인 역할을 하는 이노시톨의

작용으로 떨어진 난자의 질이 개선되며 불임 치료를 보조
사용법/용량

• 하루에 2-4g을 구강투여

• 임신 준비 / 난소 기능 문제: 하루에 4g을 구강투여

• 매일 같은 시간대에 먹는 것이 좋다

• 저녁시간 복용 권장
이상반응/부작용
• 소화기계 부작용
• 설사
• 복통
• 미식거림
• 두통
• 피로
• 현기증
주의점

• 당뇨병이 있는 경우
• 장기적 복용/과잉섭취 할 경우 저혈당 유발

• 일반적으로 고용량 복용시 안전

• 하루 12g을 넘어서면 위의 부작용 발생
L-carnitine
상품명
• L-carnitine
기전
• Lipid metabolism
• Cytosol의 long fatty acid를 mitochondria로 influx시켜 beta oxidation을 유발
-> ATP 생성
• 이는 oocyte를 성숙시키는데 중요
• Antioxidant
• Oocyte에 해로운 영향을 미치는 ROS (reactive oxygen species) level을 감소
• 세포내 glutathione level을 증가 -> free radical로 부터 oocyte를 보호
• Glucose metabolism
• PDH(pyruvate dehydrogenase complex)를 자극 -> TCA cycle 촉진 ->
respiratory chain enzyme activity 향상
용량

• 하루에 2-3g

• 2-3회 분할 경구투여

• Daily 복용
부작용
• Stomach upset
• Heart burn
• Diarrhea
• Seizure
• Fishy odor urine
• Sweat
주의점
• Hypothyroidism 환자 악화
• 간질 있어던 환자에게 간질 위험 증가
• Warfarin과 같이 복용 -> warfarin 효과 증가
• Bruising/bleeding위험 증가

• 고지단백혈증/당뇨병성 고지질혈증/췌장염 등 지방대사 이상 환자

• 지방과부하로 특별한 위험이 예상되는 환자에게 혈장지질치를 점검
• 지방의 체외배설이 불충분하다가 판다 -> 약의 투여를 조절
N-acetyl-cysteine
(acetyl cysteine)
상품명

아세타도트 후루무실
기전
• 생식세포를 손상시키거나 죽이는 산화 스트레스를 줄임으로써
남성의 생식능력을 향상

• PCOS가 있는 여성 -> 불임에 도움

• NAC는 glutathione의 전구체
• Glutathione은 신체의 가장 강력한 항산화 방어 시스템 중 하나
사용법/용량
• 일반적인 투여량은 아직 확립되지 않았다
• 하루 최대 1,200mg의 복용량이 안전
• NAC같은 단일 아미노산 보충제는 공복에 복용
이상반응/부작용
• 메스꺼움
• 복통
• 설사
• 콧물
• 졸음
•열
• Oral 복용 -> 알러지 증상
주의점
• 당뇨병 약물과 NAC를 함께 사용
• 저혈당 유발

• NAC가 협심증 치료에 사용되는 질산염의 효과를 강화

• 두통, 현기증, 실신 유발

• 어린이/출혈장애/신장병
• NAC 복용을 피한다
Bromocriptine,
Cabergoline
Bromocriptine Cabergoline

Hyperprolactinemia

Infertility
 Bromocriptine
1. 기본 정보
• Short acting 도파민 D2 수용체 작용제
• 제품명 : 팔로델정
• 성분 및 함량 : bromocriptine mesylate 브로모크립틴 메실산염 2.87mg

2. 약물 기전
도파민 D2 수용체에 결합하여 cAMP를 감소시키고 세포내 칼슘대사에 영향을 주어 프로락틴 생성을
억제시킴
• 효능 및 효과
• bromocriptine 투여시 혈청 프로락틴 수치 정상화 -> 고프로락틴혈증으로 인한 유루증, 월경장애,
불임, 골소실 예방 또는 호전시킴
 Bromocriptine
3. 용법 및 용량

〮 식사 직후 투여

〮 점증요법

-첫날: 취침 시 1.25mg 투여

-2~3일 후 아침, 저녁으로 1.25mg씩 투여

-이후 2~3일 간격으로 1.25mg씩 증량→ 유지량 1회 2.5mg씩 1일 2회 투여

-필요시 위와 같은 방법(2~3일 간격으로 1.25mg씩 증량)으로 증량한다.

 Bromocriptine
4. 부작용/주의점

급격한 혈압 저하, 기립성 저혈압, 구역, 어지러움, 구토, 소화기계 장애

가임여성 및 임신부, 수유부에 대한 투여

-고프로락틴혈성 배란장애로 이 약 투여 중에 임신이 확인된 경우 즉시 투약 중지

-임신 중 이 약의 투여는 임신과정 및 결과에 악영향 X

-유즙분비를 억제하므로 수유를 원하는 여성에게는 투여하지 않음

 Cabergoline
1. 기본 정보
• 국내판매 약물 상품명: 카버락틴, 도스티넨, 도스티넥스

2. 약물 기전
long-acting dopamine D2 receptor agonist로서 뇌하수체 프로락틴
분비세포에서 프로락틴 분비를 직접 억제함.
프로락틴 수치 증가시
① GnRH 감소 -> LH 감소 -> 배란 억제
② 난소 작용 -> 에스트로겐 합성 억제
 Cabergoline
3. 용법 및 용량
• 초기 0.25mg, PO, 일주일 2회
• 최대 1mg, 일주일 2회까지 복용 가능

• 고용량 이점 없을 시 최대효과를 낼 수 있는 최소용량으로

• 정상 PRL 6개월 지속 시 복용 여부 결정

• 병용금기 : D2 antagonist
> Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthine, Metoclopramide
 Cabergoline
4. 부작용

• Bromocriptine보다 적음

• 오심, 구토, 두통, 어지럼증, 기립성 저혈압

• Vasospasm, 우울증, 정신증

• 심장 판막 역류증
> Cabergoline 복용 파킨슨병 환자에서 나타남
> Mild tricuspid regurgitation, mild septic regurgitation
> 명확히 입증되지 않음
 Cabergoline
임신부, 수유부에 대한 투여

• 임신부의 경우 bromocriptine 권고
• Bromocriptine 저항성을 보일 경우 cabergoline 투여
> 임상 연구가 많고, 비용-효과적인 면에서 우수하기 때문
> 태아에 끼치는 영향 밝혀지지 않음

• 수유부의 경우 수유 중단 / 복용 중지
> Cabergoline은 모유로 이행
> 유아에 끼치는 영향 밝혀지지 않음