Butler 

University
Access Provided by:

DiPiro: Farmakoterapija patofiziološki pristup, 12e

Poglavlje 87:  Shizofrenija

M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley

KLJUČNI KONCEPTI

K L J UČNI KONCEPTI

Iako je disfunkcija više neurotransmitera uključena u shizofreniju, etiologija je vjerojatno posredovana višestrukim subcelularnim procesima koji su pod utjecajem različitih genetskih polimorfizama.

Kliničku sliku shizofrenije karakteriziraju pozitivni simptomi, negativni simptomi i oštećenje kognitivnog funkcioniranja.

Sveobuhvatna skrb za osobe sa shizofrenijom mora se odvijati u kontekstu multidisciplinarnog okruženja mentalnog zdravlja koje nudi sveobuhvatne psihosocijalne usluge uz liječenje psihotropnim
lijekovima.

Potrebno je provesti temeljitu procjenu pacijenta (npr. anamneza, pregled mentalnog statusa, fizički pregled, psihijatrijski dijagnostički razgovor i laboratorijska analiza) kako bi se postavila dijagnoza
shizofrenije i identificirali potencijalni poremećaji koji se istovremeno pojavljuju, uključujući poremećaje ovisnosti o drogama i opće medicinske poremećaje.

S obzirom na to da je teško razlikovati antipsihotike na temelju učinkovitosti, profili nuspojava lijekova postaju važni pri odabiru antipsihotika za pojedinog bolesnika.

Farmakoterapijske smjernice trebale bi naglasiti antipsihotičke monoterapije koje optimiziraju omjere koristi i rizika prije prelaska na lijekove s većim rizikom od nuspojava. Kombinirani režimi bi se trebali
koristiti samo kod bolesnika koji su najotporniji na liječenje.

Adekvatno vrijeme uzimanja danog lijeka u terapijskoj dozi je najvažnija varijabla u predviđanju odgovora na lijek.

Dugotrajno održavanje antipsihoticima potrebno je za većinu pacijenata sa shizofrenijom kako bi se spriječio povratak.

Potrebno je provesti temeljitu psihoedukaciju bolesnika i obitelji, korištenjem motivacijskih metoda intervjuiranja koje su usredotočene na ishode vođene pacijentom u nastojanju da se pacijentima
omogući postizanje životnih ciljeva.

Odluke o farmakoterapiji trebale bi se voditi sustavnim praćenjem simptoma bolesnika, po mogućnosti korištenjem kratkih ljestvica za ocjenjivanje simptoma i sustavnom procjenom mogućih nuspojava.

PROCES ZBRINJAVANJA BOLESNIKA

Proces skrbi za pacijente sa shizofrenijom

Skupljati

Karakteristike pacijenta (npr. dob, rasa, spol, rodni identitet, status trudnoće)

Povijest pacijenta (prošla psihička i zdravstvena stanja, pridržavanje lijekova, obitelj, društvena—prehrana, uporaba alkohola i tvari, uporaba duhana)

Ispitivanje mentalnog statusa

Lijekovi (sadašnji i prošli)

Objektivni podaci
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Kratke ljestvice pozitivnih i negativnih simptoma (vidi tablicu 87­11 )
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 1 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Krvni tlak (BP), broj otkucaja srca (HR), visina, težina i indeks tjelesne mase (BMI) (vidi tablicu 87­12 )

Laboratorij: Hemoglobin A1c (HgA1c), lipidi, drugi testovi ako su indicirani (vidi Tablicu 87­12 )
 Karakteristike pacijenta (npr. dob, rasa, spol, rodni identitet, status trudnoće)
Butler University
Povijest pacijenta (prošla psihička i zdravstvena stanja, pridržavanje lijekova, obitelj, društvena—prehrana, uporaba alkohola i tvari, uporaba duhana)
Access Provided by:
Ispitivanje mentalnog statusa

Lijekovi (sadašnji i prošli)

Objektivni podaci

Kratke ljestvice pozitivnih i negativnih simptoma (vidi tablicu 87­11 )

Krvni tlak (BP), broj otkucaja srca (HR), visina, težina i indeks tjelesne mase (BMI) (vidi tablicu 87­12 )

Laboratorij: Hemoglobin A1c (HgA1c), lipidi, drugi testovi ako su indicirani (vidi Tablicu 87­12 )

procijeniti

Pacijentove brige i stavovi prema liječenju, pridržavanje lijekova (vidi tablicu 87­5 )

Ozbiljnost simptoma i stupanj u kojem su postignuti ciljevi liječenja

Treba li se pozabaviti bilo kakvim pratećim poremećajima (mentalni, poremećaj ovisnosti o drogama, medicinski)?

Jesu li psihosocijalne potrebe pacijenta zadovoljene? (vidi tablicu 87­2 )

Nuspojave lijekova (vidi tablice 87­7 i 87­12 )

Mogućnost interakcija lijekova (vidi tablice 87­9 i 87­10 )

Prikladnost i učinkovitost trenutnog psihotropnog režima

Plan *

Aktivno uključite pacijenta u plan skrbi

Režim terapije lijekovima (npr. navedite nastavak i prekid postojećih terapija) (vidi sliku 87­1 i tablice 87­3 , 87­4 i 87­6 )

Parametri praćenja uključujući učinkovitost i vremenski okvir (vidi tablice 87­11 i 87­12 )

Edukacija pacijenata (npr. lijekovi, upravljanje stilom života)

Upućivanje drugim pružateljima usluga prema potrebi (npr. liječniku, psihologu, socijalnom radniku)

implementirati *

Omogućiti edukaciju pacijenata o svim elementima plana liječenja

Koristite motivacijske strategije intervjuiranja i treniranja kako biste maksimalno povećali pridržavanje

Zakažite praćenje

P r aćenje: praćenje i procjena *

Odredite postizanje simptoma (vidi tablicu 87­11 )

Prisutnost štetnih učinaka (vidi tablicu 87­12 )

Prisutnost interakcija lijekova (vidi tablice 87­9 i 87­10 )

Potreba za psihosocijalnim intervencijama

Pacijentovo pridržavanje plana liječenja korištenjem više izvora informacija

* 
S u r ađ ujte s pacijentima, njegovateljima i drugim zdravstvenim radnicima.

IZNAD KNJIGE

IZNAD KNJIGE

Pogledajte približno 9­minutni video na YouTubeu, “ Četiri pacijenta sa shizofrenijom .”

Za svakog od pacijenata navedite simptome koji su povezani sa shizofrenijom. Koristite tablicu 87­11 kao referencu i za svakog pacijenta navedite one simptome koji su prisutni na ljestvici kratkih pozitivnih i
negativnih simptoma. Namjera ove aktivnosti učenja je pomoći vam identificirati simptome povezane sa shizofrenijom i prepoznati simptome koji se mogu koristiti za praćenje odgovora na farmakoterapiju.

UVOD
Shizofrenija je jedan od najsloženijih i najizazovnijih psihijatrijskih poremećaja budući da predstavlja heterogeni sindrom neorganiziranih i bizarnih misli, deluzija, halucinacija, neprimjerenih afekta i poremećaja
psihosocijalnog funkcioniranja. Od vremena kada je Kraepelin prvi put opisao dementia praecox 1896. do objavljivanja Dijagnostičkog i statističkog priručnika mentalnih poremećaja, peto izdanje ( DSM­5 ) 2013.,
opis ove bolesti kontinuirano se razvijao. 1 Znanstveni napredak koji povećava naše znanje o fiziologiji središnjeg živčanog sustava (SŽS), patofiziologiji i genetici vjerojatno će poboljšati naše razumijevanje
shizofrenije u budućnosti.

EPIDEMIOLOGIJA

Doživotna prevalencija shizofrenije kreće se od 0,28% do 0,6% 2 pri čemu je svjetska prevalencija slična u većini kultura. Shizofrenija najčešće počinje u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi, a rijetko se javlja
prije adolescencije ili nakon 40. godine života. Iako je prevalencija shizofrenije jednaka među spolovima, početak bolesti obično je raniji kod muškaraca jer oni obično imaju prvu epizodu u ranim 20­ima, dok je kod
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
žena to obično u kasnim 20­ima. 1
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 2 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
ETIOLOGIJA

Iako je etiologija shizofrenije nepoznata, istraživanja su pokazala različite abnormalnosti u strukturi i funkciji mozga. 3 Međutim, ove promjene nisu dosljedne među svim osobama sa shizofrenijom. Uzrok
psihosocijalnog funkcioniranja. Od vremena kada je Kraepelin prvi put opisao dementia praecox 1896. do objavljivanja Dijagnostičkog i statističkog priručnika mentalnih poremećaja, peto izdanje ( DSM­5 ) 2013.,
opis ove bolesti kontinuirano se razvijao. 1 Znanstveni napredak koji povećava naše znanje o fiziologiji središnjeg živčanog sustava (SŽS), patofiziologiji i genetici vjerojatno će poboljšati naše razumijevanje
Butler University
shizofrenije u budućnosti.
Access Provided by:

EPIDEMIOLOGIJA

Doživotna prevalencija shizofrenije kreće se od 0,28% do 0,6% 2 pri čemu je svjetska prevalencija slična u većini kultura. Shizofrenija najčešće počinje u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi, a rijetko se javlja
prije adolescencije ili nakon 40. godine života. Iako je prevalencija shizofrenije jednaka među spolovima, početak bolesti obično je raniji kod muškaraca jer oni obično imaju prvu epizodu u ranim 20­ima, dok je kod
žena to obično u kasnim 20­ima. 1

ETIOLOGIJA

Iako je etiologija shizofrenije nepoznata, istraživanja su pokazala različite abnormalnosti u strukturi i funkciji mozga. 3 Međutim, ove promjene nisu dosljedne među svim osobama sa shizofrenijom. Uzrok
shizofrenije je vjerojatno multifaktorski, to jest, višestruke patofiziološke abnormalnosti mogu igrati ulogu u stvaranju sličnih, ali različitih kliničkih fenotipova koje nazivamo shizofrenijom.

Neurorazvojni model, nastao proučavanjem mozgova pojedinaca s dijagnozom shizofrenije, evociran je kao jedno od mogućih objašnjenja njezine etiologije. 3,4 Iako su provedena mnoga različita istraživanja, većina
je otkrila da su biološke i funkcionalne abnormalnosti u obliku, položaju, simetriji i povezanosti stanica povezane s razvojem abnormalnih moždanih sklopova koji dovode do simptoma vidljivih kod shizofrenije. 4
Promjene uočene u sklopu ovog istraživanja u skladu su s abnormalnošću migracije stanica tijekom drugog tromjesečja trudnoće, a neke studije povezuju infekcije gornjih dišnih puteva tijekom drugog tromjesečja
trudnoće s većom učestalošću shizofrenije. 4Druge studije povezuju nisku porođajnu težinu (LBW; manje od 2,5 kg [5,5 lb]), opstetričke komplikacije ili neonatalnu hipoksiju sa shizofrenijom. 4 Razvijene su teorije
majčinskog stresa koje mogu biti povezane s aberacijama u cirkulirajućim glukokortikoidima u maternici kao čimbenikom rizika za shizofreniju. 4 Iako slikovne studije pokazuju smanjenu kortikalnu debljinu i
povećanu veličinu ventrikula u mozgu mnogih pacijenata sa shizofrenijom, to se događa u nedostatku raširenih promjena u glijalnim stanicama (ili gliozi). 4 Jedna hipoteza za ove promjene je da bi opstetričke
komplikacije i hipoksija, u kombinaciji s genetskom predispozicijom, mogle aktivirati glutamatergičku kaskadu što bi rezultiralo povećanim neuronskim podrezivanjem. Geni koji kontroliraju NPretpostavlja se da je
aktivnost receptora ­metil­D­aspartata (NMDA) dio ovog procesa, budući da je smanjenje dendrita, koje je dio normalnog neurorazvojnog procesa, veće kod osoba sa shizofrenijom. Kako sinaptičko obrezivanje
pretežno uključuje glutamatergičke dendrite, hipoksija ili drugi prenatalni poremećaji mogu rezultirati sveukupnim manjim brojem bazalnih neurona, a glutamatergička aktivacija može preuveličati proces rezanja. 3,4
Nadalje, dokumentirana je veza između autoimunog encefalitisa i psihoze, koja se temelji na autoantitijelima receptora glutamata. Ovo je važno jer su studije pokazale povećanu osjetljivost na
imunološke/autoimune poremećaje kod shizofrenije, kao i abnormalnosti autoantitijela i funkcioniranja citokina. 5Iako se ova etiologija smatra neuobičajenom, ona služi kao model za heurističku imunološku
hipotezu shizofrenije, koja također naglašava integraciju mentalnog i fizičkog blagostanja. 5 Mnoštvo različitih nalaza ukazuje na imunološku disfunkciju kod shizofrenije.

Brojne studije pokazale su neuropsihološke abnormalnosti, smetnje u postizanju normalnih motoričkih prekretnica i abnormalne pokrete, kod male djece koja kasnije razviju shizofreniju. 4 Ove abnormalnosti u
funkciji mozga javljaju se puno prije pojave psihotične simptomatologije i pružaju empirijski dokaz da je shizofrenija neurorazvojni poremećaj. 2 Nadalje, studije oslikavanja mozga pokazuju pogoršanje moždanih
promjena kod pacijenata s čestim recidivima, 4,6 s tim da su te promjene najizraženije među adolescentima s ranim početkom shizofrenije. 4,7Stoga kontinuirane patofiziološke promjene, sekundarne u odnosu na
izvorni neurorazvojni inzult, mogu dovesti do prve psihotične epizode i morfologije mozga koja podsjeća na neurodegeneraciju. 3,4,7

Iako se rizik od razvoja shizofrenije diljem svijeta procjenjuje na 0,28% do 0,6%, rizik je otprilike 3% ako je bolestan srodnik u drugom koljenu i 10% ako postoji srodnik u prvom koljenu. 4 Ako oba roditelja imaju
shizofreniju, rizik od shizofrenije za potomstvo se povećava na otprilike 40%. Dizigotni blizanci prijavljuju rizik od 12% do 14% ako jedan blizanac ima bolest, s tim da se taj rizik povećava na 48% za monozigotne
blizance. 4 Nadalje, kod braće i sestara početak bolesti obično se javlja u istoj dobi kod svakoga, a studije usvajanja pokazuju da promjene okoliša tijekom djetetovih razvojnih faza ne mijenjaju njihov genetski rizik,
pri čemu oba pridaju manje povjerenja mogućnosti okoliša taložnik.

Korišteni su brojni pristupi za proučavanje genetike neurorazvoja i rizika od shizofrenije, ali nije pronađen niti jedan genetski čimbenik rizika. 7 Genomske studije povezanosti (GWAS) identificirale su preko 120
genetskih lokusa malog učinka koji čine mali postotak rizika. 3,7 Od velikog je interesa nalaz da polimorfizmi gena komponente komplementa 4 ( C4 ) na kromosomu 6 mogu biti uključeni u abnormalno dendritično
podrezivanje koje se vidi kod osoba sa shizofrenijom. 8 Osim toga, rizik od shizofrenije se sve više povezuje s desetak ponavljajućih varijanti broja kopija (CNV) koje imaju visoku penetrantnost; međutim, kumulativno
vjerojatno ne čine više od 1% do 2% svih slučajeva. 3,7Genetski rizik također se pripisuje sinaptičkom proteinu neureksinu 1 (NRXN1) i neuregulinu 1 (NRG1) koji posebno mogu povećati rizik od razvoja prve
psihotične epizode za one koji su već pod visokim rizikom. 3 MicroRNA (mRNA), male nekodirajuće RNA ključne za neurorazvoj i regulaciju neuronskih procesa odraslih, također su povezane s rizikom od shizofrenije i
aktivno se istražuju. 3

Postoji preklapanje – i klinički i biološki – između shizofrenije i poremećaja raspoloženja s polimorfizmima jednog nukleotida (SNP­ovi) iz kromosoma 3, 10 i 12 koji su uobičajeni za shizofreniju, bipolarni poremećaj i
veliku depresiju. Dva od ovih SNP­ova bila su na lokusima povezanim s patofiziologijom kalcijevih kanala. 3,7 Neki od CMV identificiranih kao rizik od shizofrenije također su povezani s poremećajem iz autističnog
spektra, intelektualnim teškoćama i poremećajem pažnje i hiperaktivnosti. 7 Dakle, nekoliko genetskih i bioloških studija sada sugerira veću zajedničku genetsku — i neurobiološku — osnovu za sve psihijatrijske
poremećaje, tako da se ideja da je shizofrenija kao posebno „stanje” sve više dovodi u pitanje.

PATOFIZIOLOGIJA
Studije su otkrile dosljedno smanjenje sive tvari u više područja mozga, uključujući frontalne režnjeve, cingularne vijuge i medijalne temporalne regije među ostalima. Longitudinalna studija mladih s visokim rizikom
pokazala je značajno veće smanjenje sive tvari u mladih s visokim rizikom koji su napredovali do psihoze nego u mladih s visokim rizikom koji nisu napredovali do psihoze ili u normalnih kontrolnih skupina. 9
Dodatno, primijećeno je povećanje veličine ventrikula, kao i smanjenje bijele tvari u corpus callosumu. 9 Promjene u volumenu hipokampusa mogu odgovarati oštećenju u neuropsihološkom testiranju. 4,6Stoga se
smatra da umjesto smanjenja broja neurona u zahvaćenim područjima mozga, smanjenje aksonalne i dendritičke komunikacije između stanica može rezultirati gubitkom povezanosti što utječe na adaptivnost
neurona i homeostazu središnjeg živčanog sustava, 4,6 što je vjerojatno dosljedno. s dokazima za abnormalno obrezivanje neurona. 2 Uloženi su intenzivni istraživački napori da se istraže i povežu slike mozga i drugi
biomarkeri s ekspresijom i napredovanjem bolesti, u nastojanju da se dođe do klinički relevantnih biomarkera koji bi mogli pomoći u liječenju shizofrenije ­ baš kao što se dogodilo kod raka i drugih medicinskih
stanja.

Povijesno gledano, shizofrenija se pripisivala defektima dopaminskih (DA) receptora, ali je opažena sve veća supkortikalna dopaminergička disregulacija, uključujući povećanu sintezu i otpuštanje DA. 10 Dok se
presinaptičke promjene u dopaminergičkim neuronima događaju iu skladu su s neurorazvojnim modelom koji je predložen, 3,6 brojne studije pozitronske emisijske tomografije (PET) pokazale su abnormalnosti
mozga uključujući povećani metabolizam glukoze u jezgri repa i smanjeni protok krvi i metabolizam glukoze u frontalnom režnju i lijevom temporalnom režnju. 4Ovi nalazi mogu ukazivati na dopaminergičku
hiperaktivnost u glavi kaudatusne jezgre i dopaminergičku hipofunkciju u frontotemporalnim regijama, što se može potvrditi promjenama u gustoći dopamin­2 (D   ) receptora. 4,6 Međutim, povećanje presinaptičke
2

sinteze DA i otpuštanje u striatum može se prevesti samo u malo povećanje dostupnosti D  11
2/3 receptora. 

Osim toga, PET studije koje procjenjuju funkciju receptora dopamina­1 (D   ) sugeriraju da bi subpopulacije pacijenata sa shizofrenijom mogle imati smanjenu gustoću receptora D   u nukleusu kaudatusu i

1 1
prefrontalnom korteksu, uz D  receptore. Klinički to može dovesti do hipofrontalnosti unutar prefrontalnog korteksa, što može biti povezano s nedostatkom volje i kognitivnom disfunkcijom, temeljnim značajkama
2

shizofrenije. Nije poznato predstavljaju li te promjene primarni događaj ili sekundarne procese povezane s drugim patofiziološkim abnormalnostima u shizofreniji. Zbog heterogenosti u kliničkoj prezentaciji
shizofrenije, hipoteza DA može biti primjenjivija na pojedince koji reagiraju na liječenje antipsihoticima, s više različitih etiologija koje su moguće odgovorne za uzrok shizofrenije. 4,6Iako su učinjeni pokušaji da se
razviju odnosi između ovih abnormalnih nalaza i simptoma ponašanja prisutnih u bolesnika sa shizofrenijom, pozitivni simptomi shizofrenije su vjerojatno uže povezani s hiperaktivnošću DA­receptora u
mezokaudatu, dok su negativni simptomi i kognitivno oštećenje najbliže povezani na hipofunkciju DA­receptora u prefrontalnom korteksu. Kako se smatra da su presinaptički D1 receptori u prefrontalnom korteksu
uključeni u modulaciju glutamatergičke aktivnosti, ova hipofunkcionalnost može utjecati na radnu memoriju kod osoba sa   . 4,6
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109 shizofrenijom

Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 3 / 49
Moguće je ispitati različite promjene neurotransmitera u kontekstu različitih predloženih faza shizofrenije. 12 Predromna faza obično se javlja prije nego što se pojedincu dijagnosticira shizofrenija. Ova faza može
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
trajati tjednima do godinama kada se smatra da pojedinci s klinički visokim rizikom pokazuju glutamategičku sinaptičku disfunkciju koja rezultira defektom signalizacije glutamata, što dovodi do nekih afektivnih i/ili
psihotičnih simptoma. Djelomična kompenzacija smanjenjem regulacije gama­aminomaslačne kiseline (GABA) i sinaptička proliferacija povezani su s prodromalnom fazom. Smatra se da ovaj manjak GABA­e
rezultira manjom inhibicijom ekscitacijskih krugova, stvarajući dopaminergičku disfunkciju, pojavu psihoze i fazu sindroma, sa stupnjem dopaminadisfunkcija povezana s težom bolešću. 6 Tijekom faze sindroma,
Osim toga, PET studije koje procjenjuju funkciju receptora dopamina­1 (D   ) sugeriraju da bi subpopulacije pacijenata sa shizofrenijom mogle imati smanjenu gustoću receptora D   u nukleusu kaudatusu i
1 1
Butler University
prefrontalnom korteksu, uz D  receptore. Klinički to može dovesti do hipofrontalnosti unutar prefrontalnog korteksa, što može biti povezano s nedostatkom volje i kognitivnom disfunkcijom, temeljnim značajkama
2
Access Provided by:
shizofrenije. Nije poznato predstavljaju li te promjene primarni događaj ili sekundarne procese povezane s drugim patofiziološkim abnormalnostima u shizofreniji. Zbog heterogenosti u kliničkoj prezentaciji
shizofrenije, hipoteza DA može biti primjenjivija na pojedince koji reagiraju na liječenje antipsihoticima, s više različitih etiologija koje su moguće odgovorne za uzrok shizofrenije. 4,6Iako su učinjeni pokušaji da se
razviju odnosi između ovih abnormalnih nalaza i simptoma ponašanja prisutnih u bolesnika sa shizofrenijom, pozitivni simptomi shizofrenije su vjerojatno uže povezani s hiperaktivnošću DA­receptora u
mezokaudatu, dok su negativni simptomi i kognitivno oštećenje najbliže povezani na hipofunkciju DA­receptora u prefrontalnom korteksu. Kako se smatra da su presinaptički D1 receptori u prefrontalnom korteksu
uključeni u modulaciju glutamatergičke aktivnosti, ova hipofunkcionalnost može utjecati na radnu memoriju kod osoba sa   . 4,6
shizofrenijom

Moguće je ispitati različite promjene neurotransmitera u kontekstu različitih predloženih faza shizofrenije. 12 Predromna faza obično se javlja prije nego što se pojedincu dijagnosticira shizofrenija. Ova faza može
trajati tjednima do godinama kada se smatra da pojedinci s klinički visokim rizikom pokazuju glutamategičku sinaptičku disfunkciju koja rezultira defektom signalizacije glutamata, što dovodi do nekih afektivnih i/ili
psihotičnih simptoma. Djelomična kompenzacija smanjenjem regulacije gama­aminomaslačne kiseline (GABA) i sinaptička proliferacija povezani su s prodromalnom fazom. Smatra se da ovaj manjak GABA­e
rezultira manjom inhibicijom ekscitacijskih krugova, stvarajući dopaminergičku disfunkciju, pojavu psihoze i fazu sindroma, sa stupnjem dopaminadisfunkcija povezana s težom bolešću. 6 Tijekom faze sindroma,
većini pojedinaca je službeno dijagnosticirana shizofrenija. U posljednjoj fazi, kroničnoj fazi, godinama simptoma i liječenja kronične shizofrenije smatra se da su povezani s gubitkom sive tvari što dovodi do
sinaptičkih nedostataka. 12

Budući da je glutamatergički sustav jedan od najrasprostranjenijih ekscitacijskih neurotransmiterskih sustava u mozgu, hipo­ ili hiperaktivne promjene u funkciji mogu rezultirati toksičnim neuronskim reakcijama.
12Dopaminergička inervacija iz glutamata u ventralnom striatumu smanjuje inhibitornu aktivnost limbičkog sustava (možda preko GABA interneurona) i tako povećava uzbuđenje. Putovi kortikostrijatnog glutamata

imaju suprotan učinak, dok inhibicija dopaminergičke funkcije iz ventralnog striatuma omogućuje povećanu inhibicijsku aktivnost u limbičkom sustavu. Zbog interakcije između glutamatergičkog i dopaminergičkog
trakta, kao i preko GABA interneurona, glutamatergička deficijencija proizvodi simptome slične onima dopaminergičke hiperaktivnosti i moguće one koji se vide kod shizofrenije. Stoga, promjene u interakcijama
između dopaminai glutamat zbog hipofunkcije NMDA povezani su s latentnom kliničkom ekspresijom psihotičnih simptoma u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi.

Shizofrenija je složen poremećaj i vjerojatno postoji više etiologija. Na temelju sadašnjeg znanja, naivno je misliti da bilo koja predložena etiologija ili jedna disfunkcija neurotransmisije može adekvatno objasniti
nastanak ove složene bolesti. Štoviše, tekuće istraživanje o različitim biomarkerima za shizofreniju, kao i obećanje istraživanja matičnih stanica za razjašnjavanje patobiologije ovog zagonetnog poremećaja, također
će pomoći u identificiranju fenotipova i pomoći u određivanju granica između psihoze i poremećaja raspoloženja. 3,7,11,13

KLINIČKA PREZENTACIJA
Klinička slika funkcionalne psihoze koja se javlja kod shizofrenije vrlo je varijabilna. Unatoč brojnim pokušajima prikazivanja stereotipa u filmovima i na televiziji, stereotipna osoba sa shizofrenijom u biti ne postoji, a
shizofrenija nije “podvojena osobnost”. To je kronični poremećaj mišljenja i afekta kod kojeg pojedinac ima značajne poremećaje u međuljudskim odnosima i sposobnosti funkcioniranja u društvu.

Prva psihotična epizoda može nastupiti iznenada s nekoliko premorbidnih simptoma, ili joj češće prethodi povučeno, sumnjičavo, neobično ponašanje, koje se naziva shizoidno. Tijekom akutnih psihotičnih
epizoda, pacijent gubi dodir sa stvarnošću, i na neki način mozak stvara lažnu stvarnost da je zamijeni. Akutni psihotični simptomi mogu uključivati halucinacije (osobito slušanje glasova), zablude (fiksna lažna
uvjerenja) i ideje utjecaja (uvjerenja da su nečiji postupci kontrolirani vanjskim utjecajima). Misaoni procesi su nepovezani (labave asocijacije), pacijent možda neće moći nastaviti logični razgovor (alogija) i može
imati istodobno kontradiktorne misli (ambivalencija). Bolesnikov afekt može biti ravan (bez izražaja emocija) ili može biti neprimjeren i labilan.Pacijent je često povučen i usmjeren prema sebi (autizam).
Nesuradljivost, neprijateljstvo i verbalna ili fizička agresija mogu se vidjeti zbog pacijentove pogrešne percepcije stvarnosti. Vještine samozbrinjavanja su oslabljene, a pacijenti mogu biti prljavi i neuredni s općenito
lošom higijenom tijekom akutnih epizoda. Često su poremećeni san i apetit. Kada se akutna psihotična epizoda povuče, pacijent obično ima rezidualne značajke, što je važna točka u razlikovanju shizofrenije od
drugih psihotičnih poremećaja. Iako rezidualni simptomi i njihova ozbiljnost variraju, pacijenti mogu imati poteškoća s upravljanjem tjeskobom, sumnjičavošću i nedostatkom volje, motivacije, uvida i prosudbe.
Često imaju poteškoća u samostalnom životu, a zbog lošeg upravljanja anksioznošću i sumnjičavošću često su povučeni u društvo,i imaju poteškoća u uspostavljanju bliskih odnosa s drugima. Oslabljena volja i
motivacija pridonose lošim vještinama samozbrinjavanja i otežavaju pacijentu sa shizofrenijom zadržavanje posla.

Pacijenti sa shizofrenijom često imaju nedostatak povijesnosti ili poteškoće u učenju iz svojih iskustava, što rezultira ponavljanjem istih pogrešaka u društvenom ponašanju i situacijama koje zahtijevaju
prosuđivanje. Teško im je razumjeti važnost liječenja, uključujući lijekove, u održavanju njihove sposobnosti funkcioniranja. Stoga su skloni prekinuti liječenje, povećavajući rizik od recidiva i ponovne hospitalizacije.

Istodobna pojava poremećaja ovisnosti o opojnim tvarima (SUD) (pretežno alkohola ili više supstanci—alkohol, kanabis i kokain ) kod bolesnika sa shizofrenijom vrlo je česta i još je jedan čest razlog recidiva i
hospitalizacije. 1 Ovaj učinak može biti uzrokovan izravnim toksičnim učincima ovih tvari na mozak, 14 ali je također uzrokovan nepridržavanjem lijekova koje je povezano s uporabom tvari. Neke supstance ­
ponajprije prekomjerna uporaba kanabisa tijekom adolescencije ­ povezuju se s većom prevalencijom shizofrenije, jer uporaba kanabisa povećava rizik od shizofrenije četiri do šest puta. 15

Iako je tijek shizofrenije promjenjiv, dugoročna prognoza za mnoge je bolesnike loša. Obilježavaju ga povremene akutne psihotične epizode i oslabljeno psihosocijalno funkcioniranje između akutnih epizoda, pri
čemu se veći dio pogoršanja psihosocijalnog funkcioniranja javlja unutar 5 godina nakon prve psihotične epizode. 16 U kasnoj životnoj dobi pacijent se može činiti "izgorenim", to jest, prestaju imati akutne psihotične
epizode, ali zaostali simptomi ostaju (kronična faza). U subpopulaciji pacijenata, vjerojatno 5% do 15%, psihotični simptomi su gotovo kontinuirani, a odgovor na antipsihotike je slab. 16

Shizofrenija je kronični poremećaj i mora se pažljivo procijeniti bolesnikova povijest zbog disfunkcije koja traje dulje od 6 mjeseci. Nakon prve epizode, bolesnici sa shizofrenijom rijetko imaju tako visoku razinu
adaptivnog funkcioniranja kao prije pojave poremećaja. Za potpune kriterije za dijagnozu shizofrenije potrebno je konzultirati Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, peto izdanje ( DSM­5 ). 1
DSM­5 također traži od kliničara da navede ozbiljnost epizode shizofrenije nakon što je dijagnoza postavljena najmanje 1 godinu i ima li pacijent katatoniju. 1

DSM­5 klasificira simptome shizofrenije u dvije kategorije: pozitivne i negativne; međutim, sada se veći naglasak stavlja na treću kategoriju simptoma, kognitivnu disfunkciju. 1,16 Područja kognicije za koja je utvrđeno
da su abnormalna kod shizofrenije uključuju pažnju, radnu memoriju i izvršnu funkciju. Pozitivni simptomi tradicionalno privlače najviše pozornosti i oni su oni koje antipsihotici najviše poboljšavaju. Međutim,
negativni simptomi i oštećenje kognicije uže su povezani s lošom psihosocijalnom funkcijom.

K L I N IČKA PREZENTACIJA: Shizofrenija i skupovi simptoma

Pozitivni simptomi

Podozrivost

Neobičan sadržaj misli (deluzije)

Halucinacije

Konceptualna neorganiziranost

Negativni simptomi

Afektivno izravnavanje

Alogija

Anhedonija

Odbojnost
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Kognitivni simptomi
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 4 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Poremećena pozornost

Poremećena radna memorija
adaptivnog funkcioniranja kao prije pojave poremećaja. Za potpune kriterije za dijagnozu shizofrenije potrebno je konzultirati Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, peto izdanje ( DSM­5 ). 1
DSM­5 također traži od kliničara da navede ozbiljnost epizode shizofrenije nakon što je dijagnoza postavljena najmanje 1 godinu i ima li pacijent katatoniju. 1 Butler University
Access Provided by:
DSM­5 klasificira simptome shizofrenije u dvije kategorije: pozitivne i negativne; međutim, sada se veći naglasak stavlja na treću kategoriju simptoma, kognitivnu disfunkciju. 1,16 Područja kognicije za koja je utvrđeno
da su abnormalna kod shizofrenije uključuju pažnju, radnu memoriju i izvršnu funkciju. Pozitivni simptomi tradicionalno privlače najviše pozornosti i oni su oni koje antipsihotici najviše poboljšavaju. Međutim,
negativni simptomi i oštećenje kognicije uže su povezani s lošom psihosocijalnom funkcijom.

K L I N IČKA PREZENTACIJA: Shizofrenija i skupovi simptoma

Pozitivni simptomi

Podozrivost

Neobičan sadržaj misli (deluzije)

Halucinacije

Konceptualna neorganiziranost

Negativni simptomi

Afektivno izravnavanje

Alogija

Anhedonija

Odbojnost

Kognitivni simptomi

Poremećena pozornost

Poremećena radna memorija

Poremećena izvršna funkcija

Uz ove karakteristične značajke shizofrenije, mnogi pacijenti također imaju komorbidne psihijatrijske i opće medicinske poremećaje. 2,16 To uključuje depresiju, anksiozne poremećaje, SUD i opće medicinske
poremećaje kao što su respiratorni poremećaji, kardiovaskularni poremećaji i metabolički poremećaji. Ovi komorbiditeti znatno kompliciraju kliničku sliku i tijek shizofrenije.

Kompleksi simptoma povezani su s prognozom, kognitivnim funkcioniranjem, strukturnim abnormalnostima u mozgu i odgovorom na antipsihotike. Negativni simptomi i kognitivno oštećenje tješnje su povezani s
disfunkcijom prefrontalnog režnja, a pozitivni simptomi s temporolimbičkim abnormalnostima. Budući da mnogi pacijenti pokazuju i pozitivne i negativne simptome, oni s negativnim simptomima često imaju
prethodnu kognitivnu disfunkciju, lošu premorbidnu prilagodbu, nisku razinu obrazovnog postignuća i lošiju ukupnu prognozu. 1,16

LIJEČENJE
Željeni rezultat

Farmakoterapija je glavno uporište u liječenju shizofrenije, jer je nemoguće učinkovito provoditi programe psihosocijalne rehabilitacije bez liječenja antipsihoticima kod većine bolesnika. 14 Najnovije smjernice za
liječenje shizofrenije podržavaju 24 preporuke, od kojih se tri odnose na cjelokupnu procjenu i planiranje liječenja, od kojih 11 pokriva liječenje lijekovima, a preostalih 10 usmjereno je na psihosocijalne pristupe
skrbi ( Tablica 87­1 ). Treba razviti plan farmakoterapijskog liječenja koji ocrtava aspekte terapije povezane s lijekovima. Najviše pogoršanja psihosocijalnog funkcioniranja događa se tijekom prvih 5 godina nakon
početne psihotične epizode, a liječenje treba biti osobito asertivno tijekom tog razdoblja. 16Individualizirani plan liječenja izrađen za svakog pacijenta trebao bi imati definirane eksplicitne krajnje točke, uključujući
realne ciljeve za ciljane simptome za koje je najvjerojatnije odgovoriti, i relativni vremenski tijek za odgovor. 17 Drugi željeni ishodi uključuju izbjegavanje neželjenih nuspojava lijekova, integraciju pacijenta natrag u
zajednicu, povećanje adaptivnog funkcioniranja u najvećoj mogućoj mjeri i sprječavanje recidiva.

TABLICA 87­1
Smjernice za njegu bolesnika sa shizofrenijom

Pacijenti imaju sveobuhvatnu početnu procjenu

Početna procjena uključuje kvantitativnu mjeru simptoma—funkcioniranje

Treatment planning includes evidence based pharmacologic and nonpharmacologic treatments

Patients receive antipsychotic medications for treatment, evaluating both efficacy and safety

Patients whose illness has improved with medication receive continued antipsychotic treatment

Patients with treatment resistant schizophrenia receive clozapine

Patients with persistent suicidality/risk of suicidality despite other treatments receive clozapine

*Patients with aggression that persists despite other treatments receive clozapine

*Patients with preference and/or history of inadequate medication noncompliance receive long­acting injectable antipsychotic medication

Patients with antipsychotic­induced dystonia receive an anticholinergic medicine

*Patients with antipsychotic­induced parkinson symptoms have their medication dosage reduced or switched to another antipsychotic or receive an anticholinergic medication

*Patients with antipsychotic induced akathisia have their medication dosage reduced, switch to another antipsychotic, or receive either a benzodiazepine or beta blocker

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Patients with at least moderate tardive dyskinesia that is antipsychotic induced receive a vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) reversible inhibitor
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 5 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Patients with first episode psychosis are treated in a comprehensive program

Patients receive cognitive behavioral therapy
 Farmakoterapija je glavno uporište u liječenju shizofrenije, jer je nemoguće učinkovito provoditi programe psihosocijalne rehabilitacije bez liječenja antipsihoticima kod većine bolesnika. 14 Najnovije smjernice za
liječenje shizofrenije podržavaju 24 preporuke, od kojih se tri odnose na cjelokupnu procjenu i planiranje liječenja, od kojih 11 pokriva liječenje lijekovima, a preostalih 10 usmjereno je na psihosocijalne pristupe
Butler University
skrbi ( Tablica 87­1 ). Treba razviti plan farmakoterapijskog liječenja koji ocrtava aspekte terapije povezane s lijekovima. Najviše pogoršanja psihosocijalnog funkcioniranja događa se tijekom prvih 5 godina nakon
Access Provided by:
početne psihotične epizode, a liječenje treba biti osobito asertivno tijekom tog razdoblja. 16Individualizirani plan liječenja izrađen za svakog pacijenta trebao bi imati definirane eksplicitne krajnje točke, uključujući
realne ciljeve za ciljane simptome za koje je najvjerojatnije odgovoriti, i relativni vremenski tijek za odgovor. 17 Drugi željeni ishodi uključuju izbjegavanje neželjenih nuspojava lijekova, integraciju pacijenta natrag u
zajednicu, povećanje adaptivnog funkcioniranja u najvećoj mogućoj mjeri i sprječavanje recidiva.

TABLICA 87­1
Smjernice za njegu bolesnika sa shizofrenijom

Pacijenti imaju sveobuhvatnu početnu procjenu

Početna procjena uključuje kvantitativnu mjeru simptoma—funkcioniranje

Treatment planning includes evidence based pharmacologic and nonpharmacologic treatments

Patients receive antipsychotic medications for treatment, evaluating both efficacy and safety

Patients whose illness has improved with medication receive continued antipsychotic treatment

Patients with treatment resistant schizophrenia receive clozapine

Patients with persistent suicidality/risk of suicidality despite other treatments receive clozapine

*Patients with aggression that persists despite other treatments receive clozapine

*Patients with preference and/or history of inadequate medication noncompliance receive long­acting injectable antipsychotic medication

Patients with antipsychotic­induced dystonia receive an anticholinergic medicine

*Patients with antipsychotic­induced parkinson symptoms have their medication dosage reduced or switched to another antipsychotic or receive an anticholinergic medication

*Patients with antipsychotic induced akathisia have their medication dosage reduced, switch to another antipsychotic, or receive either a benzodiazepine or beta blocker

Patients with at least moderate tardive dyskinesia that is antipsychotic induced receive a vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) reversible inhibitor

Patients with first episode psychosis are treated in a comprehensive program

Patients receive cognitive behavioral therapy

Patients receive psychoeducation

Patients receive supported employment opportunities

Patients with social complications contributing to recurrent relapses receive assertive community treatment

*Patients with family contact receive family supportive activities

*Patients receive recovery­based activities

*Patients receive cognitive remediation

*Patients with focus on social performances receive social skills training

*Patients receive supportive psychotherapy

* Recommended or suggested by the American Psychiatric Association (APA). Data from References 18 and 20­22.

Nefarmakološka terapija

Psihosocijalni rehabilitacijski programi usmjereni na poboljšanje adaptivnog funkcioniranja bolesnika glavni su oslonac nemedikamentoznog liječenja shizofrenije. Ovi programi uključuju vođenje slučaja,
psihoedukaciju, ciljanu kognitivnu terapiju, osnovne životne vještine, obuku društvenih vještina, osnovno obrazovanje, programe rada, stanovanje uz podršku i financijsku potporu. Konkretno, programi usmjereni
na zapošljavanje i stanovanje uz podršku su učinkoviti i smatraju se "najboljom praksom". Pokazalo se da one koje uključuju obitelj u njegu i život bolesnika smanjuju rehospitalizaciju i poboljšavaju funkcioniranje u
zajednici. Za pacijente s posebno lošim funkcioniranjem, asertivni intervencijski programi, koji se nazivaju aktivnim liječenjem u zajednici(ACT), učinkoviti su u poboljšanju funkcionalnih ishoda pacijenata. Ovi ACT
timovi dostupni su 24 sata dnevno i rade u pacijentovom domu i/ili na radnom mjestu kako bi pružili sveobuhvatno liječenje, uključujući lijekove, kriznu intervenciju, vještine svakodnevnog života te zapošljavanje i
stanovanje uz podršku. 18Farmakoterapija ne može biti uspješna bez odgovarajuće pozornosti na ove druge aspekte skrbi, jer osobe sa shizofrenijom trebaju sveobuhvatnu skrb, uz koordinaciju usluga između
psihijatrijskih, SUD, medicinskih, socijalnih i rehabilitacijskih službi. U Sjedinjenim Državama koordinacija skrbi često je nedovoljna, što dovodi pacijente u opasnost da "padnu u vodu". Neke su zemlje primijenile
robusnije primarne i sekundarne preventivne pristupe, ističući ranu identifikaciju, lakši pristup skrbi i stadije upravljanja bolešću. 19Studija o oporavku nakon početne epizode shizofrenije (RAISE) Nacionalnog
instituta za mentalno zdravlje (NIMH) otkrila je da su četiri temeljne intervencije ("personalizirano upravljanje lijekovima, obiteljska psihoedukacija, individualna terapija usmjerena na otpornost i potpomognuto
zapošljavanje i obrazovanje") značajno poboljšale kvalitetu života tijekom razdoblja od 24 mjeseca za osobe s ranom shizofrenijom u usporedbi s uobičajenom skrbi u zajednici. 20

Pristup usmjeren na pacijenta sustavu skrbi koji se temelji na oporavku raste, gdje životne težnje i ciljevi osobe postaju središte skrbi, a ne smanjenje simptoma kao primarni fokus. Ovaj pristup koji se temelji na
oporavku prepoznaje snagu i otpornost osoba sa shizofrenijom i priznaje kako osobe sa shizofrenijom mogu biti podrška drugima koji žive s tom bolešću. 20 Važno je postaviti kliničko odlučivanje u kontekst
zajedničkog procesa koji uključuje pacijenta i kliničara. Psihosocijalne/kognitivne bihevioralne strategije mogu pomoći nekim pacijentima, a nove terapije temeljene na računalu i pristupi povezani s društvenim
medijima mogu biti od pomoći. Kognitivna korekcija—koja koristi računalne tehnike kognitivne ponovne obuke—pokazala se kao korisna.21 Strategije društvenih medija i mobilne tehnologije mogu se iskoristiti za
poboljšanje komunikacije, pridržavanja lijekova i potencijalno otkrivanje ranih znakova upozorenja na nadolazeći povratak kod pacijenata sa shizofrenijom.

Farmakološka terapija
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Ne može se prenaglasiti važnost početne točne dijagnostičke procjene. Moraju se provesti temeljiti pregled mentalnog statusa (MSE), psihijatrijski dijagnostički intervju, fizički i neurološki pregled, kompletna
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 6 / 49
obiteljska i socijalna anamneza te laboratorijska obrada kako bi se potvrdila dijagnoza i isključili opći medicinski ili uzroci psihoze izazvani supstancama. Laboratorijski testovi, biološki markeri i uobičajeno dostupne
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
tehnike snimanja mozga ne pomažu u dijagnozi shizofrenije ili odabiru lijekova. Pregled bolesnika prije liječenja ne samo da je važan za isključivanje druge patologije, već služi i kao osnova za praćenje potencijalnih
nuspojava lijekova, a trebao bi uključivati vitalne znakove, kompletnu krvnu sliku, elektrolite, funkciju jetre, funkciju bubrega, elektrokardiogram (EKG), serum natašte glukoza,hemoglobin A1c, lipidi u serumu,
funkcija štitnjače i ispitivanje lijeka u mokraći.
Pristup usmjeren na pacijenta sustavu skrbi koji se temelji na oporavku raste, gdje životne težnje i ciljevi osobe postaju središte skrbi, a ne smanjenje simptoma kao primarni fokus. Ovaj pristup koji se temelji na
oporavku prepoznaje snagu i otpornost osoba sa shizofrenijom i priznaje kako osobe sa shizofrenijom mogu biti podrška drugima koji žive s tom bolešću. 20 Važno je postaviti kliničko odlučivanje u kontekst
Butler University
zajedničkog procesa koji uključuje pacijenta i kliničara. Psihosocijalne/kognitivne bihevioralne strategije mogu pomoći nekim pacijentima, a nove terapije temeljene na računalu i pristupi povezani s društvenim
Access Provided by:
medijima mogu biti od pomoći. Kognitivna korekcija—koja koristi računalne tehnike kognitivne ponovne obuke—pokazala se kao korisna.21 Strategije društvenih medija i mobilne tehnologije mogu se iskoristiti za
poboljšanje komunikacije, pridržavanja lijekova i potencijalno otkrivanje ranih znakova upozorenja na nadolazeći povratak kod pacijenata sa shizofrenijom.

Farmakološka terapija

Ne može se prenaglasiti važnost početne točne dijagnostičke procjene. Moraju se provesti temeljiti pregled mentalnog statusa (MSE), psihijatrijski dijagnostički intervju, fizički i neurološki pregled, kompletna
obiteljska i socijalna anamneza te laboratorijska obrada kako bi se potvrdila dijagnoza i isključili opći medicinski ili uzroci psihoze izazvani supstancama. Laboratorijski testovi, biološki markeri i uobičajeno dostupne
tehnike snimanja mozga ne pomažu u dijagnozi shizofrenije ili odabiru lijekova. Pregled bolesnika prije liječenja ne samo da je važan za isključivanje druge patologije, već služi i kao osnova za praćenje potencijalnih
nuspojava lijekova, a trebao bi uključivati vitalne znakove, kompletnu krvnu sliku, elektrolite, funkciju jetre, funkciju bubrega, elektrokardiogram (EKG), serum natašte glukoza,hemoglobin A1c, lipidi u serumu,
funkcija štitnjače i ispitivanje lijeka u mokraći.

I antipsihotici prve generacije (FGA, također poznati kao tradicionalni) i antipsihotici druge generacije (SGA, također poznati kao atipični) koriste se u liječenju shizofrenije, 14,23 bez apsolutnog kriterija za
razlikovanje između ta dva. U usporedbi s FGA, čini se da SGA imaju sposobnost proizvesti antipsihotički odgovor s manje ekstrapiramidalnih simptoma (EPS). Ostali atributi koji su pripisani nekim SGA uključuju
povećanu učinkovitost (osobito za negativne simptome i kogniciju), gotovo nepostojanje sklonosti izazivanju tardivne diskinezije i nedostatak učinka na serumski prolaktin. 24 Do danas samo klozapin doista
ispunjava sve ove kriterije, dok drugi SGA imaju neke od ovih atributa. 24Stoga su glavni čimbenik koji se u praksi koristi pri razlikovanju antipsihotika nuspojave. 22­24 Dok SGA imaju niži rizik od neuroloških
nuspojava, osobito učinaka na kretanje, to je kompenzirano povećanim rizikom od metaboličkog sindroma s nekim SGA, uključujući debljanje, hiperlipidemije i dijabetes melitus. Profili nuspojava lijekova razlikuju
se među antipsihoticima, a ove informacije treba koristiti u kombinaciji s individualnim karakteristikama bolesnika pri odabiru lijeka za pojedinog bolesnika.

Rezultati kliničkih antipsihotičkih ispitivanja učinkovitosti intervencije (CATIE), prvenstveno u bolesnika s kroničnom shizofrenijom, pokazuju da je olanzapin , u usporedbi s kvetiapinom , risperidonom ,
ziprasidonom i FGA perfenazinom , imao skromnu, ali ne i statistički značajnu superiornost u terapiji održavanja s liječenjem postojanost kao primarni klinički ishod. 17 Međutim, došlo je do povećanih metaboličkih
učinaka s olanzapinom , a dodatne studije pacijenata u ranoj fazi bolesti naglašavaju visoku stopu kardiometaboličkih poremećaja s olanzapinom i potrebu za prilagođavanjem liječenja. 25

Prijašnji pacijent ili obiteljska povijest odgovora na antipsihotik pomaže u odabiru lijeka. Trošak nabave značajno varira među različitim antipsihoticima i oblicima doziranja i treba ga razmotriti u kontekstu
potencijalnih prednosti lijeka. U tablici 87­2 navedeni su antipsihotici i njihovi uobičajeni rasponi doza.

TABLE 87­2
Available Antipsychotics and Dosage Ranges

Generic Name Trade Name Starting Dose (mg/day) Usual Dosage Range (mg/day) Comments

First­Generation Antipsychotics

Chlorpromazine Thorazine 50­150 300­1,000 Most weight gain among FGAs

Fluphenazine Prolixin 5 5­20

Haloperidol Haldol 2­5 2­20 Higher dropout rate in first episode

Loxapine Loxitane 20 50­150

Loxapine inhaled Adasuve 10 10 Maximum 10 mg per 24 hours. Approved REMS program only

Perphenazine Trilafon 4­24 16­64

Thioridazine Mellaril 50­150 100­800 Significant QTc prolongation

Thiothixene Navane 4­10 4­50

Trifluoperazine Stelazine 2­5 5­40

Second­Generation Antipsychotics

Aripiprazole Abilify 5­15 15­30

Asenapine Saphris 5 10­20 Sublingual only, no food or drink for 10 minutes after administration

Brexpiprazole Rexulti 1 2­4

Cariprazine Vraylar 1.5 1.5­6 Due to long half­life, steady state is not reached for several weeks

Clozapine Clozaril 25 100­800 REMS program. Check plasma level before exceeding 600 mg

Iloperidone Fanapt 1­2 6­24 Care with dosing in CYP2D6 slow metabolizers

Lumateperone Caplyta 42 42 Bioavailability increased by 9% when administered with high fat meal

Lurasidone Latuda 20­40 40­120 Take with food; ≥350 calories (1,460 Joules)

Olanzapine Zyprexa 5­10 10­20 Avoid in first episode because of weight gain

Paliperidone Invega 3­6 3­12 Bioavailability increased when administered with food

Quetiapine Seroquel 50 300­800

Quetiapine XR Seroquel XR 300 mg 400­800

Risperidone Risperdal 1­2 2­8

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Ziprasidone Geodon 40 80­160 Take with food, ≥500 calories (2,100 Joules)
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 7 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
REMS: Risk Evaluation and Mitigation Strategy. XR: extended release.

Note: In first­episode patients, starting dose and target dose should generally be 50% of the usual dose range. See Long­Acting Injectable Antipsychotics in text for dosing of these agents.
Rezultati kliničkih antipsihotičkih ispitivanja učinkovitosti intervencije (CATIE), prvenstveno u bolesnika s kroničnom shizofrenijom, pokazuju da je olanzapin , u usporedbi s kvetiapinom , risperidonom ,
Butler University
ziprasidonom i FGA perfenazinom , imao skromnu, ali ne i statistički značajnu superiornost u terapiji održavanja s liječenjem postojanost kao primarni klinički ishod. 17 Međutim, došlo je do povećanih metaboličkih
učinaka s olanzapinom , a dodatne studije pacijenata u ranoj fazi bolesti naglašavaju visoku stopu kardiometaboličkih poremećaja s olanzapinom i potrebu za prilagođavanjem liječenja. 25 Access Provided by:

Prijašnji pacijent ili obiteljska povijest odgovora na antipsihotik pomaže u odabiru lijeka. Trošak nabave značajno varira među različitim antipsihoticima i oblicima doziranja i treba ga razmotriti u kontekstu
potencijalnih prednosti lijeka. U tablici 87­2 navedeni su antipsihotici i njihovi uobičajeni rasponi doza.

TABLE 87­2
Available Antipsychotics and Dosage Ranges

Generic Name Trade Name Starting Dose (mg/day) Usual Dosage Range (mg/day) Comments

First­Generation Antipsychotics

Chlorpromazine Thorazine 50­150 300­1,000 Most weight gain among FGAs

Fluphenazine Prolixin 5 5­20

Haloperidol Haldol 2­5 2­20 Higher dropout rate in first episode

Loxapine Loxitane 20 50­150

Loxapine inhaled Adasuve 10 10 Maximum 10 mg per 24 hours. Approved REMS program only

Perphenazine Trilafon 4­24 16­64

Thioridazine Mellaril 50­150 100­800 Significant QTc prolongation

Thiothixene Navane 4­10 4­50

Trifluoperazine Stelazine 2­5 5­40

Second­Generation Antipsychotics

Aripiprazole Abilify 5­15 15­30

Asenapine Saphris 5 10­20 Sublingual only, no food or drink for 10 minutes after administration

Brexpiprazole Rexulti 1 2­4

Cariprazine Vraylar 1.5 1.5­6 Due to long half­life, steady state is not reached for several weeks

Clozapine Clozaril 25 100­800 REMS program. Check plasma level before exceeding 600 mg

Iloperidone Fanapt 1­2 6­24 Care with dosing in CYP2D6 slow metabolizers

Lumateperone Caplyta 42 42 Bioavailability increased by 9% when administered with high fat meal

Lurasidone Latuda 20­40 40­120 Take with food; ≥350 calories (1,460 Joules)

Olanzapine Zyprexa 5­10 10­20 Avoid in first episode because of weight gain

Paliperidone Invega 3­6 3­12 Bioavailability increased when administered with food

Quetiapine Seroquel 50 300­800

Quetiapine XR Seroquel XR 300 mg 400­800

Risperidone Risperdal 1­2 2­8

Ziprasidone Geodon 40 80­160 Take with food, ≥500 calories (2,100 Joules)

REMS: Risk Evaluation and Mitigation Strategy. XR: extended release.

Note: In first­episode patients, starting dose and target dose should generally be 50% of the usual dose range. See Long­Acting Injectable Antipsychotics in text for dosing of these agents.

Data from References 24 and 26­33.

Objavljene smjernice i primjer algoritma

Slika 87­1 prikazuje predloženi farmakoterapijski algoritam za shizofreniju, temeljen na informacijama iz četiri objavljene smjernice, Psychopharmacology Algorithm Project na Harvard Medical School
Department of Psychiatry South Shore Program, 23 Kanadske smjernice za shizofreniju, 22 smjernice Svjetske federacije Biološka psihijatrija i APA smjernice. 14,22,24

SLIKA 87­1

Predloženi algoritam farmakoterapije za liječenje shizofrenije. Shizofreniju treba liječiti u kontekstu međuprofesionalnog modela koji se bavi psihosocijalnim potrebama pacijenta, neophodnom psihijatrijskom
farmakoterapijom, psihičkim poremećajima koji se istovremeno javljaju u psihijatriji, pridržavanjem liječenja i svim medicinskim problemima koje pacijent može imati. (Pogledajte tekst za opis faza algoritma.)

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 8 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
 Slika 87­1 prikazuje predloženi farmakoterapijski algoritam za shizofreniju, temeljen na informacijama iz četiri objavljene smjernice, Psychopharmacology Algorithm Project na Harvard Medical School
Department of Psychiatry South Shore Program, 23 Kanadske smjernice za shizofreniju, 22 smjernice Svjetske federacije Biološka psihijatrija i APA smjernice. 14,22,24
Butler University
SLIKA 87­1
Access Provided by:

Predloženi algoritam farmakoterapije za liječenje shizofrenije. Shizofreniju treba liječiti u kontekstu međuprofesionalnog modela koji se bavi psihosocijalnim potrebama pacijenta, neophodnom psihijatrijskom
farmakoterapijom, psihičkim poremećajima koji se istovremeno javljaju u psihijatriji, pridržavanjem liječenja i svim medicinskim problemima koje pacijent može imati. (Pogledajte tekst za opis faza algoritma.)

Faza 1A algoritma liječenja odnosi se na one pacijente koji su doživjeli svoju prvu akutnu epizodu shizofrenije. Korištenje SGA tijekom prve akutne epizode može rezultirati većim zadržavanjem liječenja i učinkovitosti
u sprječavanju druge psihotične epizode u usporedbi s FGA. Osim toga, SGA nose smanjeni rizik od EPS­a. 24 Među SGA, aripiprazol , olanzapin , kvetiapin , risperidon i ziprasidon imaju dokaze o učinkovitosti kod
pacijenata s prvom epizodom, s lurasidonom koji je pokazao učinkovitost kod adolescenata sa shizofrenijom, ali većina nije bila naivna u liječenju. 23,34 Unatoč svojoj učinkovitosti, olanzapinne preporučuje se u prvoj
epizodi zbog povećanja tjelesne težine i štetnih metaboličkih učinaka. 23,24

Budući da je kvetiapin povezan s kraćim vremenom do ponovne hospitalizacije u usporedbi s drugim SGA i uzrokuje veći porast tjelesne težine, neke smjernice ga ne preporučuju u stadiju 1A. 23 To ostavlja
aripiprazol , risperidon i ziprasidon kao opcije utemeljene na dokazima u bolesnika s prvom epizodom (stadij 1A). 23 Od ovih, aripiprazol i ziprasidon dovode do najmanjeg debljanja. Međutim, provedeno je nekoliko
neposrednih kliničkih ispitivanja, a razina dokaza nije dovoljno visoka da bi se ovi lijekovi preporučili kao jedini preferirani lijekovi u prvoj epizodi. 14,22Smjernice APA­e iz 2021. ne daju nikakvu prednost među
početnim odabirom antipsihotika. Budući da pacijenti s prvom epizodom pokazuju veću osjetljivost na nuspojave lijekova, doziranje antipsihotika treba započeti s donjom granicom raspona doza. 20,22,23

U bolesnika s prvom epizodom dugodjelujući risperidon u injekcijama bio je učinkovitiji od oralnog risperidona u sprječavanju relapsa tijekom razdoblja od jedne godine. 35 Stopa relapsa bila je šest puta veća u
skupini s oralnim risperidonom nego s dugodjelujućim injekcijama (LAI); stoga se risperidon LAI može smatrati opcijom liječenja za bolesnike s prvom epizodom. Ako se koristi ovaj lijek, pacijente treba prvo
stabilizirati na oralnom risperidonu . Od ključne je važnosti da se uz odgovarajuću farmakoterapiju provode obogaćeni psihosocijalni programi.

Stadij 1B odnosi se na farmakoterapiju za pacijenta koji je prethodno bio liječen antipsihotikom, a liječenje se ponovno započinje jer je pacijent prestao uzimati lijek. Ako je tijekom početnog ispitivanja s
antipsihotikom pacijent doživio snažno poboljšanje simptoma, dobru podnošljivost i pozitivan je u pogledu ponovnog uzimanja ovog antipsihotika, tada se taj lijek može ponovno započeti. Ako je potreban drugi
lijek, treba koristiti onaj iz faze 2. Stadij 2 odnosi se na farmakoterapiju kod bolesnika koji je imao neadekvatno kliničko poboljšanje s antipsihotikom korištenim u stadiju 1A ili 1B, ili je pacijent odgovorio, ali je nakon
toga imao recidiv tijekom uzimanja lijeka. Stadij 2 preporučuje monoterapiju antipsihoticima s FGA ili SGA koji se ne koriste u stadiju 1 ili stadiju 1B. 14,22­24Zbog sigurnosnih razloga i potrebe za praćenjem bijelih
krvnih zrnaca (WBC), klozapin se općenito ne preporučuje u fazi 2. 14,22,23 Međutim, klozapin ima bolju učinkovitost u smanjenju suicidalnog ponašanja i treba ga razmotriti u fazi 2 za pacijent sa suicidalnim mislima.
22,23 Klozapin se također može uzeti u obzir u fazi 2 kod pacijenata s poviješću nasilja ili komorbidnog poremećaja ovisnosti. 22,23,36 Ako pacijent ima neprihvatljivu neželjenu reakciju na lijekove s antipsihotikom koji

se koristi tijekom stadija 1A, stadija 1B ili stadija 2, tada treba izabrati alternativni antipsihotik za taj stadij.

Dugodjelujući injekcioni antipsihotici (LAIA) trebali bi se razmotriti kao opcija u fazi 2. O upotrebi LAIA trebalo bi razgovarati s pacijentom kao izboru životnog stila, a njihova uporaba ne bi trebala biti rezervirana za
bolesnike koji se slabo pridržavaju uzimanja lijekova. Zapravo, ako pacijent preferira primanje LAIA­e, to treba razmotriti kao opciju u fazama 1A, 1B i 2. 22­24 Ako postoji dobra dokumentacija o slabom poboljšanju
simptoma s dva različita ispitivanja antipsihotika u odgovarajućoj dozi i trajanju, tada treba započeti farmakoterapiju s preporučenim liječenjem klozapinom u fazi 3. 22­24 U stadiju 4 postoje minimalni dokazi za bilo
koju opciju liječenja za pacijente koji nemaju odgovarajuće poboljšanje simptoma s klozapinom. Algoritmi Harvardskog odjela za psihijatriju South Shore predstavljaju različite mogućnosti liječenja za takve
pacijente; međutim, nijedna od ovih opcija nema uvjerljive dokaze. 23 Važno je napomenuti da je uporaba kombinacija antipsihotika kontroverzna, budući da ograničeni dokazi podupiru povećanu učinkovitost
polifarmacije antipsihotika, unatoč tome što je ova praksa donekle uobičajena. 22,23 Smjernice APA­e navode da elektrokonvulzivna terapija (ECT) u kombinaciji s antipsihotikom može biti korisna kod nekih
pacijenata s otpornošću na liječenje. 22

Prediktori odgovora

Prikupljanje detaljne anamneze lijekova je važno, a prijašnji odgovor na liječenje trebao bi pomoći u odabiru antipsihotika, u smislu da ili dobar prethodni odgovor favorizira upotrebu istog sredstva ili negativan
prethodni odgovor sugerira odabir različitog lijeka. Upotreba droga može utjecati na psihijatrijsku prezentaciju i treba je uzeti u obzir pri donošenju odluka u vezi s dijagnozom pacijenta ili odgovorom na
antipsihotike. Amfetamini i drugi stimulansi središnjeg živčanog sustava, kokain , kortikosteroidi, glikozidi digitalisa, indometacin , kanabis, pentazocin , fenciklidin, drugi lijekovi i tvari mogu izazvati psihozu kod
osjetljivih osoba ili pogoršati psihozu kod pacijenata s prethodnom psihijatrijskom bolešću. 1,16,22,23Pacijenti sa shizofrenijom koji koriste alkohol ili druge supstance obično imaju loš odgovor na lijekove i lošu opću
prognozu. Nadalje, uporaba alkohola , kanabisa, kofeina i nikotina potencijalno može utjecati na antipsihotike.

Predloženi su ili identificirani pojedinačni prediktori odgovora bolesnika. Akutni početak simptoma i kratko trajanje bolesti, prisutnost akutnih stresora ili precipitirajućih čimbenika, kasnija dob početka, obiteljska
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
povijest afektivne bolesti i dobra premorbidna prilagodba koja se odražava u stabilnim međuljudskim odnosima ili zapošljavanju prediktori su dobrog odgovora. 14
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 9 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Iako kontroverzni, afektivni simptomi mogu korelirati s ukupnim dobrim odgovorom, dok negativni simptomi i neuropsihološki nedostaci povezani s kognicijom i neurološkim znakovima mogu korelirati s lošim
antipsihotičkim odgovorom. 14,16,22,23 Subjektivni pozitivan odgovor pacijenta unutar prvih 48 sati nakon primjene FGA može se povezati s odgovorom na lijekove, 37 dok početni disforični odgovor, koji se pokazuje
izjavom da mu se lijek ne sviđa, osjeća se lošije ili "poput zombija, ” anksioznost ili simptomi slični akatiziji, povezani su sa slabim odgovorom na lijekove, nuspojavama i nepridržavanjem.
Prediktori odgovora

Butler University
Prikupljanje detaljne anamneze lijekova je važno, a prijašnji odgovor na liječenje trebao bi pomoći u odabiru antipsihotika, u smislu da ili dobar prethodni odgovor favorizira upotrebu istog sredstva ili negativan
prethodni odgovor sugerira odabir različitog lijeka. Upotreba droga može utjecati na psihijatrijsku prezentaciju i treba je uzeti u obzir pri donošenju odluka u vezi s dijagnozom pacijenta ili odgovorom na
Access Provided by:
antipsihotike. Amfetamini i drugi stimulansi središnjeg živčanog sustava, kokain , kortikosteroidi, glikozidi digitalisa, indometacin , kanabis, pentazocin , fenciklidin, drugi lijekovi i tvari mogu izazvati psihozu kod
osjetljivih osoba ili pogoršati psihozu kod pacijenata s prethodnom psihijatrijskom bolešću. 1,16,22,23Pacijenti sa shizofrenijom koji koriste alkohol ili druge supstance obično imaju loš odgovor na lijekove i lošu opću
prognozu. Nadalje, uporaba alkohola , kanabisa, kofeina i nikotina potencijalno može utjecati na antipsihotike.

Predloženi su ili identificirani pojedinačni prediktori odgovora bolesnika. Akutni početak simptoma i kratko trajanje bolesti, prisutnost akutnih stresora ili precipitirajućih čimbenika, kasnija dob početka, obiteljska
povijest afektivne bolesti i dobra premorbidna prilagodba koja se odražava u stabilnim međuljudskim odnosima ili zapošljavanju prediktori su dobrog odgovora. 14

Iako kontroverzni, afektivni simptomi mogu korelirati s ukupnim dobrim odgovorom, dok negativni simptomi i neuropsihološki nedostaci povezani s kognicijom i neurološkim znakovima mogu korelirati s lošim
antipsihotičkim odgovorom. 14,16,22,23 Subjektivni pozitivan odgovor pacijenta unutar prvih 48 sati nakon primjene FGA može se povezati s odgovorom na lijekove, 37 dok početni disforični odgovor, koji se pokazuje
izjavom da mu se lijek ne sviđa, osjeća se lošije ili "poput zombija, ” anksioznost ili simptomi slični akatiziji, povezani su sa slabim odgovorom na lijekove, nuspojavama i nepridržavanjem.

Važnost razvijanja terapijskog saveza između pacijenta i kliničara ne može se podcijeniti (vidi Poglavlje e81 , “Procjena psihijatrijske bolesti”). Pacijenti koji stvore pozitivne terapijske alijanse imaju veću vjerojatnost
da će se pridržavati svih aspekata terapije, imati bolji ishod nakon 2 godine i trebat će im niže doze antipsihotika. 20 Međutim, određena manjina pacijenata nema koristi od terapije antipsihoticima, a njihovo
psihosocijalno funkcioniranje može se pogoršati s nastavkom uzimanja antipsihotika.

P očetno liječenje akutne psihotične epizode

Ciljevi tijekom prvih 7 dana liječenja trebali bi biti smanjenje agitacije, neprijateljstva, borbenosti, anksioznosti, napetosti i agresije te normalizacija spavanja i načina prehrane. Uobičajena preporuka je započeti
terapiju i titrirati dozu tijekom prvih nekoliko dana do prosječne učinkovite doze, osim ako pacijentov fiziološki status ili anamneza ne pokazuju da ova doza može rezultirati neprihvatljivim nuspojavama lijeka. Zbog
jakog antagonizma alfa­1 ( α1   receptora i rezultirajućeg rizika od hipotenzije, iloperidon i klozapin bi se trebali titrirati sporije od drugih SGA. Ne preporučuje se brza titracija do visokih doza. Tablica 87­2navodi
)

uobičajeni raspon doziranja, pri čemu je prosječna doza obično srednja. 14,22­24 Budući da pacijenti s prvom epizodom psihoze imaju povećanu osjetljivost na nuspojave lijekova, osobito EPS, tipični rasponi doziranja
su približno 50% doza koje se koriste u kroničnih bolesnika. 22,23 Ako se sumnja na "čukanje" lijeka (gdje pacijent stavlja lijek u svoj obraz i zatim ga kasnije ispljune), za neke antipsihotike dostupne su tekuće
formulacije i oralno raspadajuće tablete. Ako pacijent nema poboljšanja nakon 2 tjedna uzimanja terapijske doze, kasniji klinički odgovor nije vjerojatan i preporučuje se prijelaz na sljedeću fazu liječenja algoritma.
38

Iako neki kliničari vjeruju da su veće dnevne doze potrebne kod bolesnika s težim simptomima, podaci ne podupiru tu praksu. Neki simptomi, poput uznemirenosti, napetosti, agresije i povećane motoričke
aktivnosti, mogu brže reagirati, ali nuspojave mogu biti češće kod viših doza. Međutim, postoje interindividualne razlike u doziranju i odgovoru. U bolesnika s djelomičnim odgovorom koji dobro podnose odabrani
antipsihotik, može biti razumno titrirati dozu iznad uobičajenog raspona. Međutim, ova taktika treba biti vremenski ograničena (tj. 2­4 tjedna), a ako pacijent ne postigne daljnje poboljšanje, treba ili smanjiti dozu ili
pokušati s alternativnom strategijom liječenja. Kao što je prethodno navedeno, brza titracija doze antipsihotika nije indicirana 14,22­24; međutim, intramuskularna (IM) primjena antipsihotika (npr. haloperidol 2­5 mg
IM, olanzapin 2,5­10 mg IM ili ziprasidon 10­20 mg IM) može se koristiti za pomoć u smirivanju bolesnika s jakom agitacijom. Klinički, agitacija se može manifestirati kao glasno, fizički ili verbalno prijeteće ponašanje,
motorička hiperaktivnost ili fizička agresija. Iako uporaba IM antipsihotika može pomoći u smirivanju bolesnika s akutnom agitacijom uzrokovanom psihozom, ona ne poboljšava stopu remisije, vrijeme do remisije ili
duljinu hospitalizacije. Haloperidol(FGA) koji se daje IM za liječenje akutne agresije povezan je s većom incidencijom EPS nego IM SGA. Ako pacijent prima antipsihotik unutar uobičajenog terapijskog raspona,
primjena lorazepama od 2 mg IM prema potrebi u kombinaciji s antipsihotikom održavanja racionalna je alternativa za liječenje agresije. Hipotenzija, respiratorna depresija, depresija središnjeg živčanog sustava i
smrt prijavljeni su s injekcijom lorazepama u kombinaciji s olanzapinom ili klozapinom ; stoga se lorazepam u injekcijama ne preporučuje u kombinaciji s bilo kojim od ovih lijekova. 24

Inhalacijski loksapin u prahu odobren je od strane Uprave za hranu i lijekove (FDA) za liječenje akutne agitacije povezane sa shizofrenijom ili bipolarnim poremećajem. Zbog rizika od bronhospazma, plućnog distresa
i plućnog zastoja, lijek se može primijeniti samo u zdravstvenoj ustanovi prema FDA odobrenoj Strategiji procjene i ublažavanja rizika (REMS). Prije primjene, pacijenti moraju biti pregledani na povijest astme,
kronične opstruktivne plućne bolesti ili druge plućne bolesti povezane s bronhospazmom, a upotreba je ograničena na jednu inhaliranu dozu od 10 mg u razdoblju od 24 sata. 26 Bilo da se udiše loxapinenudi bilo
kakve terapijske prednosti kod akutne agitacije u usporedbi s drugim antipsihoticima nije poznato, a pacijenti moraju biti dovoljno kooperativni da ga udišu na odgovarajući način.

Stabilizacijska terapija

Do poboljšanja simptoma može doći tijekom 6 do 12 tjedana uz odgovarajuću terapiju lijekovima i sveobuhvatno liječenje. Tijekom prva 2 do 3 tjedna, ciljevi bi trebali uključivati povećanu socijalizaciju i
poboljšanje navika samonjege i raspoloženja. Poboljšanje bilo kojeg formalnog poremećaja mišljenja trebalo bi uslijediti i može potrajati dodatnih 6 do 8 tjedana. Pacijenti koji su u ranoj fazi svoje bolesti imaju
tendenciju bržeg povlačenja simptoma nego osobe koje su kroničnije bolesne. Općenito, ako pacijent nije pokazao poboljšanje nakon 2 tjedna liječenja pri terapijskim dozama ili je postigao samo djelomično
smanjenje pozitivnih simptoma unutar 8 do 12 tjedana pri odgovarajućim dozama, tada treba razmotriti sljedeću fazu algoritma. U kroničnih bolesnika simptomi se mogu nastaviti poboljšavati tijekom 3 do 4
mjeseca.Kvantificiranje promjene simptoma pomoću kratke ljestvice za ocjenjivanje simptoma može biti od pomoći u praćenju liječenja i donošenju odluka. U početnom planu liječenja treba procijeniti optimalnu
ciljnu dozu lijeka. Ako bolesnik počne pokazivati odgovarajući odgovor na dozu, tada bi trebao ostati na ovoj dozi ako se simptomi nastave poboljšavati. Općenito, odgovarajuće vrijeme uzimanja terapijske doze
antipsihotika je najvažniji čimbenik u predviđanju odgovora na lijek. Međutim, ako je potrebno, titracija doze može se nastaviti unutar terapijskog raspona svakih 1 ili 2 tjedna ako bolesnik nema nuspojava na
lijek.tada bi bolesnik trebao ostati na ovoj dozi ako se simptomi nastave poboljšavati. Općenito, odgovarajuće vrijeme uzimanja terapijske doze antipsihotika je najvažniji čimbenik u predviđanju odgovora na lijek.
Međutim, ako je potrebno, titracija doze može se nastaviti unutar terapijskog raspona svakih 1 ili 2 tjedna ako bolesnik nema nuspojava na lijek.tada bi bolesnik trebao ostati na ovoj dozi ako se simptomi nastave
poboljšavati. Općenito, odgovarajuće vrijeme uzimanja terapijske doze antipsihotika je najvažniji čimbenik u predviđanju odgovora na lijek. Međutim, ako je potrebno, titracija doze može se nastaviti unutar
terapijskog raspona svakih 1 ili 2 tjedna ako bolesnik nema nuspojava na lijek.

Prije promjene lijeka kod bolesnika sa slabim odgovorom, treba razmotriti sljedeće: Jesu li početni ciljani simptomi bili indikativni za shizofreniju ili su predstavljali manifestacije druge dijagnoze, dugotrajnog
problema u ponašanju, poremećaja ovisnosti o drogama ili općeg zdravstvenog stanja stanje? Pridržava li se pacijent farmakoterapije? Reaguju li dugotrajni simptomi slabo na antipsihotike (npr. oslabljen uvid ili
prosuđivanje ili fiksne iluzije)? Kakav je trenutni status pacijenta u usporedbi s odgovorom tijekom prethodnih egzacerbacija? Bi li ovaj pacijent potencijalno imao koristi od prelaska na drugu fazu liječenja ( Slika 87­
1 )? Ima li ovaj pacijent shizofreniju otpornu na liječenje?

Zaključak da je pacijent s djelomičnim odgovorom postigao što je više moguće simptomatsko poboljšanje je onaj koji se mora donijeti s velikom pažnjom jer ciljevi liječenja moraju biti realni. Lijekovi su učinkoviti u
smanjenju mnogih simptoma shizofrenije (pa se stoga nazivaju palijativnim), ali nisu ljekoviti i ne mogu svi simptomi nestati. Iako treba težiti postizanju pune remisije do minimalnih preostalih pozitivnih simptoma,
još uvijek je nejasno koji je realan cilj u pogledu maksimalnog poboljšanja negativnih simptoma.

Važno je ispitati pacijente na pridružene psihijatrijske poremećaje, a njihova prisutnost može postati očiglednija tijekom faza stabilizacije ili održavanja liječenja. Primjeri uključuju poremećaje ovisnosti o drogama,
depresiju, opsesivno­kompulzivni poremećaj i panični poremećaj. Budući da će poremećaji koji se javljaju istodobno ograničiti poboljšanje simptoma i funkcionalnosti te povećati rizik od recidiva. Ključno je da se
liječenje paralelnog poremećaja provodi u kombinaciji s liječenjem shizofrenije utemeljenim na dokazima.

Liječenje održavanja

Terapija lijekovima održavanja sprječava recidiv, kako pokazuju brojne dvostruko slijepe studije, što je glavni cilj liječenja. 14,22­24 Prosječna stopa relapsa nakon 1 godine je 18% do 32% s aktivnim lijekovima
(uključujući neke pacijente koji se ne pridržavaju) naspram 60% do 80% za placebo. 14,22­24

Nakon liječenja prve psihotične epizode u bolesnika sa shizofrenijom, liječenje treba nastaviti najmanje 18 mjeseci nakon remisije. 14,22­24 Mnogi stručnjaci preporučuju da se pacijenti s jakim odgovorom na
lijekove liječe najmanje 5 godina; međutim, kod kronično bolesnih pojedinaca, kontinuirana ili doživotna farmakoterapija je neophodna kod većine pacijenata kako bi se spriječio relaps. Ovoj praksi treba pristupiti s
najnižom učinkovitom dozom antipsihotika koju pacijent podnosi. 14,22­24

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Antipsihotike treba polagano smanjivati prije prekida jer nagli prekid, osobito s klozapinom , može rezultirati simptomima ustezanja, koji se smatraju manifestacijom povratnog kolinergičkog odljeva. Prijavljeni su
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 10 / 49
nesanica, noćne more, glavobolje, gastrointestinalni simptomi (npr. grčevi u trbuhu, bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev), nemir, pojačano lučenje sline i znojenje. Iako dostupni dokazi ne ukazuju na
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
najbolji način za prelazak s jednog antipsihotika na drugi, često se preporučuje postupno smanjivanje i prekid uzimanja prvog antipsihotika tijekom najmanje 1 do 2 tjedna, dok se drugi antipsihotik uvodi i doza
titrira. 24 Do smanjenja treba doći sporije s klozapinom. 38

Dugodjelujući injekcijski antipsihotici
Terapija lijekovima održavanja sprječava recidiv, kako pokazuju brojne dvostruko slijepe studije, što je glavni cilj liječenja. 14,22­24 Prosječna stopa relapsa nakon 1 godine je 18% do 32% s aktivnim lijekovima
Butler University
(uključujući neke pacijente koji se ne pridržavaju) naspram 60% do 80% za placebo. 14,22­24
Access Provided by:
Nakon liječenja prve psihotične epizode u bolesnika sa shizofrenijom, liječenje treba nastaviti najmanje 18 mjeseci nakon remisije. 14,22­24 Mnogi stručnjaci preporučuju da se pacijenti s jakim odgovorom na
lijekove liječe najmanje 5 godina; međutim, kod kronično bolesnih pojedinaca, kontinuirana ili doživotna farmakoterapija je neophodna kod većine pacijenata kako bi se spriječio relaps. Ovoj praksi treba pristupiti s
najnižom učinkovitom dozom antipsihotika koju pacijent podnosi. 14,22­24

Antipsihotike treba polagano smanjivati prije prekida jer nagli prekid, osobito s klozapinom , može rezultirati simptomima ustezanja, koji se smatraju manifestacijom povratnog kolinergičkog odljeva. Prijavljeni su
nesanica, noćne more, glavobolje, gastrointestinalni simptomi (npr. grčevi u trbuhu, bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev), nemir, pojačano lučenje sline i znojenje. Iako dostupni dokazi ne ukazuju na
najbolji način za prelazak s jednog antipsihotika na drugi, često se preporučuje postupno smanjivanje i prekid uzimanja prvog antipsihotika tijekom najmanje 1 do 2 tjedna, dok se drugi antipsihotik uvodi i doza
titrira. 24 Do smanjenja treba doći sporije s klozapinom. 38

Dugodjelujući injekcijski antipsihotici

Rane studije nisu dosljedno pokazale prednost LAIA u odnosu na oralne lijekove. Međutim, studije, osmišljene da odražavaju praksu stvarnog svijeta, dosljednije su pokazale prednost u smanjenju broja
hospitalizacija i prevenciji recidiva kod pacijenata sa shizofrenijom, nalazi koji su potvrđeni u meta­analizi. 39,40 Unatoč potencijalnim prednostima, uporaba LAIA je relativno niska u usporedbi s oralnim
antipsihoticima, au većini zapadnih zemalja uporaba pada ispod 20%. 41 Prepreke za korištenje LAIA­e mogu biti uvjetovane kliničarima ili pacijentima, a uključuju: predrasude i stavove, ograničeno osiguranje ili
nedostatak iskustva s LAIA­ama. 42Tradicionalno, LAIA su se primarno koristili kasnije tijekom liječenja i kod pacijenata koji su nepouzdani u uzimanju oralnih lijekova. Predloženo je ponuditi LAIA pacijentima kao
opciju liječenja u ranoj fazi bolesti prije nego što razviju obrazac nepridržavanja. 41,42 Na primjer, mogu se predstaviti pacijentu kao opcija životnog stila, u kojoj pacijent ne treba svakodnevno uzimati lijekove. 22
Normaliziranje upotrebe LAIA, pružanje odgovarajuće edukacije obiteljima i pacijentima o LAIA, korištenje motivacijskih tehnika intervjua i nuđenje kao rane mogućnosti liječenja može pomoći u poboljšanju
prihvatljivosti LAIA kod pacijenata. 39

Stope nepridržavanja liječenja čak do 60% u bolesnika sa shizofrenijom mogu dovesti do negativnih kliničkih ishoda. 41 Nepridržavanje može biti posljedica nekoliko čimbenika uključujući kognitivno oštećenje,
trajne simptome, korištenje tvari ili nedostatak uvida. Međutim, prije nego što se pacijenta proglasi neadherentnim, treba utvrditi ima li pacijent nuspojave na lijekove. Ako je tako, potrebno je razmotriti alternativni
lijek s boljom podnošljivošću prije započinjanja LAIA. Bolesnikova motivacija za liječenje glavni je čimbenik koji utječe na ishod.

Postoji 10 LAIA dostupnih za upotrebu u Sjedinjenim Državama: risperidon (dvije različite formulacije), paliperidon palmitat (tri formulacije), aripiprazol (monohidrat i lauroksil), olanzapin pamoat, haloperidol
dekanoat i flufenazin dekanoat. Prelazak s oralnog antipsihotika na LAIA trebao bi započeti stabilizacijom na oralnom obliku doziranja istog lijeka tijekom kratkog ispitivanja (4­14 dana) kako bi se utvrdilo podnosi li
pacijent lijek bez značajnih nuspojava, osobito ako pacijent ima bez prethodne izloženosti oralnom agensu. 39

S mikrosferama risperidona (Consta), mjerljive koncentracije u serumu ne vide se do otprilike 3 tjedna nakon primjene jedne doze. Stoga je važno da se oralni antipsihotik primjenjuje najmanje 3 tjedna nakon prve
injekcije. Preporučena početna doza s mikrosferama risperidona je 25 mg. Kliničko iskustvo sugerira da titracija na doze veće ili jednake 37,5 mg po injekciji može biti potrebna za liječenje održavanja; međutim,
učinkovitost je dokazana s dozama od 25 do 50 mg IM svaka 2 tjedna. Preporučuje se prilagodba doze ne češće nego jednom svaka 4 tjedna. 43 Doze iznad 50 mg svaka 2 tjedna se ne preporučuju, jer istraživanje ne
pokazuje veću kliničku učinkovitost, ali više EPS.25 Uz injekcijsku suspenziju risperidona s produljenim oslobađanjem (PERSERIS), doziranje je 90 ili 120 mg jednom mjesečno, nije potrebno oralno preklapanje ili
udarna doza, a to je jedini LAIA koji se primjenjuje supkutano u abdomen. 44

Paliperidon palmitat (Invega Sustenna) ima prednost jednostavne pretvorbe s oralnog paliperidona na intramuskularno liječenje, budući da nema potrebe za oralnim preklapanjem, a ova formulacija nudi injekcije
jednom mjesečno s mogućnošću prelaska na 3­mjesečne ili 6­mjesečne formulacije . 43 Započinje s 234 mg 1. dan i 156 mg tjedan dana kasnije (+/− 4 dana) s primjenom u deltoidni mišić za prve dvije doze budući da

glutealna apsorpcija rezultira 28% nižim Cmax . 1­mjesečne doze paliperidonpalmitata (1MPP) IM se zatim titriraju prema odgovoru unutar raspona od 39 do 234 mg i mogu se ubrizgati u deltoidni ili glutealni mišić. 43
Ako je pacijentov oralni paliperidonutvrđena prije prelaska na 1MPP, doza održavanja potrebna za sličnu izloženost paliperidonu navedena je u tablici 87­5 . 45

3­mjesečni paliperidon palmitat (3MPP, Invega Trinza) i 6­mjesečni paliperidon palmitat (6MPP, Invega Hafyera) LAIA odobreni su za liječenje shizofrenije, pri čemu je utvrđeno da obje formulacije značajno odgađaju
vrijeme do relapsa u usporedbi s placebom. 3MPP i 6MPP daju najdulji dostupni interval doziranja, ali zahtijevaju da se pacijenti liječe 1MPP najmanje 4 mjeseca prije početka 3MPP. Oni koji su primili barem jednu
dozu 3MPP­a mogu prijeći na 6MPP. Prva doza 3MPP temelji se na prethodnoj dozi injekcije od 1 mjeseca, a prva doza 6MPP temelji se na dozi injekcije od 1 ili 3 mjeseca, kao što je prikazano u tablici 87­3 . 46

TABLE 87­3
Summary of Available Long­Acting Injectable Antipsychotics (LAIAs)

Medication Fluphenazine Haloperidol Risperidone Risperidone Paliperidone Paliperidone Paliperidone Olanzapine Aripiprazole Aripiprazole
Name Decanoate Decanoate (Risperdal (PERSERIS) Palmitate Palmitate (Invega Palmitate (Invega Pamoate Monohydrate (Lauroxil
Consta) (Invega Trinza) (3MPP) Hafyera) (6MPP) (Zyprexa (Abilify Maintena) Aristada)
Sustenna) Relprevv)
(1MPP)

Dose Range (mg) 12.5­100 20­450 12.5­50 90­120 39­234 273­819 1,092­1,560 150­405 300­400 441­882b

PO Overlap None 4 weeks 3 weeks after None None None None None 2 weeks PO dose ranges 21 days PO
(none if first injection: from 10 to 20 mg/day overlap after
loading); use use PO dose first injection
PO dose patient was
patient was taking prior to
taking prior injection
to injection

Recommended 100 mg every 2­ 450 mg every 50 mg every 2 120 mg 234 mg every 819 mg every 3 1,560 mg every 6 months 300 mg 400 mg monthly 882 mg
maximum dose 3 weeks 4 weeks weeks monthly 4 weeks months every 2 monthly
weeks or 405
mg every 4
weeks

Initiation or Can Load Can Load None None Initiation None required, dose None required, dose used Initiation None None
Loading required based on last Invega depends on last Invega required required,
Sustenna dose: Sustenna or Trinza dose dose based
If 78 mg give 273 mg For Invega Sustenna: on PO dose:
If 117 mg give 410 mg If 156 mg give 1,092 mg If 10 mg/day
If 156 mg give 546 mg If 234 mg give 1,560 mg give 441 mg
If 234 mg give 819 mg For Invega Trinza: If 15 mg/day
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
If 546 mg give 1,092 mg give 662 mg
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 11 / 49
If 819 mg give 1,560 mg If 20 mg give
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 882 mg

Time to peak 8­24 hours 4­11 days 4­5 weeks 4­6 hr 13 days 30­33 days 29­32 days <1 week 5­7 days 5­6 days
3­mjesečni paliperidon palmitat (3MPP, Invega Trinza) i 6­mjesečni paliperidon palmitat (6MPP, Invega Hafyera) LAIA odobreni su za liječenje shizofrenije, pri čemu je utvrđeno da obje formulacije značajno odgađaju
vrijeme do relapsa u usporedbi s placebom. 3MPP i 6MPP daju najdulji dostupni interval doziranja, ali zahtijevaju da se pacijenti liječe 1MPP najmanje 4 mjeseca prije početka 3MPP. Oni koji su primili barem jednu
Butler University
46
Access Provided by:
dozu 3MPP­a mogu prijeći na 6MPP. Prva doza 3MPP temelji se na prethodnoj dozi injekcije od 1 mjeseca, a prva doza 6MPP temelji se na dozi injekcije od 1 ili 3 mjeseca, kao što je prikazano u tablici 87­3 . 

TABLE 87­3
Summary of Available Long­Acting Injectable Antipsychotics (LAIAs)

Medication Fluphenazine Haloperidol Risperidone Risperidone Paliperidone Paliperidone Paliperidone Olanzapine Aripiprazole Aripiprazole
Name Decanoate Decanoate (Risperdal (PERSERIS) Palmitate Palmitate (Invega Palmitate (Invega Pamoate Monohydrate (Lauroxil
Consta) (Invega Trinza) (3MPP) Hafyera) (6MPP) (Zyprexa (Abilify Maintena) Aristada)
Sustenna) Relprevv)
(1MPP)

Dose Range (mg) 12.5­100 20­450 12.5­50 90­120 39­234 273­819 1,092­1,560 150­405 300­400 441­882b

PO Overlap None 4 weeks 3 weeks after None None None None None 2 weeks PO dose ranges 21 days PO
(none if first injection: from 10 to 20 mg/day overlap after
loading); use use PO dose first injection
PO dose patient was
patient was taking prior to
taking prior injection
to injection

Recommended 100 mg every 2­ 450 mg every 50 mg every 2 120 mg 234 mg every 819 mg every 3 1,560 mg every 6 months 300 mg 400 mg monthly 882 mg
maximum dose 3 weeks 4 weeks weeks monthly 4 weeks months every 2 monthly
weeks or 405
mg every 4
weeks

Initiation or Can Load Can Load None None Initiation None required, dose None required, dose used Initiation None None
Loading required based on last Invega depends on last Invega required required,
Sustenna dose: Sustenna or Trinza dose dose based
If 78 mg give 273 mg For Invega Sustenna: on PO dose:
If 117 mg give 410 mg If 156 mg give 1,092 mg If 10 mg/day
If 156 mg give 546 mg If 234 mg give 1,560 mg give 441 mg
If 234 mg give 819 mg For Invega Trinza: If 15 mg/day
If 546 mg give 1,092 mg give 662 mg
If 819 mg give 1,560 mg If 20 mg give
882 mg

Time to peak 8­24 hours 4­11 days 4­5 weeks 4­6 hr 13 days 30­33 days 29­32 days <1 week 5­7 days 5­6 days

T ss 2­3 months 2­3 months 6­8 weeks 60 days 7­11 months Continues steady Continues steady state 3 months 3­4 months 4 months
state

Half­life 14 ± 2a days 21 days 3­6 days 9­11 days 25­49 days 84­89 days (deltoid) 148­159 days 30 days 30­47 days 29­35 days
118­139 days (gluteal)

Injection Gluteal Yes Yes Yes Abdominal Yes after 2nd Yes Yes Yes Yes Yes
Site only dose

Deltoid Yes Yes Yes Yes Yes No No No Yes, but only

441 mg dose

Injection Z­Track Z­Track Subcutaneous

Method/Technique Injection

Notes A starting 90 mg = 3 mg Avoid use in Requires at least a 4­ Requires at least a 4 Monitor for Maintenance dose May require 2

dose of 12.5 PO patients with month trial with month trial with 1MPP or PDSS reduced to 300 mg if week PO trial
mg is Risperidone moderate­to­ 1MPP. Not at least 1 cycle of 3MPP. Subject to patient experiences to establish
recommended 120 mg = 4 severe renal recommended in Not recommended in REMS adverse events. Dose efficacy
in patients mg PO impairment patients with patients with moderate or adjustment needed in before
with hepatic Risperidone (CrCl <50 moderate or severe severe renal impairment CYP2D6 slow initiating LAIA
or renal mL/min [0.83 renal impairment (CrCl <50 mL/min [0.83 metabolizers. Avoid use Avoid use of
impairment mL/s]) (CrCl <50 mL/min mL/s]) in patients taking CYP strong
[0.83 mL/s]) 3A4 inhibitors >14 days CYP2D6 and
3A4 inhibitors
for 662 and
882 mg dose,
no
adjustment
needed for
441 mg dose

CrCl, creatine clearance; IM, intramuscular; LAIA, long­acting injectable; PO, oral; Tss, time to steady state.

aBased on multiple­dose data. Single­dose data indicate a β­half­life of 6­10 days.

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
bAdditional dosing regimens include extended intervals up to 1,064 mg every 8 weeks; loading protocol with Aristada Initio 675 mg + maintenance Aristada dose + PO 30 mg ×1 dose does not require PO overlap.
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 12 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Data from References 38, 43, and 45­52.

Olanzapin pamoat monohidrat je LAIA koja se primjenjuje svaka 2 ili 4 tjedna i ne zahtijeva oralno preklapanje. Preporučuje se za duboku glutealnu injekciju, a početna injekcijska doza varira od 210 do 405 mg,
ovisno o oralnoj dnevnoj dozi održavanja olanzapina i učestalosti injekcijske primjene. 43,50 Nedostatak olanzapin pamoata je njegova povezanost s post­injekcionim delirijem/sedacijskim sindromom (PDSS) koji se
 no
adjustment
Butler University
needed for
441 mg dose
Access Provided by:

CrCl, creatine clearance; IM, intramuscular; LAIA, long­acting injectable; PO, oral; Tss, time to steady state.

aBased on multiple­dose data. Single­dose data indicate a β­half­life of 6­10 days.

bAdditional dosing regimens include extended intervals up to 1,064 mg every 8 weeks; loading protocol with Aristada Initio 675 mg + maintenance Aristada dose + PO 30 mg ×1 dose does not require PO overlap.

Data from References 38, 43, and 45­52.

Olanzapin pamoat monohidrat je LAIA koja se primjenjuje svaka 2 ili 4 tjedna i ne zahtijeva oralno preklapanje. Preporučuje se za duboku glutealnu injekciju, a početna injekcijska doza varira od 210 do 405 mg,
ovisno o oralnoj dnevnoj dozi održavanja olanzapina i učestalosti injekcijske primjene. 43,50 Nedostatak olanzapin pamoata je njegova povezanost s post­injekcionim delirijem/sedacijskim sindromom (PDSS) koji se
javlja u <2% pacijenata. 50 Simptomi PDSS­a slični su onima kod oralnog olanzapinapredoziranja i uključuju delirij, ataksiju, zbunjenost, jaku sedaciju ili promijenjene razine svijesti. Iako se PDSS može pojaviti s bilo
kojom dozom i u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, većina slučajeva dogodila se unutar prve tri injekcije. 51 Najvjerojatnije objašnjenje za pojavu PDSS­a je slučajna intravaskularna injekcija koja je rezultirala bržim
otapanjem lijeka i oštrim povećanjem razine u plazmi. 51,52 Označavanje proizvoda sadrži uokvireno upozorenje FDA­e u vezi s PDSS­om, a olanzapin pamoat podliježe REMS­u s oznakom FDA­e koja ograničava
dostupnost olanzapinaLAIA u program ograničene distribucije. Injekcija se mora primijeniti u registriranoj zdravstvenoj ustanovi, a pacijent mora biti pod nadzorom zdravstvenog radnika najmanje 3 sata nakon
primjene te ne smije voziti niti rukovati strojevima taj dan. 50

Aripiprazolmonohidrat LAIA (Abilify Maintena) primjenjuje se kao jedna intramuskularna injekcija u glutealni ili deltoidni mišić jednom mjesečno u početnoj dozi i dozi održavanja od 400 mg. Ako bolesnik ne podnosi
dozu od 400 mg, sljedeća se injekcija može smanjiti na 300 mg. Nakon prve injekcije aripiprazol monohidrata LAIA, preporučuje se 14­dnevno preklapanje s oralnim aripiprazolom (10­20 mg/dan) ili bilo kojim drugim
antipsihotikom. 43 Aripiprazol lauroxil LAIA (Aristada) primjenjuje se kao jedna intramuskularna injekcija u deltoid (samo 441 mg) ili gluteal (441, 662 ili 882 mg, jednom mjesečno). Doza od 882 mg može se primijeniti
svakih 6 tjedana, a doza od 1084 mg svaka 2 mjeseca. Aripiprazollauroksil ima prednost jer ima dostupno početno doziranje (Aristada Initio) 47 ; međutim, ako se Aristada Initio ne koristi, potrebno je oralno
preklapanje tijekom 3 tjedna s ovom formulacijom LAIA. 52

Za FGA flufenazin dekanoat, najjednostavnija metoda pretvorbe doziranja preporučuje 1,25 puta dnevnu dozu oralnog flufenazina za stabilizirane pacijente, zaokružujući na najbliži interval od 12,5 mg, koji se daje u
tjednim dozama tijekom prvih 4 do 6 tjedana; ili 1,6 puta više od oralne dnevne doze koja se daje tjedno tijekom prva 4 tjedna za teže bolesne pacijente. 48 Nakon toga, flufenazindekanoat se može primijeniti jednom
svaka 2 do 3 tjedna. Iako se oralni flufenazin može preklapati tijekom 1 tjedna, dozu treba smanjiti za pola s prvom injekcijom kako bi se smanjio rizik od EPS­a. 48 Za haloperidoldekanoata, prva doza bi trebala biti 10
do 20 puta veća od dnevne oralne doze haloperidola . U bolesnika koji su pod visokim rizikom od recidiva i koji su tolerantni na oralni haloperidol , može se razmotriti udarna doza 20 puta veća od oralne doze. 48 U
bolesnika koji prethodno nisu primali haloperidoldekanoat , početna injekcija je ograničena na 100 mg nakon čega slijedi ostatak prve mjesečne doze koja se daje 3 do 7 dana kasnije. 43 Preklapanje s oralnim
haloperidolom preklapanje nije potrebno ako pacijent prima udarnu dozu, ali se preporučuje za prvi mjesec ako se ne koristi strategija udarne doze. Doza održavanja je obično 10 do 15 puta veća od oralne doze
jednom mjesečno. Tablica 87­3daje sažetak LAIA.

Metode za poboljšanje privrženosti pacijenta

Stope nepridržavanja liječenja su čak 60% u bolesnika sa shizofrenijom, što može dovesti do negativnih kliničkih ishoda. 41 Ako se sumnja na nepridržavanje, kliničar bi trebao pitati na neosuđujući način ima li
pacijent bilo kakvih poteškoća s uzimanjem svojih lijekova, a zatim bi trebalo utvrditi razlog nepridržavanja. Ako do nepridržavanja dolazi zbog nuspojava, tada treba razmotriti lijek s povoljnijim profilom
podnošljivosti. Sumnja na nepridržavanje također se može procijeniti određivanjem koncentracije antipsihotika u serumu. 53

Održavanje odgovarajućeg pridržavanja lijekova često je izazov za osobe s kroničnim bolestima, a djelomično pridržavanje je stvarnost i trebalo bi očekivati da bude norma. 24 Pojedinci s ozbiljnim psihijatrijskim
poremećajima imaju veće stope nepridržavanja nego oni s općim medicinskim poremećajima, uz sljedeća objašnjenja: poricanje bolesti, nedostatak uvida, grandioznost ili paranoja, nepostojanje percipirane
potrebe za lijekovima, percipirani nedostatak sudjelovanja u izboru lijekova ili doziranje, nuspojave lijekova, krivo percipirane "alergije", previše propisanih lijekova ili previše dnevno propisanih doza (vidi Tablicu
87­4 ). Procjenjuje se da polovica bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem uzima lijekove manje od 70% vremena. 24Raspravama o ovoj temi treba pristupiti na pozitivan način, bez osuđivanja, s
aktivnim uključivanjem kliničara u njegu pacijenta i korištenjem tehnika motivacijskog intervjuiranja kao mehanizama za poboljšanje terapeutskog saveza i pridržavanja pacijenta.

TABLE 87­4
Nonadherence with Antipsychotic Medications Is a Multidimensional Dilemma

Patient Factors Medication Factors Other Factors

Lack of insight Efficacy Family perspectives

Paranoia Adverse medication reactions Cultural influences
Attitude to ward medications Mode of delivery/ingestion Clinician perspectives and influences
Prior experiences Cost Insurance coverage
Perception of efficacy of medication Availability Cost of care
Comorbid substance use disorder Medication access and support
Mental illness stigma

Data from References 54 and 55.

Korištene su brojne različite metode kako bi se poboljšalo pridržavanje liječenja bolesnika sa shizofrenijom. Intervencije koje pružaju kontinuirani fokus na pridržavanje i koje su dugotrajne pokazale su se
korisnima. One bi trebale uključivati tehnike rješavanja problema i biti popraćene tehničkim pomagalima za učenje. Kao što je prethodno navedeno, programi se moraju usredotočiti na ishode koje pokreću pacijenti,
a ne samo na pridržavanje lijekova, a intervencije bi trebale uključivati napore da se pacijentima omogući postizanje životnih ciljeva i funkcija. To zahtijeva da programi budu prilagođeni potrebama pojedinih
pacijenata. 54 Strategije psihoedukacije trebale bi uključivati motivacijske tehnike intervjuiranja u individualnom savjetovanju, kao iu grupnim aktivnostima.

Terapija usklađenosti, ciljana kognitivno bihevioralna terapija usmjerena na pridržavanje lijekova, može poboljšati pridržavanje pacijenata, ali uspjeh koji je viđen u ranim studijama nije dosljedno ponovljen. 54

Smatra se da su grupe koje vode obučeni pojedinci koji imaju tu bolest učinkovitije u podizanju svijesti i prihvaćanju shizofrenije i potrebnog liječenja od grupa koje vode samo stručnjaci. Aktivno uključivanje članova
obitelji dodatno povećava vjerojatnost pridržavanja pacijenta liječenju. Uz programe koje pružaju centri za mentalno zdravlje u zajednici, pacijentima i njihovim obiteljima u većini urbanih područja dostupne su
grupe podrške koje vode potrošačke skupine kao što je Nacionalna alijansa za mentalne bolesti (NAMI). U bolnici samoliječenje može ojačati pacijentovu percepciju njegove ili njezine aktivne uloge u liječenju. Kada
pacijenti propuste ambulantne preglede, moraju se provoditi aktivne intervencije na terenu kako bi se poboljšao angažman pacijenata u liječenju. 54

LAIA su glavno uporište u liječenju ljudi koji se ne pridržavaju uzimanja oralnih lijekova. Međutim, iz različitih razloga, oni se koriste samo u relativno maloj skupini pacijenata, a mnogi pacijenti jednostavno ne vole
primati injekcije. Abilify MyCite, tehnologija koju je odobrila FDA, uključuje biosenzor unutar tablete aripiprazola ; nakon što se lijek proguta, ovojnica se razgrađuje i određeni flaster koji nosi pacijent prima signal
biosenzora iz formulacije. 49Podaci se zatim prenose u aplikaciju pametnog telefona i pacijent ih može podijeliti s kliničarom koji ga liječi putem interneta. Nije jasno poboljšava li ova tehnologija adherenciju
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
pacijenata u populaciji koja je često sumnjičava i paranoična. Bez obzira na to, potrebna je velika edukacija kako bi se osiguralo da pacijent zna koristiti tehnologiju i kako bi se osiguralo da pacijent nosi flaster i
ispravno koristi aplikaciju za pametni telefon.
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 13 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Liječenje shizofrenije otporne na liječenje

Općenito, "otporan na liječenje" opisuje pacijenta koji je imao neadekvatan odgovor na simptome iz višestrukih ispitivanja antipsihotika. 22­24,53 Klinička definicija rezistencije na liječenje zahtijeva postojane
Smatra se da su grupe koje vode obučeni pojedinci koji imaju tu bolest učinkovitije u podizanju svijesti i prihvaćanju shizofrenije i potrebnog liječenja od grupa koje vode samo stručnjaci. Aktivno uključivanje članova
obitelji dodatno povećava vjerojatnost pridržavanja pacijenta liječenju. Uz programe koje pružaju centri za mentalno zdravlje u zajednici, pacijentima i njihovim obiteljima u većini urbanih područja dostupne su
Butler University
grupe podrške koje vode potrošačke skupine kao što je Nacionalna alijansa za mentalne bolesti (NAMI). U bolnici samoliječenje može ojačati pacijentovu percepciju njegove ili njezine aktivne uloge u liječenju. Kada
Access Provided by:
pacijenti propuste ambulantne preglede, moraju se provoditi aktivne intervencije na terenu kako bi se poboljšao angažman pacijenata u liječenju. 54

LAIA su glavno uporište u liječenju ljudi koji se ne pridržavaju uzimanja oralnih lijekova. Međutim, iz različitih razloga, oni se koriste samo u relativno maloj skupini pacijenata, a mnogi pacijenti jednostavno ne vole
primati injekcije. Abilify MyCite, tehnologija koju je odobrila FDA, uključuje biosenzor unutar tablete aripiprazola ; nakon što se lijek proguta, ovojnica se razgrađuje i određeni flaster koji nosi pacijent prima signal
biosenzora iz formulacije. 49Podaci se zatim prenose u aplikaciju pametnog telefona i pacijent ih može podijeliti s kliničarom koji ga liječi putem interneta. Nije jasno poboljšava li ova tehnologija adherenciju
pacijenata u populaciji koja je često sumnjičava i paranoična. Bez obzira na to, potrebna je velika edukacija kako bi se osiguralo da pacijent zna koristiti tehnologiju i kako bi se osiguralo da pacijent nosi flaster i
ispravno koristi aplikaciju za pametni telefon.

Liječenje shizofrenije otporne na liječenje

Općenito, "otporan na liječenje" opisuje pacijenta koji je imao neadekvatan odgovor na simptome iz višestrukih ispitivanja antipsihotika. 22­24,53 Klinička definicija rezistencije na liječenje zahtijeva postojane
simptome najmanje umjerene težine, unatoč liječenju s dva različita antipsihotika u odgovarajućoj dozi tijekom najmanje 6 tjedana, uz dobro pridržavanje svakog od njih. 53 Između 10% i 30% pacijenata primi
minimalno simptomatsko poboljšanje nakon višestrukih ispitivanja monoterapije antipsihoticima. 22­24 (prikaz, ostalo).Dodatnih 30% do 60% pacijenata ima djelomično, ali neadekvatno poboljšanje simptoma ili
neprihvatljive nuspojave povezane s primjenom antipsihotika. U bolesnika koji ne reagiraju na dva ili više farmakoterapijskih ispitivanja, potrebno je provesti procjenu otpornosti na liječenje kako bi se preispitala
dijagnoza, uporaba tvari, pridržavanje lijekova i psihosocijalni stresori. Treba razmotriti ciljanu kognitivno bihevioralnu terapiju ili druge strategije psihosocijalnog povećanja. 22,23 Iako klozapin ostaje lijek izbora za
shizofreniju otpornu na liječenje, njegova je uporaba s vremenom opala u korist sekvencijskih ispitivanja liječenja SGA­a. To je problematično i polaznici trebaju biti izloženi započinjanju klozapinaterapije, s obzirom
na malu vjerojatnost kasnije primjene u kliničkoj praksi bez ovog iskustva.

klozapin

Samo je klozapin pokazao superiornost nad drugim antipsihoticima u randomiziranim kliničkim ispitivanjima za liječenje shizofrenije otporne na liječenje budući da većina drugih SGA ili nije proučavana u ovoj
populaciji pacijenata ili je procijenjena u malim otvorenim ispitivanjima. U osnovnoj studiji, klozapin je bio učinkovit kod približno 30% pacijenata sa shizofrenijom otpornom na liječenje, u usporedbi sa samo 4%
liječenih kombinacijom klorpromazina i antikolinergičkog benztropina. 56 Ostali kandidati za klozapin uključuju one pacijente s teškom suicidalnošću, agresivnim ponašanjem ili one koji ne mogu tolerirati
neurološke nuspojave na lijekove od konzervativnih doza drugih antipsihotika.

Simptomatsko poboljšanje s klozapinom u bolesnika otpornih na liječenje često se javlja sporo, a čak 60% bolesnika nastavlja se poboljšavati ako se klozapin koristi do 6 mjeseci. Ovo, u kombinaciji s profilom
podnošljivosti klozapina , daje dovoljno informacija za zaključak da klozapin nije lijek za shizofreniju. Polidipsija i hiponatrijemija (psihogeno pijenje vode) čest su problem među pacijentima otpornim na liječenje, a
klozapin navodno smanjuje pijenje vode i povećava serumski natrij u takvih pacijenata. 23,24

Zbog rizika od ortostatske hipotenzije, klozapin se obično titrira sporije od drugih antipsihotika, osobito ambulantno. Ako testna doza od 12,5 mg ne uzrokuje hipotenziju, tada se preporučuje 25 mg klozapina prije
spavanja, nakon 3 dana povećati na 25 mg dva puta dnevno, a zatim povećavati u koracima od 25 do 50 mg/dan svaka 3 dana do doze od dostiže se najmanje 300 mg/dan. Ako se podnosi, minimalno ispitivanje treba
trajati 3 mjeseca s koncentracijom klozapina u serumu od najmanje 350 ng/mL (mcg/L; 1,07 µmol/L). Budući da su visoke doze povezane sa značajno povećanim nuspojavama na lijekove, uključujući napadaje,
preporučuje se koncentracija klozapina u serumu prije prekoračenja 600 mg/dan. 24Ako je koncentracija klozapina u serumu veća od 350 ng/mL (mcg/L; 1,07 µmol/L), daljnja povećanja doze nisu indicirana. 53

Strategije povećanja i kombiniranja

Postoje ograničeni empirijski dokazi koji usmjeravaju odluke o liječenju pacijenata koji ne reagiraju na klozapin. 22­24 Trenutne strategije uključuju pojačanje s ne­antipsihotičnim lijekovima kod pacijenata sa slabim
ili djelomičnim odgovorom, ili kombinirano liječenje korištenjem dva antipsihotika istovremeno.

U malom, jednostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju, 50% pacijenata pokazalo je klinički značajno poboljšanje simptoma s povećanjem klozapina elektrokonvulzivnom terapijom (ECT), u usporedbi s onima u
skupini koja je primala monoterapiju klozapinom bez odgovora . Kada su pacijenti u skupini na monoterapiji klozapinom primili ECT, 47% pokazalo je klinički značajno poboljšanje. 23

Stabilizatori raspoloženja često se koriste kao strategija povećanja, i dok litij ne pojačava antipsihotički učinak, može poboljšati labilni afekt i agitirano ponašanje kod odabranih pacijenata. 23 Indukcija enzima
karbamazepinom može uzrokovati smanjenje koncentracije antipsihotika u serumu i potencijalno pogoršati psihotične simptome u nekih bolesnika. 23,57

Dostupni su samo ograničeni podaci koji podupiru povećanje antidepresiva antipsihotika. 22­24 Međutim, zabilježeni su dosljedno pozitivni rezultati pri korištenju selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina
(SSRI) za liječenje opsesivno­kompulzivnih simptoma koji se pogoršavaju ili se javljaju tijekom liječenja klozapinom .

Kombinacija FGA sa SGA i kombiniranje različitih SGA predloženi su kao intervencijske strategije za pacijente otporne na liječenje. Farmakodinamički, postoji ograničeno obrazloženje za objašnjenje kako bi
kombinacije antipsihotika proizvele povećanu učinkovitost, ali mogući su rezultati pojačanih nuspojava na lijekove, osobito povećanog EPS­a, metaboličkih učinaka i hiperprolaktinemije. 22 Dokaza koji podržavaju
kombinacije antipsihotika je malo. Međutim, velika finska studija baze podataka, koja je koristila pacijente kao vlastitu kontrolu, otkrila je da klozapin plus aripiprazol imaju nižu stopu ponovnih hospitalizacija nego
bilo koja druga monoterapija ili kombinacija antipsihotika. 58Ovo promatračko ispitivanje nije provedeno na pacijentima za koje je utvrđeno da su otporni na liječenje. Bez obzira na to, ova tema ostaje vrlo sporna, a
praksa kliničara često nije usklađena s dostupnim dokazima. Štoviše, dostupnost novih mogućnosti liječenja može rezultirati pokušajima kombiniranih terapija s antipsihoticima bez dovoljno znanstvenih dokaza.
Ovakav pristup dodatno komplicira primjenu sustavnog liječenja shizofrenije utemeljenog na dokazima. Općenito, niz monoterapija antipsihoticima, uključujući klozapin , ima prednost u odnosu na kombinacije
antipsihotika. 22 Međutim, kada klozapinne postigne željene rezultate, ponekad se razmatra vremenski ograničeno ispitivanje kombinacije (npr. maksimalno 12 tjedana) s pacijentom koji se pažljivo procjenjuje
korištenjem standardiziranih ljestvica za procjenu simptomatologije. 23 Ako se ne primijeti vidljivo poboljšanje, treba smanjiti dozu jednog od lijekova i prekinuti ga. Međutim, ako pacijent ima djelomični odgovor
(više od ili jednako 20% poboljšanja pozitivnih simptoma) nakon 12 tjedana kombiniranog liječenja, lijekove treba titrirati do doza na gornjoj granici terapijskog raspona, a liječenje treba nastaviti još neko vrijeme.
dodatnih 12 tjedana prije nego što se razmotri promjena liječenja.

Nasilje u shizofreniji

Većina ljudi sa shizofrenijom ne pokazuje nasilno ponašanje; međutim, veća je vjerojatnost da će biti nasilni od opće populacije. Stopa nasilja kod osoba sa shizofrenijom je 9,9% u usporedbi s 1,6% u općoj
populaciji. 36 Čimbenici rizika za nasilje uključuju one povezane s nasiljem u općoj populaciji (npr. traume u djetinjstvu i izloženost nasilju, poremećaji ovisnosti o alkoholu i drogama, psihopatija i pristup vatrenom
oružju) i (u manjoj mjeri) psihotične simptome. 36 Većina rizika od nasilja povezana je s popratnim poremećajima ovisnosti o ovisnosti. 36 Pacijenti su izloženi riziku da postanu nasilni kada im se bolest vrati, pa je
održavanje kliničke stabilnosti pacijenata glavno razmatranje. klozapinUtvrđeno je da je superiorniji od drugih antipsihotika u smanjenju agresivnog i nasilnog ponašanja. 36 Neke države imaju zakone o
ambulantnom lečenju prema kojima su pacijenti u opasnosti od nasilja "prisiljeni" na stalnu njegu, a ako ne uspiju, vraćaju se u bolnicu. Pacijenti koji su opasni uvijek se vode ili u samom pravnom sustavu ili pravno
kao "forenzički" pacijenti gdje se drže sudskim nalogom u psihijatrijskoj ustanovi.

Mehanizam djelovanja antipsihotika

Točan mehanizam djelovanja antipsihotika nije poznat. Antipsihotici se klasificiraju u tri različite kategorije: (a) tipični (tradicionalni ili FGA) (visoki antagonizam D   i nizak antagonizam receptora serotonina­2 [5­HT
2

 ]); (b) atipični (SGA) (umjereni do visoki D   antagonizam i visoki 5­HT   antagonizam); i (c) atipični nalik klozapinu (nizak D2   i visok 5­   antagonizam). 59 Uz iznimku aripiprazola i brekspiprazola , svi

2A 2 2A antagonizam HT2A

trenutni SGA imaju veći afinitet za 5­HT   receptore nego D   receptore, a brekspiprazolpokazuje jači antagonizam 5­   receptora od aripiprazola. 59,60 Brekspiprazol također pokazuje veći afinitet za serotonin­1A

2A 2 HT2A

(5­HT   ) receptor u usporedbi s aripiprazolom , ali s manjom intrinzičnom D   aktivnošću od aripiprazola. 60

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
1A 2

Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 14 / 49
Prospektivne studije vezanja antipsihotičkih receptora kod ljudi koristile su PET skeniranje za ispitivanje vezanja neurotransmiterskih receptora 12 sati nakon doze kod malog broja pojedinaca u koncentracijama u
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 59
stanju ravnoteže. Predloženo je da je najmanje 60% do 65% okupacije D2   potrebno za smanjenje pozitivnih psihotičnih simptoma, dok je blokada od približno 77% ili više D2   povezana s EPS­om. 
receptora receptora

Tablica 87­5 prikazuje relativne razlike u vezivanju receptora za različite agense. Općenito, svi FGA su antagonisti DA receptora s visokim afinitetom za D   receptore, a tijekom kroničnog liječenja, između 70% i 90% D
2
Mehanizam djelovanja antipsihotika
Butler University
Točan mehanizam djelovanja antipsihotika nije poznat. Antipsihotici se klasificiraju u tri različite kategorije: (a) tipični (tradicionalni ili FGA) (visoki antagonizam D   i nizak antagonizam receptora serotonina­2 [5­HT
2 Access Provided by:
 ]); (b) atipični (SGA) (umjereni do visoki D   antagonizam i visoki 5­HT   antagonizam); i (c) atipični nalik klozapinu (nizak D2   i visok 5­   antagonizam). 59 Uz iznimku aripiprazola i brekspiprazola , svi
2A 2 2A antagonizam HT2A

trenutni SGA imaju veći afinitet za 5­HT   receptore nego D   receptore, a brekspiprazolpokazuje jači antagonizam 5­   receptora od aripiprazola. 59,60 Brekspiprazol također pokazuje veći afinitet za serotonin­1A

2A 2 HT2A

(5­HT   ) receptor u usporedbi s aripiprazolom , ali s manjom intrinzičnom D   aktivnošću od aripiprazola. 60

1A 2

Prospektivne studije vezanja antipsihotičkih receptora kod ljudi koristile su PET skeniranje za ispitivanje vezanja neurotransmiterskih receptora 12 sati nakon doze kod malog broja pojedinaca u koncentracijama u
stanju ravnoteže. Predloženo je da je najmanje 60% do 65% okupacije D2   potrebno za smanjenje pozitivnih psihotičnih simptoma, dok je blokada od približno 77% ili više D2   povezana s EPS­om. 59
receptora receptora

Tablica 87­5 prikazuje relativne razlike u vezivanju receptora za različite agense. Općenito, svi FGA su antagonisti DA receptora s visokim afinitetom za D   receptore, a tijekom kroničnog liječenja, između 70% i 90% D
2
receptori u strijatumu obično su zauzeti. Nasuprot tome, tijekom liječenja klozapinom samo je   % do 47% D2 receptora zauzeto, čak i s visokim dozama. Noviji SGA imaju varijabilno D   vezanje. Nisko vezanje D 
2 38 2 2

uočeno kod SGA može se izravno povezati s brzinom kojom se antipsihotik odvaja od D   receptora. 59 Ova prolazna blokada DA receptora može biti prikladna za stvaranje antipsihotičkog učinka, ali je dugotrajna D 
2 2

blokada potrebna za proizvodnju EPS­a i trajne hiperprolaktinemije. Aripiprazol i brekspiprazol su djelomični agonisti na D  receptore, i predstavljaju daljnju razradu DA hipoteze antipsihotičkog djelovanja. 59,60
2

TABLE 87­5
Relative Neuroreceptor Binding Affinities of Select Antipsychotics

Aripiprazole Asenapine Chlorpromazine Clozapine Haloperidol Iloperidone Lumateperone Lurasidone Olanzapine Paliperidone Quetiapine Risperidone Ziprasidone

D1 ­ ++ + + + ++ + ­ + +

D2 ++++ +++ +++ + ++++ +++ ++ +++ ++ +++ + +++ +++

D3 ++ +++ +++ + +++ +++ ++ + ++ ­ ++ ++

D4 + +++ +++ ++ +++ ++ ++ ­ ­ ­ ++

5­ ++ ++ ­ ­ ­ ++ + ­ ­ ­ ­ +++
HT1A

5­ + ­ ­ ­ + ­ + +++
HT1D

5­ +++ +++ ++ +++ + ++++ ++++ +++ +++ +++ ++ ++++ ++++
HT2A

5­ + ++++ ++ ++ ­ ++ + ++ + ­ ++ ++++
HT2C

5­HT6 + +++ ++ ++ ­ ++ ++ ­ ­ ­ +

5­HT7 ++ +++ ++ ++ ­ ++++ ­ ++ ­ +++ ++

α + +++ ++++ +++ +++ ++++ ++ + ++ +++ +++ +++ ++

α + ++ + + ­ ++ + + ++ ­ ++ ­

H1 + ++ ++++ +++ ­ ++ ­ ­ +++ ­ ++ ­ ­

m1 ++ ­ ++++ ­ ­ +/­ ­ +++ ­ ++ ­ ­

Relative neuroreceptor binding affinities of select antipsychotics.

(­) = minimal or none; (+) = low; (++) = moderate; (+++) = high; (++++) = very high

Data from References 61 and 62.

Farmakologija iloperidona je drugačija po tome što ima visok afinitet za D2   dopaminske­3 (D3   i 5­   (D4 ), serotonin­6 (5­HT   ­HT   ) i α1 ­receptore. 27 Asenapin

, ) HT2A receptore, i umjereni afinitet za dopaminske­ 4 6 ), serotonin­7 ( 5 7

ima visok afinitet za 5­HT 2A i D 2 receptore, kao i za α 1 ­ i histamin­1 receptore s popunjenošću D 2 od približno 80% sa sublingvalnom dozom od 5 do 10 mg dva puta dnevno. 28 Kariprazin ima veliki afinitet za D 2 i D3

 kao djelomični agonist, pri čemu je D3   značajno veća od   . Također je djelomični agonist 5­   receptora i antagonist serotonin­1B (5­   ) receptora. 29 Stoga je, s obzirom na sve te različite

receptore potencija D2 HT1A HT1B

mehanizme djelovanja, naše razumijevanje načina na koji oni stvaraju klinički profil još uvijek u povojima.

S niskom dozom risperidona (2­5 mg/dan), vezanje D   kreće se od 60% do 79%, ali s dozama većim od 6 mg dnevno, vezanje obično prelazi prag od 77% povezan s razvojem EPS­a. Risperidon u dozi od 2 mg/dan
2

dovodi do vezivanja 5­   većeg od 70%, a kod doze od 4 mg/dan to je gotovo 100%. 59 Olanzapin od 10 do 20 mg/dan proizvodi vezanje D   u rasponu od 71% do 80%, dok se kod 30 do 40 mg/dan kreće od 83% do

HT2A 2

88%. Ziprasidon ima najveći omjer afiniteta 5­HT   prema D   od svih trenutno dostupnih antipsihotika. Također je snažan serotonin­1A (5­HT  ) agonist. 59

2A 2 1A

Kvetiapin ima najniže vezanje D   . U dozama od 300 do 600 mg/dan, vezanje D   12 sati nakon doze kreće se od 0% do 27%. Čak i kod kvetiapina od 800 mg/dan, samo   % D2 receptora je zauzeto. Pri tim istim

2 2 30

dnevnim dozama, 45% do 90% 5­HT   receptora je zauzeto. Međutim, kada se ispituje vezanje kvetiapina D2   do 3 sata nakon doze, 58% odnosno 64% receptora bilo je zauzeto s 400 odnosno 450 mg.

2A 2

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109 2
Lumateperon je umjereni antagonist i D1 i D2 receptora i snažan antagonist 5­   . U osoba sa shizofrenijom, lumateperon je zauzimao približno 42% D   receptora. Također je presinaptički agonist DA i
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley HT2A receptora Page 15 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
inhibitor ponovne pohrane 5­HT. Neizravno modulira glutamatergičku aktivnost što rezultira povećanom aktivnošću NMDA i AMPA.  33,62

Smatra se da se primarni terapijski učinci antipsihotika javljaju u limbičkom sustavu, uključujući ventralni striatum, dok se smatra da je EPS povezan s blokadom DA u dorzalnom striatumu. Za SGA, antagonizam 5­HT
 u kombinaciji s umjerenom blokadom D   dovodi do oslobađanja DA u prefrontalnom korteksu, a to je jedno od objašnjenja za smanjenje negativnih simptoma i poboljšanje kognicije prijavljenih s ovim
2A 2
S niskom dozom risperidona (2­5 mg/dan), vezanje D   kreće se od 60% do 79%, ali s dozama većim od 6 mg dnevno, vezanje obično prelazi prag od 77% povezan s razvojem EPS­a. Risperidon u dozi od 2 mg/dan
2

dovodi do vezivanja 5­  Butler University
 većeg od 70%, a kod doze od 4 mg/dan to je gotovo 100%. 59 Olanzapin od 10 do 20 mg/dan proizvodi vezanje D   u rasponu od 71% do 80%, dok se kod 30 do 40 mg/dan kreće od 83% do
HT2A 2
Access Provided by:
88%. Ziprasidon ima najveći omjer afiniteta 5­HT   prema D   od svih trenutno dostupnih antipsihotika. Također je snažan serotonin­1A (5­HT  ) agonist. 59
2A 2 1A

Kvetiapin ima najniže vezanje D   . U dozama od 300 do 600 mg/dan, vezanje D   12 sati nakon doze kreće se od 0% do 27%. Čak i kod kvetiapina od 800 mg/dan, samo   % D2 receptora je zauzeto. Pri tim istim

2 2 30

dnevnim dozama, 45% do 90% 5­HT   receptora je zauzeto. Međutim, kada se ispituje vezanje kvetiapina D2   do 3 sata nakon doze, 58% odnosno 64% receptora bilo je zauzeto s 400 odnosno 450 mg.

2A 2

2
Lumateperon je umjereni antagonist i D1 i D2 receptora i snažan antagonist 5­   . U osoba sa shizofrenijom, lumateperon je zauzimao približno 42% D   receptora. Također je presinaptički agonist DA i
HT2A receptora

inhibitor ponovne pohrane 5­HT. Neizravno modulira glutamatergičku aktivnost što rezultira povećanom aktivnošću NMDA i AMPA. 33,62

Smatra se da se primarni terapijski učinci antipsihotika javljaju u limbičkom sustavu, uključujući ventralni striatum, dok se smatra da je EPS povezan s blokadom DA u dorzalnom striatumu. Za SGA, antagonizam 5­HT
 u kombinaciji s umjerenom blokadom D   dovodi do oslobađanja DA u prefrontalnom korteksu, a to je jedno od objašnjenja za smanjenje negativnih simptoma i poboljšanje kognicije prijavljenih s ovim
2A 2

antipsihoticima. 48 Lijekovi koji nisu D   antagonisti trenutno su u kliničkim ispitivanjima za liječenje shizofrenije. Ako ove lijekove odobri FDA, oni bi mogli imati značajan učinak na to kako gledamo na mehanizme
2
djelovanja i učinkovitost antipsihotika.

Kao što je spomenuto, antipsihotici se razlikuju u svojim učincima na druge receptorske sustave neurotransmitera. 59 Iako je značaj ovih različitih mehanizama na učinkovitost nejasan, oni potencijalno objašnjavaju
razlike u profilima nuspojava lijekova. Ove razlike u farmakodinamičkim profilima ističu da SGA nisu jednaki i da pacijenti koji dobiju neadekvatan klinički odgovor (bilo učinkovitost ili nuspojave lijeka) s jednim
antipsihotikom mogu imati bolji odgovor/podnošljivost na alternativni lijek. Stoga bi serijska ispitivanja monoterapije SGA trebala isprobati kod pacijenata koji su dobili suboptimalni klinički odgovor (vidi sliku 87­1
).

Farmakokinetika

Kao klasa, antipsihotici su visoko lipofilni i snažno se vežu za membrane i proteine plazme. Lako se distribuiraju u većinu tkiva s velikom opskrbom krvlju i mogu se akumulirati u tkivima; stoga imaju velike količine
distribucije. 63 Većina antipsihotika se u velikoj mjeri metabolizira, prvenstveno kroz putove citokroma P450 (CYP) u jetri, osim ziprasidona , koji se u velikoj mjeri metabolizira putem aldehid oksidaze. Flufenazin i
perfenazin se metaboliziraju preko CYP2D6, te su stoga podložni farmakogenetski reguliranom metabolizmu. 64 Ovo je također jedan od glavnih puteva za metabolizam aripiprazola , brekspiprazola ,haloperidol ,
iloperidon i risperidon. 64 Trideset posto do 35% ljudi afričkog i azijskog podrijetla su spori do srednji metabolizatori CYP2D6, a približno 0% do 5% Afroamerikanaca, 1% Azijata i 5% do 10% bijelaca su slabi
metabolizatori. 65 Osim toga, neki ljudi švedskog podrijetla i do 30% onih iz sjeverne Afrike mogu biti ultrabrzi metabolizatori CYP2D6. 66 Genetske varijacije unutar CYP1A2 mogu potencijalno rezultirati smanjenjem
brzine metabolizma klozapina , dok pušenje može povećati klozapin i olanzapinmetabolizam zbog učinka cigaretnog dima koji inducira CYP1A2 povezan s određenim genotipom. 64,65 Prilikom doziranja i praćenja
kliničkih učinaka antipsihotika treba uzeti u obzir farmakogenomiku. 64­66 Dodatni resursi koji se odnose na specifične parove gena i lijekova za informacije o farmakogenomici mogu se dobiti na web stranici
Konzorcija za implementaciju kliničke farmakogenomike (CPIC) ( www.cipicpgx.org ). Tablica 87­6 prikazuje istaknute metaboličke putove odabranih antipsihotika.

TABLE 87­6
Pharmacokinetic Parameters of Selected Antipsychotics

Medication Bioavailability (%) Half­Life Major Metabolic Pathways Active Metabolites

Selected First­Generation Antipsychotics (FGAs)

Chlorpromazine 10­30 8­35 hr FMO3, CYP3A4 7­Hydroxy, others

Haloperidol 40­70 12­36 hr CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 Reduced haloperidol

Perphenazine 20­25 8.1­12.3 hr CYP2D6 7­OH­perphenazine

Second­Generation Antipsychotics (SGAs)

Aripiprazole 87 48­68 hr CYP2D6, CYP3A4 Dehydroaripiprazole

Asenapine <2 orally 13­39 hr CYP1A2, UGT1A4, CYP2D6, CYP3A4 None known

35 SL

Nonlinear

Brexpiprazole 95 91 hr CYP2D6, CYP3A4 DM­3411

Cariprazine 2­4 days, DDCAR 1­3 weeks CYP3A4, CYP2D6 Desmethyl cariprazine (DCAR),

Didesmethyl cariprazine (DDCAR)

Clozapine 12­81 11­105 hr CYP1A2, CYPD6, CYP3A4 Desmethylclozapine

Iloperidone 96 18­33 hr CYP2D6, CYP3A4 P88

Lumateperone 4.4 13­21 hr CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, Aldoketoreductase 1C1, UGT1A1, UGT1A4, UGT 2B15 IC200131, IC200161, IC200565

Lurasidone 10­20 18 hr CYP3A4, CYP1A2 ID­14233 and ID­14326

Olanzapine 80 20­70 hr CYP1A2, CYP3A4, FMO3 N­Glucuronide; 2­OH­methyl; 4­N­oxide

Paliperidone ER 28 23 hr Renal unchanged (59%) None known

CYP3A4 and multiple pathways

Quetiapine 9 ± 4 6.88 hr CYP3A4, CYP3A5 N­desalkylquetiapine

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Quetiapine XR 7 hr CYP3A4, CYP3A5 N­desalkylquetiapine
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 16 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Risperidone 68 3­24 hr CYP2D6, CYP3A4 9­OH­risperidone

Ziprasidone 59 4­10 hr Aldehyde oxidase, CYP3A4, CYP1A2 None

perfenazin se metaboliziraju preko CYP2D6, te su stoga podložni farmakogenetski reguliranom metabolizmu. 64 Ovo je također jedan od glavnih puteva za metabolizam aripiprazola , brekspiprazola ,haloperidol ,
iloperidon i risperidon. 64 Trideset posto do 35% ljudi afričkog i azijskog podrijetla su spori do srednji metabolizatori CYP2D6, a približno 0% do 5% Afroamerikanaca, 1% Azijata i 5% do 10% bijelaca su slabi
Butler University
metabolizatori. 65 Osim toga, neki ljudi švedskog podrijetla i do 30% onih iz sjeverne Afrike mogu biti ultrabrzi metabolizatori CYP2D6. 66 Genetske varijacije unutar CYP1A2 mogu potencijalno rezultirati smanjenjem
Access Provided by:
brzine metabolizma klozapina , dok pušenje može povećati klozapin i olanzapinmetabolizam zbog učinka cigaretnog dima koji inducira CYP1A2 povezan s određenim genotipom. 64,65 Prilikom doziranja i praćenja
kliničkih učinaka antipsihotika treba uzeti u obzir farmakogenomiku. 64­66 Dodatni resursi koji se odnose na specifične parove gena i lijekova za informacije o farmakogenomici mogu se dobiti na web stranici
Konzorcija za implementaciju kliničke farmakogenomike (CPIC) ( www.cipicpgx.org ). Tablica 87­6 prikazuje istaknute metaboličke putove odabranih antipsihotika.

TABLE 87­6
Pharmacokinetic Parameters of Selected Antipsychotics

Medication Bioavailability (%) Half­Life Major Metabolic Pathways Active Metabolites

Selected First­Generation Antipsychotics (FGAs)

Chlorpromazine 10­30 8­35 hr FMO3, CYP3A4 7­Hydroxy, others

Haloperidol 40­70 12­36 hr CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 Reduced haloperidol

Perphenazine 20­25 8.1­12.3 hr CYP2D6 7­OH­perphenazine

Second­Generation Antipsychotics (SGAs)

Aripiprazole 87 48­68 hr CYP2D6, CYP3A4 Dehydroaripiprazole

Asenapine <2 orally 13­39 hr CYP1A2, UGT1A4, CYP2D6, CYP3A4 None known

35 SL

Nonlinear

Brexpiprazole 95 91 hr CYP2D6, CYP3A4 DM­3411

Cariprazine 2­4 days, DDCAR 1­3 weeks CYP3A4, CYP2D6 Desmethyl cariprazine (DCAR),

Didesmethyl cariprazine (DDCAR)

Clozapine 12­81 11­105 hr CYP1A2, CYPD6, CYP3A4 Desmethylclozapine

Iloperidone 96 18­33 hr CYP2D6, CYP3A4 P88

Lumateperone 4.4 13­21 hr CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, Aldoketoreductase 1C1, UGT1A1, UGT1A4, UGT 2B15 IC200131, IC200161, IC200565

Lurasidone 10­20 18 hr CYP3A4, CYP1A2 ID­14233 and ID­14326

Olanzapine 80 20­70 hr CYP1A2, CYP3A4, FMO3 N­Glucuronide; 2­OH­methyl; 4­N­oxide

Paliperidone ER 28 23 hr Renal unchanged (59%) None known

CYP3A4 and multiple pathways

Quetiapine 9 ± 4 6.88 hr CYP3A4, CYP3A5 N­desalkylquetiapine

Quetiapine XR 7 hr CYP3A4, CYP3A5 N­desalkylquetiapine

Risperidone 68 3­24 hr CYP2D6, CYP3A4 9­OH­risperidone

Ziprasidone 59 4­10 hr Aldehyde oxidase, CYP3A4, CYP1A2 None

UGT, UDP glucuronosyltransferases genes; FMO3, flavin containing monooxygenase 3 gene; SL, sublingual.

aB o l d print indicates major pathway.

Data from References 27­29, 33, 60, and 63­67.

Asenapin je jedinstven po tome što ima manje od 2% bioraspoloživosti nakon oralne primjene, ali ima bioraspoloživost od približno 35% sublingvalno ­ FDA odobrila način primjene. Jelo i piće unutar 10 minuta
nakon sublingvalne primjene smanjit će bioraspoloživost, a bioraspoloživost se smanjuje s pojedinačnim dozama iznad 10 mg. 28,66

Većina antipsihotika ima dugo poluvrijeme eliminacije, općenito 24 sata ili više, s izuzetkom kvetiapina i ziprasidona , koji imaju kratko poluvrijeme. 63,66 Među SGA samo klozapin ima utvrđenu terapijsku
koncentraciju u serumu, pri čemu je učinkovitost povezana s koncentracijom klozapina u plazmi većom od 350 ng/mL (mcg/L; 1,07 µmol/L). 63 Nije poznato postoji li potencijalna maksimalna terapijska koncentracija
klozapina u serumu. klozapinserumsku koncentraciju treba postići prije nego što prijeđe 600 mg dnevno, u bolesnika koji razviju neuobičajene ili teške nuspojave na lijekove, u bolesnika koji istodobno uzimaju
lijekove koji mogu uzrokovati interakcije lijekova, u bolesnika koji imaju dobne ili patofiziološke promjene koje upućuju na promjenu farmakokinetike, ili za procjenu pridržavanja pacijenta. 63,66

N eželjene reakcije na lijekove

Tablica 87­7 predstavlja relativni rizik uobičajenih kategorija nuspojava antipsihotika, o kojima se govori u nastavku s obzirom na zahvaćeni organski sustav. Opći pristup praćenju i procjeni nuspojava lijekova
zahtijeva prospektivno praćenje od strane kliničara, po mogućnosti uz korištenje temeljitog pregleda sustava. Ljestvice samoocjenjivanja usmjerene na pacijenta mogu biti korisne, jer mnogi pacijenti sa
shizofrenijom ne prihvaćaju spremno nuspojave lijekova.

TABLE 87­7

Relative Incidence of Adverse Medication Reactions from Commonly Used Antipsychoticsa,b

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
Sedation EPS Anticholinergic Orthostasis Weight Gain ProlactinPage 17 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Aripiprazole + +c + + + ±

Asenapine ++ +/++ + + ++ +
lijekove koji mogu uzrokovati interakcije lijekova, u bolesnika koji imaju dobne ili patofiziološke promjene koje upućuju na promjenu farmakokinetike, ili za procjenu pridržavanja pacijenta. 

N eželjene reakcije na lijekove Butler University
Access Provided by:
Tablica 87­7 predstavlja relativni rizik uobičajenih kategorija nuspojava antipsihotika, o kojima se govori u nastavku s obzirom na zahvaćeni organski sustav. Opći pristup praćenju i procjeni nuspojava lijekova
zahtijeva prospektivno praćenje od strane kliničara, po mogućnosti uz korištenje temeljitog pregleda sustava. Ljestvice samoocjenjivanja usmjerene na pacijenta mogu biti korisne, jer mnogi pacijenti sa
shizofrenijom ne prihvaćaju spremno nuspojave lijekova.

TABLE 87­7

Relative Incidence of Adverse Medication Reactions from Commonly Used Antipsychoticsa,b

Sedation EPS Anticholinergic Orthostasis Weight Gain Prolactin

Aripiprazole + +c + + + ±

Asenapine ++ +/++ + + ++ +

Brexpiprazole + + ± + + +

Cariprazine ± +/++c + + + +

Chlorpromazine +++ +++ ++++ ++++ ++ ++

Clozapine ++++ ± ++++ ++++ ++++ ±

Fluphenazine + ++++ + + + +++

Haloperidol ++ ++++ + + + +++

Iloperidone + ± +++ +++ +++ +

Lumateperone + ± + + + +

Lurasidone ++ +/++c + + + ++

Olanzapine ++ ++ +++ ++ ++++ +

Paliperidone + ++ + + ++ ++++

Perphenazine + ++++ + + + +++

Quetiapine +++ + ++++ ++ +++ +

Risperidone ++ ++ + ++ ++ ++++

Thioridazine ++ +++ ++++ ++++ + +++

Thiothixene ++ ++++ + + + +++

Ziprasidone ++ ++ + + + +

EPS, extrapyramidal side effects—includes dystonias, parkinsonism, akathisia, and tardive dyskinesia.

Relative side effect risk: ±, negligible; +, low; ++, moderate; +++, moderately high; ++++, high.

aAdverse medication reactions shown are relative risk based on doses within the recommended therapeutic range.

b Individual patient risk varies depending on patient­specific factors.

cPrimarily akathisia.

Kao što je ranije spomenuto, neželjene reakcije na lijekove jedan su od primarnih prediktora nepridržavanja pacijenta. Uz mnoštvo dostupnih antipsihotika, trebalo bi razmotriti korištenje alternativnih lijekova kako
bi se poboljšali rezultati pacijenata kod onih koji podržavaju loše podnošljive nuspojave lijekova. Kako saznajemo više o relativnim rizicima (npr. metabolički, produljenje QTc intervala i EPS), bit će potrebno redovito
preispitivati koje antipsihotike treba smatrati alternativama prve linije liječenja.

Endokrilni sustav

Unutar hipotalamičkog tuberoinfundibularnog trakta, blokada DA dovodi do povećanih razina prolaktina s hiperprolaktinemijom koja se javlja u do 71% pacijenata s dijagnosticiranom shizofrenijom i liječenih
antipsihoticima. 68 Dok studije u SAD­u ne pokazuju spolnu razliku u incidenciji hiperprolaktinemije izazvane antipsihoticima, studije u Velikoj Britaniji pokazuju da je dvostruko veća vjerojatnost da će žene doživjeti
hiperprolaktinemiju izazvanu antipsihoticima nego muškarci (52% prema 26%, redom). 68,69Glavni simptomi povezani s hiperprolaktinemijom su ginekomastija, galaktoreja, menstrualne nepravilnosti, neplodnost i
seksualna disfunkcija. Iako je klinički značaj nejasan, kronična hiperprolaktinemija povezana je sa smanjenom mineralnom gustoćom kostiju, što može izložiti bolesnike većem riziku od osteoporoze. 70 Čini se da se
tolerancija ne razvija na hiperprolaktinemiju izazvanu antipsihoticima. 71 Općenito, FGA su povezani s višim stopama hiperprolaktinemije nego SGA, izuzeci su risperidon i paliperidon za koje su zabilježene stope
veće od 70%. 68,69,71 Kako slabo prodiru kroz krvno­moždanu barijeru, njihova veća prisutnost na D  receptori u hipofizi mogu pridonijeti ovom štetnom učinku. 68,69,71 S druge strane, djelomični agonist D 
2 2 ,

aripiprazol više štedi prolaktin, a drugi noviji antipsihotici uključujući asenapin , iloperidon , lurasidon , brekspiprazol , kariprazin i lumatepron nisu pokazali da izazivaju klinički značajne promjene u razinama
prolaktina . 27,28,30,68,72,73

Ako pacijent doživi simptomatsku hiperprolaktinemiju, prijelaz na lijek koji ima minimalni dugotrajni učinak na prolaktin je razumna opcija liječenja, kao i pokušaj snižavanja doze antipsihotika. Međutim, obje
intervencije nose rizik od recidiva. Povećanje s aripiprazolom od 5 do 30 mg dnevno može pomoći u smanjenju hiperprolaktinemije izazvane risperidonom. 74 Međutim, bilo je i nizova slučajeva u kojima se izvješćuje
o pogoršanju simptoma s dodatkom aripiprazola i, općenito, antipsihotička polifarmacija se ne preporučuje. 68 Agonisti dopamina , bromokriptin , kabergolin i pramipeksolpokazalo se da smanjuju prolaktin, ali se
ovaj pristup ne preporučuje zbog nedostatka kontroliranih ispitivanja, kao i izvješća o pogoršanju psihoze. 68 Za žene sa shizofrenijom koje pate od amenoreje zbog hiperprolaktinemije izazvane antipsihoticima,
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
pokazalo se da metformin od 750 do 1500 mg/dan vraća menstrualnu funkciju, s povezanim smanjenjem razine prolaktina. 75 Iako je ovo potencijalno privlačna intervencija, posebno kod pacijenata koji dobivaju na
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 18 / 49
tjelesnoj težini i kod kojih postoji rizik od dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM), potrebni su dodatni dokazi prije nego što se preporuči metformin kao intervencija prve linije za žene s hiperprolaktinemijom izazvanom
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
75
antipsihoticima. 

Povećanje tjelesne težine često se prijavljuje i kod odraslih i kod djece koja primaju antipsihotike, 76,77 i često se viđa unutar prvih 12 tjedana od početka uzimanja antipsihotika, pri čemu se stopa povećanja tjelesne
76,77 78
 2 2 ,

aripiprazol više štedi prolaktin, a drugi noviji antipsihotici uključujući asenapin , iloperidon , lurasidon , brekspiprazol , kariprazin i lumatepron nisu pokazali da izazivaju klinički značajne promjene u razinama
Butler University
prolaktina . 27,28,30,68,72,73
Access Provided by:
Ako pacijent doživi simptomatsku hiperprolaktinemiju, prijelaz na lijek koji ima minimalni dugotrajni učinak na prolaktin je razumna opcija liječenja, kao i pokušaj snižavanja doze antipsihotika. Međutim, obje
intervencije nose rizik od recidiva. Povećanje s aripiprazolom od 5 do 30 mg dnevno može pomoći u smanjenju hiperprolaktinemije izazvane risperidonom. 74 Međutim, bilo je i nizova slučajeva u kojima se izvješćuje
o pogoršanju simptoma s dodatkom aripiprazola i, općenito, antipsihotička polifarmacija se ne preporučuje. 68 Agonisti dopamina , bromokriptin , kabergolin i pramipeksolpokazalo se da smanjuju prolaktin, ali se
ovaj pristup ne preporučuje zbog nedostatka kontroliranih ispitivanja, kao i izvješća o pogoršanju psihoze. 68 Za žene sa shizofrenijom koje pate od amenoreje zbog hiperprolaktinemije izazvane antipsihoticima,
pokazalo se da metformin od 750 do 1500 mg/dan vraća menstrualnu funkciju, s povezanim smanjenjem razine prolaktina. 75 Iako je ovo potencijalno privlačna intervencija, posebno kod pacijenata koji dobivaju na
tjelesnoj težini i kod kojih postoji rizik od dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM), potrebni su dodatni dokazi prije nego što se preporuči metformin kao intervencija prve linije za žene s hiperprolaktinemijom izazvanom
antipsihoticima. 75

Povećanje tjelesne težine često se prijavljuje i kod odraslih i kod djece koja primaju antipsihotike, 76,77 i često se viđa unutar prvih 12 tjedana od početka uzimanja antipsihotika, pri čemu se stopa povećanja tjelesne
težine s vremenom smanjuje. 76,77 Rizik smrtnosti povezane s kardiovaskularnim bolestima veći je u osoba sa shizofrenijom, 78 a to je dodatno pogoršano debljanjem povezanim s lijekovima i visokom prevalencijom
pušenja. Osim toga, pretilost je faktor rizika za dijabetes melitus. 78,79 Povećanje tjelesne težine tijekom liječenja zabrinjavajuće je za pacijente i razlog je lošeg pridržavanja lijekova. 55 Klozapin i olanzapinimaju najviše
stope debljanja izazvanog antipsihoticima (AIWG), pri čemu je olanzapin najviše proučavan i vjerojatno predstavlja najveći rizik. Antipsihotici srednjeg rizika uključuju asenapin , iloperidon , paliperidon , kvetiapin i
risperidon . Aripiprazol , lurasidon i ziprasidon povezani su s najmanjim rizikom od AIWG­a. 28,30,72,76 Čini se da noviji lijekovi, brekspiprazol , kariprazin i lumateperon , također imaju nizak rizik od AIWG­a, slično
aripiprazolu. 31,33,73

Iako je točan mehanizam za AWIG neizvjestan, povezan je s antihistaminskim učincima, antimuskarinskim učincima, adrenalinom alfa­1 i blokadom 5­HT   receptora. 77 Međutim, čimbenici prehrane i razine
2C

aktivnosti mogu igrati značajnu ulogu u ovoj populaciji, kao i prehrana nakon razdoblja loše brige o sebi. Rizik od povećanja tjelesne težine može biti veći u bolesnika s prvom psihotičnom epizodom i onih koji su na
početku bili mršavi.

Nekoliko različitih genetskih varijacija povezano je s predispozicijom za AIWG. Gen 5­HT   i njegov odnos s AIWG je najopsežniji polimorfizam. 64,80 Meta­analiza svih genetskih studija koje su proučavale polimorfizam
2c

C–759T promotorske regije gena 5­HT   receptora potvrdila je odnos s AIWG. Dok je alel C glavni alel u populaciji, meta­analiza je otkrila da alel T štiti od AIWG. 80 U ovoj istoj meta­analizi, polimorfizmi dopaminskog
2C

receptora D   ( D2 ), alfa­2 adrenergičkog receptora ( α  ) i melanokortin­4 receptora (Također je utvrđeno da su geni MC4R ) povezani s AIWG. Inzulinom inducirani gen 2 ( INSIG2 ) i protein za vezanje guanin

2 2

nukleotida ( GNB3 ) imali su manje veličine učinka, ali je također otkriveno da su povezani s AIWG. Polimorfizmi u genima za leptin i leptinske receptore, metilentetrahidrofolat reduktazu ( MTHFR ) i gen neurotrofnog
faktora koji potiče iz mozga ( BDNF ) bili su genetski ciljevi; međutim, rezultati su nedosljedni u pogledu potencijalnog odnosa između ovih polimorfizama i AIWG. 64,80,81 Općenito, AIWG je najvjerojatnije poligena i
pod utjecajem čimbenika okoliša.

Kombinaciju olanzapina i samidorfana odobrila je FDA za upotrebu u shizofreniji i bipolarnom poremećaju u svibnju 2021. Dodavanje samidorfana, funkcionalnog opioidnog antagonista, olanzapinu novi je pristup
za ublažavanje debljanja izazvanog olanzapinom. U 24­tjednom ispitivanju faze 3, kombinacija olanzapin /samidorfan rezultirala je značajno manjim povećanjem tjelesne težine u usporedbi s monoterapijom
olanzapinom , s prosječnim povećanjem težine od 3,18 kg (7,01 lb) odnosno 5,08 kg (11,2 lb). 82 Dodatno, značajno manje ispitanika u kombiniranoj skupini imalo je >7% porast tjelesne težine u usporedbi s
monoterapijom olanzapinom (27,5% prema 42,7%, respektivno). Nažalost,Kombinacija olanzapin /samidorfan nije rezultirala nikakvom metaboličkom dobrobiti u usporedbi s monoterapijom olanzapinom . 82

Preporučeno je nekoliko drugih pristupa za rješavanje problema debljanja. Zamjena antipsihotika drugim sredstvom s manjom sklonošću debljanju jedan je od izbora, a konsenzusna radna skupina Američke
udruge za dijabetes preporučuje razmatranje promjene antipsihotika ako pacijent dobije više od 5% osnovne tjelesne težine nakon početka uzimanja lijeka. 83 Metformin je učinkovit u liječenju AIWG­a s meta­
analizom koja pokazuje prosječan gubitak težine od 3,17 kg (6,99 lb) u usporedbi s placebom. 84Ograničenje prehrane, tjelovježba i programi modificiranja ponašanja navodno su uspješni. Klinička ispitivanja
Reducing Weight and Diabetes Risk in an Underserved Population (STRIDE) i Randomized Trial of Achieving Healthy Lifestyles in Psychiatric Rehabilitation (ACHIEVE) pokazala su da su bihevioralne intervencije
mršavljenja rezultirale značajnim gubitkom težine kod pacijenata s mentalnim bolestima koji su primali antipsihotike. Studija STRIDE također je pokazala smanjenje glukoze natašte tijekom razdoblja od 6 i 12
mjeseci korištenjem takvih intervencija. 80,85,86

Ispitivanje Poboljšanje metaboličkih parametara u liječenju djece antipsihoticima (IMPACT) jedino je randomizirano ispitivanje koje uspoređuje različite strategije za liječenje prekomjerne tjelesne težine/pretilih
mladih ljudi koji su iskusili značajno povećanje tjelesne težine na antipsihoticima. 87 Sve skupine dobile su edukaciju o zdravom načinu života i bile su randomizirane za dodavanje metformina , prelazak na
aripiprazol ili nastavak uzimanja osnovnog antipsihotika. U ovom 24­tjednom ispitivanju, dodatni unos metformina ili prelazak na aripiprazol rezultirali su smanjenjem z­rezultata BMI, gdje je nastavak uzimanja
antipsihotika rezultirao povećanjem. 87

Bolesnici sa shizofrenijom imaju dvostruko veću prevalenciju T2DM u usporedbi s općom populacijom. 78 Iako sama bolest doprinosi povećanom riziku, antipsihotici su glavni čimbenik koji pridonosi, pri čemu osobe
koje su bile izložene antipsihoticima imaju veće stope T2DM od onih koje nisu bile izložene. 78,79 Točan mehanizam kojim antipsihotici povećavaju rizik od T2DM nije poznat. Dok debljanje koje se vidi kod
antipsihotika može dovesti do inzulinaotpornosti i povećanog rizika od T2DM, sustavni pregled dijabetičke ketoacidoze (DKA) povezane s antipsihoticima otkrio je da je debljanje povezano samo s otprilike polovicom
uključenih slučajeva, a DKA je često bio prvi pokazatelj dijagnoze dijabetesa. SGA mogu brzo i izravno utjecati na metabolizam glukoze neovisno o AIWG­u i adipoznosti. 88 Antipsihotici također mogu izravno
uzrokovati T2DM kroz povećanu otpornost na inzulin ili oslabljenu funkciju β­stanica ili kombinaciju to dvoje. 79 Najveće povećanje poremećaja glukoze obično se događa tijekom prvih 14 tjedana liječenja, 85 i za
klozapin , olanzapin , kvetiapin irisperidon gotovo 60% novonastalih dijabetesa javilo se unutar prvih 6 mjeseci od početka liječenja. 83,85

Označavanje proizvoda koje je odobrila FDA za sve SGA odražava povećani rizik od dijabetes melitusa kod pacijenata koji uzimaju ove lijekove, ali rizik varira ovisno o antipsihotiku. Klozapin i olanzapin imaju najveći
rizik od novonastale šećerne bolesti, a slijede ih kvetiapin i risperidon , dok je rizik najmanji kod ziprasidona i aripiprazola. 83,85 Iako su dostupni neadekvatni podaci za asenapin , iloperidon , lurasidon ,
brekspiprazol , kariprazin i lumateperon , njihov se rizik također čini niskim. 33,89 Olanzapin se ne preporučuje kao antipsihotik prve linije zbog njegovih metaboličkih rizika 14,22,23 ; stoga je osmišljavanje modela skrbi
i standarda za upravljanje dijabetesom kod pacijenata sa shizofrenijom važno u rješavanju ovog velikog zdravstvenog problema.

Kardiovaskularni sustav

Ortostatska hipotenzija

Ortostatska hipotenzija, za koju se smatra da je uzrokovana α­adrenergičkom blokadom, česta je nuspojava antipsihotika. 90 Klozapin i kvetiapin imali su najveću incidenciju ortostatske hipotenzije u studiji CATIE, a
čini se da iloperidon ima najveći rizik među novijim SGA. 90 Ortostatska hipotenzija može se pojaviti u bilo kojeg bolesnika, ali osobito su predisponirani bolesnici s dijabetesom i već postojećom kardiovaskularnom
bolešću te starije odrasle osobe. Ostali čimbenici rizika mogu uključivati dehidraciju, prisutnost neuropatije povezane s alkoholom i kombinirano liječenje antipsihoticima. 90,91Bolesnike treba savjetovati da
izbjegavaju nagle promjene položaja kako bi se omogućila prilagodba. Tolerancija na ortostatsku hipotenziju može se pojaviti unutar 2 do 3 mjeseca. Ako nije, mogu se pokušati s nižim dozama ili promijeniti na
antipsihotik s manjom α­blokadom. Reanimacija tekućine ili povećanje unosa soli također mogu pomoći u smanjenju ortostatskih promjena krvnog tlaka. 90,91

Elektrokardiografske promjene

Elektrokardiografske (EKG) promjene uočene s antipsihoticima uključuju povećani broj otkucaja srca (kroz sinusnu tahikardiju zbog antikolinergičkih učinaka ili refleksnu tahikardiju zbog α­adrenergičke blokade),
spljoštene T valove, depresiju ST segmenta i produljenje QT i PR intervala. Klinički najvažnija od ovih potencijalnih promjena je produljenje QTc intervala, koje je povezano s ventrikularnim aritmijama, uključujući
sindrom torsade de pointes. Smatra se da se to događa kao posljedica blokade srčanog odgođenog kanala ispravljača kalija kao i oštećenja autonomne funkcije. 89,91 Među antipsihoticima, tioridazinnajvjerojatnije
uzrokuje ove promjene i pokazalo se da produljuje QTc u prosjeku za oko 30 msec, što je preko 20 msec dulje od haloperidola , risperidona , olanzapina ili kvetiapina i 15 msec dulje od ziprasidona. 92 Učinak
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
tioridazina na produljenje QTc intervala ovisi o dozi i doveo je do uokvirenog upozorenja u označavanju proizvoda koje je odobrila FDA. Sveobuhvatni pregled nije uspio stratificirati stupanj produljenja QTc devet
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 19 / 49
različitih SGA. 93 Iloperidon je, međutim, podložan farmakogenomskim razlikama u metabolizmu i može postojati povećani rizik od produljenja QTc intervala kod slabih metabolizatora CYP2D6. 27Visoke intravenske
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
doze haloperidola povećavaju rizik od produljenja QTc intervala, što rezultira uokvirenim upozorenjem u naljepnici koju je odobrila FDA. 94 Iako je točna točka u kojoj produljenje QTc postaje klinički opasno nejasno,
rizik od aritmije raste kada QTc interval prijeđe 500 msec ili je 60 msec iznad osnovnog QTc. 93,94 Sukladno tome, preporučeno je prekinuti uzimanje lijeka povezanog s produljenjem QTc intervala ako interval stalno
prelazi 500 msek. QTc intervali veći ili jednaki 450 msec i/ili povećanje QTc intervala od 30 msec u odnosu na početnu vrijednost mogu biti prediktori rizika da lijek izazove torsades. 93
izbjegavaju nagle promjene položaja kako bi se omogućila prilagodba. Tolerancija na ortostatsku hipotenziju može se pojaviti unutar 2 do 3 mjeseca. Ako nije, mogu se pokušati s nižim dozama ili promijeniti na
antipsihotik s manjom α­blokadom. Reanimacija tekućine ili povećanje unosa soli također mogu pomoći u smanjenju ortostatskih promjena krvnog tlaka. 90,91 Butler University
Elektrokardiografske promjene
Access Provided by:

Elektrokardiografske (EKG) promjene uočene s antipsihoticima uključuju povećani broj otkucaja srca (kroz sinusnu tahikardiju zbog antikolinergičkih učinaka ili refleksnu tahikardiju zbog α­adrenergičke blokade),
spljoštene T valove, depresiju ST segmenta i produljenje QT i PR intervala. Klinički najvažnija od ovih potencijalnih promjena je produljenje QTc intervala, koje je povezano s ventrikularnim aritmijama, uključujući
sindrom torsade de pointes. Smatra se da se to događa kao posljedica blokade srčanog odgođenog kanala ispravljača kalija kao i oštećenja autonomne funkcije. 89,91 Među antipsihoticima, tioridazinnajvjerojatnije
uzrokuje ove promjene i pokazalo se da produljuje QTc u prosjeku za oko 30 msec, što je preko 20 msec dulje od haloperidola , risperidona , olanzapina ili kvetiapina i 15 msec dulje od ziprasidona. 92 Učinak
tioridazina na produljenje QTc intervala ovisi o dozi i doveo je do uokvirenog upozorenja u označavanju proizvoda koje je odobrila FDA. Sveobuhvatni pregled nije uspio stratificirati stupanj produljenja QTc devet
različitih SGA. 93 Iloperidon je, međutim, podložan farmakogenomskim razlikama u metabolizmu i može postojati povećani rizik od produljenja QTc intervala kod slabih metabolizatora CYP2D6. 27Visoke intravenske
doze haloperidola povećavaju rizik od produljenja QTc intervala, što rezultira uokvirenim upozorenjem u naljepnici koju je odobrila FDA. 94 Iako je točna točka u kojoj produljenje QTc postaje klinički opasno nejasno,
rizik od aritmije raste kada QTc interval prijeđe 500 msec ili je 60 msec iznad osnovnog QTc. 93,94 Sukladno tome, preporučeno je prekinuti uzimanje lijeka povezanog s produljenjem QTc intervala ako interval stalno
prelazi 500 msek. QTc intervali veći ili jednaki 450 msec i/ili povećanje QTc intervala od 30 msec u odnosu na početnu vrijednost mogu biti prediktori rizika da lijek izazove torsades. 93

Dok produljenje QTc intervala može predvidjeti torsade de pointes, rijetko se događa u nedostatku drugih čimbenika rizika, uključujući pacijente starije od 60 godina, ženski spol, one s postojećom srčanom ili
cerebrovaskularnom bolešću (uključujući bradikardiju, AV blok drugog ili trećeg stupnja, i kongenitalni sindrom produženog QTc intervala), oštećenje jetre, hipokalemija, hipomagnezijemija, istodobni lijekovi koji
produljuju QTc interval, metabolička inhibicija drugim lijekom ili postojeće produljenje QTc intervala. 93,94 Za pacijente starije od 50 godina preporučuje se EKG prije liječenja, kao i početne razine kalija i magnezija u
serumu.

Miokarditis i kardiomiopatija

Miokarditis je rijetka i o dozi neovisna nuspojava koja se najvjerojatnije javlja s klozapinom , ali je zabilježena s kvetiapinom, 90 i moguće s olanzapinom. 95 Osamdeset sedam posto slučajeva miokarditisa izazvanog
klozapinom javlja se unutar prva 4 tjedna liječenja, ali prijavljeni su slučajevi i nakon 22 tjedna. 89,96Simptomi miokarditisa izazvanog klozapinom mogu biti nespecifični i uključivati: simptome slične gripi (npr.
groznica, mijalgije), respiratorne (npr. dispneja, kašalj, ortopneja) i srčane (trajna tahikardija, bol u prsima, sinkopa) simptome. Miokarditis se smatra događajem opasnim po život i stoga je neophodno rano
otkrivanje. Iako incidencija miokarditisa izazvanog klozapinom može biti visoka do 3%, a stopa smrtnosti od 10% do 30%, ne postoje obvezni parametri praćenja. 96Preporučeno je laboratorijsko praćenje s osnovnim
i tjednim praćenjem C­reaktivnog proteina (CRP) tijekom prva 4 tjedna, dok je također predloženo praćenje troponina (I ili T) i B­tipa natriuretskog peptida. Preporučuje se osnovni ehokardiogram (ECHO) koji se
ponavlja ako se sumnja na miokarditis. Pokazalo se da su i povišenja CRP iznad 100 mg/L i troponina više od dva puta iznad gornje granice normale vrlo osjetljivi u otkrivanju miokarditisa izazvanog klozapinom.
klozapinponovno izazivanje nakon pojave miokarditisa se raspravlja, a zabilježeno je samo nekoliko slučajeva. Odluku o ponovnom liječenju treba donijeti samo u bolesnika kod kojih klinička vrijednost uvelike
nadmašuje potencijalni rizik i tek nakon potpunog povlačenja miokarditisa i bez znakova trajnog oštećenja srca. Ponovno izazivanje treba provesti u bolnici gdje se može pažljivo pratiti, jer je zabilježeno ponavljanje
miokarditisa tijekom ponovnog izazivanja. 96

Kardiomiopatija, potencijalno po život opasna nuspojava, također se može vidjeti kod klozapina , koja se obično javlja kasnije tijekom liječenja nego miokarditis, s prosječnim vremenom početka od 14 mjeseci. 96,97
Trenutna incidencija kardiomiopatije procjenjuje se na 0,02% do 0,1%, no ovaj se štetni učinak možda premalo prijavljuje, 97 budući da su kratkoća daha, palpitacije i umor najčešće prijavljeni simptomi. Dijagnoza
kardiomiopatije obično se postavlja ECHO­om pri čemu je smanjenje ejekcijske frakcije (EF) najdosljedniji nalaz. Za pacijente s EF manjim od 25% primijećen je niži oporavak i veća stopa smrtnosti, dok se oni s EF
većim od 40% obično potpuno oporave. 97U slučaju sumnje na kardiomiopatiju izazvanu klozapinom , treba prekinuti primjenu klozapina i ne preporučuje se ponovna primjena. 98

I z n e n a d n a   s rča n a   s m r t

Zabilježeno je da je rizik od iznenadne srčane smrti (SCD) kod korištenja FGA i SGA dvaput veći nego kod onih koji ih ne koriste, a rizik raste s povećanjem doze. 89,90 Može se pojaviti petnaest slučajeva ISS­a u 10 000
godina izloženosti antipsihoticima. 89,90 Nema dovoljno dokaza koji bi dodijelili veći rizik s jednom klasom antipsihotika u odnosu na drugu. 89,90 Unakrsna studija slučajeva koja je uključivala više od 17 000 pacijenata
pokazala je da je uporaba antipsihotika povezana s 1,53 puta povećanjem ventrikularne aritmije ili SCD­a. Magnituda učinka bila je najveća u bolesnika koji su antipsihotike primali kratkotrajno (manje od 28 dana).
99Unatoč tome, potrebne su prospektivno osmišljene studije kako bi se potvrdila ovisnost o dozi kod iznenadne kardiovaskularne smrti povezane s antipsihoticima i je li rizik različit među antipsihoticima.

Promjene lipida

Liječenje s barem nekim SGA i fenotiazinima povezano je s povišenim serumskim trigliceridima i kolesterolom. Među SGA, olanzapin , klozapin i kvetiapin imaju najveći rizik za dislipidemiju, pri čemu su povišenja
triglicerida u serumu najčešće prijavljena abnormalnost. 28,30 Povećan apetit i naknadno povećanje težine mogu negativno utjecati na lipide. Neovisno o debljanju, antipsihotički učinci na apolipoprotein B, oksidaciju
lipoproteina i povećanje ekspresije gena kontroliranog proteina koji veže regulatorne elemente sterola su među mogućim mehanizmima kojima se mogu pojaviti promjene lipida s antipsihoticima. 100 Kao što je
prethodno objašnjeno, olanzapinpovezan je s većim i značajnijim štetnim učincima na metaboličke parametre, uključujući lipide, glukozu u krvi i tjelesnu težinu u usporedbi s drugim antipsihoticima u ispitivanju
CATIE. 17

Pojava debljanja, dijabetesa i abnormalnosti lipida tijekom terapije antipsihoticima u skladu je s razvojem metaboličkog sindroma, a skupine pacijenata sa shizofrenijom pokazale su povećanu prevalenciju
metaboličkog sindroma u usporedbi s skupinama opće populacije. Stope prevalencije metaboličkog sindroma u populaciji SAD­a liječenoj antipsihoticima kreću se od 28% do 60%, pri čemu je 40,9% zabilježeno u
prospektivno dizajniranom ispitivanju CATIE. 101

Metabolički sindrom se sastoji od povišenih triglicerida (više od ili jednako 150 mg/dL [1,70 mmol/L]), niskog HDL kolesterola (manje ili jednako 40 mg/dL [1,03 mmol/L] za muškarce, manje od ili jednako do 50 mg/dL
[1,29 mmol/L] za žene), povišena glukoza natašte (veća ili jednaka 100 mg/dL [5,6 mmol/L]), povišen krvni tlak (veća ili jednaka 130/85 mm Hg ) i debljanje (opseg trbuha veći od 102 cm [40 in.] za muškarce, veći od 89
cm [35 in.] kod žena). 102Dijagnoza metaboličkog sindroma može se postaviti kod osoba koje ispunjavaju najmanje tri od ovih kriterija. Stoga ove abnormalnosti diktiraju važnu ulogu općeg zdravstvenog pregleda i
praćenja pacijenata sa shizofrenijom, te brzu intervenciju kada se takve abnormalnosti pojave. Sklonost pojedinih antipsihotika stvaranju metaboličkih poremećaja treba razmotriti u kontekstu rizičnih čimbenika
pojedinog bolesnika u vrijeme odabira lijeka.

Tromboembolija

U usporedbi s općom populacijom, rizik od venske tromboembolije (VTE) dvostruko je veći u osoba sa shizofrenijom. Sjedilački način života, pušenje i metabolički sindrom potencijalna su objašnjenja za veću
učestalost. Povećane stope zabilježene su i kod stuporozne katatonije i produljenog fizičkog sputavanja. Osim toga, i FGA i SGA povezani su s povećanjem rizika od VTE. Rizik može biti najveći unutar prvih 30 dana od
izlaganja antipsihoticima i s višim dozama. Iako je mehanizam povećanog rizika od VTE nepoznat, predloženo je povećanje sedativnih nuspojava lijekova, metaboličkih učinaka, antipsihotičkog učinka na agregaciju
trombocita i hiperprolaktinemije koja neizravno povećava venski zastoj. 103 Q tromboza (https://qthrombosis.org/ ) je validirani kalkulator rizika za VTE koji uključuje antipsihotike u model procjene rizika. 104 Ovaj
alat može biti od pomoći u identificiranju pacijenata s povećanim rizikom od VTE i može se lako primijeniti u kliničkoj praksi.

Antikolinergički učinci

Bolesnici koji primaju antipsihotike ili antipsihotike u kombinaciji s antikolinergicima mogu doživjeti antikolinergičke nuspojave (npr. suha usta, zatvor, tahikardija, zamagljen vid, inhibicija ili poremećaj ejakulacije,
retencija urina ili oslabljeno pamćenje). Ove se nuspojave posebno viđaju kod FGA niske potencije i kod starijih odraslih pacijenata koji su posebno osjetljivi na te učinke. Od SGA, klozapin i olanzapin imaju umjereno
visoke stope antikolinergičkih učinaka. Zatvor, uzrokovan usporenim pokretima peristaltike i smanjenim sadržajem crijevne tekućine, treba pomno pratiti i liječiti, osobito u starijih odraslih osoba. Također se mogu
pojaviti paralitički ileus i nekrotizirajući enterokolitis. 89,90

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Središnji ž i včani sustav

Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
Ekstrapiramidalni sustav
Page 20 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Ekstrapiramidni simptomi (EPS) su krovni pojam koji se koristi za opisivanje simptoma pokreta izazvanih antipsihoticima zbog prekomjerne blokade dopamina u nigrostrijatalnom putu. Ovi simptomi uključuju:
distoniju, akatiziju, parkinsonizam i tardivnu diskineziju, koji su detaljno objašnjeni u nastavku.
Antikolinergički učinci
Butler University
Bolesnici koji primaju antipsihotike ili antipsihotike u kombinaciji s antikolinergicima mogu doživjeti antikolinergičke nuspojave (npr. suha usta, zatvor, tahikardija, zamagljen vid, inhibicija ili poremećaj ejakulacije,
Access Provided by:
retencija urina ili oslabljeno pamćenje). Ove se nuspojave posebno viđaju kod FGA niske potencije i kod starijih odraslih pacijenata koji su posebno osjetljivi na te učinke. Od SGA, klozapin i olanzapin imaju umjereno
visoke stope antikolinergičkih učinaka. Zatvor, uzrokovan usporenim pokretima peristaltike i smanjenim sadržajem crijevne tekućine, treba pomno pratiti i liječiti, osobito u starijih odraslih osoba. Također se mogu
pojaviti paralitički ileus i nekrotizirajući enterokolitis. 89,90

Središnji ž i včani sustav

Ekstrapiramidalni sustav

Ekstrapiramidni simptomi (EPS) su krovni pojam koji se koristi za opisivanje simptoma pokreta izazvanih antipsihoticima zbog prekomjerne blokade dopamina u nigrostrijatalnom putu. Ovi simptomi uključuju:
distoniju, akatiziju, parkinsonizam i tardivnu diskineziju, koji su detaljno objašnjeni u nastavku.

distonija

Distonija je stanje abnormalnog toničnosti, ponekad se pojednostavljeno opisuje kao teški "grč mišića". 105 Točnije, distonije su produljene toničke kontrakcije, s brzim početkom, obično unutar 24 do 96 sati od
početka ili povećanja doze antipsihotika. 106Tipovi distoničnih reakcija uključuju trizam, glosospazam, protruziju jezika, faringealno­laringealne grčeve, blefarospazam, okulogiričnu krizu, tortikolis i retrokolis, ali se
mogu pojaviti s bilo kojom skupinom skeletnih mišića. One mogu biti opasne po život, kao u slučaju faringealno­laringealne distonije, i mogu značajno doprinijeti nepridržavanju lijekova od strane pacijenata.
Distoničke reakcije javljaju se primarno s FGA­ima visoke potencije i znatno su smanjene s SGA­ima. Čimbenici rizika za distoniju uključuju mlađe pacijente, muški spol, upotrebu sredstava visoke potencije, brzu
titraciju i visoke doze. Ukupna incidencija od 1960­ih do sredine 1970­ih kretala se od 2,3% do 10%, ali kako su se tradicionalni antipsihotici jačeg djelovanja sve više koristili, stopa je porasla na čak 64%.

Intramuskularni ili IV antikolinergici ( Tablica 87­8 ) su terapija izbora za distonije, s benzodiazepinima kao drugom linijom liječenja. 106 Benztropin 2 mg ili difenhidramin 50 mg mogu se dati IM ili IV, dok se diazepam
5 do 10 mg sporo IV ili lorazepam1 do 2 mg intramuskularno su alternativa liječenju. Olakšanje distonije obično se vidi unutar 15 do 20 minuta od IM injekcije ili unutar 5 minuta od IV primjene. Antipsihotik se može
nastaviti, uz istodobnu kratkotrajnu primjenu oralnog antikolinergika, koja se potom smanjuje i prekida. Općenito, profilaktički antikolinergički lijekovi se ne preporučuju rutinski. Međutim, profilaksa je razumna
kada se koriste visokopotentni FGA (npr. haloperidol ili flufenazin ) u mladih muškaraca i pacijenata s poviješću distonije. 105 Distonije se također mogu minimizirati upotrebom nižih početnih doza FGA ili upotrebom
SGA. Antikolinergici su dobar izbor za profilaksu, dok amantadinnije dokazano učinkovit u tu svrhu.

TABLE 87­8
Agents Used to Treat Extrapyramidal Symptoms

Generic Name Equivalent Dose (mg) Daily Dosage Range (mg)

Antimuscarinic

Benztropinea 1 1­8b

Biperidena 2 2­8

Trihexyphenidyl 2 2­15

Antihistamine

Diphenhydraminea 50 50­400

Dopamine Agonist

Amantadine NA 100­400

Benzodiazepine

Lorazepama NA 1­8

Diazepam NA 2­20

Clonazepam NA 2­8

β­Blocker

Propranolol NA 20­160

NA, Not applicable.

aInjectable dosage form can be given intramuscularly for relief of acute dystonia.

bIn treatment­refractory cases, dosage can be titrated to 12 mg/day with careful monitoring; nonlinear pharmacokinetics have been reported.

Akatizija

Akatizija se definira kao nemogućnost mirnog sjedenja i funkcionalni motorički nemir. Najpreciznija dijagnoza postavlja se kombinacijom subjektivnih izvješća pacijenata s objektivnim opažanjima (pejding,
pomicanje, miganje ili lupkanje stopalima). Subjektivno, pacijenti mogu opisati osjećaj unutarnjeg nemira ili nelagode ili prisilu da se pomaknu ili ostanu u stalnom pokretu što pruža određeno olakšanje. Akatizija se
javlja u 20% do 40% pacijenata liječenih visokopotentnim FGA 105,107 i često je praćena disforijom. U teškim slučajevima, akatizija se može zamijeniti za agresiju i ako se ne liječi, povezana je s nesanicom, povećanom
suicidalnošću i razvojem tardivne diskinezije. 107

Akatizija se općenito pojavljuje rano tijekom liječenja antipsihoticima, ali može biti kronična ako se ne liječi na odgovarajući način. 107 Rizik od akatizije je veći kada se doza antipsihotika brzo povećava ili se koristi
više antipsihotika, kao i kod osoba koje prethodno nisu primale antipsihotike. 107 Tradicionalno, smanjenje doze antipsihotika smatralo se najboljom intervencijom; međutim, to možda nije realan cilj kod bolesnika s
akutnom psihozom. Logična alternativa je prijelaz na antipsihotik s nižim rizikom od akatizije ili antipsihotik koji je pacijent prethodno podnosio. Akatizija se povremeno može pojaviti kod SGA­a, osobito aripiprazola
, kariprazina , lurasidona ilirisperidon . Čini se da iloperidon , kvetiapin i klozapin imaju najmanji rizik od stvaranja akatizije. 72,107
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
Za razliku od akutnih distonija, akatizija slabo reagira na antikolinergike  Page 21 / 49
107 ; stoga su benzodiazepini korišteni za liječenje akatizije, ali visoka prevalencija istodobnih poremećaja ovisnosti o ovisnosti u shizofreniji

©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
obeshrabruje njihovu upotrebu.  107 β­blokatori (npr. propranolol u dozama do 160 mg dnevno) su učinkoviti i imaju najviše dokaza. 105,107  ­HT2 receptora mogu biti zaštitni protiv akatizije i mogu
 Dodatno, antagonisti 5

se koristiti za njezino liječenje. Primjeri takvih sredstava uključuju mirtazapin , trazodon i ciproheptadin , pri čemu mirtazapin ima najviše podataka koji podupiru njegovu upotrebu.105,107
pomicanje, miganje ili lupkanje stopalima). Subjektivno, pacijenti mogu opisati osjećaj unutarnjeg nemira ili nelagode ili prisilu da se pomaknu ili ostanu u stalnom pokretu što pruža određeno olakšanje. Akatizija se
javlja u 20% do 40% pacijenata liječenih visokopotentnim FGA 105,107 i često je praćena disforijom. U teškim slučajevima, akatizija se može zamijeniti za agresiju i ako se ne liječi, povezana je s nesanicom, povećanom
Butler University
suicidalnošću i razvojem tardivne diskinezije. 107
Access Provided by:
Akatizija se općenito pojavljuje rano tijekom liječenja antipsihoticima, ali može biti kronična ako se ne liječi na odgovarajući način. 107 Rizik od akatizije je veći kada se doza antipsihotika brzo povećava ili se koristi
više antipsihotika, kao i kod osoba koje prethodno nisu primale antipsihotike. 107 Tradicionalno, smanjenje doze antipsihotika smatralo se najboljom intervencijom; međutim, to možda nije realan cilj kod bolesnika s
akutnom psihozom. Logična alternativa je prijelaz na antipsihotik s nižim rizikom od akatizije ili antipsihotik koji je pacijent prethodno podnosio. Akatizija se povremeno može pojaviti kod SGA­a, osobito aripiprazola
, kariprazina , lurasidona ilirisperidon . Čini se da iloperidon , kvetiapin i klozapin imaju najmanji rizik od stvaranja akatizije. 72,107

Za razliku od akutnih distonija, akatizija slabo reagira na antikolinergike 107 ; stoga su benzodiazepini korišteni za liječenje akatizije, ali visoka prevalencija istodobnih poremećaja ovisnosti o ovisnosti u shizofreniji
obeshrabruje njihovu upotrebu. 107 β­blokatori (npr. propranolol u dozama do 160 mg dnevno) su učinkoviti i imaju najviše dokaza. 105,107  ­HT2 receptora mogu biti zaštitni protiv akatizije i mogu
 Dodatno, antagonisti 5

se koristiti za njezino liječenje. Primjeri takvih sredstava uključuju mirtazapin , trazodon i ciproheptadin , pri čemu mirtazapin ima najviše podataka koji podupiru njegovu upotrebu.105,107

Parkinsonovi simptomi

Parkinsonovi simptomi izazvani antipsihoticima nalikuju idiopatskoj Parkinsonovoj bolesti s pojavom simptoma obično unutar 1 do 2 tjedna nakon početka primjene antipsihotika ili povećanja doze. Za neke može
biti odgođeno s 50% do 75% slučajeva unutar jednog mjeseca i 90% unutar 3 mjeseca. 105,106Pacijent sa simptomima Parkinsonove bolesti izazvanim antipsihoticima može imati bilo koji od četiri kardinalna
simptoma: (a) akinezija, bradikinezija ili smanjena motorička aktivnost uključujući poteškoće u započinjanju pokreta, kao i ekstremna usporenost, izraz lica nalik maski, mikrografija, usporen govor, i smanjeni
zamah ruku; (b) tremor koji prevladava u mirovanju i smanjuje se pokretom, a poznat je kao tip vrtanja tableta, obično uključuje prste i ruke, iako se drhtanje može vidjeti i u rukama, nogama, vratu, glavi i bradi; (c)
krutost zupčanika, koja se vidi kao pacijentovi udovi koji trzajno popuštaju, poput čegrtanja kada ih ispitivač pasivno pomiče; i (d) posturalne abnormalnosti i nestabilnost koja se očituje kao pognuto držanje,
poteškoće u održavanju stabilnosti pri promjeni položaja tijela,i hod koji varira od sporog i teturajućeg do festinirajućeg. Mogu se primijetiti umor i slabost, kao i oralne abnormalnosti uključujući disfagiju, dizartriju i
abnormalne palmomentalne i glabelarne reflekse. Ukupna incidencija simptoma Parkinsonove bolesti izazvanih FGA kreće se od 15,4% do 36%, ovisno o lijeku i dozi, a sama akinezija može se vidjeti u 59% pacijenata
na visokopotentnim FGA. Rizik od simptoma Parkinsonove bolesti kod SGA je nizak. Sekundarna analiza podataka iz studije CATIE nije pronašla značajne razlike u stopama EPS­a izmeđua sama akinezija može se
vidjeti u 59% pacijenata na visokopotentnim FGA. Rizik od simptoma Parkinsonove bolesti kod SGA je nizak. Sekundarna analiza podataka iz studije CATIE nije pronašla značajne razlike u stopama EPS­a izmeđua
sama akinezija može se vidjeti u 59% pacijenata na visokopotentnim FGA. Rizik od simptoma Parkinsonove bolesti kod SGA je nizak. Sekundarna analiza podataka iz studije CATIE nije pronašla značajne razlike u
stopama EPS­a izmeđuperfenazin i SGA, što sugerira da manje potentni FGA u skromnim dozama može predstavljati sličan rizik od simptoma Parkinsonove bolesti kao SGA. 108 Ostali čimbenici rizika za razvoj
simptoma Parkinsonove bolesti uključuju sve veću dob i vjerojatno ženski spol.

Učinkovitost antikolinergičkih lijekova u liječenju simptoma Parkinsonove bolesti izazvanih antipsihoticima je dobro utvrđena, 105,106 iako difenhidramin proizvodi više sedacije od drugih agenasa. Tablica 87­7
prikazuje doziranje ovih lijekova. Simptomi se obično počnu povlačiti unutar 3 do 4 dana nakon početka liječenja, ali za potpuni odgovor obično je potrebno minimalno najmanje 2 tjedna liječenja. Amantadin može
biti jednako učinkovit za simptome Parkinsonove bolesti kao i antikolinergici, ali sa znatno manjim utjecajem na kogniciju. 105,106 Profilaktička uporaba ovih sredstava protiv simptoma Parkinsonove bolesti manje je
uvjerljiva u usporedbi s distonijama i nepotrebna je kada se koriste SGA. 105,106Dugotrajno liječenje simptoma Parkinsonove bolesti antiparkinsonskim lijekovima donekle je kontroverzno. Trebalo bi pokušati
smanjiti dozu i prekinuti dozu ovih lijekova u roku od 6 tjedana do 3 mjeseca nakon povlačenja simptoma. Ako se simptomi ponovno pojave, treba razmotriti prelazak na SGA. Kvetiapin , aripiprazol , brekspiprazol ,
iloperidon , asenapin , lumateperon i klozapin razumne su alternative kod pacijenata koji imaju EPS s drugim SGA. 33,72,109

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija (TD) je sindrom karakteriziran abnormalnim nevoljnim hiperkinetičkim pokretima koji se pojavljuju kasno u odnosu na početak terapije antipsihoticima. Klasičan opis tardivne diskinezije je
podmukli početak oralnih ili orofacijalnih pokreta koji su često povezani s mljackanjem usnama ili guranjem jezika kako poremećaj napreduje, što može ometati pacijentovu sposobnost žvakanja, govora ili gutanja.
Ostali pokreti lica uključuju često treptanje, izvijanje obrva, grimase i devijaciju očiju prema gore. Ponekad dolazi do zahvaćanja ekstremiteta, a može uključivati bilo koju skupinu skeletnih mišića. Orofacijalni pokreti
češći su u starijih pacijenata, dok se aksijalni pokreti trupa klasično javljaju u mladih odraslih osoba. Pokreti se mogu pogoršati stresom, smanjiti sedativima i nestati tijekom spavanja.Koncentracija na motoričke
zadatke ili pokušaji potiskivanja pokreta mogu ih pojačati.110

Rani znakovi tardivne diskinezije mogu biti reverzibilni, ali ako im se dopusti da potraju, mogu postati nepovratni, čak i nakon prekida uzimanja lijeka. Nije poznato točno vrijeme u kojem TD postaje nepovratan, što
naglašava važnost ranog otkrivanja. 106 Kada se doza antipsihotika smanji ili smanji i prekine, može doći do pogoršanja abnormalnih pokreta, nakon čega slijedi moguće polagano poboljšanje nakon mjeseci ili
godina ako bolesnik ostane na nižim dozama ili prekine liječenje. Mlađa dob korelira s većom šansom za poništenje TD­a. 106Nisu dostupni standardizirani dijagnostički kriteriji za tardivnu diskineziju. Abnormalni
nevoljni pokreti mogu se rano otkriti kroz fizikalnu procjenu i korištenje ljestvica ocjenjivanja. Dostupne ljestvice ocjenjivanja uključuju ljestvicu nenormalnog nevoljnog pokreta (AIMS) i sustav identifikacije
diskinezije: sažeta ljestvica korisnika (DISCUS). 109 Nijedna vaga nije dijagnostička (vidi Poglavlje e81 ).

Jedan od najvećih čimbenika rizika za TD je starija dob, pri čemu pacijenti stariji od 65 godina imaju dva do pet puta veću incidenciju TD­a od mlađih odraslih osoba. 111 Ostali mogući čimbenici rizika uključuju
povijest akutnog EPS­a, slab odgovor na antipsihotike, dijagnozu organskih mentalnih poremećaja, dijabetes melitus, poremećaje raspoloženja, ženski spol, upotrebu antikolinergika, trenutne i kumulativne doze
antipsihotika i trajanje izloženosti antipsihoticima. 110 Dodatno, genetske varijacije unutar CYP2D6, gena za vezikularni monoaminski transporter­2 (VMAT2) i gena za D   receptor sugeriraju se kao povezane s
2

povećanim rizikom. 112Sustavnim pregledom 12 studija koje su trajale 1 godinu ili dulje utvrđeno je da je ukupni rizik od TD sa SGA približno 2,9% godišnje u odraslih osoba mlađih od 65 godina u usporedbi sa 7,7%
za FGA. 113 Ovi rezultati su potvrđeni meta­analizom koja je pokazala da olanzapin i aripiprazol mogu imati malu prednost u odnosu na druge neklozapinske SGA. 114 Tardivna diskinezija nije uvijek trajna, sa
spontanom remisijom simptoma uočenom u 25% bolesnika nakon 5 godina kontinuiranog liječenja 24 ; međutim, ukupni morbiditet i mortalitet veći su u bolesnika s tardivnom diskinezijom.

Prevencija TD­a je važna jer je teško liječiti pokrete nakon što se pojave. Jedan od uvjerljivijih argumenata za prvu liniju korištenja SGA je njihov manji rizik od TD. 24 Stoga, redovite neurološke preglede (AIMS ili
druge ljestvice) treba provoditi na početku, a APA smjernice preporučuju praćenje TD­a najmanje svakih 6 mjeseci za one s visokim rizikom i svakih 12 mjeseci za sve ostale. 22 Na prvi znak TD­a treba procijeniti
potrebu za nastavkom liječenja antipsihoticima, a ako pacijent uzima FGA i indiciran je nastavak liječenja, lijek treba prebaciti na SGA.

Inhibitori VMAT2 deutetrabenazin i valbenazin su lijekovi koje je odobrila FDA za liječenje TD­a. Obje se smatraju intervencijama prve linije, budući da su dovele do klinički značajnog smanjenja AIMS rezultata u
kratkoročnim i dugoročnim ispitivanjima. 115 Međutim, kada se liječenje valbenazinom prekine, simptomi TD­a mogu se brzo vratiti prema razinama prije liječenja unutar 4 tjedna nakon prekida. 116

Deutetrabenzin treba započeti s dozom od 6 mg dva puta dnevno uz hranu, s tjednim povećanjem doze od 6 mg do maksimalne doze od 48 mg dnevno. Primarno se metabolizira putem CYP2D6, a maksimalna dnevna
103
doza od 36 mg preporučuje se uz istodobnu primjenu jakih inhibitora CYP2D6 ili kod slabih metabolizatora CYP2D6.   Kontraindiciran je u osoba s teškim oštećenjem jetre ili onih koji uzimaju inhibitore
monoaminooksidaze. Valbenazin se započinje s dozom od 40 mg jednom dnevno i povećava se na 80 mg nakon 1 tjedna. Ovaj lijek se ne preporučuje za primjenu u kombinaciji s jakim induktorima CYP3A4, a
maksimalna dnevna doza od 40 mg preporučuje se kada se koristi s jakim inhibitorima CYP3A4. Ne preporučuje se primjena u osoba s teškim oštećenjem bubrega. Označavanje i deutetrabenzina ivalbenazin
uključuje upozorenja o suicidalnosti, depresiji i produljenju QTc intervala. 115,116

Brojni drugi lijekovi korišteni su za liječenje tardivne diskinezije. U dva kontrolirana ispitivanja koja su trajala od 22 do 52 tjedna, klozapin je smanjio abnormalno nevoljno kretanje 24 ; stoga se prelazak na klozapin
preporučuje kao liječenje umjerene do teške TD. 14,22­24 Smjernice iz 2013. koje je razvila Američka akademija za neurologiju (AAN) preporučuju kratkotrajno liječenje TD­a klonazepamom (do 4,5 mg dnevno) ili
ekstraktom ginka bilobe 240 mg dnevno na temelju podataka iz randomiziranih kliničkih ispitivanja. Međutim, nedostaju podaci o dugoročnom liječenju. 117Smjernice za AAN razvijene su prije dostupnosti dva
inhibitora VMAT2. Međutim, kod pacijenata koji nemaju pristup ovim sredstvima, ili ne podnose ili ne reagiraju na njihovu primjenu, mogu se razmotriti klonazepam ili ginko biloba. 115

Napadaji

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Povećani rizik od napadaja izazvanih lijekovima može se pojaviti u bolesnika koji primaju antipsihotike jer ti lijekovi snižavaju prag napadaja. Međutim, ovaj je rizik veći ako su prisutni sljedeći predisponirajući
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 22 / 49
čimbenici: već postojeći poremećaj napadaja, povijest napadaja izazvanih lijekovima, abnormalni elektroencefalogram (EEG) i postojeća patologija CNS­a ili trauma glave. Napadaji su uže povezani s visokim
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 90
koncentracijama u plazmi, brzom titracijom doze i početkom liječenja. Točan mehanizam nije poznat, ali se pretpostavlja da su uključeni D   i D   receptori.  Kada se pojavi izolirani napadaj, prvo se preporučuje
2 s

smanjenje doze antipsihotika, a ne preporučuje se rutinska profilaktička uporaba lijekova protiv napadaja. Iako su spontani napadaji prijavljeni s većinom antipsihotika, najveći potencijalni rizik za napadaje
povezane s antipsihoticima je s klozapinom ili klorpromazinom . Ako je promjena antipsihotičke terapije potrebna zbog napadaja izazvanog lijekovima, aripiprazol , risperidon , tioridazin , haloperidol , pimozid ,
uključuje upozorenja o suicidalnosti, depresiji i produljenju QTc intervala. 115,116

Butler University
Brojni drugi lijekovi korišteni su za liječenje tardivne diskinezije. U dva kontrolirana ispitivanja koja su trajala od 22 do 52 tjedna, klozapin je smanjio abnormalno nevoljno kretanje 24 ; stoga se prelazak na klozapin
preporučuje kao liječenje umjerene do teške TD. 14,22­24 Smjernice iz 2013. koje je razvila Američka akademija za neurologiju (AAN) preporučuju kratkotrajno liječenje TD­a klonazepamom (do 4,5 mg dnevno) ili
Access Provided by:
ekstraktom ginka bilobe 240 mg dnevno na temelju podataka iz randomiziranih kliničkih ispitivanja. Međutim, nedostaju podaci o dugoročnom liječenju. 117Smjernice za AAN razvijene su prije dostupnosti dva
inhibitora VMAT2. Međutim, kod pacijenata koji nemaju pristup ovim sredstvima, ili ne podnose ili ne reagiraju na njihovu primjenu, mogu se razmotriti klonazepam ili ginko biloba. 115

Napadaji

Povećani rizik od napadaja izazvanih lijekovima može se pojaviti u bolesnika koji primaju antipsihotike jer ti lijekovi snižavaju prag napadaja. Međutim, ovaj je rizik veći ako su prisutni sljedeći predisponirajući
čimbenici: već postojeći poremećaj napadaja, povijest napadaja izazvanih lijekovima, abnormalni elektroencefalogram (EEG) i postojeća patologija CNS­a ili trauma glave. Napadaji su uže povezani s visokim
koncentracijama u plazmi, brzom titracijom doze i početkom liječenja. Točan mehanizam nije poznat, ali se pretpostavlja da su uključeni D   i D   receptori. 90Kada se pojavi izolirani napadaj, prvo se preporučuje
2 s

smanjenje doze antipsihotika, a ne preporučuje se rutinska profilaktička uporaba lijekova protiv napadaja. Iako su spontani napadaji prijavljeni s većinom antipsihotika, najveći potencijalni rizik za napadaje
povezane s antipsihoticima je s klozapinom ili klorpromazinom . Ako je promjena antipsihotičke terapije potrebna zbog napadaja izazvanog lijekovima, aripiprazol , risperidon , tioridazin , haloperidol , pimozid ,
trifluoperazin i flufenazin povezani su s najmanjim potencijalom. 90

Termoregulacija

Poikilotermija, tjelesna temperatura koja se prilagođava temperaturi okoline, može biti ozbiljna nuspojava kod ekstremnih temperatura. 118 Hiperpireksija može predstavljati opasnost po vrućem vremenu ili tijekom
vježbanja. Dodatno, inhibicija znojenja, rezultat antikolinergičkih svojstava koja oštećuju periferne mehanizme odvođenja topline, može pridonijeti ovom problemu, koji u najtežem obliku može dovesti do
toplinskog udara. Hipotermija je rizik pri niskim temperaturama, osobito kod starijih osoba. Svi pacijenti koji primaju antipsihotike trebaju biti educirani o ovim potencijalnim problemima. Problemi s
termoregulacijom su navodno češći kod upotrebe FGA niske potencije, ali se mogu pojaviti kod antikolinergičkih SGA.

Neuroleptičk i   m a l i g n i   s i n d r o m

Neuroleptički maligni sindrom (NMS) javlja se u <1% bolesnika i prijavljen je i kod FGA i kod SGA, s najvećom incidencijom kod FGA visoke potencije. 90 Visoke doze antipsihotika, brza parenteralna primjena, upotreba
više antipsihotika, prethodna povijest NMS­a, dehidracija, fizička ograničenja i starija dob povećavaju rizik. 90 Simptomi će se najvjerojatnije pojaviti unutar prvog tjedna od početka primjene antipsihotika i razvijati se
brzo tijekom 24 do 72 sata. Stope smrtnosti povezane s NMS­om visoke su i iznose oko 10%, s premorbidnom dehidracijom koja povećava rizik od smrtnosti.

Mogući mehanizmi NMS­a uključuju poremećaj središnjih termoregulacijskih procesa ili prekomjernu proizvodnju topline kao rezultat kontrakcija skeletnih mišića, uključujući uključivanje proupalnih citokina. Bez
obzira na mehanizam, diferencijalna dijagnoza za NMS uključuje: toplinski udar, smrtonosnu katatoniju, malignu hipertermiju, antikolinergičku toksičnost i toksičnost serotonina. Glavni znakovi i simptomi NMS­a su
tjelesna temperatura koja prelazi 38°C (100,4°F) u najmanje dva navrata, promjene mentalnog statusa, nestabilnost autonomnog živčanog sustava (tahikardija, krvni tlak, dijaforeza, tahipneja ili urinarna ili fekalna
inkontinencija) i rigidnost . 119Laboratorijska procjena, iako nespecifična, često pokazuje leukocitozu sa ili bez pomaka ulijevo, te povećanje kreatin kinaze, aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, laktat
dehidrogenaze i mioglobinurije. 118,119 Važno je da liječenje NMS­a treba započeti prekidom uzimanja antipsihotika i suportivnom njegom (npr. IV hidratacija tekućine i benzodiazepini). Dantrolen , bromokriptin ili
amantadin mogu biti korisni u teškim slučajevima budući da sva tri lijeka imaju izvješća o smanjenom vremenu kliničkog poboljšanja i smanjenju stope smrtnosti. 118

Mnogim će pacijentima sa shizofrenijom, unatoč tome što su imali NMS, biti potrebna antipsihotička farmakoterapija. Literatura sugerira da je rizik od ponovnog izazivanja prihvatljiv u većine bolesnika, pod uvjetom
da se bolesnika promatra dulje vrijeme (preporučuje se 2 tjedna ili više) bez antipsihotika, da postoji pažljivo praćenje, polagana titracija doze i da pacijent se održava na najnižoj mogućoj dozi. 118,119 Drugi
antipsihotik, SGA ili FGA niske potencije, trebao bi se koristiti za ponovno izazivanje nakon epizode NMS­a.

Psihijatrijske nuspojave na lijekove

Aripiprazol se povezuje s poremećajima kontrole nagona, uključujući patološko kockanje, nekontrolirane seksualne nagone, nekontrolirano trošenje, prejedanje ili kompulzivno jedenje i druge intenzivne nagone.
To je dovelo do sigurnosne objave FDA­e 2016. i kasnijeg ažuriranja upozorenja na označavanju pakiranja za sve proizvode s aripiprazolom . 120 Mehanički gledano, djelomična agonistička aktivnost D 
2 i moguća

 receptora uočena s aripiprazolom implicirani su kao potencijalni putevi za ove reakcije. 120 Kliničare se potiče da prate promjene u ponašanju kontrole impulsa i smanje dozu ili prestanu uzimati
aktivnost D 3

aripiprazolako se nagoni razviju ili pogoršaju.

Oftalmološki učinci

Antikolinergički učinci antipsihotika ili istodobnih antiparkinsonskih lijekova mogu pogoršati glaukom uskog kuta (zatvorenog kuta). Stoga se kod takvih osoba trebaju koristiti antipsihotici s niskim
antikolinergičkim učinkom te ih treba odgovarajuće pratiti. 121

Zamućene naslage na rožnici i leći mogu se pojaviti kod kroničnog liječenja fenotiazinom, pri čemu se ova nuspojava najčešće javlja kod klorpromazina . Iako oštrina vida obično nije oštećena, periodični oftalmološki
pregledi često se preporučuju u bolesnika koji primaju dugotrajnu terapiju fenotiazinima, jer je moguća potpuno formirana katarakta. 121

Zbog razvoja katarakte i promjena leće kod životinja, preporučuju se početni i periodični pregledi očiju u označavanju proizvoda s kvetiapinom . Međutim, u dvogodišnjem usporednom ispitivanju utvrđeno je da se
učinak kvetiapina na zamućenje leće ne razlikuje od učinka risperidona . 122 Na kraju, retinitis pigmentosa može biti posljedica upotrebe doza tioridazina većih od 800 mg dnevno, zbog naslaga melanina koji mogu
dovesti do trajnog oštećenja vida ili sljepoće.

Genitourinarni sustav

Neodlučnost u uriniranju i retencija, sekundarni u odnosu na antipsihotičke antikolinergičke učinke, prijavljeni su s FGA niske potencije i s klozapinom ; oni s benignom hipertrofijom prostate posebno su skloni
ovom učinku. 90 Smanjenje doze antipsihotika ili prelazak na antipsihotik sa slabijim antikolinergičkim djelovanjem može pomoći. Alternativno, bethanecol se može koristiti za liječenje neodlučnosti i retencije
mokrenja izazvane antipsihoticima.

Smatra se da je urinarna inkontinencija uzrokovana α­blokadom, a među SGA, čini se da je posebno problematična s klozapinom. 90 Zabilježeno je da je incidencija čak 44%, a može biti postojana u 25% pacijenata.
Ženski spol i prethodna urinarna inkontinencija mogu biti čimbenici rizika za razvoj inkontinencije. 90

Iako nedovoljno proučeni, višestruki mehanizmi vjerojatno su odgovorni za seksualnu disfunkciju uočenu kod primjene antipsihotika, uključujući dopaminergičku blokadu, hiperprolaktinemiju, histaminergičku
blokadu, antikolinergičke učinke i α­adrenergičku blokadu. Međutim, osobe sa shizofrenijom koje nisu uzimale lijekove također prijavljuju smanjeni libido. Većina, ali ne sve, studije pokazuju vezu između
hiperprolaktinemije i seksualne disfunkcije, uključujući smanjeni libido, erektilnu disfunkciju, poteškoće u postizanju orgazma i ejakulacijske abnormalnosti. Risperidon i paliperidon uzrokuju barem onoliko
seksualne disfunkcije koliko i FGA, dok drugi SGA, sa slabim učinkom na prolaktin, proizvode manje seksualne disfunkcije. Pacijenti koji imaju seksualnu disfunkciju s FGA ili risperidonomili bi se paliperidon trebao
prebaciti na SGA s manjim učinkom na prolaktin. 123

Prijapizam, dugotrajna i bolna erekcija koja nije izazvana i koja traje dulje od sat vremena, sve se češće prijavljuje kod uzimanja antipsihotika. Vjeruje se da se to događa zbog blokade α1   adrenergičkog receptora,
­

što dovodi do intrakavernoznog zastoja krvi. 124 Ovo se može razviti u urološki hitan slučaj, zbog ishemijske prirode prijapizma, i kao takvi pacijenti koji doživljavaju ovaj neželjeni događaj zahtijevaju hitno liječenje.
Ako se ne liječi, prijapizam može dovesti do trajne impotencije.
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Hematološki sustav
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 23 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Tijekom početnog liječenja antipsihoticima može se pojaviti prolazna leukopenija; međutim, tipično ne napreduje do klinički značajnog.  125 Agranulocitoza se navodno pojavljuje u 0,01% pacijenata koji primaju FGA,

a češće s klorpromazinom i tioridazinom . Tri antipsihotika s najvećim relativnim rizikom za neutropeniju prema redoslijedu su klozapin , klorpromazin i olanzapin. 125 Početak je obično unutar prvih 8 tjedana
9
terapije. Ako je apsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 500/µL (0,5 × 10  /L), treba prekinuti primjenu antipsihotika i pomno pratiti ANC dok se ne vrati u normalu i pratiti bolesnika zbog razvoja sekundarnih
blokadu, antikolinergičke učinke i α­adrenergičku blokadu. Međutim, osobe sa shizofrenijom koje nisu uzimale lijekove također prijavljuju smanjeni libido. Većina, ali ne sve, studije pokazuju vezu između
hiperprolaktinemije i seksualne disfunkcije, uključujući smanjeni libido, erektilnu disfunkciju, poteškoće u postizanju orgazma i ejakulacijske abnormalnosti. Risperidon i paliperidon uzrokuju barem onoliko
Butler University
seksualne disfunkcije koliko i FGA, dok drugi SGA, sa slabim učinkom na prolaktin, proizvode manje seksualne disfunkcije. Pacijenti koji imaju seksualnu disfunkciju s FGA ili risperidonomili bi se paliperidon trebao
prebaciti na SGA s manjim učinkom na prolaktin. 123 Access Provided by:

Prijapizam, dugotrajna i bolna erekcija koja nije izazvana i koja traje dulje od sat vremena, sve se češće prijavljuje kod uzimanja antipsihotika. Vjeruje se da se to događa zbog blokade α1   adrenergičkog receptora,
­

što dovodi do intrakavernoznog zastoja krvi. 124 Ovo se može razviti u urološki hitan slučaj, zbog ishemijske prirode prijapizma, i kao takvi pacijenti koji doživljavaju ovaj neželjeni događaj zahtijevaju hitno liječenje.
Ako se ne liječi, prijapizam može dovesti do trajne impotencije.

Hematološki sustav

Tijekom početnog liječenja antipsihoticima može se pojaviti prolazna leukopenija; međutim, tipično ne napreduje do klinički značajnog. 125 Agranulocitoza se navodno pojavljuje u 0,01% pacijenata koji primaju FGA,
a češće s klorpromazinom i tioridazinom . Tri antipsihotika s najvećim relativnim rizikom za neutropeniju prema redoslijedu su klozapin , klorpromazin i olanzapin. 125 Početak je obično unutar prvih 8 tjedana
9
terapije. Ako je apsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 500/µL (0,5 × 10  /L), treba prekinuti primjenu antipsihotika i pomno pratiti ANC dok se ne vrati u normalu i pratiti bolesnika zbog razvoja sekundarnih
infekcija. Agranulocitoza se u početku može manifestirati kao lokalna infekcija, s upalom grla, leukoplakijom, eritemom i ulceracijama ždrijela. Ovi simptomi kod svakog bolesnika koji prima antipsihotike trebali bi
signalizirati hitnu potrebu za ANC­om. Dodatno, prijavljeni su izolirani rijetki slučajevi trombocitopenije i eozinofilije.

Agranulocitoza s klozapinom značajno je inhibirala upotrebu ovog agensa, a dostupan je samo u Sjedinjenim Državama kroz program Clozapine REMS. 32 Rizik od razvoja neutropenije ili agranulocitoze s klozapinom
9
je približno 3% odnosno 0,8%, 124 i većina slučajeva javlja se između 6 tjedana i 6 mjeseci. Osnovni ANC mora biti najmanje 1500/µL (1,5 × 10   /L) da bi se počelo s klozapinom , a tjedno praćenje ANC­a tijekom prvih 6
9
mjeseci terapije obavezno je u označavanju proizvoda koje je odobrila FDA. Nakon tog vremena, ako pacijentov ANC ostane veći od 1500/µL (1,5 × 10  /L), označavanje omogućuje smanjenje praćenja na svaka 2
9 9
tjedna sljedećih 6 mjeseci. Nakon toga, praćenje se može smanjiti na mjesečno ako svi ANC ostanu veći od 1500/µL (1,5 × 10   /L). Ako u bilo kojem trenutku ANC padne na manje od 500/µL (0,5 × 10   /L), klozapin se
9
mora prekinuti i ANC pratiti svakodnevno dok ne bude veći od 1500/µL (1,5 × 10   /L). Za detaljnije informacije o praćenju ANC­a, uključujući praćenje blage i umjerene leukopenije i preporuke za bolesnike s
benignom etničkom neutropenijom, potrebno je konzultirati oznake proizvoda koje je odobrila FDA. 32

Dermatološki sustav

Alergijske reakcije su rijetke i obično se javljaju unutar 8 tjedana od početka terapije, manifestirajući se kao makulopapulozni, eritematozni, pruritični osipi koji su vidljivi na licu, vratu, trupu ili ekstremitetima.
Kontaktni dermatitis, uključujući oralnu sluznicu, prijavljen je kod pacijenata i medicinskog osoblja izloženih tekućim formulacijama FGA. Rizik od reakcija oralne sluznice može se smanjiti miješanjem koncentrata
FGA u dovoljnoj količini nekisele tekućine i brzim gutanjem. Treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi tekućih FGA. Oznaka Ziprasidona koju je odobrila FDA sadrži upozorenje u vezi s rizikom od rijetke, ali fatalne
kožne reakcije koja se zove reakcija na lijekove s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). 126

Fenotiazini mogu apsorbirati ultraljubičasto svjetlo, što rezultira stvaranjem slobodnih radikala, koji mogu imati štetne učinke na kožu. Svi antipsihotici mogu izazvati fotosenzitivnost koja rezultira eritemom i
opeklinama od sunca; stoga treba ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti, a pacijente treba educirati o korištenju kreme za zaštitu od sunca koja maksimalno blokira, šešira, zaštitne odjeće i sunčanih naočala. 125

Plavo­siva ili ljubičasta boja kože na područjima izloženim sunčevoj svjetlosti javlja se u bolesnika koji primaju veće doze slabo potentnih fenotiazina tijekom dugotrajne primjene, osobito s klorpromazinom . Ova
nuspojava obično se javlja uz istodobnu pigmentaciju rožnice ili leće.

R a z n i  štetni učinci

Klozapinom izazvana sijaloreja (slinenje), koja je obično izražena noću, 125 pogađa do 54% pacijenata koji primaju klozapin . Mehanizam iza ovog slinjenja nije jasan; međutim, postoje dvije teorije. Prvi uključuje
aktivnost muskarinskih receptora i neuravnoteženi afinitet vezanja klozapina za ovaj receptor. Drugi uključuje aktivnost klozapina α­antagonista u žlijezdama slinovnicama ostavljajući neometanu stimulaciju beta­
receptora i stoga hipersalivaciju. 125 Antikolinergici poput benztropina i atropina te α­agonisti poput klonidina korišteni su za liječenje sijaloreje povezane s klozapinom. 127

Upotreba u trudnoći i dojenju

Reproduktivno zdravlje žena sa shizofrenijom kroz povijest je dobivalo malo pozornosti kliničara ili istraživača, dijelom zbog izvješća o nižim stopama plodnosti kod osoba sa shizofrenijom. Međutim, s uvođenjem
SGA koji više štede prolaktin (iznimke su risperidon i paliperidon ), stope plodnosti kod shizofrenije rastu. 128 Dok su podaci o sigurnosti primjene antipsihotika tijekom trudnoće i dojenja ograničeni, više od 50%
osoba sa shizofrenijom koje prekinu svoje lijekove doživjet će recidiv. 129 Nadalje, trudnice s neliječenom shizofrenijom imaju veću vjerojatnost da će konzumirati alkohol, duhan i druge supstance i manje je
vjerojatno da će odlaziti u posjete prenatalne skrbi. 127 Stoga ovi čimbenici mogu izložiti trudnice i njihovo potomstvo većem riziku, nadmašujući sve moguće rizike povezane s primjenom antipsihotika.

Rizik od teratogeneze s FGA nije dovoljno proučen i nije pronađen specifični obrazac teratogenosti. 130,131 Korištenje fenotiazina i niske doze haloperidola za liječenje hiperemeze gravidarum pruža dodatno
uvjeravanje da FGA nisu glavni teratogeni. 132 Haloperidol je najbolje proučeni FGA s približno 400 prijavljenih izloženosti. 127 S obzirom na komplikacije poroda i poroda, jedna mala studija otkrila je više od
dvostruko veći rizik od prijevremenog poroda u trudnica sa shizofrenijom koje su uzimale FGA u usporedbi s onima koji ne uzimaju antipsihotike, ali nije pronašla povezanost između izloženosti FGA i niske
porođajne težine. ili mali za gestacijsku dob. 133Glavno ograničenje u tumačenju ove studije su zbunjujuće varijable kao što su ozbiljnost bolesti, istodobna upotreba supstanci ili drugih istodobnih lijekova koji nisu
obrađeni.

Podaci o sigurnosti SGA u trudnoći brzo rastu, ali su također ograničeni. Sve SGA prolaze krvno­placentnu barijeru, ali u različitim stupnjevima. U jednom uzorku studije, najveće stope prijenosa bile su za olanzapin
(72,1%), zatim za haloperidol (65,5%) i risperidon (49,2%), a kvetiapin je bio najniži (24,1%). 134 Među SGA, sigurnosnih podataka najviše je za olanzapin , kvetiapin , aripiprazol i risperidon. Kao klasa, SGA se ne
smatraju glavnim teratogenima. Rezultati najveće studije baze podataka do danas (9 258 trudnica s izloženošću SGA u prvom tromjesečju) sugeriraju da SGA aripiprazol , olanzapin , kvetiapin , risperidon i ziprasidon
zajedno ne povećavaju rizik od kongenitalnih malformacija ili srčanih malformacija. Ovo je otkriće bilo istinito kada se procjenjuje svaki agens pojedinačno, osim malog, ali statistički značajnog povećanja
kongenitalnih malformacija s risperidonom (RR, 1,26; 95% CI, 1,02­1,56). 135­138 (prikaz, ostalo).Meta­analiza 12 studija (koja nije uključila prethodnu studiju) otkrila je veći rizik od kongenitalnih malformacija s
izloženošću SGA u ranoj trudnoći, ali nije identificirana nikakva specifična abnormalnost. U toj istoj studiji, povećani rizik od prijevremenog poroda bio je prisutan u skupini liječenoj SGA. Međutim, zdrave žene činile
su kontrolnu skupinu u ovim studijama, a temeljno bolesno stanje koje se liječi SGA­om važan je faktor koji zbunjuje. 139 Podaci o izloženosti trudnoće s novijim SGA (npr. asenapin , lurasidon , brekspiprazol ,
lumateperon i kariprazin)) su minimalne ili ih nema. Dok su još uvijek potrebne velike, dobro kontrolirane studije kako bi se utvrdila sigurnost svih SGA tijekom trudnoće, konsenzusne smjernice Britanskog
udruženja za psihofarmakologiju trenutno ih ne smatraju glavnim teratogenima. 127

Zanimljiv je potencijal za postnatalne i gestacijske komplikacije povezane s antipsihoticima. Pri odabiru lijekova treba uzeti u obzir povećanje tjelesne težine povezano sa SGA i potencijalni rizik od gestacijskog
dijabetesa. Sustavni pregled koji je uključio 10 studija nije pronašao povezanost između SGA zajedno i gestacijskog dijabetesa. 140 Retrospektivna kohortna studija izvijestila je o povećanom riziku od gestacijskog
dijabetesa kod osoba koje su nastavile uzimati kvetiapin ili olanzapin tijekom prvih 20 tjedana trudnoće u odnosu na one koje su prekinule te lijekove. 141 Povećani rizik nije primijećen s risperidonom , aripiprazolom
ili ziprasidonomšto ukazuje na to da se rizik može razlikovati među SGA. 127 Također je zabilježen povećan rizik od hipertenzije u osoba koje uzimaju antipsihotike tijekom trudnoće, kao i venske tromboembolije. 128

Rizik od neonatalnog EPS­a povećava se s in utero izloženošću FGA, s učincima u dojenčeta koji traju 3 do 12 mjeseci nakon rođenja. Godine 2011. FDA je objavila sigurnosnu najavu u kojoj obavještava zdravstvene
djelatnike da je odjeljak o trudnoći na oznakama lijekova ažuriran za cijelu klasu antipsihotika, naglašavajući potencijalni rizik za EPS i simptome ustezanja kod novorođenčadi izloženih antipsihoticima u maternici
tijekom trećeg tromjesečja. 142 Simptomi neonatalnog odvikavanja prijavljeni FDA­i uključivali su agitaciju, hipertoniju, hipotoniju, tremor, somnolenciju, respiratorni distres i poremećaj hranjenja.

Do danas se malo zna o in utero izloženosti antipsihoticima i neurorazvojnoj teratologiji, a većina podataka proizlazi iz izvješća o slučajevima i serija slučajeva. Jedna studija slučaja­kontrola ( n = 76) izvijestila je o
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
prolaznom kašnjenju u kognitivnom, motoričkom, socijalno­emocionalnom i adaptivnom ponašanju kod novorođenčadi izložene SGA u dobi od 2 mjeseca koje je nestalo do 12 mjeseci. 143 Jedna prospektivna
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 24 / 49
studija izvijestila je o in utero izloženosti antipsihoticima ( n =22) bila je povezana s nižim neuromotornim mjerama probira u dobi od 6 mjeseci u usporedbi ili s dojenčadi koja su bila izložena antidepresivima ili bez
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
144
izlaganja psihotropnim lijekovima.  Populacijska kohortna studija od 411 251 djece nije otkrila povećani rizik od poremećaja iz autističnog spektra ili poremećaja pažnje i hiperaktivnosti s in utero izloženošću SGA.
145

Mnogim osobama sa shizofrenijom možda se ne preporučuje prekid uzimanja antipsihotika tijekom trudnoće, unatoč nedostatku podataka o sigurnosti. Rizik od primjene antipsihotika mora se odvagnuti u odnosu
dijabetesa kod osoba koje su nastavile uzimati kvetiapin ili olanzapin tijekom prvih 20 tjedana trudnoće u odnosu na one koje su prekinule te lijekove. 141 Povećani rizik nije primijećen s risperidonom , aripiprazolom
Butler University
ili ziprasidonomšto ukazuje na to da se rizik može razlikovati među SGA. 127 Također je zabilježen povećan rizik od hipertenzije u osoba koje uzimaju antipsihotike tijekom trudnoće, kao i venske tromboembolije. 128

Access Provided by:
Rizik od neonatalnog EPS­a povećava se s in utero izloženošću FGA, s učincima u dojenčeta koji traju 3 do 12 mjeseci nakon rođenja. Godine 2011. FDA je objavila sigurnosnu najavu u kojoj obavještava zdravstvene
djelatnike da je odjeljak o trudnoći na oznakama lijekova ažuriran za cijelu klasu antipsihotika, naglašavajući potencijalni rizik za EPS i simptome ustezanja kod novorođenčadi izloženih antipsihoticima u maternici
tijekom trećeg tromjesečja. 142 Simptomi neonatalnog odvikavanja prijavljeni FDA­i uključivali su agitaciju, hipertoniju, hipotoniju, tremor, somnolenciju, respiratorni distres i poremećaj hranjenja.

Do danas se malo zna o in utero izloženosti antipsihoticima i neurorazvojnoj teratologiji, a većina podataka proizlazi iz izvješća o slučajevima i serija slučajeva. Jedna studija slučaja­kontrola ( n = 76) izvijestila je o
prolaznom kašnjenju u kognitivnom, motoričkom, socijalno­emocionalnom i adaptivnom ponašanju kod novorođenčadi izložene SGA u dobi od 2 mjeseca koje je nestalo do 12 mjeseci. 143 Jedna prospektivna
studija izvijestila je o in utero izloženosti antipsihoticima ( n =22) bila je povezana s nižim neuromotornim mjerama probira u dobi od 6 mjeseci u usporedbi ili s dojenčadi koja su bila izložena antidepresivima ili bez
izlaganja psihotropnim lijekovima. 144Populacijska kohortna studija od 411 251 djece nije otkrila povećani rizik od poremećaja iz autističnog spektra ili poremećaja pažnje i hiperaktivnosti s in utero izloženošću SGA.
145

Mnogim osobama sa shizofrenijom možda se ne preporučuje prekid uzimanja antipsihotika tijekom trudnoće, unatoč nedostatku podataka o sigurnosti. Rizik od primjene antipsihotika mora se odvagnuti u odnosu
na dobrobit farmakoterapije kod trudnica koje imaju neorganizirane misli, deluzije o promjeni slike o tijelu ili trudnoći ili koje se ne mogu uključiti u prenatalnu skrb. 133 Nacionalni registar izloženosti trudnoći prati
ishode trudnoće kod onih koje su tijekom trudnoće bile izložene SGA. Kliničare se potiče da prijave korištenje SGA u trudnoći putem registra kako bi pomogli u prikupljanju informacija o sigurnosti. Ovom registru
može se pristupiti na: http://womensmentalhealth.org/clinical­and­research­programs/pregnancyregistry/atypicalantipsychotic .

Podaci o antipsihoticima i majčinom mlijeku još su ograničeniji nego o njihovoj primjeni tijekom trudnoće. Olanzapin je najviše proučavan antipsihotik u dojenju ( n = 170 izlaganja), a slijede ga kvetiapin ( n = 14),
risperidon ( n = 8) i aripiprazol ( n = 4). Sveukupno, olanzapin i kvetiapin su prijavili relativne doze za dojenčad (RID) manje od 2%, što znači da bi uz nastavak izloženosti majčinom mlijeku, dojenčad bila izložena
samo 2% ukupne doze za majku. 146 Risperidon (+ 9­OH­risperidon) i aripiprazolimaju izvješća o malo višim rasponima RID (2,8­9,1 odnosno 0,7­8,3). 146 Važno je napomenuti da liječenje aripiprazolom može dovesti
do smanjene proizvodnje mlijeka kao rezultat smanjenog otpuštanja prolaktina. 147 Ne preporučuje se dojenje tijekom liječenja klozapinom zbog rizika od teške neutropenije i napadaja u dojenčeta. 127 Za sve FGA,
smatra se da je ukupni RID manji od 10%, što je uobičajeni prag koji pokazuje da su ti lijekovi sigurni kada se dojenčad hrani ljudskim mlijekom.

Podaci o procjeni dugoročnih ishoda u dojenčadi izložene antipsihoticima putem majčinog mlijeka minimalni su ili nedostaju. Zabilježeno je da istodobna primjena klorpromazina i haloperidola dovodi do kašnjenja
u razvoju u dobi od 12 do 18 mjeseci; međutim, to nisu bile kontrolirane studije. 127 Iako većina antipsihotika nije kontraindicirana tijekom dojenja, potrebno je koristiti najnižu dozu antipsihotika, a dojenče pažljivo
pratiti zbog antipsihotičkih nuspojava kao što su EPS, sedacija, napadaji i kašnjenja u razvoju. 127,146,147 Dodatne studije koje procjenjuju kratkoročne i dugoročne štetne učinke, uključujući razvojne ishode,
dojenčadi izložene antipsihoticima putem ljudskog mlijeka su opravdane.

Interakcije lijekova

Većina interakcija lijekova događa se zbog farmakodinamičkih ili farmakokinetičkih interakcija ( Tablice 87­9 i 87­10 ). Uobičajeni primjeri farmakodinamičkih interakcija koje rezultiraju pojačanim učinkom uključuju
prekomjernu sedaciju do koje može doći kada se antipsihotici koriste istodobno s drugim lijekovima koji imaju sedativne nuspojave. Dodatni antimuskarinski učinci također se mogu vidjeti kada se antipsihotici
koriste s drugim lijekovima koji posjeduju antimuskarinske učinke, što potencijalno može dovesti do zadržavanja urina, zatvora, zamagljenog vida ili drugih antikolinergičkih nuspojava. 148I kombinirani sedativni i
antikolinergički učinci višestrukih lijekova mogu rezultirati oslabljenom kognicijom ili delirijem, osobito kod starijih odraslih osoba i drugih pacijenata predisponiranih za takve probleme. 148 Veća je vjerojatnost da
će pacijenti doživjeti simptomatsku ortostatsku hipotenziju kada se antipsihotik koristi s drugim lijekovima koji uzrokuju ortostazu. Metoklopramid , antagonist DA, propisuje se za liječenje ezofagealnog refluksa ili
gastropareze, a kod pacijenata postoji veća vjerojatnost da će doživjeti akatiziju i druge EPS (uključujući TD) ako se koristi istodobno s antipsihoticima. 149Iako neki selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
(SSRI) mogu djelovati s antipsihoticima putem inhibicije enzima, oni također mogu djelovati putem farmakodinamičkih mehanizama. Budući da su 5­HT2   prisutni na presinaptičkom dopaminergičkom
receptori

neuronu, njihova aktivacija dovodi do smanjenog otpuštanja DA iz presinaptičkog terminala. Povećana dostupnost 5­HT kroz učinak SSRI­a može aktivirati ove receptore, što zauzvrat rezultira smanjenim
otpuštanjem DA i povećava dopaminolitičke učinke antipsihotika. 57U nedostatku inhibicije enzima, SSRI i dalje mogu izazvati akatiziju ili EPS kada se dodaju pacijentu stabiliziranom na antipsihotiku. Zabilježeno je
nekoliko slučajeva serotoninskog sindroma kod primjene SGA u kombinaciji sa serotonergičkim lijekovima, kao što su SSRI ili tramadol. 57 Još jedna potencijalno opasna interakcija može se dogoditi kada se lijekovi
koji usporavaju provođenje miokarda, a time i produljuju QTc interval, koriste u kombinaciji s antipsihoticima koji imaju isti učinak. 57 Treba pažljivo pratiti lijekove koji produljuju QTc interval, kao i kada se
antipsihotici s ovim učinkom kombiniraju s diureticima. 57

Hrana pospješuje apsorpciju i ziprasidona i lurasidona , a naljepnice proizvoda bilježe više od dvostruko povećanje bioraspoloživosti kada se agensi daju s hranom ( Tablica 87­10 ). Točan mehanizam utjecaja hrane
na apsorpciju nije u potpunosti shvaćen 30,150 , ali jednostavno udvostručenje doze natašte neće nužno udvostručiti razinu. 150 Stoga, ziprasidon zahtijeva davanje uz obrok od 500 kcal (2100 kJ) i 350 kcal (1460 kJ) s
lurasidonom. 30.150 Asenapin, s druge strane, zahtijeva da se hrana i piće izbjegavaju najmanje 10 minuta nakon primjene kako bi se smanjila mogućnost da pacijent proguta lijek umjesto da se dopusti sublingvalna
apsorpcija, koja, kao što je prethodno objašnjeno, utječe na bioraspoloživost. 28,66

TABLE 87­9
Common Potential Pharmacodynamic Interactions with Antipsychotic Medications

Mechanism of Interaction Examples of Interacting Drugs or Other Substances Clinical Effect

Muscarinic receptor blockade Anticholinergics Increased risk of anticholinergic adverse reactions

Benztropine
Diphenhydramine
Trihexyphenidyl

Additive or synergistic sedation Sedatives Anticholinergics Increased risk of sedation

Benzodiazepines Benztropine Lethargy
Concomitant AP Diphenhydramine Impaired cognition
Diphenhydramine Trihexyphenidyl Impaired psychomotor activity
Melatonin and melatonin agonists Mirtazapine Risk of accidents
Mirtazapine
Trazodone
TCAs
Hypnotics
Opiates

DA antagonist use for different indication Metoclopramide Increased risk of EPS

Cardiovascular interactions

QTc prolongation Amitriptyline Procainamide Increased risk of ECG changes and dysrhythmias

Clomipramine Quinidine
Imipramine
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Citalopram
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
Fluorquinolone antibiotics
Page 25 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Electrolyte changes Diuretics Increased risk of ECG changes and dysrhythmias

Stimulation of presynaptic 5­HT receptors on DA neuron SSRIs Increased EPS

antipsihotici s ovim učinkom kombiniraju s diureticima. 57
Butler University
Hrana pospješuje apsorpciju i ziprasidona i lurasidona , a naljepnice proizvoda bilježe više od dvostruko povećanje bioraspoloživosti kada se agensi daju s hranom ( Tablica 87­10 ). Točan mehanizam utjecaja hrane
Access Provided by:
na apsorpciju nije u potpunosti shvaćen 30,150 , ali jednostavno udvostručenje doze natašte neće nužno udvostručiti razinu. 150 Stoga, ziprasidon zahtijeva davanje uz obrok od 500 kcal (2100 kJ) i 350 kcal (1460 kJ) s
lurasidonom. 30.150 Asenapin, s druge strane, zahtijeva da se hrana i piće izbjegavaju najmanje 10 minuta nakon primjene kako bi se smanjila mogućnost da pacijent proguta lijek umjesto da se dopusti sublingvalna
apsorpcija, koja, kao što je prethodno objašnjeno, utječe na bioraspoloživost. 28,66

TABLE 87­9
Common Potential Pharmacodynamic Interactions with Antipsychotic Medications

Mechanism of Interaction Examples of Interacting Drugs or Other Substances Clinical Effect

Muscarinic receptor blockade Anticholinergics Increased risk of anticholinergic adverse reactions

Benztropine
Diphenhydramine
Trihexyphenidyl

Additive or synergistic sedation Sedatives Anticholinergics Increased risk of sedation

Benzodiazepines Benztropine Lethargy
Concomitant AP Diphenhydramine Impaired cognition
Diphenhydramine Trihexyphenidyl Impaired psychomotor activity
Melatonin and melatonin agonists Mirtazapine Risk of accidents
Mirtazapine
Trazodone
TCAs
Hypnotics
Opiates

DA antagonist use for different indication Metoclopramide Increased risk of EPS

Cardiovascular interactions

QTc prolongation Amitriptyline Procainamide Increased risk of ECG changes and dysrhythmias

Clomipramine Quinidine
Imipramine
Citalopram
Fluorquinolone antibiotics

Electrolyte changes Diuretics Increased risk of ECG changes and dysrhythmias

Stimulation of presynaptic 5­HT receptors on DA neuron SSRIs Increased EPS

Sympatholytics: α­blockade decreases NE release Clonidine Increased hypotension

Methyldopa
Prazosin
Nitric oxide containing products

Increased DA receptor binding Antipsychotics Increased adverse medication reactions particularly EPS

DA, dopamine; ECG, electrocardiogram; EPS, extrapyramidal symptoms; 5­HT, serotonin; SSRI, serotonin selective reuptake inhibitor; TCAs, tricyclic antidepressants; NE, norepinephrine.

Data from References 27­30, 32, 37, 148, and 149.

TABLE 87­10
Common Potential Pharmacokinetic Interactions with Antipsychotic Medications

Substrate Antipsychotic and Mechanism of Interaction Interacting Medication or Substance Clinical Effect

Aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, and iloperidone

Inhibition of AP metabolism (CYP2D6, CYP3A4) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions

Bupropion Ciprofloxacin Chlorpheniramine
Clomipramine Clarithromycin Cimetidine
Doxepin Erythromycin Cocaine
Duloxetine Fluconazole Diltiazem
Fluoxetine Ketoconazole Diphenhydramine
Fluvoxamine Itraconazole Cimetidine
Paroxetine Antipsychotics Grapefruit juice
Sertraline Asenapine Hydroxyzine
HIV protease inhibitors Chlorpromazine Methadone
Indinavir Haloperidol Quinidine
Nelfinavir Perphenazine Ticlopidine
Ritonavir Thioridazine Verapamil

Induction of AP metabolism Antiseizure Medications Anti­infectives Herbals Decreased AP effect

Carbamazepine Rifampin St. John’s wort
Oxcarbazepine Miscellaneous
Phenobarbital Glucocorticoids
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Phenytoin Modafinil

Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 26 / 49
Asenapine
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Inhibition of AP metabolism (CYP1A2) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions
Fluvoxamine Ciprofloxacin Amidarone
 Indinavir Haloperidol Quinidine
Nelfinavir Perphenazine Ticlopidine
Butler University
Ritonavir Thioridazine Verapamil
Access Provided by:
Induction of AP metabolism Antiseizure Medications Anti­infectives Herbals Decreased AP effect
Carbamazepine Rifampin St. John’s wort
Oxcarbazepine Miscellaneous
Phenobarbital Glucocorticoids
Phenytoin Modafinil

Asenapine

Inhibition of AP metabolism (CYP1A2) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions

Fluvoxamine Ciprofloxacin Amidarone
Fluroquinolones Cimetidine

Induction of AP metabolism Anti­infectives Miscellaneous Miscellaneous Decreased AP effect

Nafcillin Broccoli Insulin
Brussels sprouts Modafinil
Chargrilled meat Omeprazole
Smoking tobacco

NOTE: Eating food or drinking liquids within 10 minutes of asenapine sublingual administration will decrease bioavailability

Clozapine

Inhibition of AP metabolism (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions

Fluoxetine Ciprofloxacin Amidarone
Fluvoxamine Clarithromycin Cimetidine
HIV protease inhibitors Erythromycin Diltiazem
Indinavir Fluconazole Grapefruit juice
Nelfinavir Fluroquinolones Haloperidol
Ritonavir Ketoconazole Ticlopidine
Itraconazole Verapamil
Nafcillin Cimetidine

Induction of AP metabolism Antiseizure Medications Miscellaneous Herbals Decreased AP effect

Carbamazepine Glucocorticoids St. John’s wort
Phenobarbital Insulin Anti­infectives
Phenytoin Modafinil Rifampin
Omeprazole
Smoking tobacco

Haloperidol

Inhibition of AP metabolism (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions

Bupropion Ciprofloxacin Amiodarone
Doxepin Clarithromycin Chlorpheniramine
Duloxetine Erythromycin Cimetidine
Fluoxetine Fluoconazole Diltiazem
Fluvoxamine Fluoroquinolones Diphenhydramine
Paroxetine Ketoconazole Quinidine
Sertraline Itraconazole Diphenhydramine
HIV protease inhibitors Antipsychotics Cimetidine
Indinavir Chlorpromazine Grapefruit juice
Nelfinavir Perphenazine Hydroxyzine
Ritonavir Methadone
Sequinavir Quinidine
Verapamil

Induction of AP metabolism Antiseizure Medications Anti­infectives Herbals Decreased AP effect

Carbamazepine Nafcillin St. John’s wort
Oxcarbazepine Rifampin Tobacco smoking
Phenobarbital Miscellaneous
Phenytoin Broccoli
Brussels sprouts
Chargrilled meat
Glucocorticoids
Insulin
Modafinil
Omeprazole

Olanzapine

Inhibition of AP metabolism (CYP3A4 and CYP1A2) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions

Fluoxetine Ciprofloxacin Amiodarone
Fluvoxamine Clarithromycin Cimetidine
HIV protease inhibitors Erythromycin Diltiazem
Indinavir Fluoconazole Cimetidine
Nelfinavir Fluoroquinolones Grapefruit juice
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Ritonavir Ketoconazole Verapamil
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 27 / 49
Itraconazole
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Induction of AP metabolism Antiseizure Medications Miscellaneous Herbals Decreased AP effect
Carbamazepine Broccoli St. John’s wort
Oxcarbazepine Brussels sprouts Smoking tobacco
 Olanzapine
Butler University
Inhibition of AP metabolism (CYP3A4 and CYP1A2) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Access Provided by:
Increased AP effect and risk of adverse medication reactions
Fluoxetine Ciprofloxacin Amiodarone
Fluvoxamine Clarithromycin Cimetidine
HIV protease inhibitors Erythromycin Diltiazem
Indinavir Fluoconazole Cimetidine
Nelfinavir Fluoroquinolones Grapefruit juice
Ritonavir Ketoconazole Verapamil
Itraconazole

Induction of AP metabolism Antiseizure Medications Miscellaneous Herbals Decreased AP effect

Carbamazepine Broccoli St. John’s wort
Oxcarbazepine Brussels sprouts Smoking tobacco
Phenobarbital Chargrilled meat HIV protease inhibitors
Phenytoin Glucocorticoids Efavirenz
Anti­infectives Insulin Nevirapine
Nafcillin Modafinil
Rifampin Omeprazole

Paliperidone

The bioavailability of paliperidone is significantly increased when it is taken with food. Although this could increase paliperidone effect, including adverse effects, the clinical significance is undetermined. Only potent CYP3A4 (eg,
carbamazepine, rifampin, St. John’s wort) inducers appear to increase paliperidone metabolism and affect dose requirements.

Lurasidone, lumateperone, and quetiapine

Inhibition of AP metabolism (CYP3A4) Antidepressants Anti­infectives Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions

Fluoxetine Ciprofloxacin Amiodarone
Fluvoxamine Clarithromycin Cimetidine
Nefazodone Erythromycin Diltiazem
HIV protease inhibitors Fluoconazole Grapefruit juice
Indinavir Ketoconazole Verapamil
Nelfinavir Itraconazole
Ritonavir
Sequinavir

Induction of AP metabolism Antiseizure Medications Anti­infectives Herbals Decreased AP effect

Carbamazepine Rifampin St. John’s wort
Oxcarbazepine Miscellaneous HIV protease inhibitors
Phenobarbital Glucocorticoids Efavirenz
Phenytoin Modafinil Nevirapine

NOTE: Lurasidone AUC and Cmax increase by two­ and threefold when given with at least 350 calories (1,460 J) of food regardless of fat content.
NOTE: Lumateperone is metabolized through multiple different pathways, but interactions have been found with moderate to potent CYP3A4 inhibitors and a CYP3A4 inducer.

Perphenazine and risperidone

Inhibition of AP metabolism (CYP2D6) Antidepressants Miscellaneous Increased AP effect and risk of adverse medication reactions

Bupropion Amiodarone
Clomipramine Cimetidine
Doxepin Chlorpheniramine
Duloxetine Cocaine
Fluoxetine Diphenhydramine
Paroxetine Cimetidine
Sertraline Hydroxyzine
Antipsychotics Methadone
Chlorpromazine Quinidine
Haloperidol (reduced haloperidol)
Perphenazine

Induction of AP metabolism (via CYP3A34, a minor pathway for risperidone) Miscellaneous Anti­infectives Decreased AP effect

Dexamethasone Rifampin

NOTE: Because risperidone’s metabolite formed through CYP2D6 metabolism is active (paliperidone), the clinical significance of pharmacokinetic interactions with risperidone is unclear.

Ziprasidone

The bioavailability of ziprasidone is increased twofold when it is taken with food. Consistent administration with food is recommended.

AP, antipsychotic; AUC, Area Under the Curve; Cmax, maximum plasma concentration.

Data from References 27­33, 57, and 148­150.

Asenapin inhibira CYP2D6 i jedini je SGA za koji se pokazalo da značajno utječe na farmakokinetiku drugih lijekova. 28 Tablica 87­6 navodi poznate glavne putove uključene u metabolizam SGA. Risperidon se u velikoj
mjeri metabolizira putem CYP2D6 u njegov aktivni metabolit, 9­OH­risperidon ( paliperidon ), za koji se smatra da ima sličan farmakodinamički profil. 57 Iako se paliperidon prvenstveno eliminira nepromijenjen
bubrezima, snažni induktori CYP3A4 mogu izazvati potencijalnu potrebu za prilagodbom doze. 57,66 Za asenapin, CYP1A2 je primarni izoenzim odgovoran za metabolizam, a CYP3A4 je također značajan put. 57,66

57 Primjeri uključuju cimetidin ,
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Na temelju trenutnih informacija, inhibitori CYP1A2 imaju najveći potencijal za izazivanje interakcija s klozapinom i olanzapinom , a donekle izazivaju zabrinutost s asenapinom. 
fluvoksamin i fluorokinolonske antibiotike (tj. ciprofloksacin ) u različitim stupnjevima. Do danas, međutim, nisu zabilježene ozbiljne inhibicijske interakcije s olanzapinom , što može biti rezultat širokog terapijskog
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 28 / 49
indeksa olanzapina ; međutim, zabilježeno je da karbamazepin povećava eliminaciju olanzapina za čak 50%. 57Pušenje cigareta snažan je induktor CYP1A2, pa bi se očekivale niže srednje koncentracije olanzapina u
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
serumu u pušača u usporedbi s onima u nepušača.

Zbog rizika od napadaja s višim koncentracijama klozapina u tkivima, interakcije koje inhibiraju metabolizam klozapina potencijalno su značajne. Konkretno, fluvoksamin povećava koncentracije klozapina u serumu
 AP, antipsychotic; AUC, Area Under the Curve; Cmax, maximum plasma concentration.

Data from References 27­33, 57, and 148­150. Butler University
Access Provided by:
Asenapin inhibira CYP2D6 i jedini je SGA za koji se pokazalo da značajno utječe na farmakokinetiku drugih lijekova. 28 Tablica 87­6 navodi poznate glavne putove uključene u metabolizam SGA. Risperidon se u velikoj
mjeri metabolizira putem CYP2D6 u njegov aktivni metabolit, 9­OH­risperidon ( paliperidon ), za koji se smatra da ima sličan farmakodinamički profil. 57 Iako se paliperidon prvenstveno eliminira nepromijenjen
bubrezima, snažni induktori CYP3A4 mogu izazvati potencijalnu potrebu za prilagodbom doze. 57,66 Za asenapin, CYP1A2 je primarni izoenzim odgovoran za metabolizam, a CYP3A4 je također značajan put. 57,66

Na temelju trenutnih informacija, inhibitori CYP1A2 imaju najveći potencijal za izazivanje interakcija s klozapinom i olanzapinom , a donekle izazivaju zabrinutost s asenapinom. 57 Primjeri uključuju cimetidin ,
fluvoksamin i fluorokinolonske antibiotike (tj. ciprofloksacin ) u različitim stupnjevima. Do danas, međutim, nisu zabilježene ozbiljne inhibicijske interakcije s olanzapinom , što može biti rezultat širokog terapijskog
indeksa olanzapina ; međutim, zabilježeno je da karbamazepin povećava eliminaciju olanzapina za čak 50%. 57Pušenje cigareta snažan je induktor CYP1A2, pa bi se očekivale niže srednje koncentracije olanzapina u
serumu u pušača u usporedbi s onima u nepušača.

Zbog rizika od napadaja s višim koncentracijama klozapina u tkivima, interakcije koje inhibiraju metabolizam klozapina potencijalno su značajne. Konkretno, fluvoksamin povećava koncentracije klozapina u serumu
u prosjeku dva do tri puta i do pet puta. 57 Ciprofloksacin , drugi flurokinoloni, fluoksetin i eritromicin također mogu povećati koncentracije klozapina u serumu. 57 Kako je pušenje povezano s povećanjem klirensa
klozapina od 33% do 55%, 57 prestanak pušenja može dovesti do povećanja klozapinakoncentraciju u serumu koja može povećati rizik od napadaja. 66 Karbamazepin također može inducirati metabolizam klozapina i
dovesti do nižih koncentracija u serumu. 57

Studija sa snažnim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom pokazala je minimalne učinke na farmakokinetiku pojedinačne doze ziprasidona , sa samo 33% prosječnog povećanja površine ziprasidona ispod krivulje
vrijeme­koncentracija. 57 Ovi su rezultati u skladu s podacima koji sugeriraju da je aldehid oksidaza glavni metabolički put za ziprasidon , pri čemu se samo 30% do 35% metabolizira pomoću CYP3A4. 57

Umjereno povećanje koncentracije aripiprazola u serumu događa se u prisutnosti ketokonazola ili kinidina , koji inhibiraju CYP3A4, odnosno 2D6. Ketokonazol ima snažan učinak na smanjenje metabolizma
lurasidona , pa se ne preporučuje njihova istodobna primjena. 30,57 Zabilježeno je da karbamazepin smanjuje koncentracije aripiprazola u serumu. 57

Budući da se iloperidon metabolizira putem CYP2D6 i 3A4, njegov klirens mogu narušiti inhibitori ovih putova. Ove vrste interakcija mogu biti klinički značajne. Na primjer, preporučuje se smanjenje doze iloperidona
za 50% kada se koristi s inhibitorima CYP2D6 kao što su fluoksetin ili paroksetin. 27,57

Višestruki enzimi odgovorni su za metabolizam lumateperona . AKR1C1 je dominantni enzim koji metabolizira lumateperon u alkoholni metabolit IC200131. 151 Brojni drugi enzimi uključeni su u njegov metabolizam,
uključujući CYP3A4. Potrebno je prilagoditi dozu u bolesnika koji uzimaju umjerene do jake inhibitore ili induktore CYP3A4. 33

Personalizirana farmakoterapija

Farmakoterapija mora biti individualizirana za svaku osobu sa shizofrenijom. Osim iloperidona , općenito nisu dostupni nikakvi laboratorijski testovi koji bi mogli predvidjeti odgovor bolesnika na liječenje. Prošli
odgovor na liječenje, mogući štetni učinci, osobne sklonosti pacijenta i cijena lijeka primarne su varijable koje bi se trebale koristiti u odabiru antipsihotika koji je uključen u faze 1A, 1B ili 2 algoritma liječenja. U
studiji CATIE, razlog broj jedan za prekid uzimanja lijeka bio je to što pacijent više ne želi uzimati taj lijek, a drugi najčešći razlog bile su nuspojave. 17Ova dva čimbenika treba pažljivo razmotriti pri odabiru
antipsihotika, a doziranje lijeka mora biti individualizirano unutar uobičajenih raspona doza. Pažljivo se mora razmotriti i istodobna primjena lijekova koji mogu stupiti u interakciju s antipsihotikom i zahtijevati
promjenu doze.

Preliminarni podaci ukazuju na povezanost između različitih genetskih markera i kliničkog poboljšanja, kao i produljenja QTc intervala u bolesnika liječenih iloperidonom. 27,64 Postoji značajan interes u pogledu
potencijalne korisnosti farmakogenetskog praćenja u farmakoterapiji shizofrenije. Utvrđuju se sve veći odnosi između specifičnih genetskih varijacija u odnosu na farmakodinamiku i farmakokinetiku različitih
antipsihotika. Međutim, nema uvjerljivih podataka koji bi pokazali da su klinički ishodi bolji pri korištenju rutinskog farmakogenetskog praćenja u farmakoterapiji shizofrenije, niti su provedene studije isplativosti
njegove uporabe. 64,65Iako obećavajuće za budućnost, trenutno se ne preporučuje rutinsko farmakogenetičko praćenje u svih bolesnika sa shizofrenijom. Međutim, može biti korisno kod odabranih pacijenata. Na
primjer, ako se pacijent čini posebno osjetljivim na razvoj EPS­a kada se liječi antipsihoticima koji se metaboliziraju putem CYP2D6, moglo bi biti korisno provesti farmakogenetičko testiranje kako bi se utvrdilo je li
pacijent slab metabolizator CYP2D6. Ako je tako, antipsihotike koji se metaboliziraju putem CYP2D6 treba koristiti u nižim dozama ili se pacijent treba prebaciti na antipsihotik koji se ne metabolizira putem CYP2D6. 64
Kliničari bi se trebali konzultirati s prihvaćenim smjernicama, poput onih Konzorcija za provedbu kliničke farmakogenetike ( https://cpicpgx.org/ ), prije korištenja farmakogenetskih podataka. 67

S obzirom na to da niti jedan antipsihotik nije dokazao superiornost u pogledu učinkovitosti u liječenju shizofrenije (s iznimkom klozapina u rezistenciji na liječenje), cijena bi trebala biti faktor pri odabiru
antipsihotika. Mnogi antipsihotici imaju dostupne generičke ekvivalente i to bi trebao biti čimbenik pri odabiru antipsihotika ( Tablica 87­9 ).

Evaluacija terapijskih ishoda

Procjena odgovora tradicionalno se provodi subjektivno ili empirijski (relativni osjećaj kako kliničar osjeća da pacijent radi). Formalni pregled mentalnog statusa (MSE) koristi se za strukturiranje intervjua s
pacijentom i fokusiranje na stavke povezane s izgledom, raspoloženjem, senzorikom, intelektualnim funkcioniranjem i misaonim procesima. Međutim, MSE nije ni specifičan ni kvantitativan za mjerenje odgovora na
lijekove. Kliničari bi trebali biti obučeni za korištenje jednostavnih, standardiziranih psihijatrijskih ljestvica za ocjenjivanje kako bi pomogli u objektivnom ocjenjivanju odgovora pacijenata na lijekove. 152 Kratka
psihijatrijska skala ocjenjivanja (BPRS) i skala pozitivnog i negativnog sindroma (PANSS) razvijene su za korištenje u kliničkim ispitivanjima kao istraživački alati za kvantificiranje poboljšanja simptoma uočenih pri
liječenju antipsihoticima (vidiPoglavlje e81 ). Objektivno, numerički pokazatelj (npr. 20%, 30% ili 40% smanjenje BPRS rezultata) korišten je za kvantificiranje ukupnog smanjenja simptoma i klasificiranje pacijenata
prema različitim stupnjevima odgovora. Međutim, ove vrste ljestvica ocjenjivanja su preduge i nezgrapne da bi se rutinski koristile unutar vremenskih ograničenja većine kliničkih praksi. Ljestvice simptoma koje se
koriste u kliničkoj praksi moraju biti dovoljno kratke da se mogu koristiti tijekom običnog posjeta klinici (npr. 15­30 minuta) pri mjerenju pozitivnih i negativnih simptoma, te moraju biti dovoljno reprezentativne za
cjelokupnu simptomatologiju. Ljestvica ocjene pozitivnih simptoma s četiri stavke (PSRS) i kratka procjena negativnih simptoma s četiri stavke (BNSA) kratke su ljestvice koje zadovoljavaju takve kriterije ( Tablica 87­
11 ). 152Kratku ljestvicu ocjenjivanja pozitivnih simptoma, kao što je PSRS, treba koristiti na početku prije početka farmakoterapije, te pri svakoj procjeni odgovora na farmakoterapiju.

TABLE 87­11
Brief Clinical Assessments for Monitoring Antipsychotic Response in Schizophrenia

Four­Item Positive Symptom Rating Scale (PSRS)

Use each item’s anchor points to rate the patient

1. Suspiciousness NA 1 2 3 4 5 6 7

2. Unusual thought content NA 1 2 3 4 5 6 7

3. Hallucinations NA 1 2 3 4 5 6 7

4. Conceptual disorganization NA 1 2 3 4 5 6 7

Each item is scored from 1 (not present) to 7 (extremely severe) SCORE:

Brief Negative Symptom Assessment (BNSA)

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Use each item’s anchor points to rate the patient
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 29 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
1. Prolonged time to respond 1 2 3 4 5 6

2. Emotion: Unchanging facial expression, blank, expressionless face 1 2 3 4 5 6
psihijatrijska skala ocjenjivanja (BPRS) i skala pozitivnog i negativnog sindroma (PANSS) razvijene su za korištenje u kliničkim ispitivanjima kao istraživački alati za kvantificiranje poboljšanja simptoma uočenih pri
Butler University
liječenju antipsihoticima (vidiPoglavlje e81 ). Objektivno, numerički pokazatelj (npr. 20%, 30% ili 40% smanjenje BPRS rezultata) korišten je za kvantificiranje ukupnog smanjenja simptoma i klasificiranje pacijenata
prema različitim stupnjevima odgovora. Međutim, ove vrste ljestvica ocjenjivanja su preduge i nezgrapne da bi se rutinski koristile unutar vremenskih ograničenja većine kliničkih praksi. Ljestvice simptoma koje se
Access Provided by:
koriste u kliničkoj praksi moraju biti dovoljno kratke da se mogu koristiti tijekom običnog posjeta klinici (npr. 15­30 minuta) pri mjerenju pozitivnih i negativnih simptoma, te moraju biti dovoljno reprezentativne za
cjelokupnu simptomatologiju. Ljestvica ocjene pozitivnih simptoma s četiri stavke (PSRS) i kratka procjena negativnih simptoma s četiri stavke (BNSA) kratke su ljestvice koje zadovoljavaju takve kriterije ( Tablica 87­
11 ). 152Kratku ljestvicu ocjenjivanja pozitivnih simptoma, kao što je PSRS, treba koristiti na početku prije početka farmakoterapije, te pri svakoj procjeni odgovora na farmakoterapiju.

TABLE 87­11
Brief Clinical Assessments for Monitoring Antipsychotic Response in Schizophrenia

Four­Item Positive Symptom Rating Scale (PSRS)

Use each item’s anchor points to rate the patient

1. Suspiciousness NA 1 2 3 4 5 6 7

2. Unusual thought content NA 1 2 3 4 5 6 7

3. Hallucinations NA 1 2 3 4 5 6 7

4. Conceptual disorganization NA 1 2 3 4 5 6 7

Each item is scored from 1 (not present) to 7 (extremely severe) SCORE:

Brief Negative Symptom Assessment (BNSA)

Use each item’s anchor points to rate the patient

1. Prolonged time to respond 1 2 3 4 5 6

2. Emotion: Unchanging facial expression, blank, expressionless face 1 2 3 4 5 6

3. Reduced social drive 1 2 3 4 5 6

4. Poor grooming and hygiene 1 2 3 4 5 6

Each item is scored from 1 (normal) to 6 (severe) SCORE:

aNA, not able to be assessed.

Data from Reference 152.

Slično tome, farmakoterapijski plan treba uključivati specifične parametre praćenja nuspojava lijekova ( Tablica 87­12 ). Plan bi trebao uključivati kako će se potencijalne reakcije ocjenjivati i učestalost procjene. S
obzirom na rizik od povećanja tjelesne težine, dijabetesa i abnormalnosti lipida povezanih s mnogim SGA­ovima, konsenzusna radna skupina predvođena Američkim udruženjem za dijabetičare preporučuje sljedeće
osnovne parametre prije početka uzimanja antipsihotika: obiteljsku anamnezu, težinu, visinu, BMI, opseg struka, krvni tlak, glukoza u plazmi natašte i lipidni profil natašte. 83Oni također preporučuju naknadno
praćenje ovih parametara nakon početka ili promjene SGA­a. Težina bi se trebala pratiti mjesečno prva 3 mjeseca, a nakon toga kvartalno. Ostale parametre treba procijeniti na kraju 3 mjeseca, a ako su normalni,
onda najmanje jednom godišnje. Samoprocjena može biti koristan dodatak u liječenju bolesnika. Iako pacijent sa shizofrenijom ne mora uvijek biti točan u procjeni ozbiljnosti simptoma, korištenje pacijentove
samoprocjene povećava angažman pacijenta u skrbi, poboljšava terapeutski savez i daje kliničaru priliku da identificira pogrešne predodžbe koje pacijent može imati u pogledu simptoma povezanih sa bolesti,
neželjenih reakcija na lijekove i slično. 55Tradicionalno, kliničari su često prihvaćali djelomični odgovor na simptome kod shizofrenije kao uspjeh i nisu bili agresivni u pokušaju postizanja veće simptomatske remisije.
Pojava više različitih SGA s različitim profilima podnošljivosti trebala bi potaknuti kliničare da budu odlučniji u pokušaju postizanja remisije simptoma. To je u skladu sa sve većim fokusom na remisiju kao cilj liječenja
i sve većim naglaskom na konzumerizam u skrbi za pacijente s teškom mentalnom bolešću. 54

TABLE 87­12
Antipsychotic Adverse Reactions and Monitoring Parameters

Adverse Reaction Monitoring Parameter Frequency Comments

Adverse Reaction Monitoring Parameters for All Antipsychotic Medications

Akathisia Ask about restlessness or anxiety. Observe patient for restlessness. Barnes Akathisia Scale can also be used Every visit

Anticholinergic Ask patient about constipation, blurry vision, urinary retention, or unusual dry mouth Every visit

adverse effects

Glucose intolerance FBS or HbA1c At baseline, after 3

months, and if normal,
then annually

Hyperlipidemia Lipid profile At baseline, after 3

months, and if normal,
then annually

Orthostatic Ask patient about dizziness on standing. If present, check BP and HR in sitting and standing positions Every visit The degree of orthostatic change in BP to

hypotension produce symptoms varies. In general, a BP
change of 20 mm Hg or more is significant

Hyperprolactinemia In females, ask about expression of milk from the breast and menstrual irregularities. In males, ask about breast Every visit In the absence of symptoms, there is no need

enlargement or expression of milk from nipples. If symptoms present, check serum prolactin level to monitor serum prolactin

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Sedation Ask patient about unusual sedation or sleepiness Every visit
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 30 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Sexual dysfunction Ask patient about decreased sexual desire, difficulty being aroused, or problems with orgasm Every visit Patients with schizophrenia have more
sexual dysfunction than the normal
population. Compare symptoms with
medication­free state
praćenje ovih parametara nakon početka ili promjene SGA­a. Težina bi se trebala pratiti mjesečno prva 3 mjeseca, a nakon toga kvartalno. Ostale parametre treba procijeniti na kraju 3 mjeseca, a ako su normalni,
onda najmanje jednom godišnje. Samoprocjena može biti koristan dodatak u liječenju bolesnika. Iako pacijent sa shizofrenijom ne mora uvijek biti točan u procjeni ozbiljnosti simptoma, korištenje pacijentove
Butler University
samoprocjene povećava angažman pacijenta u skrbi, poboljšava terapeutski savez i daje kliničaru priliku da identificira pogrešne predodžbe koje pacijent može imati u pogledu simptoma povezanih sa bolesti,
Access Provided by:
neželjenih reakcija na lijekove i slično. 55Tradicionalno, kliničari su često prihvaćali djelomični odgovor na simptome kod shizofrenije kao uspjeh i nisu bili agresivni u pokušaju postizanja veće simptomatske remisije.
Pojava više različitih SGA s različitim profilima podnošljivosti trebala bi potaknuti kliničare da budu odlučniji u pokušaju postizanja remisije simptoma. To je u skladu sa sve većim fokusom na remisiju kao cilj liječenja
i sve većim naglaskom na konzumerizam u skrbi za pacijente s teškom mentalnom bolešću. 54

TABLE 87­12
Antipsychotic Adverse Reactions and Monitoring Parameters

Adverse Reaction Monitoring Parameter Frequency Comments

Adverse Reaction Monitoring Parameters for All Antipsychotic Medications

Akathisia Ask about restlessness or anxiety. Observe patient for restlessness. Barnes Akathisia Scale can also be used Every visit

Anticholinergic Ask patient about constipation, blurry vision, urinary retention, or unusual dry mouth Every visit

adverse effects

Glucose intolerance FBS or HbA1c At baseline, after 3

months, and if normal,
then annually

Hyperlipidemia Lipid profile At baseline, after 3

months, and if normal,
then annually

Orthostatic Ask patient about dizziness on standing. If present, check BP and HR in sitting and standing positions Every visit The degree of orthostatic change in BP to

hypotension produce symptoms varies. In general, a BP
change of 20 mm Hg or more is significant

Hyperprolactinemia In females, ask about expression of milk from the breast and menstrual irregularities. In males, ask about breast Every visit In the absence of symptoms, there is no need

enlargement or expression of milk from nipples. If symptoms present, check serum prolactin level to monitor serum prolactin

Sedation Ask patient about unusual sedation or sleepiness Every visit

Sexual dysfunction Ask patient about decreased sexual desire, difficulty being aroused, or problems with orgasm Every visit Patients with schizophrenia have more

sexual dysfunction than the normal
population. Compare symptoms with
medication­free state

Tardive dyskinesia Standardized rating scale such as the AIMS or the DISCUS At baseline, and then

every 6 months for FGAs
and every 12 months for
SGAs

Weight gain Measure body weight, BMI, and waist circumference BMI every visit for 6 Waist circumference is the single best

months and at least predictor of cardiac morbidity
quarterly thereafter

Adverse Reaction Monitoring Parameters for Specific Antipsychotics

Agranulocytosis Absolute neutrophil counts (ANC) At baseline, weekly for 6 Clozapine only

months, then every 2
weeks for 6 months, and
then monthly

Sialorrhea or excess Ask patient about problems with excess drooling, waking in the morning with a wet ring on his or her pillow. Visual Every visit Clozapine only

drooling observation of the patient for drooling

Bronchospasm, Before administration, patients must be screened for a history of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, or other Every dose Inhaled loxapine only. Can only be

respiratory distress, lung disease associated with bronchospasm. Monitor patient every 15 minutes for a minimum of 1 hour after medication administration administered in approved healthcare
respiratory administration for signs and symptoms of bronchospasm (ie, vital signs and chest auscultation). Only one 10­mg dose can facilities registered in REMS program
depression, be given every 24 hours
respiratory arrest

Post injection Promatranje bolesnika najmanje 3 sata nakon primjene lijeka. Pratite moguću sedaciju, promijenjenu razinu svijesti, komu, Svaka primjena doze Dugodjelujućiolanzapinsamo pamoat

sedation/delirium delirij, zbunjenost, dezorijentiranost, agitaciju, tjeskobu ili drugo kognitivno oštećenje monohidrat. Može se primijeniti samo u
syndrome ovlaštenim zdravstvenim ustanovama
registriranim u REMS programu

FBS, šećer u krvi natašte; AIMS, skala nenormalnog nevoljnog pokreta; DISCUS, kondenzirana korisnička skala sustava za identifikaciju diskinezije; FGA, antipsihotik prve generacije; SGA, antipsihotik druge generacije.

ZAKLJUČAK
Shizofrenija je neurorazvojni poremećaj čija je etiologija trenutno nepoznata. Mnoštvo lijekova, prvenstveno djeluju preko dopamina, serotonin i glutamatergički antagonizam, razvijeni su za liječenje simptoma
povezanih s ovim sindromom. Iako ne postoji lijek za shizofreniju, doživotna primjena antipsihotika u kombinaciji sa sveobuhvatnim psihosocijalnim uslugama može mnogima od ovih osoba omogućiti
funkcioniranje. Međutim, pridržavanje lijekova može biti izazovno, a upotreba dugodjelujućih injektibilnih antipsihotika u kombinaciji s psihosocijalnim uslugama osmišljenim za rješavanje uključenosti u liječenje
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
može pospješiti pridržavanje. Antipsihotici imaju mnoštvo mogućih nuspojava, pa je potrebno oprezno praćenje. Budući da se zajednički ključni simptomi povezani sa shizofrenijom (pozitivni, negativni i kognitivni)
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
razlikuju od osobe do osobe, neophodna je stalna procjena terapijskih ishoda s fokusom na cjelokupno funkcioniranje i kvalitetu života. Page 31 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
KRATICE
 FBS, šećer u krvi natašte; AIMS, skala nenormalnog nevoljnog pokreta; DISCUS, kondenzirana korisnička skala sustava za identifikaciju diskinezije; FGA, antipsihotik prve generacije; SGA, antipsihotik druge generacije.
Butler University
Access Provided by:
ZAKLJUČAK
Shizofrenija je neurorazvojni poremećaj čija je etiologija trenutno nepoznata. Mnoštvo lijekova, prvenstveno djeluju preko dopamina, serotonin i glutamatergički antagonizam, razvijeni su za liječenje simptoma
povezanih s ovim sindromom. Iako ne postoji lijek za shizofreniju, doživotna primjena antipsihotika u kombinaciji sa sveobuhvatnim psihosocijalnim uslugama može mnogima od ovih osoba omogućiti
funkcioniranje. Međutim, pridržavanje lijekova može biti izazovno, a upotreba dugodjelujućih injektibilnih antipsihotika u kombinaciji s psihosocijalnim uslugama osmišljenim za rješavanje uključenosti u liječenje
može pospješiti pridržavanje. Antipsihotici imaju mnoštvo mogućih nuspojava, pa je potrebno oprezno praćenje. Budući da se zajednički ključni simptomi povezani sa shizofrenijom (pozitivni, negativni i kognitivni)
razlikuju od osobe do osobe, neophodna je stalna procjena terapijskih ishoda s fokusom na cjelokupno funkcioniranje i kvalitetu života.

KRATICE

α1 alpha one adrenergic receptor

α2 alpha two adrenergic receptor

AAN American Academy of Neurology

ACHIEVE Randomized Trial of Achieving Healthy Lifestyles in Psychiatric Rehabilitation

ACT active community treatment

ADTA2A adrenoreceptor alpha­2a

AIMS Abnormal Involuntary Movement Scale

AIWG antipsychotic­induced weight gain

ANC absolute neutrophil count

AP antipsychotic

APA American Psychiatric Association

ASD autism spectrum disorder

AUC area under the curve

β2 beta­2 adrenergic receptor

BDNF brain­derived neurotrophic factor

BLM buccal–lingual–masticatory

BMI body mass index

BP blood pressure

BNSA Brief Negative Symptom Assessment

BPRS Brief Psychiatric Rating Scale

C4 complement component 4 genes

CACN1A2 voltage­dependent calcium channel 1A2

CATIE Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness

CK creatine kinase

CNS central nervous system

CNV copy number variant

Cmax maximum plasma concentration

CRP C­reactive protein

CYP cytochrome P450

D1 dopamine­1 receptor

D2 dopamine­2 receptor

D3 dopamine­3 receptor

D4 dopamine­4 receptor

DA dopamine
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
DISCUS Dyskinesia Identification System: Condensed User Scale Page 32 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
DKA diabetic ketoacidosis

DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
 D2 dopamine­2 receptor
Butler University
D3 dopamine­3 receptor Access Provided by:

D4 dopamine­4 receptor

DA dopamine

DISCUS Dyskinesia Identification System: Condensed User Scale

DKA diabetic ketoacidosis

DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

DSM­5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition

ECG electrocardiogram or electrocardiographic

ECHO echocardiogram

ECT electroconvulsive therapy

EEG electroencephalogram

EF ejection fraction

EPS extrapyramidal side effect

FBS fasting blood sugar

FDA Food and Drug Administration

FGA first­generation antipsychotic

FMO3 flavin containing monooxygenase 3 gene

GABA gamma­aminobutyric acid

GNB3 guanine nucleotide binding protein

GWAS genome­wide association studies

HgA1c hemoglobin A1c

5­HT serotonin or 5­hydroxytryptamine

5­HT1A serotonin­1A receptor

5­HT2 serotonin­2 receptor

5­HT2A serotonin­2A receptor

5­HT2C serotonin­2C receptor

5­HT6 serotonin­6 receptor

5­HT7 serotonin­7 receptor

HR heart rate

ICD impulse control disorder

IM intramuscular

INSIG2 insulin­induced gene 2

IV intravenous

LAIA long­acting injectable antipsychotic

LBW low birth weight

MC4R melanocortin­4­receptor

1MPP 1­month paliperidone palmitate (Invega Sustenna)

3MPP 3­month paliperidone palmitate (Invega Trinza)

mRNA microribonucleic acid

MTHFR methylenetetrahydrofolate reductase
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
MSE mental status examination
Page 33 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
NAMI National Alliance on Mental Illness

NE norepinephrine
 MC4R melanocortin­4­receptor

1MPP 1­month paliperidone palmitate (Invega Sustenna)
Butler University
Access Provided by:
3MPP 3­month paliperidone palmitate (Invega Trinza)

mRNA microribonucleic acid

MTHFR methylenetetrahydrofolate reductase

MSE mental status examination

NAMI National Alliance on Mental Illness

NE norepinephrine

NIMH National Institute of Mental Health

NMDA N­methyl­D­aspartate

NMS neuroleptic malignant syndrome

NRG1 neuregulin 1

NRXN1 synaptic protein neurexin 1

PANSS Positive and Negative Symptom Scale

PDSS post injection delirium/sedation syndrome

PET positron emission tomography

PORT Patient Outcomes Research Team

PSRS Positive Symptom Rating Scale

RAISE Recovery After Initial Schizophrenia Episode

REMS Risk Evaluation and Mitigation Strategy

RID relative infant dose

RNA ribonucleic acid

SCD sudden cardiac death

SEs side effects

SGA second­generation antipsychotic

SNP single nucleotide polymorphism

SSRI selective serotonin reuptake inhibitor

STRIDE Reducing Weight and Diabetes Risk in an Underserved Population

T2DM type 2 diabetes mellitus

TCA tricyclic antidepressant

TD tardive dyskinesia

UK United Kingdom

VMAT2 vesicular monoamine transporter­2

VTE venous thromboembolism

WBC white blood cell

REFERENCE

1. American Psychiatric Association. Schizophrenia spectrum and other psychotic disorders. In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders . 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013:87–
122.

2. Charlson  FJ, Ferrari  AJ, Santomauro  DF,  et al. Global epidemiology and burden of schizophrenia: findings from the global burden of disease study 2016. Schizophr Bull . 2018;44:1195–1203.  [PubMed: 29762765] 

3. Milan  ML, Andrieux  A, Bartzokis  G,  et al. Altering the course of schizophrenia: progress and perspectives. Nat Rev Drug Discov.  2016;15:485–515.  [PubMed: 26939910] 

4. Price  AJ, Jaffe  AE, Weinberger  DR. Cortical cellular diversity and development in schizophrenia. Mol Psychiatry . 2021;26(1):203–217. 10.1038/s41380­020­0775­8 
[PubMed: 32404946] . 
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
5. Dalmau  J, Graus  F. Antibody­mediated encephalitis. N Engl J Med.  2018;378:840–851.  [PubMed: 29490181] 
Page 34 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
6. Howes  OD, Murray  RM. Schizophrenia: an integrated sociodevelopmental cognitive model. Lancet . 2014;383:1677–1687.  [PubMed: 24315522] 

7. Arsalan  A, Kowalec  K. Genetic architecture of schizophrenia: a review of major advancements. Psychol Med.  2021;51(13):2168–2177. 10.1017/S0033291720005334 
1. American Psychiatric Association. Schizophrenia spectrum and other psychotic disorders. In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders . 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013:87–
122. Butler University
Access Provided by:
2. Charlson  FJ, Ferrari  AJ, Santomauro  DF,  et al. Global epidemiology and burden of schizophrenia: findings from the global burden of disease study 2016. Schizophr Bull . 2018;44:1195–1203.  [PubMed: 29762765] 

3. Milan  ML, Andrieux  A, Bartzokis  G,  et al. Altering the course of schizophrenia: progress and perspectives. Nat Rev Drug Discov.  2016;15:485–515.  [PubMed: 26939910] 

4. Price  AJ, Jaffe  AE, Weinberger  DR. Cortical cellular diversity and development in schizophrenia. Mol Psychiatry . 2021;26(1):203–217. 10.1038/s41380­020­0775­8 
[PubMed: 32404946] . 

5. Dalmau  J, Graus  F. Antibody­mediated encephalitis. N Engl J Med.  2018;378:840–851.  [PubMed: 29490181] 

6. Howes  OD, Murray  RM. Schizophrenia: an integrated sociodevelopmental cognitive model. Lancet . 2014;383:1677–1687.  [PubMed: 24315522] 

7. Arsalan  A, Kowalec  K. Genetic architecture of schizophrenia: a review of major advancements. Psychol Med.  2021;51(13):2168–2177. 10.1017/S0033291720005334 
[PubMed: 33550997] . 

8. Sekar  A, Bialas  AR, de Rivera  H,  et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature . 2016;530:177–183. doi: 10.1038/nature16549. 

9. Cannon  TD, Chung  Y, He  G,  et al. North American Prodrome Longitudinal Study Consortium. Progressive reduction in cortical thickness as psychosis develops: a multisite longitudinal neuroimaging study of youth
at elevated clinical risk. Biol Psychiatry . 2015;77(2):147–157.  [PubMed: 25034946] 

10. McCutcheon  RA, Reis Marques  T, Howes  OD. Schizophrenia—an overview. JAMA Psychiatry . 2020;77(2):201–210. 10.1001/jamapsychiatry.2019.3360 
[PubMed: 31664453] . 

11. Howes  OD, Kambeitz  J, Kim  E,  et al. The nature of dopamine dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment. Arch Gen Psychiatry . 2012;69:776–786.  [PubMed: 22474070] 

12. Krystal  JH, Anticevic  A. Toward illness phase­specific pharmacotherapy for schizophrenia. Biol Psychiatry . 2015;78:738–740.  [PubMed: 26542740] 

13. Wright  R, Rethelyi  JM, Gage  FG. Enhancing induced pluripotent stem cell models of schizophrenia. JAMA Psychiatry . 2014;71(3):334–335.  [PubMed: 24382673] 

14. Hasan  A, Palkai  P, Wobrock  T,  et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia—short version for primary care. Int J Psychiatry Clin Pract.
2017;21:82–90.  [PubMed: 28498090] 

15. Evins  AE, Green  AI, Kane  JM, Murray  RM. Does using marijuana increase the risk for developing schizophrenia? J Clin Psychiatry . 2013;74:e08. doi: 10.4088/JCP.12012tx2c. 

16. Lieberman  JA, First  MB. Psychotic disorders. New Engl J Med.  2018;379:270–180.

17. Lieberman  JA, Stroup  S. The NIMH­CATIE schizophrenia study: what did we learn? Am J Psychiatry . 2011;168:770–775.  [PubMed: 21813492] 

18. Addington  D, Anderson  E, Kelly  M,  et al. Canadian practice guidelines for comprehensive community treatment for schizophrenia and schizophrenia spectrum disorder. Can J Psychiatry . 2017;62:662–672. 
[PubMed: 28886669] 

19. McGorry  PD. The next stage for diagnosis: validity through utility. World Psychiatry . 2013;12(3):213–214.  [PubMed: 24096779] 

20. Kane  JM, Robinson  DG, Schooler  NR,  et al. Comprehensive versus usual community care for first­episode psychosis: 2­year outcomes from the NIMH RAISE early treatment program. Am J Psychiatry .
2015;173:362–372. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15050632. 

21. Saperstein  AM, Kurtz  MM. Current trends in the empirical study of cognitive remediation for schizophrenia. Can J Psychiatry . 2013;58(6):311–318.  [PubMed: 23768258] 

22. Keepers  GA, Fochtmann  LJ, Anzia  JM,  et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia. Focus (Am Psychiatr Publ).  2020;18(4):493–497.
10.1176/appi.focus.18402 
[PubMed: 33343262] . 

23. Osser  DN, Jalali­Roudsari  M, Manschreck  T. Schizophrenia. Psychopharmacology algorithms, from the Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard Medical School Dept. of Psychiatry, South Shore
Program. Available at: http://psychopharm.mobi/algo_live/. Accessed December 26, 2018.

24. Hazari  N, Kate  N, Grover  S,  et al. Clozapine and tardive movement disorders: a review. Asian J Psychiatr.  2013;6(6):439–51. 10.1016/j.ajp.2013.08.067 
[PubMed: 24309853] . 

25. Correll  CU, Robinson  DG, Schooler  NR  et al. Cardiometabolic risk in patients with first­episode schizophrenia spectrum disorders: baseline results from the RAISE­ETP Study. JAMA Psychiatry . 2014;71(12):1350–
1363.  [PubMed: 25321337] 

26. de Berardis  D, Fornaro  M, Orsolini  L,  et al. The role of inhaled loxapine in the treatment of acute agitation in patients with psychiatric disorders: a clinical review. Int J Molo Sci.  2017;18:349. doi:
10.3390/ijms18020349.

27. Citrome  L. Iloperidone for schizophrenia: a review of the efficacy and safety profile for this newly commercialized second­generation antipsychotic. Int J Clin Pract.  2009;63:1237–1248.  [PubMed: 19624791] 

28. Citrome  L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorbed second­generation antipsychotic. Int J Clin Pract.
2009;63:1762–1784.  [PubMed: 19840150] 

29. McCormack  PL. Cariprazine: first global approval. Drugs . 2015;75:2035–2043.  [PubMed: 26510944] 

30. Citrome  L. Lurasidone for schizophrenia: a review of the efficacy and safety profile for this newly approved second­generation antipsychotic. Int J Clin Pract.  2011;65:189–210.  [PubMed: 21129135] 

31. Frankel  JS, Schwartz  TL. Brexpiprazole and cariprazine: distinguishing two new antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole. Ther Adv Psychopharmacol.  2017;7:29–41. doi:
10.1177/2045125316672136. 

32. Prescribing information. Clozaril . Rosemont, PA: HLS Therapeutics (USA), Inc. HLS Therapeutics, Inc.; 2017.

33. Greenwood  J, Acharya  RB, Marcellus  V,  et al. Lumateperone: a novel antipsychotic for schizophrenia. Ann Pharmacother.  2021;55(1):98–104. 10.1177/1060028020936597 
[PubMed: 32590907] . 
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
34. 
Page 35 / 49
Goldman  R, Loebel  A, Cuccchiaro  J,  et al. Efficacy and safety of lurasidone in adolescents with schizophrenia: a 6­week, randomized placebo­controlled study. J Child Adolesc Psychopharmacol.  2017;27:516–
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
525.  [PubMed: 28475373] 

35. Subotnik  KL, Casaus  LR, Ventura  J,  et al. Long­acting injectable risperidone for relapse prevention and control of breakthrough symptoms after a recent first episode of schizophrenia. JAMA Psychiatry .
2015;72:822–829.  [PubMed: 26107752] 
30. Citrome  L. Lurasidone for schizophrenia: a review of the efficacy and safety profile for this newly approved second­generation antipsychotic. Int J Clin Pract.  2011;65:189–210.  [PubMed: 21129135] 
Butler University
31. Frankel  JS, Schwartz  TL. Brexpiprazole and cariprazine: distinguishing two new antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole. Ther Adv Psychopharmacol.  2017;7:29–41. doi:
Access Provided by:
10.1177/2045125316672136. 

32. Prescribing information. Clozaril . Rosemont, PA: HLS Therapeutics (USA), Inc. HLS Therapeutics, Inc.; 2017.

33. Greenwood  J, Acharya  RB, Marcellus  V,  et al. Lumateperone: a novel antipsychotic for schizophrenia. Ann Pharmacother.  2021;55(1):98–104. 10.1177/1060028020936597 
[PubMed: 32590907] . 

34. Goldman  R, Loebel  A, Cuccchiaro  J,  et al. Efficacy and safety of lurasidone in adolescents with schizophrenia: a 6­week, randomized placebo­controlled study. J Child Adolesc Psychopharmacol.  2017;27:516–
525.  [PubMed: 28475373] 

35. Subotnik  KL, Casaus  LR, Ventura  J,  et al. Long­acting injectable risperidone for relapse prevention and control of breakthrough symptoms after a recent first episode of schizophrenia. JAMA Psychiatry .
2015;72:822–829.  [PubMed: 26107752] 

36. Patchan  K, Vyas  G, Hackman  AL,  et al. Clozapine in reducing aggression and violence in forensic populations. Psychiatr Q.  2018;89:157–168.  [PubMed: 28643049] 

37. Van Putten  T, Marder  SR. Behavioral toxicity of antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry . 1987;48(suppl 9):13–19.  [PubMed: 2887552] 

38. Samara  MT, Leucht  C, Leeflang  MM,  et al. Early improvement as a predictor of later response to antipsychotics in schizophrenia: a diagnostic test review. Am J Psychiatry . 2015;172:617–629.  [PubMed: 26046338] 

39. Sajatovic  M, Ross  R, Legacy  SN,  et al. Initiating/maintaining long­acting injectable antipsychotics in schizophrenia/schizoaffective or bipolar disorder—expert consensus survey part 2. Neuropsychiatr Dis Treat.
2018;14:1475–1492.  [PubMed: 29922063] 

40. Kishimoto  T, Hagi  K, Kurokawa  S,  et al. Long­acting injectable versus oral antipsychotics for the maintenance treatment of schizophrenia: a systematic review and comparative meta­analysis of randomised,
cohort, and pre­post studies. Lancet Psychiatry . 2021;8(5):387–404. 10.1016/S2215­0366(21)00039­0 
[PubMed: 33862018] . 

41. Parellada  E, Bioque  M. Barriers to the use of long­acting injectable antipsychotics in the management of schizophrenia. CNS Drugs . 2016;30:689–701.  [PubMed: 27255405] 

42. Buckley  PF. Treatment­resistant schizophrenia. Focus (Am Psychiatr Publ) . 2020;18(4):364–367. 10.1176/appi.focus.20200025 
[PubMed: 33343247] . 

43. Citrome  L. New second­generation long­acting injectable antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Expert Rev Neurother.  2013;13:767–783.  [PubMed: 23898849] 

44. Prescribing information. PERSERIS. North Chesterfield, VA: Indivior Inc.; 2018.

45. Prescribing information. INVEGA SUSTENNA. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals Inc.; 2017.

46. Prescribing information. Invega Trinza. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals Inc.; 2018.

47. Prescribing information. Aristada Initio. Waltham, MA: Alkermes, Inc.; 2018.

48. Meyer  JM. Understanding the depot antipsychotics: sn illustrated guide to kinetics. CNS Spectrums . 2013;18:58–68.  [PubMed: 24345710] 

49. Prescribing information. ABILIFT MYCITE. Rockville, MD: Otsuka America Pharmaceutical Inc.; 2017.

50. Prescribing information. Zyprexa Relprevv. Indianapolis, IN: Lilly USA; 2018.

51. Samalin  L, Garay  R, Ameg  A, Llorca  PM. Olanzapine pamoate for the treatment of schizophrenia: an safety evaluation. Expert Opin Drug Saf.  2016;15(3):403–411. doi: 10.1517/14740338.2016.1141893. 

52. Jann  MW, Penzak  SR. Long­acting injectable second­generation antipsychotics: an update and comparison between agents. CNS Drugs . 2018;32:241–257. https://doi.org/10.1007/s40263­018­0508­6.  [PubMed:

29569082] 

53. Howes  OD, McCutcheon  R, Agid  O, de Bartolomeis  A,  et al. Treatment resistant schizophrenia: treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) working groups consensus guidelines on diagnosis and
terminology. Am J Psychiatry . 2017;174(3):216–229.  [PubMed: 27919182] 

54. Barkhof  E, Meijer  CJ, de Sonneville  LMJ,  et al. Interventions to improve adherence to antipsychotic medications in patients with schizophrenia—a review of the past decade. Eur Psychiatry . 2012;27:9–18. 
[PubMed: 21561742] 

55. Velligan  DI, Weiden  PJ, Sajatovic  M,  et al. The expert consensus guideline series: adherence problems in patients with serious and persistent mental illness. J Clin Psychiatry . 2009;70:1–48.  [PubMed: 19686636] 

56. Kane  J, Honigfeld  G, Singer  J  et al. Clozapine for the treatment­resistant schizophrenic: a double­blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry . 1988;45:789–796.  [PubMed: 3046553] 

57. Kennedy  WK, Jann  MW, Kutscher  EC. Clinically significant drug interactions with atypical antipsychotics. CNS Drugs . 2013;27:1021–1048.  [PubMed: 24170642] 

58. Tiihonen  J, Taipale  H, Mehtälä  J,  et al. Association of antipsychotic polypharmacy vs monotherapy with psychiatric rehospitalization among adults with schizophrenia. JAMA Psychiatry . 2019;76(5):499–507.
10.1001/jamapsychiatry.2018.4320 
[PubMed: 30785608] . 

59. Miyamoto  S, Miyake  N, Jarskog  LF, Fleischhacker  WW, Lieberman  JA. Pharmacological treatment of schizophrenia: a critical review of the pharmacology and clinical effects of current and future therapeutic
agents. Mol Psychiatry . 2012;17:1206–1227.  [PubMed: 22584864] 

60. Maeda  K, Sugino  H, Akazawa  H,  et al. Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin­dopamine activity modulator. J Pharmacol Exp Ther.  2014;350:589–604.  [PubMed: 24947465] 

61. Nucifora  FC, Miohaljevic  M, Lee  BJ, Sawa  A. Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics . 2017;14:750–761.  [PubMed: 28653280] 

62. Snyder  GL, Vanover  KE, Davis  RE,  et al. A review of the pharmacology and clinical profile of lumateperone for the treatment of schizophrenia. Adv Pharmacol.  2021;90:253–276. 10.1016/bs.apha.2020.09.001 
[PubMed: 33706936] . 

63. Mauri  MC, Volonteri  LS, Colasanti  A  et al. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics: a critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet.
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
2007;46:359–388.  [PubMed: 17465637] 
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 36 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
64. Eum  S, Lee  AM, Bishop  JR. Pharmacogenetic tests for antipsychotic medications: clinical implications and considerations. Dialogues Clin Neurosci.  2016;18:323–337.  [PubMed: 27757066] 

65. Pouget  JG, Shams  TA, Tiwari  AK, Muller  DJ. Pharmacogenetics and outcome with antipsychotic drugs. Dialogues Clin Neurosci.  2014;16:555–566.  [PubMed: 25733959] 

60. Maeda  K, Sugino  H, Akazawa  H,  et al. Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin­dopamine activity modulator. J Pharmacol Exp Ther.  2014;350:589–604.  [PubMed: 24947465] 
Butler University
61. Nucifora  FC, Miohaljevic  M, Lee  BJ, Sawa  A. Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics . 2017;14:750–761.  [PubMed: 28653280] 
Access Provided by:

62. Snyder  GL, Vanover  KE, Davis  RE,  et al. A review of the pharmacology and clinical profile of lumateperone for the treatment of schizophrenia. Adv Pharmacol.  2021;90:253–276. 10.1016/bs.apha.2020.09.001 
[PubMed: 33706936] . 

63. Mauri  MC, Volonteri  LS, Colasanti  A  et al. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics: a critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet.
2007;46:359–388.  [PubMed: 17465637] 

64. Eum  S, Lee  AM, Bishop  JR. Pharmacogenetic tests for antipsychotic medications: clinical implications and considerations. Dialogues Clin Neurosci.  2016;18:323–337.  [PubMed: 27757066] 

65. Pouget  JG, Shams  TA, Tiwari  AK, Muller  DJ. Pharmacogenetics and outcome with antipsychotic drugs. Dialogues Clin Neurosci.  2014;16:555–566.  [PubMed: 25733959] 

66. Preskorn  SH. Clinically important differences in the pharmacokinetics of the ten newer atypical antipsychotics: Part 2. Metabolism and elimination. J Psychiatr Pract.  2012;18:361–368.  [PubMed: 22995963] 

67. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Available at: https://cpicpgx.org/. Accessed December 1, 2018.

68. Tewksbury  A, Olander  A. Management of antipsychotic induced hyperprolactinemia. Ment Health Clin.  2016;6(4):185–190. doi: 10.9740/mhc.2016.7.185. 

69. Wong­Anuchit  C. Clinical management of antipsychotic­induced hyperprolactinemia. Perspect Psychiatr Care . 2015;52:145–152. doi: 10.1111/ppc.12111. 

70. Kinon  BJ, Liu­Seifert  H, Stauffer  VL, Jacob  J. Bone loss associated with hyperprolactinemia in schizophrenia. Clin Schizophr Relat Psychoses . 2013;7:114–123.

71. Peuskens  J, Pani  L, Detraux  J, De Hert  M. The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels: a comprehensive review. CNS Drugs . 2014;28:421–453.  [PubMed: 24677189] 

72. Huhn  M, Nikolakopoulou  A, Schneider­Thoma  J,  et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi­episode schizophrenia: a systematic review and
network meta­analysis. Lancet . 2019;394(10202):939–951. 10.1016/S0140­6736(19)31135­3 
[PubMed: 31303314] . 

73. Kane  JM, Durgam  S, Satlin  A,  et al. Safety and tolerability of lumateperone for the treatment of schizophrenia: a pooled analysis of late­phase placebo­ and active­controlled clinical trials. Int Clin
Psychopharmacol.  2021;36(5):244–250. 10.1097/YIC.0000000000000371 
[PubMed: 34054112] . 

74. Meng  M, Li  W, Zhang  S  et al. Using aripiprazole to reduce antipsychotic­induced hyperprolactinemia: meta­analysis of currently available randomized controlled trials. Shanghai Arch Psychiatry . 2015;27(1):4–
17.  [PubMed: 25852251] 

75. Bo  QJ, Wang  ZM, Li  XB, Ma  X, Wang  CY, de Leon  J. Adjunctive metformin for antipsychotic­induced hyperprolactinemia: a systematic review. Psychiatr Res.  2016;237:257–263.

76. Musil  R, Obermeier  M, Russ  P, Haerle  M. Weight gain and antipsychotics: a drug safety review. Expert Opin Drug Saf.  2015;14(1):73–96.  [PubMed: 25400109] 

77. Jeon  SW, Kim  YK. Unresolved issues for utilization of atypical antipsychotics in schizophrenia: antipsychotic polypharmacy and metabolic syndrome. Int J Mol Sci.  2017;18(10):E2174. doi:
10.3390/ijms18102174.9e. 

78. Reynolds  GP, McGowan  OO. Mechanism underlying metabolic disturbances associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. J Psychopharmacol.  2017;31(11):1430–1436. doi:
10.1177/0269881117722987. 

79. Whicher  CA, Price  H, Holt  RIG. Mechanisms in endocrinology: antipsychotic medication and diabetes and impaired glucose regulation. Eur J Endocrinol.  2018;178(6):R245–R258. doi: 10.1530/EJE­18­0022. 

80. Shams  TA, Muller  DJ. Antipsychotic induced weight gain: genetics, epigenetics and biomarkers reviewed. Curr Psychiatry Rep.  2014;16:473–481. doi: 10.1007/s11920­014­0473­9. 

81. Zhang  JP, Lencz  T, Zhang  RX,  et al. Pharmacogenetic associations of antipsychotic drug­related weight gain: a systematic review and meta­analysis. Schizophr Bull . 2016;42(6):1415–1437. doi:
10.1093/schlbulk/sbw058.

82. Correll  CU, Newcomer  JW, Silverman  B,  et al. Effects of olanzapine combined with samidorphan on weight gain in schizophrenia: a 24­week phase 3 study. Am J Psychiatry . 2020;177(12):1168–1178.
10.1176/appi.ajp.2020.19121279 
[PubMed: 32791894] . 

83. American Diabetes Association. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care . 2004;27:596–601.  [PubMed: 14747245] 

84. Mizuno  Y, Suzuki  T, Nakagawa  A  et al. Pharmacological strategies to counteract antipsychotic­induced weight gain and metabolic adverse effects in schizophrenia: a systematic review and meta­analysis.
Schizophr Bull . 2014;1385–13403.

85. Wani  RA, Dar  MA, Margoob  MA, Rather  YH, Haq  I, Shah  MS. Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in patients with schizophrenia, before and after antipsychotic treatment. J Neurosci Rural Pract.
2015;6(1):17–22.  [PubMed: 25552846] 

86. Green  CA, Yarborough  BJ, Leo  MC,  et al. The STRIDE weight loss and lifestyle intervention for individuals taking antipsychotic medications: a randomized trial. Am J Psychiatry . 2015;172(1):71–81.  [PubMed:

25219423] 

87. Correll  CU, Sikich  L, Reeves  G,  et al. Metformin add­on vs. antipsychotic switch vs. continued antipsychotic treatment plus healthy lifestyle education in overweight or obese youth with severe mental illness:
results from the IMPACT trial. World Psychiatry . 2020;19(1):69–80. 10.1002/wps.20714 
[PubMed: 31922663] . 

88. Koalchuk  C, Castenllani  L, Chintoh  A, Remington  G, Giacca  A, Hahn  M. Antipsychotics and glucose metabolism: how brain and body collide. Am J Physiol Endocrino Metab.  2018. doi:
10.1152/ajpendo.00164.2018.

89. Orsolini  L, Tomasetti  C, Valchera  A,  et al. An update of the safety of clinically used atypical antipsychotics. Expert Opin Drug Saf.  2016;15(10):1329–1347. doi: 10.1080/14740338.2016.1201475. 

90. Solmi  M, Murru  A, Pacciarotti  I,  et al. Safety, tolerability and risks associated with first­ and second­generation antipsychotics: a state­of­the­art review. Ther Clin Risk Manag.  2017;13:757–777.  [PubMed:

28721057] 

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
91. Leung  JY, Barr  AM, Procyshyn  RM, Honer  WG, Pang  CC. Cardiovascular side­effects of antipsychotic drugs: the role of the autonomic nervous system. Pharmacol Ther.  2012;135(2):113–122.  [PubMed: 22565090] 
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 37 / 49
92. Harrigan  EP, Miceli  JJ, Anziano  R,  et al. A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition. J Clin Psychopharmacol.  2004;24:62–69. 
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
[PubMed: 14709949] 

93. Hasnain  M, Vieweg  WVR. QTc interval prolongation and torsades de pointes associated with second generation antipsychotics and antidepressants: a comprehensive review. CNS Drugs . 2014;28:887–920. 
88. Koalchuk  C, Castenllani  L, Chintoh  A, Remington  G, Giacca  A, Hahn  M. Antipsychotics and glucose metabolism: how brain and body collide. Am J Physiol Endocrino Metab.  2018. doi:
10.1152/ajpendo.00164.2018.
Butler University
89. Orsolini  L, Tomasetti  C, Valchera  A,  et al. An update of the safety of clinically used atypical antipsychotics. Expert Opin Drug Saf.  2016;15(10):1329–1347. doi: 10.1080/14740338.2016.1201475. 
Access Provided by:

90. Solmi  M, Murru  A, Pacciarotti  I,  et al. Safety, tolerability and risks associated with first­ and second­generation antipsychotics: a state­of­the­art review. Ther Clin Risk Manag.  2017;13:757–777.  [PubMed:

28721057] 

91. Leung  JY, Barr  AM, Procyshyn  RM, Honer  WG, Pang  CC. Cardiovascular side­effects of antipsychotic drugs: the role of the autonomic nervous system. Pharmacol Ther.  2012;135(2):113–122.  [PubMed: 22565090] 

92. Harrigan  EP, Miceli  JJ, Anziano  R,  et al. A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition. J Clin Psychopharmacol.  2004;24:62–69. 
[PubMed: 14709949] 

93. Hasnain  M, Vieweg  WVR. QTc interval prolongation and torsades de pointes associated with second generation antipsychotics and antidepressants: a comprehensive review. CNS Drugs . 2014;28:887–920. 
[PubMed: 25168784] 

94. Wenzel­Seifert  K, Wittmann  M, Haen  E. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Dtsch Arztebl Int.  2011;108:687–693.  [PubMed: 22114630] 

95. Vang  T, Rosenzweig  M, Bruhn  CH,  et al. Eosinophilic myocarditis during treatment with olanzapine: report of two possible cases. BMC Psychiatry . 2016;16:70. doi: 10.1186/s12888­016­0776­y. 

96. Curto  M, Girardi  N, Lionetto  L, Ciavarella  GM, Ferracuti  S, Balderssarini  RJ. Systematic review of clozapine cardiotoxicity. Curr Psychiatry Rep.  2016;18:68. doi: 10.1007/s11920­0704­3. 

97. Alawani  M, Wasywich  C, Cicovic  A, Kenedi  C. A systematic review of clozapine induced cardiomyopathy. Int J Cardiol.  2014;176:315–320.  [PubMed: 25131906] 

98. Nielsen  J, Correll  CU, Manu  P, Kane  JM. Termination of clozapine due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided? J Clin Psychiatry . 2013;74:603–613.  [PubMed: 23842012] 

99. Wu  CS, Tsai  YT, Tsai  HJ. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nationwide case­crossover study. J Am Heart Assoc.  2015;4(2). pii: e001568. doi:
10.1161/JAHA.114.001568.

100. Ballon  JS, Pajvani  UB, Mayer  LES,  et al. Pathophysiology of drug induced weight gain and metabolic effects: findings from an RCT in healthy volunteers treated with olanzapine, iloperidone, or placebo.
Psychopharmacol.  2018;32:533–540. doi: 10.1177/0269881118754708.

101. McEvoy  JP, Meyer  JM, Goff  DC  et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)
schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III. Schizophr Res.  2005;80(1):19–32.  [PubMed: 16137860] 

102. Monteleone  P, Martiadis  V, Maj  M. Management of schizophrenia with obesity, metabolic and endocrinological disorders. Psychiatr Clin North Am.  2009;32:775–794.  [PubMed: 19944883] 

103. Hsu  WY, Lane  HY, Lin  CL, Kao  CH. A population­based cohort study on deep vein thrombosis and pulmonary embolism among schizophrenia patients. Schizophr Res.  2015;162(1­3):248–252. doi:
10.1016/j.schres.2015.01.012. 

104. Hippisley­Cox  J, Coupland  C. Development and validation of risk prediction algorithm (QThrombosis) to estimate future risk of venous thromboembolism: prospective cohort study. BMJ.  2011;343:d4656. doi:
https://doi.org/10.1136/bmj.d4656. 

105. Burkhard  PR. Acute and subacute drug­induced movement disorders. Parkinsonism Relat Disord.  2014;20S1:S108–S112.

106. Caroff  SN, Campbell  EC. Drug­induced extrapyramidal syndromes: implications for contemporary practice. Psychiatr Clin North Am.  2016;39(3):391–411. doi: 10.1016/j.psc.2016.04.003. 

107. Pringsheim  T, Gardner  D, Addington  D,  et al. Assessment and treatment of antipsychotic­induced akathisia. Can J Psychiatry . 2018. doi: 10.1177/0706743718760288.

108. Peluso  M, Lewis  S, Barnes  T,  et al. Extrapyramidal motor side­effects of first and second­generation antipsychotic drugs. Br J Psychiatry . 2012;200:387–392.  [PubMed: 22442101] 

109. Sprague  RL, Kalachnik  JE. Reliability, validity, and a total score cutoff for the Dyskinesia Identification System Condensed User Scale (DISCUS) with mentally ill and mentally retarded populations.
Psychopharmacol Bull . 1991;27:51–58.  [PubMed: 1862206] 

110. Ricciardi  L, Pringsheim  T, Barnes  TRE. Treatment recommendations for tardive dyskinesia. Can J Psychiatry . 2019;64(6):388–399. 10.1177/0706743719828968 
[PubMed: 30791698] . 

111. Solmi  M, Pigato  G, Kane  JM, Correll  CU. Clinical risk factors for the development of tardive dyskinesia. J Neurol Sci.  2018;389:21–27. doi: 10.1016/j.jns.2018.02.012. 

112. Zai  CC, Maes  MS, Tiwari  AK, Zai  GC, Remington  G, Kennedy  JL. Genetics of tardive dyskinesia: promising leads and ways forward. J Neurol Sci.  2018;389:28–34. doi: 10.1016/j.jns.2018.02.011. 

113. Correll  CU, Schenk  EM. Tardive dyskinesia and new antipsychotics. Curr Opin Psychiatry . 2008;21:151–156.  [PubMed: 18332662] 

114. Carbon  M, Kane  JM, Leucht  S, Correll  CU. Tardive dyskinesia risk with first­generation and second­generation antipsychotics in comparative randomized controlled trials: a meta­analysis. World Psychiatry .
2018;17:330–340. doi: 10.1002/wps.20579. 

115. Bhidayasiri  R, Jitkritsadakul  O, Friedman  JH, Fahn  S. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: a systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci.
2018;389:67–75. 10.1016/j.jns.2018.02.010 
[PubMed: 29454493] . 

116. Correll  CU, Josiassen  RC, Liang  GS, Burke  J, O’Brien  CF. Efficacy of valbenazine (NBI­98854) in treating subjects with tardive dyskinesia and mood disorder. Psychopharmacol Bull . 2017;47:53–60.  [PubMed:

28839340] 

117. Bhidayasiri  R, Fahn  S, Gronseth  GS,  et al. Evidence­based guideline: Treatment of tardive syndromes—report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology .
2013;81:463–469.  [PubMed: 23897874] 

118. Wilson  MP, Vilke  GM, Hayden  SR, Nordstrom  K. Psychiatric emergencies for clinicians: emergency department management of neuroleptic malignant syndrome. J Emerg Med.  2016;51:66–69.  [PubMed:

27247083] 

119. Gurrera  RJ, Caroff  SN, Cohen  A,  et al. An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the Delphi method. J Clin Psychiatry . 2011;72:1222–1228.  [PubMed:

21733489] 

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
120.  Citrome  L. Agitation in schizophrenia: origins and evidence­based treatment. Curr Opin Psychiatry . 2021;34(3):216–221. 10.1097/YCO.0000000000000685 
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
[PubMed: 33395103] .  Page 38 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
121. Li  J, Tripathi  RC, Tripathi  BJ. Drug­induced ocular disorders. Drug Saf.  2008;31:127–141.  [PubMed: 18217789] 

122. Laties  AM, Flach  AJ, Baldycheva  I,  et al. Cataractogenic potential of quetiapine versus risperidone in long­term treatment of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized open­label,
2013;81:463–469.  [PubMed: 23897874] 
Butler University
118. Wilson  MP, Vilke  GM, Hayden  SR, Nordstrom  K. Psychiatric emergencies for clinicians: emergency department management of neuroleptic malignant syndrome. J Emerg Med.  2016;51:66–69.  [PubMed:
27247083]  Access Provided by:

119. Gurrera  RJ, Caroff  SN, Cohen  A,  et al. An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the Delphi method. J Clin Psychiatry . 2011;72:1222–1228.  [PubMed:

21733489] 

120. Citrome  L. Agitation in schizophrenia: origins and evidence­based treatment. Curr Opin Psychiatry . 2021;34(3):216–221. 10.1097/YCO.0000000000000685 
[PubMed: 33395103] . 

121. Li  J, Tripathi  RC, Tripathi  BJ. Drug­induced ocular disorders. Drug Saf.  2008;31:127–141.  [PubMed: 18217789] 

122. Laties  AM, Flach  AJ, Baldycheva  I,  et al. Cataractogenic potential of quetiapine versus risperidone in long­term treatment of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized open­label,
ophthalmologist­masked, flexible­dose, non­inferiority trial. J Psychopharmacol.  2015;29:69–79.  [PubMed: 25315830] 

123. Rettenbacher  MA, Hofer  A, Ebenbichler  C,  et al. Prolactin levels and sexual adverse effects in patients with schizophrenia during antipsychotic treatment. J Clin Psychopharmacol.  2010;30:711–715.  [PubMed:

21105287] 

124. Andersohn  F, Schmedt  N, Weinmann  S,  et al. Priapism associated with antipsychotics: role of alpha1 adrenoceptor affinity. J Clin Psychopharmacol.  2010;30:68–71.  [PubMed: 20075651] 

125. Hasan  A, Falkai  P, Wobrock  T,  et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: update 2012 on the long­term treatment of
schizophrenia and management of antipsychotic induced side effects. World J Biol Psychiatry . 2013;14:2–44.  [PubMed: 23216388] 

126. FDA Drug Safety Communication: FDA reporting mental health drug ziprasidone (Geodon) associated with rare but potentially fatal skin reactions: 2014. Available at:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm426391.htm. Accessed June 1, 2015.

127. Ben­Sheetrit  J, Huller­Harari  L, Rasner  M,  et al. Psychiatric disorders and compliance with prenatal care: a 10­year retrospective cohort compared to controls. Eur Psychiatry . 2018;49:23–29.
10.1016/j.eurpsy.2017.11.011 
[PubMed: 29353177] . 

128. Vigod  SN, Seeman  MV, Ray  JG,  et al. Temporal trends in general and age­specific fertility rates among women with schizophrenia (1996–2009): a population­based study in Ontario, Canada. Schizophr Res.
2012;139:169–175.  [PubMed: 22658526] 

129. Damkier  P, Videnbech  P. The safety of second­generation antipsychotics during pregnancy: a clinically focused review. CNS Drugs . 2018;32:351–366.  [PubMed: 29637530] 

130. Einarson  A, Boskovic  R. Use and safety of antipsychotic drugs during pregnancy. J Psychiatr Pract.  2009;15(3):183–92. 10.1097/01.pra.0000351878.45260.94 
[PubMed: 19461391] . 

131. Huybrechts  KF, Hernández­Díaz  S, Patorno  E,  et al. Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry . 2016;73(9):938–46. 10.1001/jamapsychiatry.2016.1520 
[PubMed: 27540849] . 

132. Arsenault  MY, Lane  CA, MacKinnon  CJ,  et al. The management of nausea and vomiting of pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. , 2002;24(817–831); quiz 832­3.  [PubMed: 12405123] 

133. Lin  HC, Chen  IJ, Chen  YH,  et al. Maternal schizophrenia and pregnancy outcome: does the use of antipsychotics make a difference? Schizophr Res.  2010;116(1):55–60.  [PubMed: 19896335] 

134. Newport  DJ, Calamaras  MR, DeVane  CL,  et al. Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetrical outcomes. Am J Psychiatry . 2007;164(8):1214–1220.
10.1176/appi.ajp.2007.06111886 
[PubMed: 17671284] . 

135. Huybrechts  KF, Hernandez­Diaz  S, Patorno  E,  et al. Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry . 2016;73:938–946. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.1520. 

136. Coughlin  CG, Blackwell  KA, Bartley  C,  et al. Obstetric and neonatal outcomes after antipsychotic medication exposure in pregnancy. Obstet Gynecol.  2015;125(5):1224–1235. 10.1097/AOG.0000000000000759 
[PubMed: 25932852] . 

137. Ellfolk  M, Leinonen  MK, Gissler  M,  et al. Second­generation antipsychotic use during pregnancy and risk of congenital malformations. Eur J Clin Pharmacol.  2021;77(11):1737–1745. 10.1007/s00228­021­03169­y 
[PubMed: 34100993] . 

138. Viguera  AC, Freeman  MP, Góez­Mogollón  L,  et al. Reproductive safety of second­generation antipsychotics: updated data from the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical
Antipsychotics. J Clin Psychiatry . 2021;82(4):20m13745. 10.4088/JCP.20m13745. 
[PubMed: PMID: 34352165] . 

139. Terrana  N, Koren  G, Pivovarov  J, Etwel  F, Nulman  I. Pregnancy outcomes following in utero exposure to second­generation antipsychotics: a systematic review and meta­analysis. J Clin Psychopharmacol.
2015;35:559–565.  [PubMed: 26274044] 

140. Uguz  F. Antipsychotic use during pregnancy and the risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review. J Clin Psychopharmacol.  2019;39(2):162–167. 10.1097/JCP.0000000000001002 
[PubMed: 30624301] . 

141. Park  Y, Hernandez­Diaz  S, Bateman  BT,  et al. Continuation of atypical antipsychotic medication during early pregnancy and the risk of gestational diabetes. Am J Psychiatry . 2018;175:564–874. doi:
10.1176/appi.ajp.2018.17040393. 

142. FDA Drug Safety Communication: Antipsychotic drug labels updated on use during pregnancy and risk of abnormal muscle movements and withdrawal symptoms in newborns. U.S. Food and Drug
Administration, February 22, 2011. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm243903.htm. Accessed September 9, 2018.

143. Peng  M, Gao  K, Ding  Y,  et al. Effects of prenatal exposure to atypical antipsychotics on postnatal development and growth of infants: a case­controlled, prospective study. Psychopharmacology (Berl) .
2013;228(4):577–84. 10.1007/s00213­013­3060­6 
[PubMed: 23559219] . 

144. Johnson  KC, LaPrairie  JL, Brennan  PA,  et al. Prenatal antipsychotic exposure and neuromotor performance during infancy. Arch Gen Psychiatry . 2012;69(8):787–794. 10.1001/archgenpsychiatry.2012.160 
[PubMed: 22474072] . 

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
145.  Wang  Z, Chan  AYL, Coghill  D,  et al. Association between prenatal exposure to antipsychotics and attention­deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, preterm birth, and small for gestational age.
JAMA Intern Med.  2021;181(10):1332–1340. 10.1001/jamainternmed.2021.4571 
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 39 / 49
[PubMed: 34398171] . 
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
146. Uguz  F. Second generation antipsychotics during the lactation period. A comparative systematic review on infant safety. J Clin Psychopharmcol.  2016;36:244–252.
143. Peng  M, Gao  K, Ding  Y,  et al. Effects of prenatal exposure to atypical antipsychotics on postnatal development and growth of infants: a case­controlled, prospective study. Psychopharmacology (Berl) .
2013;228(4):577–84. 10.1007/s00213­013­3060­6 
Butler University
[PubMed: 23559219] .  Access Provided by:

144. Johnson  KC, LaPrairie  JL, Brennan  PA,  et al. Prenatal antipsychotic exposure and neuromotor performance during infancy. Arch Gen Psychiatry . 2012;69(8):787–794. 10.1001/archgenpsychiatry.2012.160 
[PubMed: 22474072] . 

145. Wang  Z, Chan  AYL, Coghill  D,  et al. Association between prenatal exposure to antipsychotics and attention­deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, preterm birth, and small for gestational age.
JAMA Intern Med.  2021;181(10):1332–1340. 10.1001/jamainternmed.2021.4571 
[PubMed: 34398171] . 

146. Uguz  F. Second generation antipsychotics during the lactation period. A comparative systematic review on infant safety. J Clin Psychopharmcol.  2016;36:244–252.

147. Cuomo  A, Goracci  A, Fagiolini  A. Aripiprazole use during pregnancy, peripartum and lactation. A systematic literature search and review to inform clinical practice. J Affect Disord.  2018;228:229–237.  [PubMed:

29275156] 

148. Ereshefsky  L. Drug–drug interactions with the use of psychotropic medications. CNS Spectr.  2009;14(suppl 8):1–8.  [PubMed: 20085108] 

149. Gaertner  J, Ruberg  K, Schlesiger  G, Frechan  S, Voltz  R. Drug interactions in palliative care—it’s more than cytochrome P450. Palliat Med.  2012;26:813–825.  [PubMed: 21737479] 

150. Citrome  L. Using oral ziprasidone effectively: the food effect and dose­response. Adv Ther.  2009;26(8):739–748.  [PubMed: 19669631] 

151. Center for Drug Evaluation and Research.Administrative and correspondence documents. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/209500Orig1s000OtherR.pdf. Accessed December 20,
2021.

152. Velligan  DI, Lopez  L, Castillo  DA,  et al. Interrater reliability of using brief standardized outcome measures in a community mental health setting. Psychiatr Serv.  2011;62:558–560.  [PubMed: 21532087] 

PITANJA ZA SAMOPROCJENU
1.  Which of the following is the most accurate statement regarding the potential etiology of schizophrenia?

A.  Schizophrenia is likely caused by the affected individual having an oppressive mother during early childhood development.

B.  Genetics studies suggest a Mendelian genetic relationship for developing schizophrenia.

C.  PET studies indicate that schizophrenia is a degenerative brain disorder.

D.  Schizophrenia may be caused by variety of genetic polymorphisms in combination with an environmental assault in utero.

2.  A theory regarding the pathophysiology of schizophrenia suggests that the predrome phase of the illness is associated with

A.  Excessive synthesis and release of serotonin from presynaptic receptors

B.  Decreased density of D2 receptors in the mesocaudate

C.  Glutamatergic synaptic dysfunction resulting in a glutamatergic signaling defect

D.  Hyperactivity of gamma­amino­butyric acid (GABA) pathways

3.  Symptom domains that are characteristic of a diagnosis of schizophrenia include all of the following except:

A.  Cognitive impairment

B.  Depression

C.  Negative symptoms

D.  Positive symptoms

4.  The four core interventions that have been shown to improve the quality of life in individuals with early schizophrenia include all of the following except:

A.  Family psychoeducation

B.  Psychoanalysis

C.  Resilience­focused individual therapy

D.  Supported employment and education

5.  Which of the following most accurately reflects the initial workup (ie, evaluation) of a patient suspected of having schizophrenia?

A.  Mental status exam, physical exam, neurological exam, social history, laboratory workup, and PET scan

B.  Mental status exam, physical exam, neurological exam, social history, laboratory workup, and MRI scan

C.  Mental status exam, physical exam, neurological exam, social history, family history, and a CSF homovanillic acid (HVA) level

D.  Mental status exam, physical exam, neurological exam, family history, social history, and laboratory workup

6.  Based upon both efficacy and safety, which of the following are evidence­based first­line pharmacotherapy options in a patient experiencing the first psychotic episode associated with schizophrenia?

A.  Aripiprazole, risperidone, and ziprasidone

B.  Perphenazine, quetiapine, and risperidone

C.  Haloperidol, olanzapine, and quetiapine
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
D.  Aripiprazole, lurasidone, and ziprasidone
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 40 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
7.  O.Y. is a 27­year­old with schizophrenia admitted for their second psychiatric hospitalization. Treated with risperidone, the patient presents in an acute psychotic episode with fulminate suicidal ideation and a
serious suicide attempt prior to hospitalization. Based on this information, which of the following antipsychotics would be the best choice for this patient at the present time?

A.  Clozapine
 D.  Mental status exam, physical exam, neurological exam, family history, social history, and laboratory workup
Butler University
6.  Based upon both efficacy and safety, which of the following are evidence­based first­line pharmacotherapy options in a patient experiencing the first psychotic episode associated with schizophrenia?
Access Provided by:
A.  Aripiprazole, risperidone, and ziprasidone

B.  Perphenazine, quetiapine, and risperidone

C.  Haloperidol, olanzapine, and quetiapine

D.  Aripiprazole, lurasidone, and ziprasidone

7.  O.Y. is a 27­year­old with schizophrenia admitted for their second psychiatric hospitalization. Treated with risperidone, the patient presents in an acute psychotic episode with fulminate suicidal ideation and a
serious suicide attempt prior to hospitalization. Based on this information, which of the following antipsychotics would be the best choice for this patient at the present time?

A.  Clozapine

B.  Haloperidol

C.  Lurasidone

D.  Risperidone

8.  Which of the following are interventions that may increase the treatment adherence of individuals with schizophrenia?

A.  Cognitive behavioral therapy

B.  Involvement of families

C.  Patient information about the disorder and treatment

D.  All of the above may be helpful

9.  B.W. is a 33­year­old with schizophrenia in an acute exacerbation who has had previous unsuccessful medication courses with risperidone and olanzapine. The risperidone was at a maximum dose of 6 mg/day for
6 months, and olanzapine was for a maximum dose of 20 mg daily for 9 months. Patient adherence with treatment was deemed to be adequate during the previous medication trials. Based on the available
information, which of the following is the most appropriate medication intervention at the present time?

A.  Asenapine

B.  Cariprazine

C.  Clozapine

D.  Lumateperone

10.  The rapid on, rapid off theory of atypicality is best associated with which of the following antipsychotics?

A.  Aripiprazole

B.  Olanzapine

C.  Quetiapine

D.  Risperidone

11.  C.H. is a 25­year­old with a diagnosis of schizophrenia previously treated with haloperidol and risperidone. Since starting risperidone, the patient has gained about 8 pounds and inquires about a change in
medication to an antipsychotic that is less likely to cause weight gain. Based on this request, which of the following would be the best choice?

A.  Ziprasidone

B.  Chlorpromazine

C.  Clozapine

D.  Olanzapine

12.  J.B. is a 34­year­old with a diagnosis of schizophrenia previously treated with monotherapy trials of haloperidol, perphenazine, and fluphenazine decanoate. J.B. has had persistent difficulty with extrapyramidal
side effects, including parkinsonian symptoms and dystonic reactions. These symptoms have been treated with benztropine and diphenhydramine, but breakthrough EPS symptoms still occur. Which of the
following would be the poorest antipsychotic treatment option for this patient?

A.  Risperidone

B.  Olanzapine

C.  Quetiapine

D.  Brexpiprazole

13.  B.C. is a 35­year­old with a diagnosis of schizophrenia. In the past, B.C. has taken haloperidol and risperidone and experienced parkinsonian symptoms on both of these medications. After taking olanzapine 15
mg daily for the past 6 months, B.C. presented to primary care for complaints of fatigue, excessive thirst, and frequent urination. Fasting blood glucose is 180 mg/dL (10.0 mmol/L). Although psychotic symptoms
are reasonably well controlled, the clinician deems that it is best to change antipsychotic medication. Based on the information above, which of the following would be the best choice?

A.  Aripiprazole

B.  Clozapine

C.  Haloperidol

D.  Quetiapine

14.  D.D. is a 66­year­old with a diagnosis of schizophrenia, hypertension, and gastroesophageal reflux disorder (GERD) and medication regimen includes quetiapine, hydrochlorothiazide, metoclopramide, and
Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
ranitidine. Over the past 3 months, D.D. has developed a shuffling gait, drooling, and a resting tremor. In screening the patient’s profile, which of the following might represent a drug interaction?
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley
A.  Ranitidine is inhibiting the metabolism of quetiapine, causing the patient to develop Parkinson’s symptoms.
Page 41 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
B.  Hydrochlorothiazide alteration of quetiapine elimination in the kidneys is resulting in Parkinson’s symptoms.

C.  Metoclopramide’s dopaminergic blockade in combination with quetiapine is producing Parkinson’s symptoms.
 A.  Aripiprazole
Butler University
B.  Clozapine
Access Provided by:
C.  Haloperidol

D.  Quetiapine

14.  D.D. is a 66­year­old with a diagnosis of schizophrenia, hypertension, and gastroesophageal reflux disorder (GERD) and medication regimen includes quetiapine, hydrochlorothiazide, metoclopramide, and
ranitidine. Over the past 3 months, D.D. has developed a shuffling gait, drooling, and a resting tremor. In screening the patient’s profile, which of the following might represent a drug interaction?

A.  Ranitidine is inhibiting the metabolism of quetiapine, causing the patient to develop Parkinson’s symptoms.

B.  Hydrochlorothiazide alteration of quetiapine elimination in the kidneys is resulting in Parkinson’s symptoms.

C.  Metoclopramide’s dopaminergic blockade in combination with quetiapine is producing Parkinson’s symptoms.

D.  Metoclopramide alteration of quetiapine metabolism is causing Parkinson’s symptoms.

15.  After initiating a new antipsychotic in a patient with schizophrenia, appropriate routine monitoring parameters are best reflected by:

A.  Brief standardized clinical rating scales, weight, blood pressure, waist circumference, blood glucose, serum lipids

B.  Positive and Negative Symptom Rating Scale, weight, antipsychotic serum concentration, waist circumference, blood glucose, serum lipids

C.  Brief standardized clinical rating scales, weight, blood pressure, blood glucose, serum lipids, electrocardiogram

D.  Positive and Negative Symptom Rating Scale, weight, blood pressure, blood glucose, serum lipids, white blood cell count, electrocardiogram

PITANJA­ODGOVORI ZA SAMOPROCJENU
1. D . Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder that is associated with genetic polymorphism of multiple different genes combined with an unknown environmental risk factor. The environmental risk likely
occurs in utero or in the perinatal period (see “Etiology” section).

2. C . The predrome phase is a high­risk period for the development of schizophrenia. Glutamatergic dysfunction may precede abnormalities in dopaminergic dysfunction. Glutamatergic dysfunction results in
decreased GABA activity (prodrome phase), and this results in decreased inhibition of dopaminergic transmission. The actual increase in dopaminergic transmission may be associated with onset of the first psychotic
episode (see “Pathophysiology” section).

3. B . Although depression is commonly seen in individuals with schizophrenia, it is not one of the core symptoms required for the diagnosis of the syndrome (see “Clinical Presentation” section).

4. B . Effective psychosocial interventions focus on improving the individuals’ ability to function on a daily basis, including methods to promote adherence with medication and other treatment regimens. Therapy is
typically focused on improving the person’s resilience, daily psychosocial functioning, and treatment adherence. However, cognitive therapy that focuses on the needs of a person with schizophrenia may be of
benefit. Classic psychoanalysis has no evidence to support its use in individuals with schizophrenia (see Table 87­4).

5. D . The initial workup for an individual suspected of having schizophrenia is focused on eliminating other potential causes of psychosis (eg, medical disorder, substance use), and establishing a baseline for medical
monitoring of the patient. The mental status and history focus on making sure that the clinical features are consistent with the DSM­5 criteria for schizophrenia. There are no laboratory tests or imagining studies that
are diagnostic for schizophrenia.

6. A . Aripiprazole, risperidone, and ziprasidone have all been studied during the initial or first episode of schizophrenia, and all have similar efficacy. The one study with quetiapine during the first episode showed a
higher relapse rate than in the studies with the other three medications. While olanzapine has good efficacy during the first episode, it has the highest incidence of weight gain and other metabolic side effects and is
not recommended for first episode. The other medications listed have not been studied during first episode (see Fig. 87­1).

7. A . The general recommendation is to use clozapine in a patient who has failed to have adequate improvement in symptoms after two adequate monotherapy trials (dose and duration) with other antipsychotics.
However, clozapine is the only antipsychotic that has evidence of decreasing suicide in highly suicidal patients, and its use is indicated earlier in treatment for treating suicidality associated with schizophrenia.
Clozapine would be the best choice for this particular patient (see Fig. 87­1).

8. D . All of the listed psychosocial interventions have evidence for improving treatment adherence in individuals with schizophrenia, and outcomes are thought to be better when they are used in combination.
Comprehensive psychosocial services in combination with appropriate medication are necessary to achieve the best clinical outcomes in persons with schizophrenia (see Table 87­4).

9. C . Clozapine is the only antipsychotic that has evidence for efficacy in individuals with “treatment­resistant schizophrenia.” Treatment resistance is most commonly defined as inadequate improvement in clinical
symptoms with adequate monotherapy trials (dose and duration) with two different antipsychotics.

10. C . All available antipsychotics bind to D2 receptors rapidly (rapid on). However, of available antipsychotics only clozapine and quetiapine have evidence for rapid disassociation from the D2 receptor (rapid off).
Based on this theory, only relatively brief binding to dopaminergic D2 receptors is necessary for antipsychotic effect while longer binding (slow off) is thought to be associated with greater risk of extrapyramidal side
effects. While there is some evidence in humans, utilizing PET scan technology, to support this theory, it is important to emphasize that it is still largely theoretical (see Table 87­5).

11. A . Of the listed antipsychotics, ziprasidone is associated with the least weight gain. Olanzapine causes the most weight gain, and both chlorpromazine and quetiapine are associated with more weight gain than
ziprasidone (see Table 87­7).

12. A . Of the second­generation antipsychotics listed, risperidone has the greatest risk of extrapyramidal side effects. The risk of EPS with risperidone is dose related, and at doses greater than 6 mg daily, risperidone
loses most of its atypical antipsychotic profile (see Table 87­7).

13. A . Patient B.C. is experiencing glucose intolerance, possibly associated with olanzapine. With a history of EPS with the use of haloperidol and risperidone, both of those medications would be a poor choice of
antipsychotics. B.C. does not appear to have treatment­resistant symptoms, and clozapine is also associated with significant weight gain and metabolic disturbances. Of the antipsychotics listed, aripiprazole has the
least risk of both causing EPS and producing metabolic disturbances.

14. E. Metoclopramide is a D2 receptor antagonist and can cause EPS, including pseudoparkinsonism. The risk of this is higher in older individuals. Since both metoclopramide and quetiapine have D2 receptor
antagonist properties, the two medications could have a pharmacodynamic additive effect increasing the risk for Parkinson’s symptoms. Given that there are a number of therapeutic alternatives available for treating
GERD, the use of metoclopramide should be avoided in older individuals and in combination with antipsychotics

15. A . The use of brief objective rating scales helps in evaluating clinical response to antipsychotics. In particular, brief rating scales can be useful in monitoring partial response and changes in symptoms with
changes in the pharmacological regimen. The other rating scales listed are longer rating scales primarily used in clinical research. Because of the effects of antipsychotics on weight and other metabolic parameters, it
is important to monitor weight, blood pressure, waist circumference, blood glucose, serum lipids. These parameters need to be monitored at baseline before starting medications, as well as periodically after
medications are started. If base line monitoring parameters are not obtained, it is challenging to determine whether changes are drug related (see Table 87­11).

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 42 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
GERD, the use of metoclopramide should be avoided in older individuals and in combination with antipsychotics
Butler University
15. A . The use of brief objective rating scales helps in evaluating clinical response to antipsychotics. In particular, brief rating scales can be useful in monitoring partial response and changes in symptoms with
Access Provided by:
changes in the pharmacological regimen. The other rating scales listed are longer rating scales primarily used in clinical research. Because of the effects of antipsychotics on weight and other metabolic parameters, it
is important to monitor weight, blood pressure, waist circumference, blood glucose, serum lipids. These parameters need to be monitored at baseline before starting medications, as well as periodically after
medications are started. If base line monitoring parameters are not obtained, it is challenging to determine whether changes are drug related (see Table 87­11).

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 43 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
 Butler University
Access Provided by:

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 44 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
 Butler University
Access Provided by:

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 45 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
 Butler University
Access Provided by:

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 46 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
 Butler University
Access Provided by:

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 47 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
 Butler University
Access Provided by:

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 48 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
 Butler University
Access Provided by:

Downloaded 2022­12­18 12:41 P  Your IP is 159.242.234.109
Chapter 87: Schizophrenia, M. Lynn Crismon; Tawny L. Smith; Peter F. Buckley Page 49 / 49
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility