BỘ CÔNG THƯƠNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP TP. HCM

KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

TIỂU LUẬN TỔNG HỢP HỮU CƠ

ĐỀ TÀI

Tổng hợp các loại thuốc cơ quan tạo máu và tới máu

Lớp học phần: DHHO16B- 420300356402

GVHD: Nguyễn Văn Sơn
Nhóm:15

Nguyễn Hữu Vinh

Cao Nguyễn Xuân Thương
 Mục Lục

I. Tổng quan
1. Các loại thuốc chống đông máu
2. Phân loại
3. Cơ chế
4. Tác dụng phụ
5. Hướng dẫn sử dụng
II. Các loại thuốc chống đông máu
1. Tổng hợp thuốc coumarin
Chương 1: Tổng quan về coumarin
1.1 Lịch sử hình thành và phát triển của coumarin
1.2 Giới thiệu về coumarin
1.3 Một số phương pháp tổng hợp coumarin
1.4 Ứng dụng của coumarin
Chương 2: Thực nghiệm
II.1 Nguyên liệu
II.2 Dụng cụ thiết bị
II.3 Tiến hành thí nghiệm
Chương 3: Kết quả và thảo luận.
2. Tổng hợp thuốc asprin
Chương 1: Giới thiệu tổng quan về aspirin
1.1 Lịch sử hình thành và phát triển
1.2 Giới thiệu chung về acetylsalicilic acid
1.3 Tác dụng phụ của thuốc
Chương 2: Thực nghiệm
2.1 Điều chế aspirin trong phòng thí nghiệm
2.2 Tổng hợp aspirin trong công nghiệp
2.3 Phương trình phản ứng
Chương 3: Kết quả, thảo luận
 Tài liệu tham khảo

PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ

STT MSSV Họ và Tên Nhiệm vụ

1 20089391 Nguyễn Hữu Vinh PPT+ Tổng quan+

thuốc aspirin
2 20086511 Cao Nguyễn Xuân Thương Tổng hợp Coumarin

I. Tổng quan về các loại thuốc tạo máu và tới máu:

Máu:
Cơ thể cần máu cho sự sống, bởi máu là 1 chất lỏng mang chất dinh dưỡng đến các
cơ quan và lấy đi các chất thải trong quá trình chuyển hóa. Người trưởng thành có
khoảng 5-6 lít máu (chiếm 7-8% trọng lượng cơ thể). Máu lưu thông trong hệ tuần
hoàn do sức bóp của tim.Vai trò của máu hết sức to lớn đối với cơ thể người:
Vận chuyển oxy: Oxy là một loại khí cần thiết cho các cơ quan, do phổi hít vào.
Oxy được vận chuyển từ phổi đến các cơ quan nhờ dòng máu.
Lấy khí cacbonic: Từ các mô mang đến phổi và thải ra ngoài. Máu còn lấy 1 số
chất thải khác vận chuyển đến thận và gan, thải ra ngoài qua đường nước tiểu và
phân.
Máu vận chuyển các hoc-môn từ các tuyến nội tiết đến các mô.
Máu vận chuyển thức ăn (đường, đạm, mỡ) có được do tiêu hóa từ hệ tiêu hóa.
Giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng.
1. Các loại thuốc liên quan tới chống đông máu:
Thuốc chống đông máu (anticoagulant) có tác dụng ngăn ngừa sự hình thành huyết
khối, thường được chỉ định trong phòng ngừa hoặc điều trị các bệnh lý do nhồi
máu cơ tim, đột qụy, huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi và rung tâm nhĩ.
Có tác dụng ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông (huyết khối).
2. Thuốc chống đông máu được chia làm 3 nhóm chính:
Heparin (gồm 2 loại Heparin trọng lượng phân tử bình thường và Heparin trọng
lượng phân tử thấp):
Thuốc kháng vitamin K:
Thuốc chống kết tập tiểu cầu (gồm 5 nhóm chính là Aspirin, Clopidogrel (Plavix),
Ticlopidine (Ticlid), Dipyridamole (Aggrenox, Persantine) và Triflusal (Disgren)):
3. Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông máu:
Heparin
Trong thực tế điều trị hiện nay có 2 loại heparin: heparin thường (trọng lượng phân
tử trung bình 12.000 - 15.000) và heparin trọng lượng phân tử thấp (trọng lượng
trung bình 5.000).
Cơ chế và tác dụng chống đông máu: Heparin có tác dụng chống đông máu nhanh
cả bên trong và ngoài cơ thể. Tác dụng của heparin tùy thuộc vào chiều dài chuỗi
polysaccharid, tức là phụ thuộc vào trọng lượng phân tử heparin.
Ứng dụng lâm sàng: Heparin được dùng dự phòng và điều trị các bệnh do huyết
khối: dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu; điều trị thuyên tắc do huyết khối; dự
phòng thành lập cục máu đông trong chạy thận nhân tạo; kết hợp trong điều trị hội
chứng mạch vành cấp.
Thuốc kháng vitamin K
Nguồn gốc: Là chất chống đông máu tổng hợp, dẫn xuất của coumarin (Coumadin,
Sintrom) và indandion (Pindione, Prerviscan).
Cơ chế và tác dụng chống đông máu: Do thuốc có cấu trúc gần giống vitamin K
nên cản trở việc khử vitamin K - epoxid thành vitamin K trong tế bào gan, là một
chất cần cho việc tổng hợp các yếu tố đông máu.
Ứng dụng lâm sàng: Thuốc kháng vitamin K được dùng để điều trị tiếp theo
heparin khi cần điều trị kháng đông kéo dài
Thuốc chống kết tập tiểu cầu:
Cơ chế tác dụng: Thuốc ngăn ngừa sự hình thành nút chặn tiểu cầu nên có tác dụng
chống đông máu từ giai đoạn cầm máu sơ cấp.
Có 5 nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu chính được sử dụng trên lâm sàng hiện
nay:
Aspirin là thuốc kinh điển có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm nhưng nhiều
năm gần đây, ngoài ra còn có Clopidogrel, Ticlopidin (Ticlid), Dipyridamol
Ứng dụng lâm sàng: Các thuốc chống kết tập tiểu cầu được dùng để phòng ngừa
dài hạn các biến cố do huyết khối động mạch ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim, đau
thắt ngực không ổn định, tai biến mạch máu não. Thuốc cũng được sử dụng với
những bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp.
4. Tác dụng phụ của các loại thuốc chống đông máu:
Bầm tím dưới da.
Chảy máu ở chân răng hoặc mũi.
Nước tiểu và phân có màu hồng, đỏ, nâu, đen.
Bị rong kinh hoặc rong huyết.
Đau bụng, nôn ra máu.
Xuất huyết nội tạng hoặc xuất huyết não có thể dẫn đến tử vong.
5. Hướng dẫn sử dụng:
Sử dụng thuốc theo chỉ dẫn của bác sĩ.
- Dùng phối hợp nhiều thuốc để tăng hiệu quả, giảm kháng thuốc và giảm tác
dụng phụ.
- Lựa chọn thuốc phù hợp với từng loại bệnh.
- Chọn liều dùng và cách sử dụng tuân theo chỉ định.
- Dùng thuốc khi được chẩn đoán rõ bệnh.

II. CÁC LOẠI THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU:

Chương 1 Tổng quan về coumarin
1.1 Lịch sử hình thành và phát triển của coumarin
 Nghiên cứu về coumarin bắt đầu từ năm 1820 khi coumarin lần đầu tiên được
chiết xuất từ tonkabean bởi A.Vogel. Các hợp chất có chứa coumarin xương sống
là một nhóm hợp chất rất quan trọng do việc sử dụng chúng trong dược phẩm và y
học. Tính chất và hoạt tính sinh học của coumarin các dẫn xuất có một vai trò quan
trọng trong việc phát triển các loại thuốc mới.
Coumarin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1868. Nó được sử dụng trong
ngành công nghiệp dược phẩm như thuốc thử tiền thân trong quá trình tổng hợp
của một số tổng hợp thuốc chống đông dược phẩm tương tự như dicoumarol,
những người đáng chú ý là warfarin và có cơ chế chống đông máu tương tự. 4-
hydroxycoumarin là một loại chất đối kháng vitamin K.
Do đó, nhiều các phương pháp và kỹ thuật được phát triển để tổng hợp các dẫn
xuất coumarin. Coumarin Các dẫn xuất có thể thu được từ các nguyên liệu ban đầu
khác nhau bằng các phương pháp khác nhau nhưng với sự khác biệt về sản lượng.
Đánh giá này tóm tắt các phương pháp, kỹ thuật và điều kiện phản ứng khác nhau
để tổng hợp coumarin từ các hợp chất khác nhau như aldehyde, phenol, xeton và
các axit cacboxylic.
1.2 Giới thiệu chung về coumarin
Coumarin(2H-chromen-2-one) là một hữu cơ thơm hợp chất hóa học trong
benzopyrone lớp hóa chất ,Coumarin là một hợp chất hóa học được tìm thấy trong
nhiều loài thực vật, đặc biệt là ở nồng độ cao ở tonka đậu (Dipteryx odorata), cỏ
vani (Anthoxanthumodoratum), gàu (Galium odoratum), mullein(Verbascum spp.),
Cỏ ngọt (Hierochloe odorata), và cỏ ba lá ngọt. Tên bắt nguồn từ tiếng Pháp từ,
coumarou, cho đậu tonka. Mặc dù coumarin không có hoạt tính chống đông máu,
nhưng nó là chuyển thành dicoumarol chống đông máu tự nhiên bởi số loài nấm.
Điều này xảy ra do kết quả của sản xuất 4-hydroxycoumarin, với sự hiện diện của
formaldehyde tự nhiên vào thực tế dicoumarol chống đông máu, một sản phẩm lên
men và độc tố nấm mốc
Coumarin được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm như một
phân tử tiền chất trong quá trình tổng hợp một số dược phẩm chống đông máu tổng
hợp tương tự như dicoumarol, đặc biệt là warfarin và một số thậm chí còn mạnh
hơn chất diệt loài gặm nhấm. Tất cả các tác nhân này trong lịch sử được phát hiện
bằng cách phân tích bệnh cỏ ba lá ngọt. Coumarin có giá trị y tế lâm sàng tự nó,
như một chất điều chỉnh phù nề.
Coumarin và các benzopyrone khác, chẳng hạn như α-benzopyrone, β-
benzopyrone, diosmin và những chất khác là được biết là kích thích các đại thực
bào để phân huỷ ngoại bào albumen, cho phép hấp thụ nhanh hơn các chất lỏng
phù nề.

1
8
O O
7
8a 2

4a
6 3

5 4

1-benzopyran-2-one

Cấu tạo của coumarin

1.3 Một số phương pháp tổng hợp coumarin

Coumarincó thể được tổng hợp bằng các phản ứng cổ điển như phản ứng Perkin ,
Pechmannn hoặc Knoevenagel / Thời gian gần đây các phản ứng để tổng hợp các
hợp chất dị vòng thuận lợi hơn được quan tâm là phản ứng Wittg , Kostanecki-
Robinson và Ryformatsky
- Các phản ứng Perkin , Knoevenagel , Reformatsky , Kostanecki-Robínon
và phản ứng Ưttig đều có sự tham gia của vòng benzene có hai nhóm thé (- CỎ và
– OH - ở vị trí ortho
Phản ứng Perkin
Vòng coumarin được hình thành nhờ phản ứng ngưng tụ aldol giữa ortho-
hydrõybenzaldehyde với anhydride acetic có mặt xúc tác natri acetate
 Phản ứng Knoevenagel
Phản ứng ngưng tụ của aldehyde với hợp chất methylene hoạt động khi có mặt
ammonia hoặc amine đều đeuợc biết nhứ là phản ứng Knoevenagel. Xúc tác
thường sử dụng trong phản ứng là base , hoặc hỗn hợp của amine và acid
carboxylic m hoặc acid lewis trong moi trường đồng thể khi sử dụng xúc tác là
acid malonic hoặc pỷidine thì gọi là sự kết hợp Doebbner .

Phản ứng Wittig

Ban đầu là sự tạo thành alkene nhờ phản ứng giữa hợp chất carbonyl với
phosphonium ylide , alkene tiếp tục thực hiện chuyển hoá đóng vồng để tạo hợp
chất coumarin.
 Phản ứng Reformatsky
Phản ứng Reformatsky là sự ngưng tụ giữa aldehyde hoặc ketone với α-
haloester có mặt xúc tác kẽm tạo thành β-hydroxy ester. Trong điều kiện phản ứng
thích hợp sẽ xảy ra quá trình đóng vòng tạo coumarin.

Phản ứng Kostanecki-Robinson

Vòng coumarin được tạo thành từ quá trình acyl hoá giữa các ketone ortho-
hydroxyaryl với các anhydride acid béo kết hợp với phản ứng đóng vòng nội phân
tử .
 Phản ứng Pechman và phản ứng Ponndorf đều có sự tham gia của hợp chất
phenol
+Phản ứng Pechman
Một phương pháp để tổng hợp vòng coumarin rất có giá trị là phản ứng Pechmann.
Trong phản ứng này , vòng coumarin được tạo thành nhờ sự ngưng tụ giữa phenol
với β-ketoestes có mặt xúc tác acid . Phản ứng giữa ester acetoacetate và dẫn xuất
thường được gọi là phản ứng Pechmann-Duisberg
1.4 Ứng dụng của coumarin
Aflatoxin là độc tố vi nấm sản sinh tự nhiên bởi một số loài Aspergillus là một loại
nấm mốc , đáng chú ý nhất lá Aspergillus flavus và Aspẻgillus parasiticus . Các
aflatoxin (B1 , B2 , G1, G2 , M1 , M2) là một nhóm các chất độc cấp tính và là tác
nhân gây ung thư . sau khi thâm nhập vào cơ thể , các aflatoxin có thể được gan
chuyển hoá thành dạng trung gian epoxỉt hoạt hoá hoặc được thuỷ phân và trở
thành M1 ít độc hơn . Aflatoxin B1 đã được tổng hợp từ 5-benzyloxy-4-met hyl-7-
methoxycoumarin. Các hợp chất này đều chứa khung coumarin trong phân tử .

Kháng sinh nhóm coumarin như novobiocin , coumermycin A1 và clổbiocin là

chất ức chế mạnh enzyme DNA gyrase . Các kháng sinh này đã được phân lập từ
các loài Streptomyces khác nhau và tất cả đều chứa gốc 3-amino-4-
hydroxycoumarin. Novobiocin đã được cấp phép ở Mỹ để điều trị cho người nhiễm
khuẩn gram dương như Staphylôcccus aureus , S. epidernidis. Novobiocin và các
dẫn suất của nó cũng đã được nghiên cuyuws như thuốc chống ung thư tiềm năng.
 Chương 2 Thực Nghiệm

2.1 Nguyên Liệu

+Methanol 4-hydroxy-2H-chromen-2-one +DMSO

+Ethanol +NH3
+Aceton 2,4-dinitrophenylhydrazine +Dichloromethane
+ HCHO 37% +Ethylacetat
+ 4 – aminobezoic acid + SiO2
+Ethe dầu hỏa + Chloroform
+ 4- aminobenzenesulfonic acid acid + NaOH
+ HCl + 4-amino benzonitrile
+ H2SO4 + n-Hexan
+Anilin

2.2 Dụng cụ và thiết bị

+ Bình cầu 2 cổ 250 mL +Bình cầu 2 cổ 150 mL
+ Bình cầu 1 cổ 100 mL +Bếp điện có khuấy từ
+ Sinh hàn hồi lưu +Mao quản
+ Pipep 1 mL + Phiễu lọc
+ Bình cô quay 250 mL + Đũa thủy tinh
+ Phiễu lọc + Cá từ
+ Phiểu chiết + Nhiêt kế 200 Oc

2.3 Tiến hành thí nghiệm

Cách tiến hành thực nghiệm

Tổng hợp các dẫn xuất của coumarin từ 4-hydroxy-2H-chromene-2-one trên cơ sở phản ứng
Mannich với các amine bậc một (cấu trúc tương tự) tương ứng, formaldehyde và 4-hydroxy-
2H-chromene-2-one.
Sơ đồ tổng hợp coumarin từ dẫn xuất 4-hydroxy-2H-chromene-2-one trên cơ sở
phản ứng của phương pháp tổng hợp Mannich
Cơ chế phản ứng của coumarin
4-hydroxycoumarin (1 mmol), formaldehyde (2 mmol),và nước (2 mL) được thêm
vào bình cầu đáy tròn 25 mL được trang bị thanh khuấy từ. Hỗn hợp phản ứng
được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 30 phút. Sau đó, pyrrolidine dithiocarbamic
được chuẩn bị riêng biệt muối axit [với phản ứng của pyrrolidine (1,5 mmol) và
CS2 (3 mmol)] đã được thêm vào hỗn hợp nói trên. Hỗn hợp phản ứng được tiếp
tục khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong một thời gian thích hợp. Sự
tiến bộ của phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng (TLC). Sau khi phản
ứng xong, chất rắn sản phẩm được lọc ra và tái kết tinh từ etanol . Sản phẩm tinh
chế thu được là chất rắn màu trắng.
Chương 3: Kết quả và thảo luận:
3 Kết quả và thảo luận
(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) methyl pyrrolidine1-carbodithioate: chất rắn
màu trắng; năng suất: 95%; m.p. 179–181 ° C,IR (KBr, cm − 1) νmax 3383, 2957,
2873, 2701, 2544,1704, 1628, 1540, 1465, 1441, 1275, 1219, 1147, 1102 1052,
1004, 954, 903, 864, 763; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,50 (s, 1H),
7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,95
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 (m,4H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3) δ (ppm): 193,6, 163,7,161,9,152,6,132,1, 124,0, 123,9, 116,3, 116,1,
102,5, 55,9,51,3, 32,1, 25,9, 24,2. C15H15NO3S2

2. Thuốc chống tập kết tiểu cầu Aspirin:

MÔ TẢ
Thuốc Aspirin hay còn được biết đến với tên gọi acid acetylsalicylic. Đây là loại
thuốc giảm đau, hạ nhiệt đồng thời có khả năng chống viêm. Cùng như các thuốc
chống viêm không sterioid khác, Aspirin cũng hoạt động bằng cách ức chế enzym
COX (cyclooxygenase). Từ đó, dẫn đến ức chế tổng hợp các chất hóa học gây
viêm, đau như prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm chuyển hóa khác.
Aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Cơ chế do ức chế COX của tiểu cầu
dẫn đến ức chế tổng hợp thromboxan A2 là chất gây kết tập tiểu cầu. Tiểu cầu là tế
bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp COX mới, do đó không giống
như các thuốc chống viêm không steroid khác, aspirin ức chế không thuận nghịch
kết tập tiểu cầu, tác dụng này kéo dài suốt đời sống của tiểu cầu (8 – 11 ngày). Tác
dụng ức chế thromboxan A2 xảy ra nhanh và không liên quan đến nồng độ aspirin
trong huyết thanh có thể vì COX trong tiểu cầu đã bị bất hoạt trước khi vào tuần
hoàn toàn thân. Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu có tính chất tích lũy khi sử dụng
các liều lặp lại. Liều aspirin 20 - 50 mg/ngày có thể hầu như ức chế hoàn toàn sự
tổng hợp thromboxan của tiểu cầu trong vài ngày. Liều cao 100 - 300 mg có thể
ngay tức thì cho tác dụng ức chế tối đa.
CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU TỔNG QUAN VỀ ASPIRIN
1.1 Lịch sử hình thành và phát triển
Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), (acetosal) là một dẫn xuất của
acid salicylic. Các dẫn xuất của acid salicylic đã được sử dụng làm thuốc
từ thời cổ xưa. Trong thời kỳ hiện đại, một nhà hoá học người Pháp
Charles Frederic Gerhardt, là người đầu tiên tìm ra vào năm 1853 và sau
đó đặt tên là aspirin (năm 1899). Trong quá trình tổng hợp và nghiên
cứu đặc tính của các acid anhydride khác nhau, ông đã trộn acetyl
chloride với dung dịch muối natri salicylat. Một phản ứng hóa học mạnh
đã xảy ra sau đó và kết quả thu được một chất kết tinh.
6 năm sau, vào năm 1859, von Gilm đã thu được acetylsalicylic acid
nguyên chất (ông gọi là "acetylirte Salicylsäure", acetylated salicylic
acid) từ phản ứng giữa salicylic acid với acetyl chloride.
Tên hiệu Aspirin là do công ty Bayer của Đức đặt cho. Tên "aspirin"
được tổ thành từ các chữ: a- (từ acetylirte, nghĩa là gốc acetyl); -spir- (từ
cây Spiraea – cây mơ trân châu ); và -in (hậu tiết tố thường dùng đặt tên
thuốc ở thời đó). Vào ngày 3/6 năm 1899, Bayer đã đăng ký bản quyền
tên Aspirin như một nhãn hiệu hàng hóa và tháng 7/1899 bắt đầu quảng
cáo aspirin. Lúc đầu nó được bán ở dạng thuốc bột và đã nhanh thu được
thành công, vào năm 1914, Bayer bắt đầu giới thiệu sản phẩm aspirin
dạng viên nén.

1.2 Giới thiệu chung về acetylsalicylic acid.

Tên hiệu Aspirin là do công ty Bayer của Đức đặt cho. Tên "aspirin"
được tổ thành từ các chữ: a- (từ acetylirte, nghĩa là gốc acetyl); -spir- (từ
cây Spiraea – cây mơ trân châu ); và -in (hậu tiết tố thường dùng đặt tên
thuốc ở thời đó). Vào ngày 3/6 năm 1899, Bayer đã đăng ký bản quyền
tên Aspirin như một nhãn hiệu hàng hóa và tháng 7/1899 bắt đầu quảng
cáo aspirin. Lúc đầu nó được bán ở dạng thuốc bột và đã nhanh thu được
thành công, vào năm 1914, Bayer bắt đầu giới thiệu sản phẩm aspirin
dạng viên nén.
Tác dụng hóa lý
Tinh thể không màu, bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Khó tan
trong nước, dễ tan trong ethanol 96 %. Điểm chảy ở khoảng 143°C
Công thức
 Tính chất dược lý và cơ chế
tác dụng
Khi dùng đường uống, aspirin
được hấp thu nhanh từ đường
tiêu hóa. Một phần aspirin
được thủy phân thành salicylat trong thành ruột. Sau khi vào tuần hoàn,
phần aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên
trong 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết
tương. Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác
dụng ức chế kết tập tiểu cầu.
Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 - 90% và được phân bố
rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc
trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết
tương và tăng thể tích phân bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein
huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua
được hàng rào nhau thai.
Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển hóa là acid
salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acid
gentisuric.
Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic
glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis-
Menten, các chất chuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết
quả tại trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng
không tuyến tính với liều. Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân theo
động học bậc 1 và nửa đời của salicylat trong huyết tương là khoảng 2 -
3 giờ; với liều cao aspirin, nửa đời có thể tăng đến 15 - 30 giờ. Salicylat
cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải
trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều
dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước
tiểu acid hóa. Thải trừ qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận,
thải trừ tích cực qua ống thận và tái hấp thu thụ động qua ống
thận.Salicylat có thể được thải qua thẩm tách máu.
1.3 Tác dụng phụ của thuốc:(có thể có)
Khó thở.
Sốc phản vệ.
Co thắt phế quản.
Mất ngủ, bồn chồn, cáu gắt.
Phát ban, nổi mày đay trên da.
Tình trạng thiếu máu tan máu.
Tác động lên thành kinh trung ương gây mệt mỏi.
Buồn nôn, nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét
dạ dày – ruột.
Thuốc có tác động lên hệ thần kinh – cơ và xương: gây yếu cơ.
Tình trạng thiếu sắt có thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc.
Người bệnh có thể chảy máu trong, thời gian chảy máu kéo dài, giảm
bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
Gây độc hại trên gan và suy giảm chức năng thận.
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1 Điều chế Aspirin trong phòng thí nghiệm:
Nguyên liệu: Dụng cụ và thiết bị:
+Acid salicylic: 50,0 g +Bộ lọc buchner
+Anhydrid acetic: 75,0 g +Nhiệt kế 0- 100 độ C
+Aicd sulfuric đặc: 3,0 ml +Máy khuấy từ
+Ethanol 96°: 150 ml +Cốc có mỏ 1 lít
+Nước cất: vừa đủ +Tủ sấy
+Bình cầu 1 cổ 250 ml
+Ống sinh hàn
Cho vào bình cầu 250 ml 50,0 g acid salicylic khan mới sấy và 70,0 ml
anhydrid acetic. Thêm 3,0 ml acid sulfuric đặc vào và lắc kĩ. Sau đó,
khuấy khối phản ứng ở 50- 60 độ C trong khoảng 45 phút cho đến khi
tan hết phần chất rắn.
Dùng nước đá để làm lạnh hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ nhỏ hơn 10
độ C. Thêm từ từ 750 ml nước cất và khuấy kỹ, aspirin sẽ kết tủa do
aspirin ít tan trong nước và độ hòa tan giảm khi nhiệt độ giảm. Lọc sản
phẩm bằng phễu lọc Buchner.
Hòa tan aspirin thô trong 150 ml ethanol 90° (cần đun nóng để tan hoàn
toàn), sau đó đổ dung dịch này từ từ vào 375 ml nước nóng khoảng 50
độ C. Nếu aspirin kết tủa lại thì cần đun nóng cho tan hết. Để nguội
dung dich thu được đến nhiệt độ phòng. Aspirin sẽ kết tinh dưới dạng
tinh thể. Lọc và hút kiệt rồi sấy khô tủa ở 50 độ C.
Cân tủa aspirin.
2.2 Tổng hợp aspirin trong công nghiệp
Cân
Bột ngô, thành phần hoạt động, và dầu trơn được cân riêng rẽ trong
những hộp vô trùng để xác định xem các thành phần có đạt những yêu
cầu kỹ thuật đã xác định trước cho kích thước lô và hàm lượng thuốc
không.
Trộn
Bột ngô được phân tán vào trong nước lạnh tinh khiết, sau đó được đun
nóng và khuấy đến khi nó trở thành dạng hồ trong suốt. Bột ngô, thành
phần hoạt động, và phần dầu trơn sau đó được đổ vào bên trong một hộp
vô trùng, và hộp này được quay trong một máy trộn được gọi là máy
trộn Glen. Loại máy này ngoài việc trộn các thành phần lại với nhau thì
nó cũng đẩy không khí ra khỏi hỗn hợp.
Hỗn hợp sau đó được tách ra thành những đơn vị nhỏ, thông thường có
kích thước từ 7/8 tới 1 inch (2.22 tới 2.54 cm). Những đơn vị này được
gọi là slug.
Sấy
Tiếp theo, các lô slug nhỏ được đẩy bằng tay qua một lưới bằng thép
không gỉ. Các lô số lượng lớn thì chúng được lọc qua một máy gọi là cối
Fitzpatrick. Dầu trơn còn lại được thêm vào hỗn hợp và được trộn nhẹ
nhàng trong một máy nghiền quay và sàng lọc. Dầu trơn này giúp cho
hỗn hợp không bị dính vào máy nén thuốc trong suốt quá trình nén.
Nén
Hỗn hợp được nén thành viên bằng máy đột (đối với các lô sản xuất
nhỏ) hoặc bằng máy tạo viên nén quay (đối với sản xuất số lượng lớn).
Chủ yếu các máy đột sử dụng năng lượng điện, nhưng cũng có loại vận
hành bằng tay. Trên máy đột đơn, hỗn hợp được cấp vào trong một
khuôn hình viên thuốc (được gọi là lỗ khuôn) như sau:
Bộ cấp phôi (feed shoe) đi tới phía trên lỗ khuôn và nhả hỗn hợp. Bộ cấp
phôi sau đó rút lại và vét sạch phần hỗn hợp thừa khỏi lỗ đột.
Chày đột (puch) có kích thước giống như lỗ đột, dập xuống bên trong lỗ
đột, và làm nén hỗn hợp thành viên thuốc. Chày này sau đó rút lại, đồng
thời một chày ở bên dưới lỗ đột được nâng lên khoang đúc và đẩy viên
thuốc thoát ra.
Khi bộ cấp phôi trở lại và điền đầy lỗ đột lần nữa, nó đẩy viên thuốc đã
nén khỏi khuôn.
Trên máy tạo viên thuốc quay, hỗn hợp chạy qua một dãy cấp nguyên
liệu vào một số lỗ đột được nằm trên một tấm thép lớn. Tấm này quay
khi hỗn hợp được cung cấp qua dãy cấp nguyên liệu, và nhanh chóng
điền đầy vào mỗi lỗ đột. Các chày, cả trên và dưới lỗ đột, quay nối tiếp
với quá trình quay của các lỗ đột. Các con lăn trên đỉnh của các chày
phía trên đẩy các chày xuống lỗ đột, và nén hỗn hợp thành các viên
thuốc, trong khi đó các chày được vận hành bằng con lăn phía dưới lỗ
đột nâng lên và đẩy các viên thuốc khỏi khuôn.

Kiểm tra
Các viên thuốc nén được trải qua các bài kiểm tra độ cứng và kiểm tra
độ giòn, cũng như một bài kiểm tra độ hoà tan của viên thuốc (xem phần
Quản lý chất lượng bên dưới)
Đóng lọ và đóng thùng
Các viên thuốc được chuyển vào dây chuyền đóng lọ tự động, tại đây
chúng được đưa vào các lọ thuỷ tinh hoặc lọ nhựa polypropylene trong
suốt hay phủ màu. Các lọ này được hàn kín bằng một lớp nhôm ở trên,
và sau đó được đậy kín bằng một nắp nhựa và cao su. Một vòng nhựa
tròn sau đó hàn cố định quanh cạnh tròn của nắp. Nó phục vụ như là một
lớp niêm phong phụ để phát hiện là lọ thuốc đã mở hay chưa.
Các lọ thuốc sau đó được dán nhãn thông tin sản phẩm và ngày hết hạn.
Tuỳ theo nhà sản xuất, các lọ thuốc sau đó được đóng vào các thùng
carton để chuẩn bị đưa đi phân phối.
2.3 Phương trình phản ứng:

Con đường hóa học của aspirin

2.4 Nguyên lí phản ứng tạo aspirin
Cơ chế phản ứng:
Nhóm cacbonyl của anhydride được proton hóa, hình thành cation trung
gian
Nguyên tử oxygen trên phân tử acid salicylic tấn công vào cation này,
kèm theo giai đoạn proton hóa tạo thành acetic acid
Cuối cùng là giai đoạn tách proton tái sinh xúc tác hình thành aspirin.

Chương 3. Kết quả thảo luận:

Phương pháp tinh chế trong tổng hợp Aspirin là phương pháp kết tinh lại (kết tinh
bằng cách làm mát, dung dịch được làm lạnh để giảm độ hòa tan của hợp chất cần
kết tinh, làm cho nó bắt đầu kết tủa ở tốc độ mong muốn).

Sử dụng acid salicylic khan là bởi vì anhydrid acetic khi gặp nước, sẽ phản ứng với
nước, tạo acid acetic. Đồng thời, sản phẩm là este có thể bị thủy phân trong môi
trường nước.

Sự tổng hợp đầu tiên aspirin từ salicylic acid liên quan đến acetyl hóa bằng acetyl
chloride do một nhà hoá học người Pháp Charles Frederic Gerhardt, trong quá trình
nghiên cứu các đặc tính của acid anhydride khác nhau, ông đã trộn acetyl chloride
với dung dịch muối natri salicylat, từ đó thu được chất kết tinh mà ông gọi là
salicylic-acetic anhydride. Sản phẩm phụ từ quá trình này là acid hydrochloric, là
một chất có hại cho môi trường. Sau này người ta đã tìm thấy acetic anhydride là
chất để acetyl hóa tốt hơn, với sản phẩm phụ sinh ra là acid acetic không có các
đặc tính có hại như acid hydrochloric và còn có thể được tái sử dụng.

Trong quá trình phản ứng tổng hợp aspirin cần giữ nhiệt độ nồi ở 50- 60 độ C vì
đây là nhiệt độ tối ưu cho quá trình phản ứng thông qua quá trình thực nghiệm.

Kiểm nghiệm aspirin

Tính chất, cảm quan: như đã nêu ở đặc điểm thành phẩm

Định tính: Đun sôi 0,2 g chế phẩm với 4 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT)
trong 3 min, để nguội và thêm 5 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT). Tủa kết
tinh được tạo thành. Tủa sau khi được lọc, rửa với nước và sấy khô ở 100 °C đến
105 °C, có điểm chảy từ 156 °C đến 161 °C.

Độ trong và màu sắc của dung dịch: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 9 ml ethanol 96
% (TT). Dung dịch phải trong và không màu.

Tạp chất liên quan: PP sắc kí lỏng, giới hạn tạp chất được nêu rõ trong chuyên
luận.

Kim loại nặng: Không được quá 20 phần triệu.

Mất khối lượng do làm khô: Không được quá 0,5 %.Tro sulfat: Không được quá
0,1 %.
Tài liệu tham khảo:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968089610003135
https://koreascience.kr/article/JAKO200702727473925.pdf
https://www.mdpi.com/2218-273X/10/1/151

Sách thực tập kĩ thuật sản xuất dược phẩm (Trường Đại học Dược Hà Nội, bộ môn
công nghiệp dược)
https://vi.wikipedia.org/wiki/Aspirin
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286300001339
Synthesis of aspirin eugenol ester and its biological activity
• Jian-yong Li,
• Yuan-guang Yu,
• Qi-wen Wang,
• Ji-yu Zhang,
• Ya-jun Yang,
• Bing Li,
• Xu-zheng Zhou,
• Jian-rong Niu,
• Xiao-juan Wei,
• Xi-wang Liu &
• Zhi-qi Liu