CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG

HỌC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

KHÔNG TUYẾN TÍNH
 Sự cần thiết phải có mô hình DĐ
• Thuốc trong cơ thể luôn ở trạng thái động thông qua các
quá trình ADME
• Mục đích của DĐ: lượng hóa các quá trình động học trong
cơ thể
• SL và GP cơ thể phức tạp→tạo ra một mô hình thích hợp
cho các quá trình DĐ dựa trên các nguyên lý toán học
• Các loại mô hình DĐ: mô hình ngăn, mô hình mắc xích và
mô hình dược động sinh lý
 Ứng dụng mô hình dược động
• Dự đoán lượng thuốc trong máu, mô, nước tiểu
• Tính liều tối ưu cho từng bệnh nhân
• Ước tính sự tích lũy của thuốc và các chất chuyển hóa
• Tương quan nồng độ thuốc với hoạt tính dược lý và độc tính
• Đánh giá tương đồng sinh học của các dạng thuốc
• Mô tả sự khác nhau về các dạng hấp thu, phân bố, loại trừ
thuốc giữa sinh lý và bệnh lý
• Giải thích các tương tác thuốc
 1. MÔ HÌNH NGĂN
• Mô hình ngăn: là mô hình cơ bản trong DĐ. Ngăn không phải
là một mô hay một dịch đặc biệt nào mà là tập hợp những mô
có cùng lưu lượng máu và ái lực đối với thuốc.
• Tùy theo loại thuốc, tùy theo đường dùng thuốc → mô hình 1
ngăn, mô hình 2 ngăn và mô hình đa ngăn để tính toán nồng độ
thuốc trong cơ thể cho phù hợp với thực tế
• Các mô hình ngăn cho phép liều và các quá trình riêng lẻ của
ADME kết hợp với một cách hợp lý, đơn giản để tạo ra các mô
hình đơn giản của một hệ thống sinh lý phức tạp.
 Các ngăn dược động
• Ngăn trung tâm (central compartment): các mô được tưới
máu nhiều nên thuốc hấp thu rất nhanh (tim, gan thận, phổi)
• Ngăn ngoại vi (peripheral compartment): hấp thu thuốc
tương tự nhưng tốc độ chậm hơn ngăn trung tâm
• Ngăn ở xa (deep tissue compartment): các mô ít được tưới
máu nên tốc độ hấp thu chậm (mô mỡ, mô xương)
Dược động một ngăn
 NGAÊN DÖÔÏC ÑOÄNG
DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC MOÄT NGAÊN

Thuoác Ngaên trung taâm Thaûi tröø

C
C thuoác/ htöông ≅
C thuoác / caùc
moâ coù LL maùu
töôùi cao

t
 Đặc điểm của mô hình 1 ngăn
• Thuốc sau khi và cơ thể sẽ phân bố ngay khắp
cơ thể. Toàn bộ các mô và dịch của cơ thể xem
như 1 ngăn.
• Mô hình 1 ngăn: đơn giản, thường dùng
V1: thể tích của ngăn trung tâm = Vd: thể tích phân bố của thuốc
A1: số lượng thuốc trong ngăn trung tâm=Ab: số lượng thuốc
trong cơ thể
Nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm=Cp: nồng độ thuốc trong
huyết tương
k: hằng số tốc độ thải trừ bậc 1
Dược động hai ngăn
 NGAÊN DÖÔÏC ÑOÄNG

DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC HAI NGAÊN

THUOÁ
C

K 12

Ngaên trung taâm Ngaên ngoại vi

K 21

THAÛI TRÖØ ( ñoäng hoïc baäc

moät )
 Đặc điểm của mô hình 2 ngăn
• Thuốc được phân phối nhanh vào các mô có lưu
lượng máu lớn rồi mới phân bố từ từ vào các mô ít
được tưới máu
• Nồng độ thuốc ở mô tùy thuộc:
❖ Lưu lượng máu đến mô
❖ Sự phân tán vào mô
❖ Sự gắn giữ ở mô
❖ Sự chuyển hóa tại mô
 Dược động hai ngăn

k12: hằng số tốc độ phân bố từ ngăn trung tâm đến ngăn ngoại vi
k21: hằng số tốc độ tái phân bố từ ngoại vi về ngăn trung tâm
k10: hằng số tốc độ thải trừ bậc 1
 Dược động hai ngăn

k12: hằng số tốc độ phân bố từ ngăn trung tâm đến ngăn ngoại vi
k21: hằng số tốc độ tái phân bố từ ngoại vi về ngăn trung tâm
k10: hằng số tốc độ thải trừ bậc 1
Dược động hai ngăn
Động học ba ngăn
Động học ba ngăn
 2. Mô hình mắc xích
• Mô hình mắc xích: ngăn này nối với ngăn kia
• Mô hình mắc xích không áp dụng cho hầu hết các cơ quan
chức năng trong cơ thể được kết nối trực tiếp với huyết tương
→ không được sử dụng thường như mô hình ngăn
 2. Mô hình DĐ sinh lý
• Mô hình dược động sinh lý (mô hình tưới máu): diễn tả các
số liệu dựa vào dòng máu
 So sánh mô hình ngăn và mô hình DĐ sinh lý
Mô hình ngăn
•Áp dụng mô hình này khi ít thông tin
về mô
•Các thông số dược động ước tính
•Thực hiện trên người nên khó có
mẫu mô
•Các dữ liệu có được từ thú vật không
thể ngoại suy sang người vì các thông
số bắt nguồn từ khái niệm toán học
Mô hình dược động sinh lý
•Áp dụng mô hình này khi biết các dữ
liệu sinh lý hoặc DĐ (khi biết nồng độ
thuốc trong mô hay sự gắn vào mô)
•Mô hình này dựa trên các số liệu có
thực của mô như lưu lượng máu, thể
tích mô
•Thực hiện trên súc vật nên dễ lấy
mẫu mô
•Các dữ liệu có được từ thú vật có
thể ngoại suy sang người vì bắt
nguồn từ các số liệu có thực. Sử
dụng mô hình này khi các thử nghiệm
trên người gặp khó khăn.
 ĐỘNG HỌC TUYẾN TÍNH

• TH thông thường vt = k. At = Clt . Ct

• vt = số lượng thuốc thải trừ / một đv thời gian

• Đối với một loại thuốc + một đối tượng khảo sát
k và Clt là hằng số không phụ thuộc liều dùng.
• Khi tăng liều vt ⇧
AUC & Cmax ⇧
ĐH TUYẾN TÍNH HAY ĐH BẬC MỘT
 ĐỘNG HỌC KHÔNG TUYẾN TÍNH

• Trường hợp đặc biệt : ĐH không tuyến tính

• Vận tốc thải trừ không theo liều

• Không có sự tỉ lệ tuyến tính giữa liều với nồng độ

thuốc / máu hay với AUC & Cmax

ĐỘNG HỌC BẬC 0 HAY ĐH BÃO HÒA

AUC
B (ĐH không tuyến tính)

A (ĐH tuyến tính)

C (ĐH
không
tuyến
tính)

Lieà
u
 NGUYÊN NHÂN ĐH KHÔNG TUYẾN TÍNH

❖ Noàng ñoä thuoác nhanh hôn lieàu (đường B)

- Sự giảm thải trừ do bão hòa chất vận chuyển ở tiểu quản thận
- Sự giảm biến đổi sinh học ở gan do một hay nhiều enzyme CH
thuốc dẫn đến sự biến đổi độ thanh lọc nội
- Sự bão hòa hiện tượng chuyển hóa lần đầu và gia tăng sinh
khả dụng

❖ Noàng ñoä thuoác chaäm hôn lieàu (đường C)

- Sự bão hòa hấp thu thuốc ( BH chất vận chuyển)
- Sự kém hòa tan
- Sự bão hòa gắn kết protein HT ClH và ClR
 HẬU QUẢ LS / ĐH KHÔNG TUYẾN TÍNH

• Hậu quả LS tùy thuộc vào:

Loại ĐH không tuyến tính, mức quan trọng đối
với tuyến tính
Giới hạn trị liệu của thuốc

- Hiện tượng độc tính

- Thay đổi kết quả trị liệu
 Ceftriazon: sự biến thiên theo liều & các TSDĐ

Lieàu ClR ClT V T1/i2

mg ml/phuùt ml/phuùt lít giôø

150 5.6 9.7 7.0 8.6

500 6.5 10.2 6.7 7.7

1500 8.4 13.0 8.6 7.8

3000 12.2 18.5 12.7 8.0

Ảnh hưởng sự gia tăng liều (225-150mg/ngày)
trên nồng độ / HT của phenytoin

Pheùnytoi
n
mg/l
50
Giôùi haïn
TL/phenytoin
40
10-20mg/L
30
Ñoäc tính : > 20mg/L
20

10

5 10 15 20 25 30
Tuaàn leã trò lieäu
Phenytoin mg 225 250 225
Some drugs with non-linear elimination (i.e.
dosedependent, saturable)
So sánh DĐ tuyến tính (bậc 1) và không
tuyến tính (bậc 0)
Động học của sự chuyển hóa
Động học của sự chuyển hóa
Động học của sự chuyển hóa
So sánh động học thải trừ tuyến tính và
không tuyến tính
Động học của sự thải trừ
So sánh động học thải trừ bậc 1 và bậc
0
CẢM ƠN SỰ QUAN TÂM THEO
DÕI