組織胺&血清胺

藥理藥化總整理(by S3S3)

2017 年 1 月 1 日

劉淑芬範圍
嘉南藥理大學
一、簡介
自泌素(Autacoids):一種局部荷爾蒙(local hormones) ,類似 paracrine, 但是 autocrines 作用在分泌自泌素的相同細胞
特性 在局部地方形成、作用、代謝,分泌處: Mast cells、胃粘膜壁細胞(在胃底部,控制胃酸釋放)、Neurons(CNS & peripheral, 神經內分泌的控制)
5 HT
4 種來源 1.從氨基酸來，如：Histamine (histidine →decarboxylation) 、Serotonin(L-tryptophan 合成)
這兩類位於許多組織中,是 biologically active amines (有生物活性的胺類) 經由 multiple receptor subtypes (許多不同接受器的次型態)產生複雜的作用,通常局部釋放
2.從胜肽鏈(多個胺基酸)來，如：Bradykinin（一種血管擴張劑）、Cytokines（細胞激素）、Substance P (P 物質)、angiotensin (血管張力素)
3.從氣體來，如：NO，和男性勃起有關
4.脂質衍生的自泌素（Lipid-derived autacoids）(來自花生四烯酸)： Prostaglandins、Leukotrienes、Thromboxanes、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)
二、histamine
結構

名稱: 側鏈:ethylamine

雜環: imidazole

Synthesis Histidine + pyridoxal phosphate(coenzyme)→(酵素:histidine decarboxylase) 進行 decarboxylation→histamine ※合成抑制劑: α-fluoromethylhistamine

代謝 2 pathways
– 先 N-methylation→ 其他代謝物: 再 MAO→ADO→ 主要代謝物:

– Oxidation→→→→→ 其他代謝物: 醣類結構

Storage
(3 個地
○
1 mast cells (肥胖細胞) or (basophils) 嗜鹼性球的顆粒(granule) :儲存於細胞內的分泌顆粒(secretory granule)中，與 heparin 及多種 mast cell proteases 形成複合物(complex)

方) ○
2 brain: Non-mast cell histamine,功能為 neurotransmitter

○
3 enterochromaffin-like (ECL) cell (腸嗜鉻細胞)of fundus of stomach (胃底): non-neuronal site of histamine storage

→細胞釋放 histamine, one of the primary acid secretagogues(促進酸分泌) to activate the acid-producing parietal cells (活化分泌胃酸的壁細胞) of the mucosa

release
○
1 Mast cell
ATP
釋放條件:exocytotic degranulation 胞吐性的去顆粒化需要 energy & Ca2+

type I allergy reaction (hay fever, acute urticaria 花粉症、急性蕁麻疹) —IgE-Fcε RI receptor(mainly mast cells)
– Along histamine, several mediators are also released
(跟 Degranulation 去顆粒作用造成 histamine 釋放有關)
(immediate hypersensitivity) 立即型过敏反应 – 牽涉 NF-κB
Negative feedback 負回饋 H2( 不發生於 lung)
受傷之反應 local vasodilation & leakage of plasma mediator of acute inflammation & Ab
局部血管擴張&急性發炎的血漿媒介物滲漏&Ab

○
2 Basophil :釋放過程不牽涉 degranulation(去顆粒化)

Via H2 or H4 →inhibition→調節 T & B lymphocytes

Inhibition of Lysosome content release
以上兩種細胞釋放組織胺跟 immunologic (免疫學)有關→sensitized by lgE antibodies→antigen 抗原 attached→degranulate (去顆粒)
過敏過 1.當人體初次與過敏原(antigen)接觸，過敏原會激活 T help cell，產生特殊的細胞激素；B 細胞則在過敏原和細胞激素((TNF- α , IL-4, IL-5,IL-1, IL-6)的雙重作用下，誘發產生
程 IgE；接著，IgE 會結合到肥大細胞(mast cells)或嗜鹼性球(basophils)表面。初次的接觸並不會引發過敏症狀，但是此人已成為對此過敏原的敏感體質， 即發生了「致敏」
(sensitized) 作用。
2.當已致敏的人再次暴露在同一種過敏原時，除了會引發更強的免疫反應，產生更多的 IgE 外，過敏原會與肥大細胞或嗜鹼性球表面的 IgE 結合(IgE-Fcε RI) ，活化細胞，
將胞內顆粒中的內含物釋出，稱為去顆粒作用(degranulation) 。
3.釋出的內含物多為會造成過敏反應的 mediators ，包括最為熟知的組織胺以及其他的誘發物（如前列腺素等），它們會使微血管擴張和增加血管壁的通透性，造成過敏部
位紅腫，其他效應還包括鼻分泌物增加、支氣管平滑收縮肌導致呼吸困難等。

功能 H1: an important mediator (媒介物) of immediate allergic and inflammatory reactions (立即性過敏及發炎反應)
H2: has an important role in gastric acid secretion (胃酸分泌)
H3: functions as a neurotransmitter (神經傳導物質) and neuromodulator(神經調節者)
H4: also plays a role in chemotaxis (化學趨化作用) of white blood cells
接受器 四個接受器皆屬於 G-protein coupled receptor，組織胺接受器位在細胞膜上，具有 7 個 transmembrane domains ，N-terminus 是在細胞外，C terminus 在細胞內。
θ H1 Gq 存在於神經、平滑肌、顆粒細胞、內皮細胞、及肥大細胞等(postsynaptic 突觸後) 可造成的生理反應包括癢&痛 pain and itching、血管擴張及通
IP 3 ↑ sensory nerve endings 會引起疼痛、搔癢，在蕁麻疹、昆蟲叮咬扮演重要角色 透性增加(leakage of plasma)、血壓降低、潮紅、頭痛、心跳
DIG ↑ 支氣管 會促使支氣管收縮→asthma (氣喘)患者對組織胺敏感 加速、支氣管收縮,urticarial response (蕁痲疹的反應)等，主要
腸胃道的平滑肌 促進腸胃道蠕動、造成腹瀉 與身體發生過敏反應有關。
H2 Gs 要存在於胃壁細胞(parietal cells) ,gastric mucosa (胃黏膜) ,cardiac muscle cells 與胃酸的分泌有關
⼼肋 mpp
→postsynaptic (突觸後) 增加心肌收縮、抑制肥大細胞去顆粒化、氣管鬆弛
H3 Gi presynaptic in the brain (striatum, substantia nigra, &cortex 紋狀體、黑質、皮層) ↓release of histamine
antagonistH
3 抑制一些其它神經傳遞物質的釋放，但可能不限於多巴胺、
※Presynapyic autoreceptor;H3R 的活化會降低傳導物(transmitter)的釋放
GABA 、乙醯膽鹼、去甲腎上腺素、組織胺和血清素
Pitolisant 睡了治
… 如:histamine, acetylcholine, norepinephrine, serotonin.
H4 Gi 表現於造血系統的 blood cells (eosinophils, neutrophils, dendritic cells,T cells,basophils, inflammation & allergy via TNF-a & IL-6
monocytes) eosinophil 嗜酸性(shape change) &mast cells 肥大細胞的
高度表現於 bone marrow and white blood cells chemotactic effects

注射或輸注 histamine→systolic and diastolic blood pressure↓ (↓收縮壓及舒張壓) & HR↑ (↑心跳)
→經由釋放 NO 造成血管擴張 vasodilator &直接刺激心臟及反射性心跳過快 reflex tachycardia)
三、組織胺的生理作用
“triple response” (三相反應)
痛覺
很強的胃酸分泌刺激劑
四、Histamine antagonists 簡介 H
Physiologic antagonists (生理性拮抗劑)
Release inhibitors (釋放抑制劑)
selective H2 receptor antagonists
Selective H3 antagonists
intradermal injection (皮內注射) of histamine 造成顯著的 wheal-and-flare response ←redden 紅, edematous wheal 腫,sensation of itch 癢的感覺
發紅(reddening)、紅暈(flare)、條痕(wheal)
除了在末梢經由 H3 及 H1 接受器刺激末梢痛覺神經外，組織胺也在中樞的傷痛作用上扮演一定的角色
藉由活化胃部壁細胞的 H2 receptors 達成作用,跟 cAMP、細胞內 Ca2+增加有關
(※其他的胃酸分泌刺激劑還有乙醯膽鹼及胃泌素，但不是經由增加 cAMP 來刺激胃酸分泌)
pum
时
{ 擴張⽀交管平滑⽇肌
⻄管平滑⽉肌 →
1 收縮 →
> ←
⻄压⼩
epinephrine, 對平滑肌作用 (β2) 與 histamine 相反,注射用於 systemic anaphylaxis (全身過敏性休克) Epinephrne ( α ) → .
其他使用的藥物:Aspirin, penicillins
reduce the degranulation of mast cells (減少 antigen lgE 導致的肥胖細胞去顆粒化) →cromolyn and nedocromil 用於預防 asthma 氣喘
more effective therapy for peptic ulcer (消化性潰瘍)
臨床尚未使用。experimental H3 receptor antagonists: thioperamide and clobenpropit
G 也是 H 4 blocker
五、Histamine antagonists 藥物藥理學
藥物種類 藥物分類 藥物動力學 作用機轉 副作用 臨床應用
H1 receptor 共通點 1.oral administration (口服後快速 口服 Antihistamines 可以減少許多過敏 •Antimuscarinic actions 抗膽鹼作用 1.治療 allergic reactions
antagonists
吸收)→廣泛分布於 body 性鼻炎的徵兆和症狀，特別是打噴嚏、 •Sedative effects 鎮靜作用 (allergic rhinitis 過敏性鼻炎
2.很多有活性代謝物 鼻癢、流鼻水、癢/含淚的眼，對於緩解 •CNS depression 中樞抑制 and urticaria)
hydroxyzine → cetirizine 2.不需處方, 單獨或複方存
鼻塞和鼻充血的效用不好。 •Paradoxical excitation in children 在小孩反而造
terfenadine → fexofenadine 在感冒成藥或幫助睡眠(cold
成興奮作用
loratadine → desloratadine pills and sleep aids)
•Topical use leading to allergic reactions 局部使
用產生過敏反應
第一代 第一代藥物很容易進入中樞 1.阻斷自律神經的接受器 autonomic 1.有較強的鎮定作用(strong sedative effects), 不 1. preventing motion sickness
(預防暈車)
※親脂性高，比較容易穿越 BBB receptors(跟 muscarinic and α-blocking 適合白天使用,不可開車、操作機械
⼤⼈嗜睡 ※Scopolamine 也可用
所以比較容易有嗜睡及注意力不 drugs 使用會使此現象 additive 加成) 2.少見的副作用 〈 ⼩孩⼈興奮
集中的副作用 2.除了阻斷組織胺外，還有許多作用, 正常劑量 對小孩，有時反而造成興奮 2. diphenhydramine and
因其與許多藥物具有相類似的結構，可 promethazine→治 Meniere‘s
高劑量 明顯的中樞興奮、激動、痙
結合 muscarinic cholinoceptor,α- syndrome (梅爾氏症)
攣、甚至昏迷)
adrenoceptor, serotonin, and local
anesthetic receptor 3. Overdosage of astemizole or terfenadine 或跟 不过敏 拼炎
G
:

專⼀性⾼不
,

CYP3A4 inhibitors 併用→ cardiac arrhythmias → ex過敏性⿐炎 ,慢性⿇疹

:

阻斷接受器 藥物★☆★ 枯草熱

抗膽鹼 atropine-like ethanolamine and ethylenediamine 4 .

治眼失
α receptor Promethazine→orthostatic hypotension(姿態性低血壓)
serotonin cyproheptadine
local anesthetics(比 procaine 強) diphenhydramine and promethazine

第二代 1.第二代藥物則較不會進入中樞 1.廣泛的和血漿蛋白結合，因此對於血 第二代藥物抗膽鹼及中樞的作用較弱 主要用於 allergic rhinitis and

缺 2.許多第二代藥物由 CYP3A4 代 腦障壁的穿透性差，中樞神經系統的副 chronic urticaria (慢性蕁痲
易有 1 ⼼毒 謝，容易與其他藥物有交互作用 作用相對地較少。 疹)
(如:ketoconazole, erythromycin) 2.第二代抗組織胺藥對於 H1 有較大專一
長效型 ~←
3.一天給藥一次 親 ⽔性 ↑ 性→和其他接受器的結合性很小
H3 藥物 thioperamide ,clobenpropit 抑制交感神經傳導，和阻止大腦血管的 用來治療憂鬱症，輕度認知
antagonists
擴張 障礙，阿茲海默病，精神分
裂症，嗜眠症，肥胖和
注意力缺陷過動障礙
六、Histamine antagonists 藥物化學
藥物種類 藥物結構分類 藥物化學
H1 receptor 共通點 不影響 histamine 的結合態或釋放,而是能與 histamine 競爭位於細胞膜上的 receptor，降低 histamine 的生理作用
antagonists
1. 末端氮原子應為 3 級胺
2. 二甲基胺衍生物的醫療作用大於二乙基胺衍生物
3. Ar 應為芳香環或雜環，phenyl group 的對位有 Cl 或 Br 取代時，作用會增加
4. 具有光學異構物，以右旋之抗組織胺活性最大

第一代 藥理 藥物化學
Ethylenediamines 對中樞神經抑制作用較小； 結構通式 R-N-C-C-N (3 級胺),
但對胃腸道刺激較大 R 為 phenyl, 2-pyridyl, pyrimidyl

Ethanolamine more sedative effects 結構通式 R-O-C-C-N (3 級胺) ,有光學異構體

ethers 明顯 anticholinergic effect→動暈
病（包含暈眩與暈船等相關症 Dimenhydrinate=Diphenhydramine +8-chlorotheophylline(中樞興奮作用)
狀）

Chiral center
藥物種類 第一代 藥理 藥物化學
H1 receptor Ethanolamine 1.Antihistaminic Vs anticholinergic activity
antagonists ethers ↑alkyl group size (Me, Et, iPr, tBu) at R-2’ → ↑ anticholinergic activity, ↓antihistaminic activity
alkyl group at R-4’ → ↓ anticholinergic activity , ↑ antihistaminic activity
※右旋之抗組織胺活性最大(立體絕對組態: R 效價高)
2.代謝

Alkyl amines 1.抗組織胺作用最大，對中樞神 結構通式 R-C-C-C-N (3 級胺) → propylamine( CH3CH2CH2NH2) 右旋(-)＞消旋(± )＞左旋(+)
烷基胺類
經系統的抑制作用小，long half-
life (once-a-day dosing)
2.decreased antiemetic 止吐
and anticholinergic 抗膽鹼 effect
(v.s ethanolamine ether)
藥物種類 第一代 藥理 藥物化學
H1 receptor Piperazines 1.具有 anticholinergic (治療動暈 沒有光學活性
antagonists
症) and antihistaminic effect (中
樞)
2.孕婦及小孩禁用

Tricyclic H1 1.具有 anticholinergic and

antihistamines
antihistaminic effect
2. sedative effect and long
duration of action
Second- 總攬 抑制肥大細胞組織胺的
generation
nonsedadating 釋放外，還會抑制其他發炎介質
H1 從肥大細胞及嗜鹼性白血球釋放
antihistamine
出來的作用。兩者都可以減少許 X
≈
多過敏性鼻炎的徵兆和症狀，特
別是打噴嚏、鼻癢、流鼻水、癢
等症狀，但對於緩解鼻塞和鼻充
血的效用不佳添加去除鼻充血劑
(Pseudoephedrine)，此藥主要為
alpha-adrenergic agonists ，藉著
表面收縮來降低鼻黏膜的腫脹。

Terfenadine & 1.沒有明顯的抗膽鹼作用與中樞 c留

Fexofenadine
系統抑制的副作用
2.long half-life
3.與 ketoconazole or macrolide
antibiotics(抑制 cytochrome

↓
√
p450)併用→cardiac arrhythmias
(延長 QT interval and torsade de
pointes) ，已下市

Astemizole 副作用 cardiac arrhythmias (延長 跟 human ether-a-go-go related gene (hERG)(此基因編碼的蛋白質是鉀離子通道)有交互作用
QT interval) 結構具有 F 原子
半衰期 10~20 天
Second- Loratadine 肝臟功能不佳者，須調整劑量 會水解成 desloratadine
generation
nonsedadating
H1
antihistamine

活性代謝物

Cetirizine 沒有心臟毒性 Levocetirizine 為 Cetirizine 的左旋異構物，

Levocetirizine ( -

)
80%原型藥由腎排除，腎功能不 立體絕對組態: R-enantiomer
佳者須調整劑量

Ebastine 口服吸收好，半衰期短
延長 QT interval ，具有心臟毒性
Carebastine 活性代謝物
延長半衰期, 不具有心臟毒性
 明顯鎮靜作⽤

, 刺激食慾

中樞神經抑制作用小:Ethylenediamine 類、Alkyl amines 類(pheniramine)

中樞神經抑制作用大:Ethanolamine ethers 類(-hydra-),Piperazines 類(字尾 zine),Tricyclic 類
Serotonin:血管收縮劑(主要經由 5-HT2)~例外:骨骼肌&心臟(血管擴張) ,是一種大腦神經傳遞物質，主要作用在突
表樂 hermone 8 % ⾎液
觸前及突觸後的接受體上，與情緒調節有關；但只有 2% serotonin 存在中樞神經其餘用於調整胃腸的蠕動、血壓等
1.與偏頭痛、焦慮、憂鬱、嘔吐、痛的知覺、情緒、食慾有關 匕
2.合成:由 L-tryptophan 經過 hydroxylation(indole)→decarboxylation→serotonin
3.代謝:釋出後個別由 MAO 及 Methyltransferase 分解成 5-HIAA(診斷類癌)、melatonin
4.可以由 reserpine 排空
5.腸道嗜鉻細胞:釋放 90% serotonin
刺激 5-HT1P →刺激 IPANS
刺激 5-HT3 →刺激 extrinsic primary afferent neurons
刺激突觸前末端 5-HT4→增加釋放 Ach&CGRP
6.作用:
⚫ 促進血管收縮,增加血液凝結成血塊(主要經由 5-HT2)
⚫ carcinoid syndrome (類癌症候群, 腸道親鉻細胞的腫瘤)的媒介
※類癌(Carcinoid tumor): 描述一種臨床上進展較慢，但仍可能會產生轉移(Metastasis)之腫瘤
⚫ 在胃腸道的功能未知
⚫ 冠狀動脈血管上的化學敏感性感覺神經末端活化劑:透過活化 5-HT3 刺激迷走神經末端→造成心跳過慢、低 BP
⚫ 胃腸道平滑肌的刺激劑，增加腸道張力及促進蠕動:直接活化腸道平滑肌上的 5-HT2 接受器+活化腸神經系統上的 5-HT4 接受器，增加乙醯膽鹼釋放
6.血清胺症候群及比較(降低 serotonin syndrome 的發生率，根本之道是避免併用兩種以上的 serotonergic agent)
由 MAO inhibitors + serotonin agonists(SSRI 的抗憂鬱藥)造成:過度骨骼肌收縮(過度刺激 5-HT1A 的接受體)→體溫過高

※有很多不同途徑會過度活化 5-HT1A 接受體，包括：serotonin 的前驅物或作用劑的總量增加(ex.L-tryptophan、lithium、L-dopa、trazodone 及 buspirone);增加 serotonin 的釋放(ex.3,4-

methylenedioxy-methamphetamine)；減少 serotonin 再回收(ex.SSRI、TCA)；減少 serotonin 代謝(ex.MAOI)，合併上述任兩種以上之藥物治療，皆顯示會刺激 5-HT1A 接受體且可能會有
serotonin syndrome 發生
Melatonin
1.位於:松果腺 pineal gland~在晚上分泌,與睡眠有關
2.兩種 receptor:MT1(Gi,導致睡眠)&MT2(Gi,生理時鐘) 抑制
3.藥物:Ramelteon
沒有成癮性,當作安眠藥,不能跟 CYP1A2 inhibitors 一起服用
疾病個論
1.migraine headache
(1)分成典型、一般型
典型:有短暫先兆期(視覺盲點、講話異常、嚴重的單側抽動性頭痛等)
Erenum 的
一般型:缺乏先兆期 单株抗体

(2)原因: EGPP 結合 ]
{ canezumab
mAbFremanerumabGal
CGRP
分布於顱內小動脈的三叉神經釋放 calcitonin gene-related peptide,substance P,neurokinin A 等血管擴張劑→血管擴張
→造成血漿、血漿蛋白溢出至血管周圍的空間→血管周圍水腫→可能活化痛覺神經引發先兆期或其他反應
※頭痛期間有時會伴隨動脈脈動暫時的顯著上升,用有效療法止痛可能伴隨動脈脈動的減少
(3)治療:包括麥角生物鹼、triptans,NSAID analgesic agents,β-adrenoceptor blockers、TCA、SSRI antidepressants & anti-seizure 癲癇 agents
⚫ 5-HT agonists(activate 5-HT1D/1B)
◼ Triptans 類的藥物(防止血管擴張直接阻斷偏頭痛,第一線用藥:sumatriptan~不可用在冠狀動脈之病人~缺點:藥效通常短於頭痛時間)
◼ 麥角生物鹼(防止血管擴張直接阻斷偏頭痛,常用 ergotamine) G 易⼼缺 Or
◼ Antidepressants
◼ 5-HT2 受體拮抗劑:Methysergide~最古老且較有效的偏頭痛預防藥物,副作用是肺、後腹腔、心臟纖維化
⚫ 抗發炎止痛劑(aspirin、ibuprofen~幫助控制疼痛)~有效控制頭痛
⚫ NSAID:可用於急性、慢性預防治療,特別是月經性偏頭痛
⚫ β-阻斷劑:如 Propranolol(aryloxyalkylamines)~主要作用在中樞神經,可能阻斷 beta1 和 metoprolol 是預防性偏頭痛藥物
⚫ TCA:特別是 amitriptyline,常用於同時有緊縮性頭痛且偏頭痛發作不頻繁的患者
⚫ SSRI: fluoxetine & sertraline
(4)預防:propranolol,amitriptyline&一些 calcium channel blockers(verapamil)&valproic acid(anticonvulsants)&topiramate
※Flunarizine:鈣離子 blocker,減少急性發作&預防復發
2.嘔吐反射:被四個系統控制(接收刺激部位:可能來自胃腸道、咽部、大腦皮質、CTZ 等)
(1)化學接受器誘導區(CTZ):位於延腦,無 BBB,可直接受到化學物質調控,富含 dopamine D2 receptors and opioid receptors, serotonin 5-HT3 receptors and NK1 receptors
(2)前庭系統:第八對腦神經,富含 muscarinic M1 and histamine H1 receptors~例如動暈症
(3)腸道受刺激後由迷走神經傳至延腦(物理性原因:過度膨脹、受到擠壓 化學性原因:化療、食物中毒、感染性腸胃炎)
(4)中樞系統:跟情緒有關~例如因為精神疾病造成的嘔吐
※神經傳導物質: serotonin, dopamine, histamine, Ach, substance P
Ergot alkaloids
1.製造:在潮濕的儲存和生長環境下,真菌感染穀物(裸麥)而合成 histamine ,Ach ,tyramine ,ergot alkaloids
2.吸收:GI tract(適合吸收: bromocriptine、cabergoline), IM 比 PO 好
3.結合的接受器(致效、部分致效、拮抗劑):α、dopamine、5-HT1E(子宮 5-HT2)
副作用: diarrhea, nausea, and vomiting
其他少見副作用:幻覺
禁忌: obstructive vascular diseases 阻塞性血管疾病 and collagen 膠原蛋白 diseases

4.藥物
分類 藥物名稱 作用
Amine Lysergic acid diethylamide(LSD) Agonist:作用於 CNS 的 5-HT2 造成幻覺
Alkaloids
Ergonovine(ergometrine) 治療:產後子宮出血、偏頭痛、促進分娩
(水溶性)
副作⽤ : 过展⻄管灣 在胎盤排出或產後出血明顯時候給予(比其他生物鹼更有選擇性的影響 uterus)
G : nitroprusside nitroglycerin
α agonist:促進血管收縮,可用於冠狀動脈血管攝影來診斷變異型心絞痛
,
治

No domor

Methysergide(sansert)(5-HT2) 慢性病用藥:使後腹膜腔、肋膜腔、心臟的心內膜組織的結締組織增生,已下市
副作用:困倦、幻覺
Peptide Ergotamine(Ergomar)★ 5-HT1 及α受體部分致效劑,使血管收縮+抑制三叉神經衝動傳導
Alkaloids
Ergotamine tartrate:常跟咖啡因 caffeine 一起服用,方便 ergot alkaloid 的吸收
(厭水性)
※與α結合解離慢★☆→重複性給予引發長效、累積性的血管收縮→累積毒性→須找更安全的藥物
↓
alpha antagonist, serotonin antagonists 不能完全 reverse 其作用(vasospasm 血管痙攣)
頭痛發生前的預兆期相當有效,發作後則無效
Bromocriptine★ 對腦下腺前葉 dopamine receptor 高度選擇性致效:抑制腦下腺前葉泌乳素分泌(其他藥物:pergolide)
早期用途:抑制產後泌乳(斷奶)
直接刺激紋狀體的 Dopamine 接受器，產生 Dopaminergic 作用，而有不錯的抗巴金森氏症效果
治療:腦下腺腫瘤造成的泌乳素(prolactin)分泌過多
副作用:使用可能產生產後心血管毒性~不鼓勵使用
Cabergoline★ 對腦下腺前葉 dopamine receptor 高度選擇性致效:抑制腦下腺前葉泌乳素分泌
治療: 腦下腺腫瘤造成的泌乳素分泌過多(比 Bromocriptine 更強效)
Bromocriptine, cabergoline, and pergolide: 對腦下腺前葉 dopamine receptor 高度選擇性致效
Apomorphine:是 dopamine receptors 的直接刺激劑,上述藥物跟此藥物競爭

5.臨床應用
應用 詳細說明
偏頭痛 專一性治療此種疼痛,在預兆期使用才有效
藥物:Ergotamine(Ergomar)
抑制泌乳素分泌 傳統治療:用 dopamine antagonists(尤其 antipsychotic drugs):造成高泌乳素血症 hyperprolactinemia~導致乳溢、無月經症、不孕
治療藥物:Dopamine agonist~Bromocriptine(有產後心血管毒性),Cabergoline(更強效), pergolide
產科 對子宮平滑肌作用:長時間的強效痙攣, 具有子宮收縮作用。預防及治療因子宮力而引起之產後及流產後子宮出血
懷孕過程:子宮α1 平滑肌接受器明顯增加→對麥角敏感性增多
只用來控制晚期的子宮出血 and should never be given before delivery 不能在分娩之前給予

治療產後出血:Ergonovine(最能選擇性治療此症狀的麥角生物鹼, 在胎盤排出或產後出血明顯時給予)~
最佳:使用 oxytocin 催產素(詳情見下頁子宮平滑肌調節整理)
診斷 Ergonovine

變異型心絞痛
※子宮平滑肌調節整理

1.主要子宮刺激來自:OT(oxytocin)、PGF2a
→作用於連結膜上 PPLC 的 GPCRs
→使 PIP2 變成 IP3(刺激 Ca2+從 SR 的 L-type Ca2+ channel 釋放)、DAG
→Ca2+結合 calmodulin(CaM)& DAG 活化 PKC
→活化 MLCK 磷酸化 MLC→收縮
2.刺激β2→產生 cAMP 活化 PKA→去活化 MLCK&Ca2+再回收
NO:刺激 guanylyl cyclase→刺激 PKG→促進子宮靜止
以上兩種方法可抑制子宮收縮
5-HT 接受器特性整理表格

接受器 subtype 機制 位置 作用、特性

5-HT1 5-HT1A Gi~ 頭部 Presynaptic,活化會抑制 5-HT 釋放,調節突觸間隙 5-HT 含量
cAMP↓
跟睡眠、impulsivity、alcoholism、性行為、食慾控制、溫度調節、心血管功能有關
5-HT1B 收縮腦幹、腦膜、腦部血管~治療偏頭痛,有冠狀動脈縮小副作用
5-HT1D 抑制硬膜血管舒張、發炎~治療偏頭痛,有冠狀動脈縮小副作用
5-HT1E 治療偏頭痛、產後子宮出血
5-HT1F 治療偏頭痛,沒有心血管收縮副作用
5-HT2 5-HT2A Gq~ 血小板 聚集
IP3↑
平滑肌 收縮、BP 上升(血管)
(包括腸道、子宮)
大腦皮質 和情緒、幻覺有關
5-HT2B 胃、心血管組織
5-HT2C 頭部 比 5-HT2A 在偏頭痛治療發揮更大作用
5-HT3 X Na+/K+ 延腦嘔吐中樞之 活化會引起嘔吐
Channel
(Cys-loop 化學受體激發區 若活化迷走神經末端(冠狀動脈)的化學敏感性感覺神經末端 5-HT3~造成化學接受器反射
Family 的成員, (腦:70~80%突觸前) ~造成心跳過慢、低血壓
來回穿膜 4 次) 腸神經 蠕動加快、刺激分泌、參與嘔吐反射 vomiting reflex
5-HT4 X Gs CNS 活化~釋放 Ach,興奮 CNS
腸肌叢(GI)(ENS) 活化~釋放 Ach, 促進腸胃蠕動
平滑肌
5-HT5 X cAMP↓ Brain 促進睡眠(不重要)
5-HT6,7 X Gs brain 幫助學習、情緒產生(不重要)
※5-HT2A、2B、2C 有 70%同源性
不同接受器之藥物字根字尾、大概結構、藥理作用整理表格

接受器 藥物字根+尾 結構 藥理作用

5-HT1A agonist -pirone Arylpiperazines(aryl+piperazine+spacer+terminus) Antianxiety(presynaptic somatodendric)~Buspirone★
(字尾) Antidepression(postsynaptic)~Gepirone
5-HT1A -piperone 1.Arylpiperazines(aryl+piperazine+spacer+terminus) Antidepressant&smoking cessation agent 戒菸藥
antagonist (字尾 Aryl 常常是 anisole(2-methoxy phenyl)
若拮抗節前神經的 autoreceptor:失去負回饋,釋放 serotonin
(silent:純, 非都適用)
常併用 SSRIs:抑制再回收、阻斷負回饋
完全
例如:WAY100635+citalopram(SSRI)~減重
沒致效)
2.alkylpiperidine~spiperone(對 D2、5-HT2A 有高度親和力) Ly426965+Fluoxetine(SSRI)~antidepression+戒菸
5-HT1D/1B -triptan 1.Indolealkylamines + tryptamine~triptan 用途:1.治療 migraine headache(偏頭痛)~
agonists (字尾)
★ 5-HT1D 抑制三叉(trigeminal)神經衝動,5-HT1B 使腦血管收縮
例外:
2.止痛~抑制 peripheral nociceptors
Alniditan
tryptamine 副作用:narrow coronary arteries 縮小冠狀動脈~
(CYP1A2 代謝) 2.benzopyran~ alniditan
※冠狀動脈疾病、腦血管疾病患者不可使用
此例外用於
交互作用:
預防偏頭痛
MAOI(不可併用 Sumatriptan、zolmitriptan、rizatriptan) 、propranolol、
alniditan cimetidine、CYP3A4 代謝的藥、
P-glycoprotein pump inhibitors(MDR)
直腸屋下⿐ 。 ⼝服⼝服⿐噴
幾乎只能口服,但 Sumatriptan、zolmitriptan 有其他途徑
5-HT1E agonist -erg- Ergot alkaloids~親和力接近 serotonin 血管收縮~治療偏頭痛、cluster headache、產後出血
★ 例外:
結構通常有:ergoline (postpartum hemorrhage、late uterine bleeding)
LSD
bromocriptine 常與 caffeine 一起服用方便生物鹼吸收~
吸收方式:oral,sublingual,rectal suppository,inhaler use
懷孕的人不能使用(不能在分娩 delivery 前)
副作用:diarrhea 腹瀉、nausea 噁心、vomiting 嘔吐、
(因 CNS emetic center & GI serotonin receptors)
drowsiness 困倦、prolonged vasospasm 過長的血管痙攣
作用接受器:5-HT2(子宮,CNS)、5-HT1E
(導致 gangrene 而需要 amputation 截肢,
~5-HT(致效或部分致效或拮抗)
解毒劑:nitroprusside 降血壓、nitroglycerin 硝化甘油),
α adrenoceptors(大部分致效,Ergotamine 拮抗)、dopamine receptors(大
Contraindications(禁忌):有高血壓、心血管阻塞(obstructive vascular
部分致效,Ergonovine 拮抗)
diseases)、collagen diseases
接受器 藥物名稱 結構 藥理作用
5-HT3 -setron indole+[C=O-X]+tropane 防止活化和抑制細胞去極化
Antagonist
阻斷中樞神經系統、消化道之血清素受器
★用於全身麻醉、化學治療導致的噁心、嘔吐
第一代藥品:半衰期較短,較無法控制延遲性嘔吐
第二代藥品:半衰期 40hr 以上,有效控制延遲性嘔吐
治療 IBS 腸躁症(腸道蠕動太快):
減少腸道運輸、改善流質吸收→maybe 造成便秘
開發潛力:酒精成癮、焦慮症、自閉症、情緒雙軸性人格、認知功能缺
失、精神分裂症、飲食症狀、腸胃道疾病
5-HT4 -apride Benzamides(2-methoxy-4-amino-5-chloro substitute) 治療認知功能障礙(副作用:心血管疾病)、GERD 胃食道逆流
agonist 很多例外
Prokinetic drug:促進胃排空、腸道蠕動、治療腸躁症及便秘
例如:Tegaserod(心血管副作用)

Phenoxybenzamine: 5-HT2 receptors 拮抗劑

★★★Cyproheptadine: H1 receptor-blocking +抗毒蕈鹼作用 + 5-HT2-blocking, 用在類癌平滑肌的治療
重要藥物整理表格
接受器 藥物 結構 作用
5-HT1A Buspirone ★治療焦慮(1~4 週有效)、經前症候群 ,不適合用於急症
agonist (部分
被首度效應嚴重影響,生體可用率 5%(做好攝取食物管理可降低首度效應影響)
作用劑)★
→半生期很短
★Block D2 receptor

2-pyrimidinyl 代謝物:1-PP(藥效持續很久)
blockα2 receptor→神經質副作用→自殺(重度憂鬱不可吃)
Azapirodecanedione
※避免方法:服用 benzodiazepine
CYP3A
(dealkylation)

Sumatriptan★ 治療: acute migraine 急性偏頭痛 and cluster headache attacks 密集的頭痛發作
低生體可用率、高復發率、不適用冠狀動脈病人
PO,SC,nasal spray
與 SSRIs(如:paroxetine)&SNRIs(如:Duloxetine,venlafaxine)合用導致 5-HT↑
一種選擇性血管 5-hydroxytrytamine-1-(5-HT1B,D) 接受體作用劑，對其他亞型的 5-HT 接
受體(5-HT2-7)沒有影響。血管的 5-HT1D 接受體主要分佈於腦部血管，促成血管收縮。
副作用:感覺改變（刺痛，溫暖，等等），頭暈，肌肉無力，頸部疼痛，以及注射部位反應

Zolmitriptan★ 1.Newer triptans:和 Sumatriptan 相比具高口服生體可用率、高脂溶性、較長半衰期

Rizatriptan
Naratriptan 2.治療: 偏頭痛
3.與 CYP3A4 併用會產生反應
4.也結合於 5-HT1F
5-HT1D/1B 5.★Zolmitriptan:PO、nasal spray
agonists

Eletriptan 1.Newer triptans

almotriptan 2.與 CYP3A4 抑制劑併用會產生反應
 Frovatriptan 1.提高脂溶性及稍大的 5-HT1 選擇性、Tmax↓、半衰期↑、口服生體可用率↑
2.提高中樞神經系統的滲透,較低的強心作用
3.Rigid analog-side chain less flexible~所以不易被代謝
4.不可用於末梢血管症候群的病人
tetrahydrocarbazole
5-HT1D/1B 藥效通常短於頭痛的時間:almotriptan, sumatriptan, rizatriptan, and zolmitriptan 服用比較~Sumatriptan:PO、SC、nasal spray
agonists
不能用於肝、腎損傷、末梢血管症候群的藥物: Naratriptan、electriptan : Zolmitriptan:PO、nasal spray
藥物整理及比
不能用於末梢血管症候群的藥物: Frovatriptan 其他藥物:只能口服(PO)
較
不能用於 wolff-parkinson-white(先天性之心律不整，在於心房與心室之間多了
一條或數條不正常之傳導纖維)的藥物:zolmitriptan
代謝: 基團比較:
MAOA~ Sumatriptan、Rizatriptan、Naratriptan 、almotriptan Sulfonyl group~ Sumatriptan、almotriptan、Naratriptan、Eletriptan
CYP1A2~ Frovatriptan Sulfonamide~ Sumatriptan、almotriptan、Naratriptan
CYP3A4~ 只有 Sumatriptan、 Frovatriptan 沒有
Pyrrolidine~ almotriptan、Eletriptan
5-HT1E 麥角生物鹼 結構看下方 請見 Ergot alkaloids 皆寫得很清楚
agonist
5-HT1E agonist
 Ketanserin★ 1.結構:
9 “

2.選擇性競爭性α1 antagonist、阻斷 5-HT1C/2A

3.抑制血小板凝集
4.PO,治療高血壓&血管痙攣情況

⻄管擴張
Serotomin
antagonist Ritanserin★ 1.影響出血時間

5-HT2A 2.減少血栓形成
Antagonist
(piperidine)

5-HT2A 最好的 5-HT2A Antagonist :Pruvanserin 最初的 5-HT2A Antagonist 結構:AMI-193

Antagonist
特別園地

有 piperazine 結構
臨床:失眠、精神分裂症、心情低落、焦慮

5-HT2c Dexfenfluramine★ appetite suppressant 抑制食慾→ withdrawn (下市)

Antagonist
 小園地:第一個 5-HT3 antagonist
Ondansetron★
Bemesetron
(Zofran)

Dolasetron Granisetron Ondansetron Tropisetron

(indole) (indazole) (tetrahydrocarbazole) (indole,tropane)
有專一性拮抗 serotonin 的效果~屬於競爭性結合
在 CINV(化療引起的噁心、嘔吐)非常有效
沒有 Dopamine 受體的刺激作用
副作用:輕微頭痛、便祕

Alosetron 1.含有 imidazole

(Lotronex)
2.治療 IBS(腸道蠕動太快)
5-HT3
antagonist 3.許可用於女性 IBS-D
4.副作用:便祕、缺血性結腸炎
Cisapride★ 1.弱 D2 阻斷
5-HT4 (第二代)
Agonist 2.療效:促進腸胃道蠕動
(Prisic)
(有接上 3.治療:胃食道逆流 gastroesophageal reflux、胃腸消化不良、解除便祕
Cl 或 CH3O 下市
Tegaserod★
4.副作用:心肌鉀離子通道阻斷→心室心律不整 arrhythmias、昏厥
的苯胺 1.治療:腸躁症(女性 IBS-C)、便祕(irritable bowel syndrome 腸激燥症 with constipation 便秘)
(Zelmac)
+醯胺基) 2.副作用:頭痛、腹瀉、心血管疾病
部分作用劑
Prucalopride 3.臨床:生命危急時的急救(只可用在沒有心血管疾病者)