1.

GİRİŞ VE AMAÇ

Kolajen, bağ dokusunun temel proteinidir. Kolajen ilk kez "kaynatıldığında jelatin
veren bağ dokusu bileşeni" olarak tanımlandığında, bağ dokusunun tutkal bileşenini
tanımlamak için Yunanca "kolla" (tutkal) kelimesi ve Fransızca "kolajen" kelimesi
kullanıldı. Kolajen aynı zamanda memelilerde en bol bulunan proteindir ve bağ
dokusunun önemli bir bileşenidir. Toplam protein içeriğinin yaklaşık %25'ini
oluşturur. Yüksek gerilme mukavemeti nedeniyle bu malzeme sıklıkla bağ ve
tendonların yapımında yer almaktadır. Kolajen, mine hariç tüm diş dokularında
bulunan hücre dışı bir matriks bileşenidir. Kemiklerde, kıkırdaklarda ve dişlerde
bulunur (Wang ve ark.,2012; Proksch ve ark.,2014; Kim ve ark.,2018). Dişçilik,
ortopedi ve cerrahi prosedürler, ciddi yanıkların tedavisinde ve yapay deri değişimleri
üretmek için kolajen kullanılmaktadır. Farmasötik, estetik ve proloterapide de kolajen
(gevşek bağları güçlendiren) kullanılmaktadır. Kanı pıhtılaştıran pamuklu kumaşlar,
yumuşak doku apselerini tedavi etmek için yapılan enjeksiyonlar; diş kemiği dolgu
malzemeleri ve periodontal rejenerasyon için geçirgen bir membran, kolajenin
tedavide nasıl kullanılabileceğinin örnekleridir. Kolajen üretildiğinde çapraz bağlı
katılar veya kafes benzeri yapıya sahip jeller şeklini almaktadır (Yasufuku ve
ark.,2001; Postlethwait ve ark.,2008; Inoue ve ark.,2016; Mori ve ark.,2017). Diğer
uygulamaların yanı sıra pansumanlarda, greft kapatmada ve diş çekimi alanlarında
emilebilir kolajenin kullanımı 1970'lere kadar uzanmaktadır. Epitel göçünü önleyen ve
rejenerasyon yeteneğine sahip hücrelerin defekt bölgesine girmesine izin veren bir
bariyer olarak kolajen bazlı membranlar, periodontal ve implant tedavisinde
kullanılmaktadır (Koizumi ve ark.,2018; Abd El-Salam MH, El Shibiny S.,2019).
Kolajen; vücudun yapısal, mekanik, organizasyonel ve doku oluşturma özelliklerini
etkilediği için yaşlanma sürecinde çok önemli bir proteindir (Kavitha O.,Thampan
RV,2008). Bu protein, çeşitli reseptör aileleri aracılığıyla hücrelerle etkileşime girerek
hücrelerin çoğalmasını, göçünü ve farklılaşmasını düzenler ve bazı kolajen türleri
dokularda sınırlı bir dağılıma ve dolayısıyla spesifik bir biyolojik fonksiyona sahiptir
(Ricard-Blum S.,2011). Aminoasit kaynağı olmasının yanı sıra, kolajen ürünleri,
biyoaktif peptitleri aracılığıyla hücre dışı matriks hücrelerinde biyolojik bir aktivite
gerçekleştirebilir, bu da onların diyet takviyeleri ve farmasötik preparasyonlardaki
uygulamalarını haklı çıkarmaktadır (Liu ve ark.,2015). Kolajen; sığır , domuz, tavuk,
balık veya diğer deniz organizmalarının kemikleri, kıkırdakları, tendonları ve derileri
gibi endüstriyel yan ürünlerden ekstrakte edilmekte ve peptitler elde etmek için bir
hidroliz prosesine tabi tutulmaktadır (Lupu v ark.,2020; Cruz ve ark.,2021). Protein
hidrolizinde uygulanan değişkenler ve yöntemler, nihai üründe bulunan peptitlerin
bileşimini etkiler ve ürünün moleküler ağırlığını, aminoasit bileşimini, çözünürlüğünü
ve işlevselliğini etkileyebilir (Bolke ve ark.,2019;Leon-Lopez ve ark.,2019; Cruz ve
ark.,2021). Kolajen peptitlerin moleküler ağırlığı 0,3 ila 8 kDa arasında değişmektedir
(Sibilla ve ark.,2015). Ve düşük moleküler ağırlıklı peptitler, yüksek moleküler
ağırlıklı peptitlerle karşılaştırıldığında genellikle daha iyi biyoaktiviteye sahiptir
(Hong v ark.,2019). Sibilla ve arkadaşlarına göre (Sibilla ve ark.,2015), kolajen
hidrolizatlarının doğal kolajene göre avantajı, yüksek sindirilebilirlik oranlarıdır; bu da
insan vücudunda emilim, dağılım ve kullanımın artmasına katkıda bulunmaktadır.
Kolajen peptitlerin en büyük yararlı etkileri, yanıklar, agresif kanser tedavisi, cilt ve
diş implantları gibi kolajen bozulması olan veya yaşlanmadan hatta yorucu fiziksel
aktiviteden, eklem darbesinden, aşırı kilodan, hormonal değişikliklerden, travmadan
kaynaklanan kemik ve kıkırdak kaybı geliştirme riski daha yüksek olan
popülasyonlarda ortaya çıkmaktadır (Figueres ve ark.,2015). Bu nedenle kolajen,
beslenme fonksiyonunun (aminoasit temini) yanı sıra fizyolojik faydaları ve bazı
hastalıklara karşı korumayı teşvik ettiği için nutrasötik bir ürün olarak kabul
edilmektedir. Kolajen, insanlar için özellikle gerekli bir aminoasit olan düşük triptofan
proteinidir. Bordin ve Naves'in çalışması (Bordin ve ark.,2015), erkek Wistar
sıçanlarının diyetinde bu proteinin %20-25 oranında azaltılmasının, yem verimliliğini
ve diyetlerinde bulunan yüksek biyolojik değere sahip proteinlerin(kazein)
biyoyararlanımını azalttığını göstermiştir. Bununla birlikte, Paul, Lesser ve Oesser
(Paul ve ark.,2019), standart Amerikan diyetine %54'e kadar kolajen peptit eklemenin
diyetteki protein kalitesini değiştirmediğini gözlemlemiştir (PDCAAS 0,75'e eşit).
Hidrolize kolajenin sağlığın teşviki ve geliştirilmesi için kullanılmasının faydalı
özellikleri ve klinik önemi göz önüne alındığında, bu çalışma, kolajen peptit
kullanımının cilt üzerindeki yararlı etkileri üzerine bir literatür taraması yapmayı
amaçlamaktadır.
 2.GENEL BİLGİLER
2.1.Kolajenin Tarihi
Kolajenin modern bir biyomateryal olarak kullanımı 1881'de başlamıştır (Gibson T.
Br J Surg.,1990). Aynı yıl, modern cerrahiyi kuran Joseph Lister ve eski öğrencisi
William Macewen, kolajen açısından zengin bir biyomateryal olan koyunun ince
bağırsağından hazırlanan ve "katgüt" olarak adlandırılan biyolojik olarak
parçalanabilen bir dikişin avantajlarını bağımsız olarak bildirmiştir (Macewen W.Br
Med J.,1881; Lister J.Br Med J.,1881). Sonraki yıllarda, sayısız yenilik, yumuşak doku
mühendisliği ve onarımında kolajenin erişim alanını genişletmiştir (Stenzel ve
ark.,1974; Omuzlar ve ark.,2009; Parenteau v ark.,2010; Yu ve ark.,2011).
Kolajenin moleküler ve paketleme yapısı, onlarca yıldır yapılan araştırmalarda bilim
insanlarının dikkatini çekmemiştir. Moleküler düzeyde düzenli bir yapıya sahip
olduğuna dair ilk kanıt 1930'ların ortalarında ortaya çıkmıştır. O zamandan bu yana,
aralarında Nobel ödüllü alan Crick, Pauling, Rich ve Yonath'ın yanı sıra Brodsky,
Berman ve Ramachandran'ın da bulunduğu diğerleri de dahil olmak üzere pek çok
bilim insanı, kolajen monomerinin konformasyonu üzerine yoğunlaşmıştır (Wyckoff
ve ark.,1935; Clark ve ark.,1935; Holmes ve ark.,2001). Şu ana kadar üçlü sarmal
"Madras" "modeli, molekülün dördüncül yapısına ilişkin doğru bir model sunmuştur,
ancak bu model hala biraz daha geliştirilmeye ihtiyaç duymaktadır (Clark ve
ark.,1935; Hulmes DJ,2002). Kolajenin paketleme yapısı, uzun süre kullanılmasına
rağmen, fibriler kolajen tipleri dışında aynı derecede tanımlanmamıştır. Altıgen veya
yarı altıgen olduğu bilinmektedir. Monomerik yapısında olduğu gibi, birkaç çelişkili
model, kolajen moleküllerinin paketleme düzeninin "tabaka benzeri" veya
mikrofibriller olduğunu iddia etmektedir (Clark ve ark.,1935; Hulmes DJ, Miller
A.,1979; Jesior ve ark.,1980).
2.2.Kolajenin Yapısı
Yapısal bir protein olarak kolajen, özellikle kemiklerde, tendonlarda, eklemlerde ve
deride olmak üzere bağ dokusunun büyük bir bölümünü oluşturmaktadır. Elektron
mikroskobu altında, kolajen fibrilleri, kolajen fibrilleri içindeki kolajen moleküllerinin
düzenli sıralanmasından kaynaklanan karakteristik çapraz çizgiler (koyu ve açık
bantlar) göstermektedir. Bu kolajen molekülleri yaklaşık 300 nm uzunluğunda ve
yaklaşık 1,5 nm kalınlığındadır. Bunlar aynı zamanda üçlü sarmal şeklinde
düzenlenmiş alfa zincirleri adı verilen üç polipeptit zincirinden oluşan tropokollajen
molekülleri olarak da bilinmektedir (Singh I.,2004). α zincirleri, sağ yönlü halatlara
benzeyen, üçlü sarmal çubuklar şekilde birbirinin etrafında dolanan, sol yönlü
sarmallardır. Kolajenin türüne bağlı olarak molekül, üç aynı α zincirinden veya iki
veya üç farklı α zincirinden oluşabilir. Üçlü sarmal sürekli bir esneme olabilir veya
kolajen olmayan bölümler tarafından kesintiye uğrayabilmektedir. Üçlü sarmal alan
içerisinde glisin, tekrarlayan aminoasit dizisi Gly-XY'de her üç pozisyonda bir yer
almaktadır; burada X ve Y, glisinden farklı bir aminoasittir. Glisin üçlü sarmal yapı
için gereklidir çünkü daha büyük bir aminoasit üçlü sarmalın merkezine
sığmamaktadır. Prolin sıklıkla X ve Y pozisyonlarını işgal etmektedir (Fraser ve
ark.,1979,1987; Perumal ve ark.,2008). Kolajen iki benzersiz aminoasit içermektedir;
hidroksiprolin ve hidroksilizin (hyl). Omurgalıların kolajenlerinde bu aminoasitler Y
pozisyonunda bulunmaktadır. Kolajen molekülü, lizinden türetilen molekül içi ve
moleküller arası çapraz bağların oluşumu yoluyla stabilize edilmektedir (Traub ve
ark.,1969; Wess ve ark.,1998).

Şekil 1:Vücuttaki kolajenin kimyasal yapısı (A) ve dağılımı (B). Aminoasitlerin [Gly-X-Y]n
dizisi, kesintisiz olarak kolajen ailesinin bir özelliğidir ve aminoasitler prolin ve onun
hidroksillenmiş formu (hidroksiprolin), X ve Y pozisyonlarını işgal eder. n: bu dizinin protein
yapısında görünme sayısı. (Campos LD ve ark.,2023).
Şu ana kadar 29 çeşit kollajen keşfedilmiştir. Kolajen yapısının farklılaşması,
öncelikle çeşitli ɑ zincirlerinin, parçacıkların izoformlarının ve her bir kolajen tipinin
supramoleküler yapılarının varlığıyla belirlenmektedir. Kolajen türlerinin çeşitliliği
aynı zamanda protein biyosentezinde yer alan genlerin ifadesindeki farklılıklardan da
kaynaklanmaktadır. Ayrıca kolajenlerin translasyon sonrası modifikasyonları da
kolajen çeşitliliği üzerinde önemli bir etkiye sahiptir (Ricard-Blum,2011). Başlıca
kolajen türleri olan Tip I, II ve III, insan vücudunda bulunan toplam kolajenin %80-
90'ına karşılık gelmektedir (Sorushanova ve ark.,2019). Tip I kolajen, ciltte en bol
miktarda bulunandır (%80). Tip III kolajen ise %15'e karşılık gelmektedir (Sibilla ve
ark.,2015). Kıkırdakta, hücre dışı matriksin oluşumunda da tip II kolajen (%90-95)
baskındır. Diğer kolajen türleri (I, IV, V, VI, IX ve XI), tip II kolajen fibril ağının
oluşumuna ve stabilizasyonuna katkıda bulunmaktadır (Sophia ve ark.,2019).
Molekülde bulunan aminoasit dizileri ve kovalent yapıların yanı sıra aminoasit yan
zincirlerinde hidroksilasyon, glikozilasyon ve çapraz bağlanma yoluyla transkripsiyon
sonrası modifikasyonlar kolajen yapısını karakterize etmektedir (Hong ve ark.,2019).
Kolajen molekülü, pro-α zincirlerinin kombinasyonlarına izin veren trimetrik bir
yapıya sahiptir. Üçlü sarmal yapı kolajenin ortak bir özelliğidir ve görülme sıklığı tip I
kollajen için %96'dan tip XII kollajen için %10'a kadar değişebilmektedir. Tek bir
kolajen tipi, birden fazla izoforma ve çoklu α zincirlere sahip supramoleküler yapılara
sahip olabilir, bu da mevcut ailenin çeşitliliğini arttırmaktadır (Ricard-Blum S.,2011).
Örneğin, tip I kolajen çoğunlukla iki ɑ1 zinciri ve bir ɑ2 zincirinden oluşan
heterotrimerdir, ancak aynı zamanda üç ɑ1 zincirinden oluşan bir homotrimer de
olabilir. Tip II, III ve VII yalnızca homotrimerlerdir, oysa tip IV çeşitli izoformların
kombinasyonu ve üretimi için altı farklı α zincirine sahiptir (Sorushanova ve
ark.,2019).
1.The predominant role of collagen in the nucleation, growth, structure and orientation
of bone apatite. Wang Y, Azaïs T, Robin M, et al. Nat Mater. 2012;11:724–733.
2. Oral intake of specific bioactive collagen peptides reduces skin wrinkles and
increases dermal matrix synthesis. Proksch E, Schunck M, Zague V, Segger D,
Degwert J, Oesser S. Skin Pharmacol Physiol. 2014;27:113–119.
3.Oral intake of low-molecular-weight collagen peptide improves hydration, elasticity,
and wrinkling in human skin: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Kim DU, Chung HC, Choi J, Sakai Y, Lee BY. Nutrients. 2018;10
4. Oral tolerance induction by type V collagen downregulates lung allograft rejection.
Yasufuku K, Heidler KM, O'Donnell PW, et al. Am J Respir Cell Mol
Biol. 2001;25:26–34.
5. Effects of oral intake ofporcine skin collagen peptides on moisture and robustness
of fingernail- a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mori S,
Nakahashi K, Yamamoto T, et al. https://lifescience.co.jp/yk/yk17/nov/ab3.html Jpn
Pharmacol Ther. 2017;45:1787–1793.
6. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of oral type I
collagen treatment in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis: I. oral type I
collagen does not improve skin in all patients, but may improve skin in late-phase
disease. Postlethwaite AE, Wong WK, Clements P, et al. Arthritis
Rheum. 2008;58:1810–1822.
7. Ingestion of bioactive collagen hydrolysates enhance facial skin moisture and
elasticity and reduce facial ageing signs in a randomised double-blind placebo-
controlled clinical study. Inoue N, Sugihara F, Wang X. J Sci Food
Agric. 2016;96:4077–4081.
8. Effects of dietary supplementation with fish scales-derivedcollagen peptides on skin
parameters and condition. A randomized,placebo-controlled, double-blind study.
Koizumi S, Inoue N, Shimizu M, Kwon C-J, Kim H-Y, Park KS. Int J Pept Res
Ther. 2018;24:397–402.
9. Reduction of milk protein antigenicity by enzymatic hydrolysis and fermentation. A
review. Abd El-Salam MH, El-Shibiny S. Food Rev Int. 2019;1:276–295.
10. Reduction of milk protein antigenicity by enzymatic hydrolysis and fermentation.
A review. Abd El-Salam MH, El-Shibiny S. Food Rev Int. 2019;1:276–295.
11. Kavitha O., Thampan R.V. Factors influencing collagen biosynthesis. J. Cell.
Biochem. 2008;104(4):1150–1160. Ricard-Blum S. The collagen family. C
8. old Spring Harbor Perspect. Biol. 2011;3(1)
12. Liu D., et al. Collagen and gelatin. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2015;6:527–
557.
13. Cruz M.A., et al. Collagen from marine sources and skin wound healing in animal
experimental studies: a systematic review. Mar. Biotechnol. 2021;23(1):1–11.
14. Lupu M.A., et al. Beneficial effects of food supplements based on hydrolyzed
collagen for skin care (Review) Exp. Ther. Med. 2020;20(1):12–17.
15. León-López A., et al. Hydrolyzed collagen-sources and applications. Molecules
(Basel, Switzerland. 2019;24(22):4031.
16. Sibilla S., et al. An overview of the beneficial effects of hydrolysed collagen as a
nutraceutical on skin properties: scientific background and clinical studies. Open
Nutraceuticals J. 2015;8:29–42.
17. Hong H., et al. Preparation of low-molecular-weight, collagen hydrolysates
(peptides): current progress, challenges, and future perspectives. Food Chem.
2019;301
18. Figueres Juher T., Basés Pérez E. An overview of the beneficial effects of
hydrolysed collagen intake on joint and bone health and on skin ageing. Nutr.
Hosp. 2015;32(Suppl 1):62–66.
19. Bordin C.C.D., Naves M.M.V. Hydrolyzed collagen (gelatin) decreases food
efficiency and the bioavailability of high-quality protein in rats. Rev.
Nutr. 2015;28(4):421–430.
20. Paul C., Leser S., Oesser S. Significant amounts of functional collagen peptides
can be incorporated in the diet while maintaining indispensable amino acid
balance. Nutrients. 2019;11(5)
21. Gibson T. Br J Surg. 1990;77:824–825.
22. Macewen W. Br Med J. 1881;1:150–151.
23. Lister J. Br Med J. 1881;1:183–185.
24. Stenzel KH, Miyata T, Rubin AL. Annu Rev Biochem. 1974:231–253.
25. Shoulders MD, Raines RT. Annu Rev Biochem. 2009;78:929–958.
26. Parenteau-Bareil R, Gauvin R, Berthod F. Materials. 2010;3:1863–1887.
27. Yu SM, Li Y, Kim D. Soft Matter. 2011;7:7927–7938.
28. Wyckoff RW, Corey RB, Biscoe J. X-ray reflections of long spacing from
tendon. Science. 1935;82:175–6.
29. Clark G, Parker E, Schaad J, Warren WJ. New measurements of previously
unknown large interplanar spacings in natural materials. J Am Chem
Soc. 1935;7:1509.
30. Holmes DF, Gilpin CJ, Baldock C, Ziese U, Koster AJ, Kadler KE. Corneal
collagen fibril structure in three dimensions: Structural insights into fibril assembly,
mechanical properties, and tissue organization. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2001;98:7307–12.
31. Hulmes DJ. Building collagen molecules, fibrils, and suprafibrillar structures. J
Struct Biol. 2002;137:2–10.
32. Hulmes DJ, Miller A. Quasi-hexagonal molecular packing in collagen
fibrils. Nature. 1979;282:878–80.
33. Jésior JC, Miller A, Berthet-Colominas C. Crystalline three-dimensional packing is
a general characteristic of type I collagen fibrils. FEBS Lett. 1980;113:238–40.
34. Singh I. Inderbir Singh's Textbook of Human Histology with Color Atlas. 4th ed.
NewDelhi: Jaypee; 2004. pp. 58–9. Ch. 4.
35. Perumal S, Antipova O, Orgel JP. Collagen fibril architecture, domain
organization, and triple-helical conformation govern its proteolysis. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2008;105:2824–9.
36.Fraser RD, MacRae TP, Suzuki E. Chain conformation in the collagen molecule. J
Mol Biol. 1979;129:463–81.
37. Fraser RD, MacRae TP, Miller A. Molecular packing in type I collagen fibrils. J
Mol Biol. 1987;193:115–25.
38. Wess TJ, Hammersley AP, Wess L, Miller A. Molecular packing of type I
collagen in tendon. J Mol Biol. 1998;275:255–67.
39. Traub W, Yonath A, Segal DM. On the molecular structure of
collagen. Nature. 1969;221:914–7.
40. Ricard-Blum S. The collagen family. Cold Spring Harbor Perspect.
Biol. 2011;3:1–19. doi: 10.1101/cshperspect.a004978.
41. Sorushanova A., et al. The collagen suprafamily: from biosynthesis to advanced
biomaterial development. Adv. Mater. 2019;31(1):e1801651.
42. Sibilla S., et al. An overview of the beneficial effects of hydrolysed collagen as a
nutraceutical on skin properties: scientific background and clinical studies. Open
Nutraceuticals J. 2015;8:29–42.
43. Sophia Fox A.J., Bedi A., Rodeo S.A. The basic science of articular cartilage:
structure, composition, and function. Sport Health. 2009;1(6):461–468.
44. Hong H., et al. Preparation of low-molecular-weight, collagen hydrolysates
(peptides): current progress, challenges, and future perspectives. Food
Chem. 2019;301
45. Ricard-Blum S. The collagen family. Cold Spring Harbor Perspect.
Biol. 2011;3(1)