Bai Giang Hoa Duoc

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC VÀ THỰC PHẨM
ThS. Nguyễn Thị Ngọc Lan
HÓA DƯỢC
THÁNG 9/2021
MỤC LỤC
CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU VỀ HÓA DƯỢC ............................................................................ 1
1.1. Định nghĩa hóa dược ........................................................................................................ 1
1.2. Nguồn nguyên liệu cho công nghiệp hóa dược................................................................ 1
1.3. Lịch sử phát triển hóa dược ............................................................................................. 2
CHƯƠNG 2. THUỐC VÀ MỤC TIÊU CỦA THUỐC ............................................................. 4
2.1. Thuốc và đặc tính của thuốc ............................................................................................ 4
2.2. Mục tiêu của thuốc ........................................................................................................... 4
2.2.1. Cấu tạo tế bào ............................................................................................................ 4
2.2.2. Mục tiêu tác động của thuốc ..................................................................................... 6
2.2.2.1. Protein................................................................................................................. 6
2.2.2.2. Acid nucleic ...................................................................................................... 10
CHƯƠNG 3. DƯỢC LỰC HỌC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC .................................................... 14
3.1. Dược lực học .................................................................................................................. 14
3.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................................. 14
3.1.2. Các loại liên kết giữa thuốc và mục tiêu ................................................................. 16
3.2. Dược động học ............................................................................................................... 17
CHƯƠNG 4. CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO THUỐC MỚI ...................................................... 19
4.1. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học ..................... 19
4.1.1. Sự ảnh hưởng của cấu trúc phân tử ......................................................................... 19
4.1.1.1. Cấu tạo nhóm chức ........................................................................................... 19
4.1.1.2. Các nhóm mang hoạt tính ................................................................................. 21
4.1.1.3. Bản chất của khung phân tử mang nhóm hoạt tính .......................................... 21
4.1.1.4. Kích thước, khoảng cách, vị trí giữa các nhóm hoạt động ............................... 22
4.1.1.5. Đồng phân hóa học ........................................................................................... 24
4.1.2. Sự ảnh hưởng của tính chất hóa lý .......................................................................... 25
4.1.3. Nghiên cứu mối liên quan định lượng giữa cấu trúc và tác dụng ........................... 26
4.2. Quá trình nghiên cứu tạo thuốc mới .............................................................................. 33
4.2.1. Quá trình nghiên cứu phát triển............................................................................... 33
4.2.2. Các giai đoạn chính đưa thuốc ra thị trường ........................................................... 34
CHƯƠNG 5. THUỐC KHÁNG SINH .................................................................................... 36
5.1. Định nghĩa và đặc điểm chung ...................................................................................... 36
5.1.1. Định nghĩa ............................................................................................................... 36
5.1.2. Đặc điểm chung ....................................................................................................... 36
5.1.3. Đề kháng kháng sinh ............................................................................................... 37
5.2. Các sulfamid kháng khuẩn ............................................................................................. 38
5.2.1. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng ....................................................................... 38
5.2.2. Điều chế................................................................................................................... 38
5.2.3. Tính chất .................................................................................................................. 39
5.2.4. Kiểm nghiệm ........................................................................................................... 40
5.2.5. Phổ kháng khuẩn ..................................................................................................... 40
5.2.6. Cơ chế tác động ....................................................................................................... 40
5.2.7. Sự đề kháng ............................................................................................................. 41
5.2.8. Tác dụng phụ ........................................................................................................... 41
5.3. Thuốc kháng khuẩn họ quinolon ................................................................................... 42
5.3.1. Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính ....................................................................... 42
5.3.2. Tính chất .................................................................................................................. 43
5.3.3. Kiểm nghiệm ........................................................................................................... 43
5.3.4. Phổ kháng khuẩn ..................................................................................................... 44
5.3.5. Cơ chế tác động ....................................................................................................... 44
5.3.6. Tác dụng phụ ........................................................................................................... 44
5.4. Kháng sinh họ -lactam ................................................................................................. 44
5.4.1. Cấu trúc ................................................................................................................... 44
5.4.2. Quan hệ cấu trúc và hoạt tính .................................................................................. 45
5.4.3. Cơ chế tác dụng ....................................................................................................... 45
5.4.4. Cơ chế đề kháng ...................................................................................................... 46
5.4.5. Phân loại .................................................................................................................. 46
5.4.5.1. Nhóm penicillin ................................................................................................ 46
5.4.5.2. Nhóm cephalosporin ......................................................................................... 48
5.4.5.3. Nhóm carbapenem ............................................................................................ 51
5.4.5.4. Nhóm monobactam........................................................................................... 51
5.4.5.5. Nhóm các chất ức chế -lactamase .................................................................. 51
5.4.6. Kháng sinh họ aminosid .......................................................................................... 52
5.4.6.1. Cấu trúc ............................................................................................................ 52
5.4.6.2. Điều chế ............................................................................................................ 52
5.4.6.3. Tính chất ........................................................................................................... 53
5.4.6.4. Kiểm nghiệm .................................................................................................... 53
5.4.6.5. Cơ chế tác động ................................................................................................ 53
5.4.6.6. Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính ................................................................ 54
5.4.6.7. Phổ kháng khuẩn .............................................................................................. 54
5.4.6.8. Sự đề kháng ...................................................................................................... 54
5.4.6.9. Tác dụng phụ .................................................................................................... 54
5.4.7. Kháng sinh họ macrolid .......................................................................................... 54
5.4.7.1. Cấu trúc ............................................................................................................ 55
5.4.7.2. Tính chất ........................................................................................................... 55
5.4.8. Kiểm nghiệm ........................................................................................................... 55
5.4.8.1. Liên quan cấu trúc và hoạt tính ........................................................................ 56
5.4.8.2. Phổ kháng khuẩn .............................................................................................. 56
5.4.8.3. Cơ chế tác động ................................................................................................ 56
5.4.8.4. Sự đề kháng ...................................................................................................... 57
5.4.8.5. Tác dụng phụ .................................................................................................... 57
5.4.9. Kháng sinh họ cyclin ............................................................................................... 57
5.4.10. Cấu trúc ................................................................................................................. 57
5.4.10.1. Điều chế .......................................................................................................... 57
5.4.10.2. Tính chất ......................................................................................................... 58
5.4.10.3. Kiểm nghiệm .................................................................................................. 58
5.4.10.4. Phổ kháng khuẩn ............................................................................................ 59
5.4.10.5. Cơ chế tác động .............................................................................................. 59
5.4.10.6. Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính .............................................................. 60
5.4.10.7. Tác dụng phụ .................................................................................................. 60
CHƯƠNG 6. THUỐC KHÁNG VIRUS .................................................................................. 62
6.1. Cấu trúc của virus .......................................................................................................... 62
6.2. Phân loại ........................................................................................................................ 63
6.3. Vòng đời của virus ......................................................................................................... 63
6.4. Cơ chế tác động của thuốc kháng virus ......................................................................... 64
CHƯƠNG 7. THUỐC KHÁNG KÝ SINH TRÙNG ............................................................... 68
7.1. Thuốc trị sốt rét .............................................................................................................. 68
7.1.1. Chu kỳ sinh học của ký sinh trùng sốt rét ............................................................... 68
7.1.2. Cơ chế tác động của các thuốc chống sốt rét .......................................................... 69
7.2. Thuốc trị giun sán .......................................................................................................... 71
7.2.1. Thuốc trị giun .......................................................................................................... 71
7.2.2. Thuốc trị sán ............................................................................................................ 73
CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU VỀ HÓA DƯỢC
1.1. Định nghĩa hóa dược
Theo định nghĩa của Liên minh quốc tế về hóa học cơ bản và hóa học ứng dụng IUPAC
(International Union of Pure and Applied Chemistry), hóa dược là một ngành khoa học dựa trên
nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học.
Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác định và tổng hợp các chất có tác dụng
sinh học, nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây
dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý gọi là SAR
(Structure Activity Relationship).
Ngoài ra, hóa dược còn được định nghĩa là ngành khoa học giao thoa giữa hóa học và dược
học nghiên cứu các vấn đề thiết kế và phát triển dược phẩm. Hóa dược bao gồm việc xác định,
tổng hợp và phát triển các hóa chất mới phù hợp cho mục địch trị liệu. Hóa dược cũng bao gồm
cả việc nghiên cứu phát triển chỉ định mới của các thuốc đang được sử dụng, hoạt tính sinh học
mới và mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học gọi là QSAR (Quantitative
Structure Activity Relationship).
Hóa dược là một ngành hóa học thể hiện cao sự kết hợp giữa hóa hữu cơ và sinh hóa, hóa
tin học, dược lý, sinh học phân tử, toán thống kê và hóa lý.
1.2. Nguồn nguyên liệu cho công nghiệp hóa dược
❖ Các khoáng sản
- Nước ót (dung dịch còn lại sau khi tách NaCl ra khỏi nước biển): muối calci, magnesi, kali,
brom, iod,…
- Rong biển: iod, agar, alginat,…
- Cát: silicat, thủy tinh
- Quặng mỏ: barytin (BaSO4), pyrolusit (KMnO4), thạch cao, dolomit (CaCO3, MgCO3,
MgO), đất sét trắng (kaolin, phèn nhôm)
❖ Nguyên liệu động vật
- Phủ tạng động vật (dư phẩm của lò mổ): pancreatin, insulin (từ tụy), pepsin (từ màng dạ
dày), heparin (từ phổi bò), acid mật, muối mật (từ mật gia súc gia cầm),…
- Sinh vật biển: prostaglandin từ san hô sừng và san hô mềm.
❖ Nguyên liệu thực vật
- Nguyên liệu chứa alkaloid: họ anh túc Papaveraceae (morphin, codein, papaverin), họ cà
Solanaceae (atropin, scopolamin),…
- Cà Úc (Dioscorea) chiết diosgenin để sản xuất steroid.
- Long não chiết camphor để điều chế Natri camphorsulfonat, camphor bromur,…
1
- Thanh hao hoa vàng chiết artemisinin, từ đó điều chế Natri artesunat, artemether,…
❖ Nguyên liệu hóa chất: nguồn quan trọng nhất của công nghiệp hóa dược. Phần lớn từ công
nghiệp hóa dầu, hóa than, hóa gỗ.
- Chưng cất than cốc:
o Các khí cơ bản: H2, CH4, C2H2, C2H4, N2,…
o Các nguyên liệu đầu cho tổng hợp hữu cơ: toluen, phenol, anilin,…
- Chưng cất gỗ:
o Các khí cơ bản
o Dung môi hữu cơ: metanol, aceton,…
o Acid hữu cơ: acid acetic, acid formic, acid butyric,…
- Cracking dầu mỏ, khí đốt
o Dầu mỏ thô cất phân đoạn tạo xăng (180-200oC), dầu hỏa (200-300oC), naphta (60-
110oC) làm dung môi.
o Phân hủy riêng phần tạo hydrocarbon mạch ngắn no hoặc không no (metan, etan,
butadien, ether,…)
1.3. Lịch sử phát triển hóa dược
Vào thế kỉ thứ 4 trước công nguyên, ông tổ ngành Y là Hippokrates, người Hy Lạp đã đưa
muối kim loại vào sử dụng trong chữa bệnh và tiếp tục được mở rộng sau thời kỳ La Mã. Vào thế
kỉ X và XI, những người Ba Tư đã đưa thuốc phiện vào sử dụng, trước tiên là làm các viên chống
ho, đến năm 1805, Serturner đã chiết và phân lập morphin dùng làm thuốc giảm đau. Dịch chiết
từ vỏ cây canh ki na đã được các thổ dân gốc Ấn Độ sống ở Nam Mỹ dùng để chống lại các cơn
sốt và rét. Mãi tới thế kỉ XVII, thuốc từ vỏ cây canh ki na này mới xâm nhập vào Châu Âu và sau
đó trở thành mặt hàng thuốc được ưa chuộng dùng để chữa bệnh cảm sốt và bệnh sốt rét. Sau đó
khoảng 20 năm, vào năm 1820, hoạt chất chính là quinin được phân lập dưới dạng tinh khiết.
Vào thế kỉ XVIII, con người đã sử dụng một cách có hiệu quả dịch chiết cây ma địa hoàng
(foxglove) để điều trị bệnh tim. Đến thế kỉ XIX, năm 1828, với việc tổng hợp ra carbamit của
Wohler đã tạo ra sự phát triển mạnh mẽ cho ngành hóa học, đặc biệt là tổng hợp hữu cơ. Năm
1880, các thuốc trị lệu chống nguyên sinh động vật (antiprotozoal) ra đời, tiếp đó là việc phát minh
và đưa vào sử dụng các thuốc sốt rét tổng hợp, sau đó là thuốc gây ngủ (hypnotic), các thuốc chống
viêm, các chất tiết adrenaline (adrenergic) và tiết acetylcholine (cholinergic). Các thuốc kháng
sinh, kháng khuẩn, thuốc giảm đau, kháng histamin, vitamin được phát triển rộng rãi. Sau thế chiến
thứ II, việc nghiên cứu các thuốc chống lao, các hormon steroid, hormon peptid, các thuốc tránh
thai được phát triển, tiếp theo là các thuốc chống ung thư, chống virus,…
2
Tóm tắt về tình hình phát triển hóa dược ở Việt Nam
❖ Từ thời thượng cổ đến thế kỉ XIII
Từ lâu ông cha ta đã biết dùng hành, tỏi, nghệ, hương nhu, mật ong,… để chữa bệnh. Vào thời
gian đó, thuốc và phương thức chữa bệnh chỉ là những kinh nghiệm được truyền miệng trong dân
gian.
Đời Hùng Vương (gần 200 năm trước Công nguyên) đã biết nấu rượu và dùng rượu để làm
thuốc an thần.
Từ thế kỉ X đến thế kỉ XIII, qua các triều Ngô, Đinh, Lê, Lý, nước ta đã có thầy thuốc chuyên
nghiệp, tổ chức trồng cây thuốc để lấy nguyên liệu làm thuốc chữa bệnh.
❖ Thế kỉ XIII và XIX
- Chu Văn An (1292-1370): đã viết ra nhiều loại thuốc từ cây cỏ.
- Nguyễn Bá Tĩnh (Tuệ Tĩnh): đã viết bộ “Nam dược thần hiệu” gồm 580 vị thuốc nam với 3873
phương thuốc dân tộc ứng trị 184 loại bệnh.
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): đã phát hiện thêm 300 vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854
phương thuốc dân tộc.
❖ Thời kì đô hộ của thực dân Pháp (1858-1945)
Đa số thuốc chữa bệnh được đưa từ Pháp sang. Pháp không chủ trương phát triển sản xuất
dược ở nước ta, chỉ đào tạo một ít dược sĩ để bán và kinh doanh thuốc tại các cửa hiệu thuốc,
không có nghiên cứu hoặc sản xuất thuốc.
❖ Sau cách mạng tháng Tám
Bắt đầu sản xuất thuốc ở quy mô nhỏ, phục vụ nhu cầu chiến trường
- Sản xuất thuốc sốt rét từ lá cây thường sơn, vỏ cây sữa, vỏ cây canhkina.
- Sản xuất thuốc lị, tiêu chảy từ hạt khổ sâm.
- Sản xuất thuốc chữa ho từ cao cây bách bộ, nam bán hạ.
- Sản xuất cloroform, ete gây mê, bột bó, NaCl tiêm.
❖ Hòa bình lập lại (1954-1965)
- Sau 1954: thành lập xí nghiệp hóa dược-thủy tinh Hà Nội. ngoài sản xuất các hóa chất trng
kháng chiến, còn sản xuất các muối vô cơ.
- 1960: đại hội Đảng lần thứ III, đề ra mục tiêu xây dựng nhà máy kháng sinh và tăng cường
sản xuất hóa dược
❖ Sau 1975-nay
Sản xuất hóa dược tăng tiến chậm, chỉ có một số sản xuất nhỏ. Hiện nay, chính phủ đã chú trọng
đến công nghiệp hóa dược, đầu tư nghiên cứu để sản xuất một số nguyên liệu làm thuốc có nguồn
gốc từ thiên nhiên, tổng hợp và bán tổng hợp.
3
CHƯƠNG 2. THUỐC VÀ MỤC TIÊU CỦA THUỐC
2.1. Thuốc và đặc tính của thuốc
- Thuốc là các hợp chất tương tác với hệ thống sinh học để tạo ra phản ứng sinh học.
- Không có loại thuốc nào là hoàn toàn an toàn. Các loại thuốc hầu như đều có tác dụng dụng
phụ.
- Liều dùng của một hợp chất quyết định nó sẽ hoạt động như một loại thuốc hay một chất
độc.
- Chỉ số điều trị (TI) là tỉ lệ giữa liều dùng đủ tạo ra độc tính hay tử vong với liều dùng đủ
tạo ra phản ứng chữa trị hay không gây hại. Chỉ số điều trị càng cao cho thấy thuốc càng
an toàn.
- Thuốc có độc tính chọn lọc nghĩa là các loại thuốc này cho thấy khả năng chống lại các tế
bào ngoại lai hoặc bất thường nhưng không chống lại tế bào chủ bình thường.
2.2. Mục tiêu của thuốc
2.2.1. Cấu tạo tế bào
Hình 2.1: Cấu tạo điển hình của một tế bào động vật có vú
(Nguồn: An introduction to medicinal chemistry, Graham L. Pattrick, Oxford university express, 2013 )
Tế bào là đơn vị cấu tạo cơ bản nhất của mọi vật sống. Tất cả tế bào trong cơ thể con người
có cấu tạo bao gồm phần nhân và tế bào chất (cytoplasm) được bao quanh bởi màng tế bào (cell
membrance).
Quan sát dưới kính hiển vi điện tử, màng tế bào có cấu tạo gồm 2 lớp, mỗi lớp được tạo
bởi một hàng các phân tử phosphoglycerid được sắp xếp có trật tự. Lớp ngoài của màng được tạo
thành từ phosphatidylcholine trong khi lớp bên trong được tạo thành từ phosphatidylethanolamine,
phosphatidylserine và phosphatidylinositol. Mỗi phân tử phosphoglycerid bao gồm một nhóm đầu
phân cực và hai chuỗi dài kỵ nước (Hình 2.1).
4
Hình 2.2: Cấu tạo của phosphoglycerid
Nguồn: An introduction to medicinal chemistry, Graham L. Pattrick, Oxford university express, 2013.
Trong màng tế bào, hai lớp phospholipid được sắp xếp sao cho các đuôi kỵ nước hướng về
phía nhau và tạo thành vùng béo, kỵ nước, trong khi các nhóm chứa đầu ion được đặt ở bên trong
và bên ngoài bề mặt của màng tế bào. (Hình…).
Hình 2.3: Cấu trúc màng tế bào

Tuy nhiên, màng không chỉ được tạo thành từ các phospholipid mà còn có rất nhiều loại
protein nằm trong màng tế bào (Hình 2.3). Một số protein nằm ở bên trong hoặc bề mặt ngoài của
màng, những loại khác có một phần cấu trúc của chúng tiếp xúc với một bề mặt hoặc cả hai mặt
(protein xuyên màng). Vị trí của các protein này trong màng tế bào phụ thuộc vào cấu trúc của
acid amin cấu tạo nên chúng. Các loại protein nằm trong màng tế bào có một số lượng lớn các acid
amin kỵ nước, trong khi những phần nhô ra khỏi bề mặt chứa lượng lớn các acid amin ưa nước.
Ngoài ra, nhiều loại protein trên bề mặt cũng có các chuỗi carbohydrat ngắn gắn liền với chúng,
được gọi là glycoprotein.
Bên trong màng tế bào chứa tế bào chất, trong đó có hạt nhân (nucleus). Hạt nhân chứa mã
di truyền (DNA) và có chức năng điều khiển mọi hoạt động của tế bào. Ngoài ra, còn nhiều cấu
trúc khác trong một tế bào như ty thể, bộ máy Golgi và mạng lưới nội chất, ribosom,....
5
2.2.2. Mục tiêu tác động của thuốc
2.2.2.1. Protein
a) Cấu trúc của protein
Protein là những đại phân tử được cấu tạo theo nguyên tắc đa phân mà các đơn phân là các
acid amin. Chúng kết hợp với nhau thành một mạch dài nhờ các liên kết peptide (gọi là chuỗi
polypeptide). Các chuỗi này có thể xoắn cuộn hoặc gấp theo nhiều cách để tạo thành các bậc cấu
trúc không gian khác nhau của protein.
❖ Cấu trúc bậc một
Các acid amin nối với nhau bởi liên kết peptid hình thành nên chuỗi polypeptide mạch thẳng,
không phân nhánh. Đôi khi cũng có các liên kết disulfid nối cộng hóa trị giữa các các mạch phụ
(R) lại với nháu. Đầu mạch polypeptid là nhóm amin của acid amin thứ nhất và cuối cùng là nhóm
carboxyl của acid amin cuối cùng. Cấu trúc bậc một của protein thực chất là trình tự sắp xếp các
acid amin trên chuỗi polypeptide. Cấu trúc bậc một của protein có vai trò rất quan trọng vì trình
tự các acid amin trên chuỗi polypeptide sẽ thể hiện tương tác giữa các phần trong chuỗi
polypeptide, từ đó tạo nên hình dạng lập thể của protein và do đó quyết định tính chất cũng như
vai trò của protein. Sự sai lệch trong trình tự sắp xếp của các acid amin có thể dẫn đến sự biến đổi
cấu trúc và tính chất của protein.
Hình 2.4: Cấu trúc bậc một của protein

Nguồn: An introduction to medicinal chemistry, Graham L. Pattrick, Oxford university express, 2013
❖ Cấu trúc bậc hai

Là sự sắp xếp đều đặn các chuỗi polypeptide trong không gian. Chuỗi polypeptide thường
không ở dạng thẳng mà có cấu trúc xoắn và cấu trúc nếp gấp, được cố định bởi các liên kết hydro
giữa những acid amin gần nhau. Các cấu trúc bậc hai cơ bản gồm:
6
Hình 2.5: Cấu trúc xoắn  và phiến  của protein
Nguồn: https://ib.bioninja.com.au/higher-level/topic-7-nucleic-acids/73-translation/protein-structure
Xoắn 
Xoắn  là một phân đoạn polypeptid có kiểu gấp nếp mạch khung xoắn lại. Ở cấu trúc này
mọi O của nhóm -CO- của amino acid này sẽ tạo liên kết hydro với H thuộc nhóm -NH- của amino
acid kế cận. Kiểu sắp xếp có chu kì này tạo thành cấu trúc xoắn từ đầu amin đến đầu carboxyl vì
toàn bộ chất cho liên kết hydro có cùng chiều từ trên xuống dưới.
Phiến 
Các chuỗi polypeptid có thể được sắp xếp kế tiếp nhau tạo thành một loạt các nếp gấp gọi
là phiến (sheet); liên kết hydro được tạo bởi các đoạn kề nhau của chuỗi polypeptid. Các chuỗi
polypeptid trong một phiến có thể song song hoặc đối song (cùng hoặc ngược hướng amino –
carboxyl tương ứng).
❖ Cấu trúc bậc ba
Cấu trúc bậc ba của protein là cấu hình tổng thể của chuỗi polypeptid hay sắp xếp ba chiều của
amino acid. Cấu trúc bậc ba được làm ổn định bởi các tương tác kị nước giữa các nhóm R không
phân cực, liên kết hydro giữa các nhóm R phân cực và các liên kết peptid. Các tương tác này tương
đối yếu do vậy cấu trúc bậc ba không cứng nhắc mà luôn dao động nhỏ. Biến thiên của cấu trúc
này quan trọng đối với chức năng và điều hòa của protein nói chung và cấu trúc thụ thể nói riêng.
Hình 2.6: Cấu trúc bậc ba của protein

7
❖ Cấu trúc bậc bốn
Khi protein có nhiều chuỗi polypeptide phối hợp với nhau thì tạo nên cấu trúc bậc bốn của
protein. Các chuỗi polypeptide liên kết với nhau nhờ các liên kết yếu như liên kết hydro.
Hình 2.7: Cấu trúc bậc bốn của protein

b) Protein vận chuyển

Các protein vận chuyển có trong màng tế bào và có chức năng vận chuyển các acid amin,
đường, gốc acid nucleic qua màng tế bào để tế bào có thể tổng hợp protein, carbohydrat và acid
nucleic. Ngoài ra, chúng cũng rất quan trọng trong việc vận chuyển các chất dẫn truyền thần kinh
quan trọng. Phần protein vận chuyển trên bề mặt ngoài của màng tế bào chứa vị trí liên kết có thể
liên kết với phân tử phân cực, cất giữ nó trong khu vực ưa nước và đưa nó qua màng để giải phóng
ở phía bên kia màng.
Hình 2.8: Cơ chế vận chuyển của protein

c) Enzym
Enzyme cấu trúc bởi các phân tử protein, có tác dụng làm tăng tốc độ phản ứng hóa học trong
cơ thể. Chúng liên kết và biến đổi cấu trúc của các phân tử nhằm phục vụ cho nhiều hoạt động
khác nhau như hô hấp, tiêu hóa, chức năng cơ và thần kinh.
Enzyme tiếp xúc với các cơ chất theo mô hình “khóa và chìa khóa”. Mô hình này được giới
thiệu lần đầu năm 1894 và cập nhật với tên gọi mô hình khớp cảm ứng.
Ban đầu, theo mô hình “khóa và chìa khóa”, một enzyme chỉ có thể liên kết với một cơ chất
phù hợp, tương ứng “ổ khóa” và “chìa khóa”.
8
Tuy nhiên, theo mô hình khớp cảm ứng, enzyme khi tiếp xúc với cơ chất có thể biến đổi để
phù hợp với cơ chất. Nghĩa là một enzyme có thể liên kết với nhiều loại cơ chất khác nhau. Sau
khi cơ chất được khóa hoàn toàn và ở đúng vị trí thì quá trình xúc tác bắt đầu.
Hình 2.9: Quá trình xác tác của enzym

Hình 2.10: Mô hình “khóa và chìa khóa” và mô hình khớp cảm ứng
d) Thụ thể (receptor)

Các thụ thể tế bào (receptor) là thành phần đại phân tử (thường là các protein) tồn tại với một
lượng giới hạn trong tế bào hoặc trên bề mặt tế bào, đóng vai trò tham gia vào quá trình truyền tín
hiệu thông qua gắn kết với các phối tử.
Phối tử (ligand) là các chất truyền tin hóa học (chemical signal) được tiết ra từ các tế bào truyền
tín hiệu (signaling cells). Phối tử có thể là các chất hóa học, acid amin, protein, lipid; hoặc cũng
có thể là các hormon, các chất dẫn truyền thần kinh hoặc thuốc.
Thụ thể có chức năng nhận dạng phối tử và gắn kết đặc hiệu với các phối tử bằng liên kết hóa
học. Sau đó, chuyển tác dụng tương hỗ giữa phối tử và thụ thể thành một tín hiệu để gây ra được
đáp ứng tế bào. Thụ thể tế bào có tính đặc hiệu, tức là chỉ có thể gắn kết với một số phối tử nhất
định. Một cách đơn giản, thụ thể giống như một ổ khóa và phối tử chính là chìa khóa. Chỉ có những
chất chìa khóa (các phối tử nhất định) mới gắn được vào ổ khóa đó (thụ thể cụ thể.)
Khi phối tử liên kết với thụ thể tại vị trí tiếp hợp, một chuỗi các phản ứng đáp ứng sinh học sẽ
xảy ra sau đó, kèm theo đó là sự hoạt hóa hay bất hoạt hoạt động của các protein. Các phối tử hoạt
hóa thụ thể để dẫn truyền tín hiệu được gọi là chất chủ vận (hay còn gọi là chất đồng vận - agonist).
Ngược lại, một số phối tử có khả năng ức chế hoặc ngăn thụ thể tiếp nhận thông tin gọi là phối tử
9
đối vận (hay còn gọi là chất đối vận - antagonist). Các phối tử đối vận cạnh tranh với phối tử đồng
vận và do đó, ức chế hoạt tính của chất đồng vận.
Hình 2.11: Liên kết giữa chất truyền tin hóa học với thụ thể
2.2.2.2. Acid nucleic

Acid nucleic là đại phân tử hữu cơ có chức năng chứa đựng và bảo quản thông tin di truyền
của tế bào, bao gồm hai loại là DNA (deoxyribonucleic acid) và RNA (ribonucleic acid).
❖ DNA
DNA có cấu tạo từ các đơn phân nucleotid, mỗi nucleotid có cấu tạo gồm:
- Nucleosid
o Đường deoxyribose.
o Base nitơ: 2 loại chứa vòng purin (adenin, guanin), 2 loại chứa vòng pyrimidin
(cystosin, thymin).
- Gốc phosphat
Các nucleosid được liên kết với nhau thông qua các nhóm phosphat liên kết nhóm 5'-hydroxyl
của một đơn vị nucleosid với nhóm 3'-hydroxyl của đơn vị tiếp theo tạo nên các chuỗi
polynucleotid.
10
Hình 2.12: Liên kết giữa các nucleosid

Về cấu trúc không gian, DNA là chuỗi xoắn kép gồm 2 mạch polynucleotid xoắn đều quanh
một trục theo chiều từ trái sang phải. Hai mạch polypeptid liên kết với nhau nhờ mối liên kết ngang
(liên kết hydro) giữa 1 cặp base nitơ đứng đối diện theo nguyên tắc bổ sung (A liên kết với T bằng
2 liên kết hydro hay ngược lại; G liên kết với C bằng 3 liên kết hydro hay ngược lại).
Hình 2.13: Cấu trúc không gian của DNA

DNA có chức năng lưu trữ, bảo quản và truyền đạt thông tin di truyền về cấu trúc và toàn
bộ các loại protein của cơ thể sinh vật, do đó quy định các tính trạng của cơ thể sinh vật.
Thông tin di truyền trên DNA từ tế bào mẹ sang tế bào con thông qua cơ chế nhân đôi
DNA; còn truyền đạt thông tin di truyền từ nhân ra tế bào chất thông qua cơ chế phiên mã và dịch
mã.
Hình 2.14: Cơ chế nhân đôi của DNA

Nguồn: https://www.online-sciences.com/biology/dna-replication-steps-rules-dna-polymerase-enzymes-rna-primer-synthesis
11
Thông tin di truyền được chứa đựng trong DNA dưới hình thức mật mã (bằng sự mã hóa
bộ 3) cứ 3 nucleotid kế tiếp nhau trên 1 mạch đơn quy định 1 acid amin (aa) (mã bộ 3 hay bộ 3 mã
hóa = mã di truyền = đơn vị mã = 1 codon). Vậy trình tự sắp xếp các acid amin trong phân tử
protein được quy định bởi trình tự sắp xếp các nucleotid trong DNA. Mỗi đoạn của phân tử DNA
mang thông tin di truyền quy định cấu trúc của 1 loại protein được gọi là gen cấu trúc.
❖ RNA
Tương tự như cấu tạo của DNA, RNA có cấu tạo từ các đơn phân nucleotid, mỗi nucleotid có
cấu tạo gồm:
- Nucleosid
o Đường ribose.
o Base nitơ: 2 loại chứa vòng purin (adenin, guanin), 2 loại chứa vòng pyrimidin
(cystosin, uracil).
- Gốc phosphat
Hình 2.15: Cấu trúc ribose và Uracil

RNA có cấu trúc mạch đơn chỉ gồm một chuỗi polypeptid, gồm 3 loại:
- RNA thông tin (mRNA): sao chép đúng một đoạn mạch DNA theo nguyên tắc bổ sung
nhưng trong đó U thay cho T.
- RNA ribosom (rRNA): là thành phần cấu tạo nên ribosom.
- RNA vận chuyển (tRNA): 1 mạch polynucleotid nhưng cuộn lại một đầu
o Một đầu của tRNA có bộ ba đối mã, gồm 3 nucleotid đặc hiệu đối với aa mà nó vận
chuyển.
o Đầu đối diện có vị trí gắn aa đặc hiệu.
Hình 2.16: Quá trình phiên mã (transcription) của DNA tạo mRNA
12
Nguồn: https://opentextbc.ca/anatomyandphysiologyopenstax/chapter/protein-synthesis
Hình 2.17: Cấu trúc tRNA
Hình 2.18: Quá trình dịch mã-tổng hợp protein

Chức năng của RNA

- RNA thông tin: truyền đạt thông tin di truyền từ DNA (gen cấu trúc) tới ribosom.
- RNA vận chuyển: vận chuyển aa tương ứng tới ribosom (nơi tổng hợp protein).
- RNA ribosom: thành phần cấu tạo nên ribosom.
13
CHƯƠNG 3. DƯỢC LỰC HỌC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
3.1. Dược lực học
3.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Các mục tiêu phân tử chính của thuốc là protein (chủ yếu là enzyme, thụ thể, protein vận
chuyển) và acid nucleic (DNA và RNA). Đây là những phân tử lớn (đại phân tử) có khối lượng
phân tử khoảng vài nghìn đơn vị. Chúng lớn hơn nhiều so với các loại thuốc thông thường, có
trọng lượng phân tử vài trăm đơn vị.
Thuốc tương tác với mục tiêu đại phân tử thông qua quá trình liên kết. Trên bề mặt đại
phân tử thường có những khu vực có dạng rỗng hoặc dạng hẻm núi chứa các vị trí liên kết.
Một số loại thuốc tương tác với vị trí liên kết tạo thành một liên kết cộng hóa trị có độ bền
liên kết 200-400 kJ/mol. Tuy nhiên, hầu hết các loại thuốc đều cho tương tác yếu hơn bằng các
loại liên kết liên phân tử (intermolecular bond). Chúng bao gồm các liên kết tĩnh điện hoặc ion,
liên kết hydro, tương tác Van der Waals. Những liên kết này không bền như liên kết cộng hóa trị
tạo nên khung của một phân tử, do đó chúng có thể được hình thành và sau đó bị đứt gãy. Điều
này có nghĩa là có một trạng thái cân bằng diễn ra giữa thuốc có liên kết và không có liên kết với
mục tiêu của nó. Các lực liên kết đủ mạnh có thể giữ thuốc trong một khoảng thời gian nhất định
để thuốc có tác dụng lên mục tiêu, nhưng đủ yếu để cho phép thuốc rời đi khi nó đã hoàn thành
công việc của mình. Thời gian thuốc có tác dụng sẽ phụ thuộc vào số lượng liên kết giữa thuốc
với các phân tử liên quan đến việc giữ nó ở mục tiêu. Những loại thuốc có nhiều tương tác có khả
năng tồn tại lâu hơn những thuốc chỉ có một số ít. Các nhóm chức có trong thuốc đóng vai trò quan
trọng trong việc hình thành liên kết giữa các phân tử với vị trí liên kết của mục tiêu. Tuy nhiên,
khung carbon của thuốc cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc liên kết thuốc với mục tiêu
của nó thông qua các tương tác Van der Waals. Tại vị trí liên kết của mục tiêu cũng chứa các nhóm
chức năng và bộ khung carbon để có thể hình thành liên kết với các loại thuốc. Nghiên cứu về cách
các loại thuốc tương tác với mục tiêu của chúng thông qua các tương tác liên kết và tạo ra tác dụng
dược lý được gọi là dược lực học.
14
Hình 3.1: Trạng thái cân bằng giữa thuốc chưa liên kết và thuốc đã liên kết
Dược lực học phân tử diễn tả tác dụng sinh học trên cơ sở tương tác giữa thuốc và các phân
tử đặc hiệu, phức phân tử hay một phần của chúng, đặc trưng cho chất nền hoạt động gọi là “chất
cảm thụ đặc hiệu” hay chất cảm thụ.
Sự tương tác giữa các chất có tác dụng sinh học và chất thụ cảm phụ thuộc vào:
- Ái lực hóa học của phân tử hoạt chất và chất cảm thụ.
- Sự sắp xếp thuận lợi nhất (như chìa khóa và ổ khóa).
- Sự thích hợp, bao gồm các ý nghĩa về:
o Kích thước, vị trí không gian, bản chất và vị trí nhóm tác dụng trong phân tử hoạt
chất.
o Khả năng phản ứng, cấu trúc và hoạt tính của chất cảm thụ.
Ngoài ra, dược lực học còn nghiên cứu tác dụng của thuốc đối với cơ thể
- Tác dụng có thể là tác dụng mong muốn (tác dụng chính, đáp ứng mục đích điều trị) gọi là
tác dụng trị liệu (therapeutic effects). Hoặc có thể là tác dụng không mong muốn, gồm các
tác dụng phụ (không đáp ứng mục đích điều trị nhưng không độc hại và có thể có tác dụng
có hại (tác dụng độc).
- Tác dụng có thể xảy ra khi hai hay nhiều hoạt chất tác dụng đồng thời trên một cơ thể gọi
là tương tác. Các tương tác xảy ra theo nhiều kiểu, có thể là hiệp đồng hay đối kháng.
Hiệp đồng tăng cường: tác dụng của hai hoạt chất phối hợp làm tăng cường tác dụng của nhau.
Hiệp đồng cộng: hai hoạt chất phối hợp không ảnh hưởng tác dụng của nhau, nhưng cùng đích tác
dụng.
Hiệp đồng tương hỗ: hai hoạt chất không cùng đích tác dụng, trong đó một hoạt chất không có tác
dụng, nhưng sự phối hợp có thể làm tăng tác dụng của hoạt chất còn lại.
15
Tác dụng đối kháng (antagonist) khi một hoạt chất có thể cản trở một phần hay hoàn toàn tác dụng
của hoạt chất khác.
3.1.2. Các loại liên kết giữa thuốc và mục tiêu
a) Liên kết tĩnh điện hay liên kết ion
Liên kết ion hoặc liên kết tĩnh điện là liên kết mạnh nhất trong số liên kết giữa các phân tử (20-
40 kJ/mol) và hình thành giữa các nhóm có điện tích trái dấu (Hình …). Độ mạnh của tương tác
tỷ lệ nghịch với khoảng cách giữa hai nguyên tử mang điện tích và nó còn phụ thuộc vào bản chất
của môi trường, trong môi trường kỵ nước mạnh hơn trong môi trường phân cực. Thông thường,
các vị trí liên kết của các đại phân tử có tính chất kỵ nước hơn so với bề mặt và vì vậy điều này
làm tăng tác dụng của tương tác ion.
Hình 3.2: Liên kết tĩnh điện (ion) giữa thuốc và mục tiêu
b) Liên kết hydro

Một liên kết hydro thường xảy ra giữa một dị nguyên tử giàu điện tử và một hydro thiếu điện
tử (Hình…). Các dị nguyên tử giàu electron phải còn một cặp electron tự do và thường là oxy hoặc
nitơ. Nhóm chức cung cấp nguyên tử giàu điện tử để nhận liên kết hydro gọi là chất nhận hydro
(hydrogen bond acceptor HBA). Hydro thiếu điện tử thường được liên kết bằng liên kết cộng hóa
trị với nguyên tử có độ âm điện lớn (như oxy hoặc nitơ). Nhóm chức chứa hydro như vậy được
gọi là chất cho hydro (hydrogen bond donor HBD). Một số nhóm chức có thể hoạt động như HBA
và HBD như nhóm -OH, -NH2.
16
Hình 3.3: Liên kết hydro giữa thuốc và mục tiêu

Nguồn: An introduction to medicinal chemistry, Graham L. Pattrick, Oxford university express, 2013 .
c) Tương tác Van der Waals
- Tương tác định hướng (lưỡng cực-lưỡng cực): Các phân tử phân cực hút lẫn nhau bằng các
lực ngược dấu của lưỡng cực phân tử. Nhờ vậy mà phân tử này định hướng lại với phân tử
kia theo một trật tự xác định.
- Tương tác cảm ứng: Khi phân tử không phân cực tiến gần đến phân tử phân cực thì dưới
ảnh hưởng của điện trường gây ra bởi lưỡng cực, các phân tử không phân cực bị cảm ứng
điện và xuất hiện lưỡng cực cảm ứng. Sau đó các phân tử hút nhau bằng các lực ngược
dấu. Lực cảm ứng càng mạnh khi phân tử phân cực có momen lưỡng cực càng lớn.
- Tương tác khuếch tán: Là lực hút xuất hiện nhờ các lưỡng cực tạm thời trong phân tử.
Trong phân tử, các điện tử luôn ở trạng thái chuyển động liên tục và các hạt nhân nguyên
tử luôn dao động quanh vị trí cân bằng. Do vậy sự phân bố điện tích âm và dương thường
xuyên bị lệch khỏi vị trí cân bằng, làm xuất hiện những lưỡng cực tạm thời trong phân tử.
Lưỡng cực tạm thời luôn xuất hiện, triệt tiêu, đổi dấu... và có tác dụng cảm ứng đối với
phân tử bên cạnh. Do đó các phân tử không phân cực cũng có thể hút lẫn nhau nhờ lưỡng
cực tạm thời này. Loại lực này gọi là lực khuếch tán.
Hình 3.4: Tương tác Van der Waals giữa các vùng kị nước của thuốc và mục tiêu
- Lực đẩy: Khi các phân tử tiến đến gần nhau, các mây điện tử bắt đầu xen phủ vào nhau
thì giữa các phân tử bắt đầu xuất hiện lực đẩy. Lực đẩy tăng khi khoảng cách giữa các
phân tử giảm.
3.2. Dược động học
Khi đưa một chất thuốc vào cơ thể, thuốc phải trải qua một quá trình dược động học, đó là hấp
thu (absorption), phân bố (distribution), chuyển hóa (metabolism), thải trừ (elimination), được gọi
tắt là ADME.
- Hấp thu là quá trình vận chuyển dược chất từ nơi dùng tới tuàn hoàn chung qua các màng
sinh học. Để hấp thu dược chất phải hòa tan trong dung dịch sinh học trước khi qua màng.
- Phân bố: sau khi đã hấp thu vào máu, thuốc kết hợp với protein-huyết tương, phần không
kết hợp được máu vận chuyển đến các các mô. Tại đây, thuốc gắn với thụ thể đặc hiệu, vào
vị trí đích để phát huy hoạt tính. Khi lượng thuốc đạt tới một giới hạn nhất định thì sẽ có
17
tác dụng điều trị.

- Chuyển hóa: khi vào cơ thể, thuốc bị tác động của các hệ men và trải qua một loạt các phản
ứng chuyển hóa (oxy hóa, thủy phần, liên kết,…) làm thay đổi tính chất lý hóa (phàn tử
nhỏ hơn, dễ tan trong nước hơn,..) để dễ đào thải.
- Thải trừ: sau khi chuyển hóa thành các phân tử dễ tan, thuốc được đào thải ra ngoài dưới
dạng các sản phẩm chuyển hóa, qua đường nước tiểu, phân, mồ hôi, hô hấp,…
Hấp thu và thải trừ là hai quá trình song song để tránh thuốc bị tích lũy trong cơ thể. Khi có
rối loạn cơ quan chuyển hóa (gan) hay thải trừ (thận), thuốc sẽ dễ bị tích lũy gây ngộ độc.
Hình 3.5: Số phận của thuốc trong cơ thể

Nguồn: https://phacdochuabenh.com/tuong-tac-thuoc/10.php
18
CHƯƠNG 4. CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO THUỐC MỚI
Mục đích của hóa trị liệu là phát minh ra các thuốc mới và xây dựng những công thức trị liệu.
Tiền đề để tạo ra một dược phẩm mới là những khái niệm được tích lũy về:
- Lý thuyết và thực nghiệm.
- Mối liên quan giữa cấu trúc và các đặc tính lý hóa.
- Mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính dược của các hợp chất hóa học.
Việc xác định mối quan hệ cấu trúc hóa học và tác dụng của một chất trên cơ thể có một ý nghĩa
to lớn không những trên phương diện sinh học mà còn cho phép tổng hợp có định hướng những
thuốc có tác dụng dược lý như mong muốn.
4.1. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học
4.1.1. Sự ảnh hưởng của cấu trúc phân tử
Một phân tử có tác dụng sinh học có thể mang hai thành phần cấu tạo chính là khung phân
tử và nhóm chức (quyết định kiểu tác dụng sinh học).
Một phân tử có tác dụng sinh học có thể mang hai nhóm chức: nhóm tác dụng (nhóm hoạt
tính) và nhóm ảnh hưởng (có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của phân tử).
Nhiều giai đoạn chuyển hóa chịu ảnh hưởng lý hóa tính của phân tử và phụ thuộc vào đặc
điểm cấu trúc (như hệ số phân chia trong lipid và nước, sự phân cực, mật độ điện tử,…). Tuy vậy,
ta có thể dự đoán ảnh hưởng của một số nhóm tới một cấu trúc phân tử nhất định.
Cấu trúc hóa học của một hợp chất bao gồm: vị trí không gian của các nguyên tử trong
phân tử, các mối liên kết giữa chúng và ảnh hưởng tương hỗ giữa các nguyên tử không nối trực
tiếp với nhau.
4.1.1.1. Cấu tạo nhóm chức
Trong số các nhóm chức có thể ảnh hưởng tới tác dụng sinh học của một phân tử khi thay
đổi cấu trúc có thể nói đến: nhóm hydroxyl, thiol, halogen, carboxyl, nitro, amin, alkyl. Đây là
những nhóm thường gặp trong phân tử thuốc. Mức độ ảnh hưởng của những nhóm đó tới tính chất
và sự biến đổi tác dụng sinh học còn tùy thuộc phân tử có nhóm thế đó, cũng như vị trí của nhóm
thế.
a) Các nhóm alkyl
Thường có tác dụng sinh học thấp hơn các chất chưa alkyl hóa ban đầu tương ứng.
Các nhóm alkyl khác nhau hình thành ra các hợp chất có tính chất vật lý khác nhau. Các hợp chất
có nhóm alkyl ở vị trí bên cạnh có thể gây cản trở không gian, làm giảm khả năng phản ứng của
hợp chất, từ đó giảm tác dụng sinh học của thuốc.
- Gắn các nhóm alkyl vào các hợp chất độc (cyanur, hợp chất arsenic) sẽ làm giảm độc tính
19
do tạo các hợp chất cơ kim.

- Alkyl hóa các nguyên tử trong nhóm amin, hydroxyl, carboxyl làm giảm hoạt tính sinh học
hoặc thay đổi lý tính (độ tan, độ phân tán,…) do phân tử có sự hình thành các nhóm chức
năng mới (ether, ester,…).
- Chiều dài của chuỗi gốc no đưa vào phân tử là một trong những yếu tố quan trọng ảnh
hưởng dến hoạt tính và độc tính của thuốc. Thường thì tác dụng tăng lên khi các chuỗi no
dài đến 6 nguyên tử carbon.
- Khi đưa một nhóm alkyl vào phân tử benzen sẽ tăng thêm độc tính của chúng với cơ thể.
Hơn nữa, gốc alkyl càng dài thì độc tính càng cao. Khi có hai gốc alkyl thì độc tính giảm,
đặc biệt ở vị trí ortho và para.
b) Các amin
Các amin bậc nhất thường có độc tính cao hơn và thường có hiệu lực cao hơn các amin bậc hai,
các amin bậc ba có hiệu lực thấp nhất.
- Các amin bậc nhất: kích thích thần kinh trung ương và gây co giật.
- Các amin bậc hai, baack ba làm tăng độc tính khi đưa vào phân tử các hợp chất no hay
thơm.
- Chuyển amin bậc ba lên muối amonium bậc bốn sẽ làm thay đổi tính chất dược lực. Từ
độc tố gây co giật biến thành những chất phong bế hạch thần kinh.
c) Các alcol và phenol
Các alcol có tác dụng kích thích yếu hơn các hydrocarbon tương ứng và hoạt tính cũng giảm
dần khi tăng các nhóm -OH. Nhóm hydroxyl khi bị ete hóa thường giảm tác dụng sinh học. Este
hóa cũng gây nên trường hợp tương tự trừ khi este tạo thành dễ thủy phân để giải phóng ngược trở
lại alcol.
Ngược lại với các alcol, các hợp chất phenol mang tính chất acid. Chúng có độc tính cao hơn
các dẫn xuất. Khi đưa các nhóm carboxyl hoặc sulfon vào các hợp chất phenol sẽ cải thiện và làm
giảm tác dụng sinh học của chúng, còn với ester hóa sẽ cải thiện rất đáng kể tác dụng so với ban
đầu.
d) Các aldehyd, keton và acid carboxylic
Các aldehyd thường có khả năng phản ứng cao hơn các keton nên aldehyd có tác dụng sinh
học mạnh hơn. Khi đưa nhóm chức acid carboxylic vào một phân tử thuốc thì thường làm tăng
hoạt lực sinh học của các hợp chất đó do khả năng hòa tan trong nước tăng lên.
e) Các halogen
Nhóm halogen làm tăng hoạt tính, cường độ hoạt lực và cả độc tính của các hợp chất.
- Hoạt tính phụ thuộc vào bản chất halogen.
- Cường độ hoạt lực và độc tính phụ thuộc số lượng và vị trí halogen trong phân tử.
20
- Halogen gắn vào vòng thơm và no làm tăng độc tính của hợp chất.
f) Các nhóm thiol
Thiol là nhóm có khả năng phản ứng mạnh. Chúng có những đặc trưng cơ bản như dễ bị oxy
hóa, tác dụng với các kim loại nặng và các hợp chất có liên kết đôi. Những đặc trưng này được sử
dụng tạo ra các dược phẩm làm thuốc giải độc và kháng khối u.
4.1.1.2. Các nhóm mang hoạt tính
Trong nhiều loại hợp chất có tác dụng sinh học thường có những nhóm nguyên tử nhất định, không
đổi. Các nhóm nguyên tử này hoặc các phần nhất định của phân tử được coi là cần thiết cho tác
dụng đặc hiệu, được định nghĩa là nhóm mang hoạt tính (nhóm có tác dụng trị liệu). So sánh công
thức cấu tạo của một số hợp chất tự nhiên có thể nhận thấy chúng có một số nhóm chung.
n = 2,3
X = N, O, OH, OCO, ether oxid, gốc chưa no
Nhiều hợp chất thiên nhiên có cùng nhóm chức trên được dùng làm khuôn mẫu để tổng hợp các
thuốc có tác dụng gây tê, kháng histamin, thuốc trị sốt rét,…
Kích thích thần kinh Chống co thắt
Gây tê Trị sốt rét

4.1.1.3. Bản chất của khung phân tử mang nhóm hoạt tính
Trên thực tế không phải bao giờ sự có mặt của một nhóm mang hoạt tính cũng tạo nên tác
dụng biết trước cho phân tử. Bởi vì hoạt tính sinh học của một chất còn phụ thuộc vào bản chất
của khung phân tử có gắn nhóm chức mang hoạt tính. Giữa khung và nhóm gắn có ảnh hưởng
tương hỗ, từ đó xuất hiện tác dụng của tổng thể, tức là toàn bộ phân tử.
Nhóm có hoạt tính gắn vào các khung khác nhau có thể có tác dụng khác nhau
21
Sự thay đổi khung gắn đôi khi có thể tạo tác dụng ngược
Sự thay đổi vị trí gắn có thể làm thay đổi hẳn tác dụng
Vì vậy, khi nghiên cứu sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng phải chú ý không chỉ các nhóm
nguyên tử mà cả phân tử.
4.1.1.4. Kích thước, khoảng cách, vị trí giữa các nhóm hoạt động
a) Kích thước của phân tử
Kích thước của phân tử tăng sẽ làm tăng độ hấp phụ và độ liên kết. Như vậy, khi phân tử thuốc
vượt quá một kích thước nào đó sẽ khó đạt tới nồng độ tối ưu để gây hiệu lực ở ngăn đích, nơi có
sự tương tác giữa hoạt chất và chất thụ cảm.
Khi tổng hợp một loạt chất đồng đẳng, một dãy chất mà tính chất lý hóa thay đổi thì tác dụng
và cơ chế tác dụng cũng thay đổi dần. Từ đó, nhà nghiên cứu có thể phát hiện một số chất có tác
dụng tối ưu.
Khi biến đổi gốc R theo hướng tăng dần độ dài

-CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13 đã
nhận thấy Cinchocain có tác dụng gây tê tối đa
khi R = C4H9
22
b) Khoảng cách giữa các nhóm hoạt động
Khoảng cách giữa các nhóm trong phân tử hay giữa các vị trí của chúng có thể xác định bằng
phương pháp dùng tia X hoặc bằng khúc xạ điện tử.
Phần lớn các thuốc khi vào cơ thể được gắn kết với các thụ thể ở mức độ nhất định, mà các
thụ thể chủ yếu là các albumin. Tính chất đặc trưng về cấu tạo của các albumin lại là peptid.
Khoảng cách giữa các liên kết peptid hay vị trí không gian của chúng lại rất có quy luật, bởi vì hầu
hết các liên kết peptid được hình thành từ nhóm -carboxyl và -amino của toàn bộ các amino
acid gắn kết với nhau.
Khoảng cách giữa các liên kết peptid được coi là giống nhau và khoảng cách đó của peptid
mạch thẳng là 3.61 Å.
Các nhà nghiên cứu hoạt tính sinh học của nhiều loại nhóm hợp chất, nhiều nhóm hoạt chất
làm thuốc chứa các nhóm chức khác nhau cho thấy trong một dãy hợp chất có tác dụng làm thuốc
tối ưu, khoảng cách nội phân tử của chúng đều có sự giống nhau, cũng như cấu trúc không gian
của chúng phần lớn là trùng nhau.
Khoảng cách cần thiết giữa các nhóm hoạt động tạo điều kiện cho sự tương tác giữa các nhóm
này với chất thụ cảm. Kích thước của phân tử và khoảng cách giữa các nhóm hoạt động cần phải
tương úng với hình thể phân tử để đảm bảo mức độ mềm dẻo hay cứng nhắc cần thiết,
Ở các dẫn xuất của estrogen, khoảng cách giữa hai nhóm hydroxyl có hoạt tính là 14.5 Å
(4x3.61) để cho hợp chất đó có tác dụng. Trans-diethylestilbestrol có khoảng cách giữa hai nhóm
hydroxyl là 14.5 Å nên nó có tác dụng của estrogen, còn đồng phân cis-diethylstilbestrol hai nhóm
hydroxyl có khoảng cách gần nhau nên có tác dụng rất yếu.
23
c) Vị trí các nhóm hoạt động
- Vị trí các nhóm tạo điều kiện thuận lợi hay không thuận lợi đến sự tương tác với chất thụ
cảm.
Ví dụ: Trong các đồng phân vị trí của acid amino salicylic, chỉ có acid p-amino salicylic mới có
tác dụng kháng lao.
Acid p-amino salicylic

- Việc thay đổi các nhóm chức từ vị trí này sang vị trí khác thường làm giảm mạnh hiệu lực,
có thể biến mất hoàn toàn hoặc có tác dụng khác hẳn.
Ví dụ: thay đổi vị trí nhóm thế làm mất hiệu lực
(Vitamin PP) (không có hoạt tính vitamin) (kháng lao) (không có hoạt tính kháng lao)
4.1.1.5. Đồng phân hóa học
a) Đồng phân quang học
- Các chất đối quang có hóa tính như nhau nhưng khác nhau về tính quang học. Trong điều
kiện như nhau, chúng làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực với cùng một trị số đo, nhưng
chất này làm quay phải (+), chất kia làm quay trái (-) và thường có tác dụng sinh học khác
nhau.
Hình 4.1: Tương tác của 2 đồng phân (R) và (S)-Adrenaline với chất thụ cảm.
Đồng phân (R) tương tác mạnh với chất thụ cảm với 3 tương tác, trong khi đồng phân (S) chỉ có
24
2 tương tác nên có hoạt tính kém hơn

Nguồn: https://www.stereoelectronics.org/webSC/SC_04.html
Trong một số trường hợp đồng phân quang học lại không ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học
học, ví dụ các đồng phân quang học của camphor đều có tác dụng như nhau. Như vậy, nhiều trường
hợp tác dụng sinh học không phụ thuộc vào cấu hình tuyệt đối của phân tử.
- Các chất không đối quang hay không có quang hoạt có nhiều lý hóa tính giống nhau nhưng
do cấu hình tuyệt đối (dạng S và R) khác nhau nên tốc độ phản ứng cũng khác nhau.
b) Đồng phân hình học
Đồng phân hình học có cùng công thức thực nghiệm nhưng khác nhau về cấu hình cis,
trans hay E, Z nên tác dụng sinh học cũng có thể khác nhau. Đồng phân hình học xuất hiện
do sự trở ngại về sự quay tự do của các nguyên tử trong phân tử gây ra bởi nối đôi hay một
hệ thống vòng cứng nhắc, không ở trên cùng một mặt phẳng, do đó đó một số nhóm có vị
trí khác nhau trong không gian.
Tác dụng long đờm, lợi tiểu

c) Đồng phân cấu dạng
Cấu dạng không những ảnh hưởng tới cấu trúc của phân tử mà đôi khi ảnh hưởng ảnh đến mức
độ phản ứng của chúng. Đặc biệt các đồng phân cấu dạng ảnh hưởng rõ rệt đến lý hóa tính của hợp
chất. Vì vậy, một hoạt chất cần được xác định cấu hình của các nguyên tử cùng với cấu dạng phù
hợp cho tác dụng sinh học của chất.
4.1.2. Sự ảnh hưởng của tính chất hóa lý
Cấu trúc hóa học của phân tử không phải là yếu tố duy nhất ảnh hưởng đến hoạt tính của
thuốc. Thuốc cần phải đưa vào cơ thể đúng chỗ và đặt vào những điều kiện cần thiết để có thể tác
dụng với chất nền sinh học. Do đó dược chất cần có những đặc tính lý hóa để đảm bảo thuốc được
phân phối đến mục tiêu.
a) Độ hòa tan
Đảm bảo sự phân phối thuốc trong cơ thể và quy định rất nhiều tính dược của thuốc như dự đoán
hiệu quả tác dụng sinh học, quyết định sự thấm qua của thuốc từ ruột non vào máu.
Có thể sơ bộ xác định được độ hòa tan của thuốc dựa vào quy luật chung đã được biết về sự tương
hỗ của các các nhóm chức đối với tính ưa nước hoặc kỵ nước của thuốc. Ái lực với nước giảm đi
khi đưa vào phân tử các nhóm với thứ tự sau:
25
Các gốc ưa nước: carboxyl → hydroxyl → aldehyd → keton → amin → amid → imid.
Các gốc kỵ nước: methyl → methylen → ethyl → propyl → phenyl.
b) Quá trình thấm hút
Quá trình thấm hút của thuốc phụ thuộc vào pH của môi trường. Bằng cách thay đổi pH của môi
trường khi đưa thuốc vào có thể tăng hoặc giảm số lượng phân tử không phân li và như vậy có thể
đẩy mạnh hoặc làm yếu đi quá trình thâm nhập của thuốc vào tế bào.
c) Tính acid và tính kiềm
Kích thích và làm đông các mô (do tạo thành albumin). Sức tác động càng tăng tăng khi độ phân
li của axit tăng. Trong thực tế người ta dùng một lượng đáng kể thuốc là các chất lưỡng tính (phân
tử có cả tính kiềm và tính acid).
d) Khối lượng phân tử
Là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến hoạt tính
- Các hydrocarbon có khi tăng khối lượng phân tử thì giảm hoạt tính và độc tính.
- Các polymer tùy thuộc vào khối lượng phân tử mà biến đổi thuộc tính.
d) Sức căng bề mặt
Có ý nghĩa trong một loạt quá trình sinh học học như ảnh hưởng đến phát triển của cầu khuẩn
ăn và những vi khuẩn khác các người ta cũng nhận thấy có sự liên quan giữa sức căng bề mặt và
tác dụng gây ngủ của thuốc
Mỗi yếu tố trên đây không tự quyết định việc hình thành các hoạt tính của thuốc, nó phụ thuộc
lẫn nhau và tùy thuộc vào cấu trúc hóa học cũng như các thông số khác. Trong mỗi nhóm, các hợp
chất hóa học có mối quan hệ tương hỗ nhất định giữa cấu trúc hóa học, tính chất và tác dụng sinh
học.
4.1.3. Nghiên cứu mối liên quan định lượng giữa cấu trúc và tác dụng
Mối liên quan giữa cấu trúc phân tử và tác dụng sinh học gọi tắt là mối liên quan cấu trúc-tác
dụng (Structure-Activity Relationships = SAR) trước đây chỉ được hiểu một cách định tính. Ngày
nay mối liên hệ này có thể được tính toán chính xác theo các mô hình toán học. Do đó, mối liên
quan cấu trúc-tác dụng được gọi là mối liên quan định lượng cấu trúc-tác dụng và là tổng của các
mối liên quan giữa:
- Cấu trúc - tính chất (Structure – Property Relationships = SPR)
- Tính chất - tác dụng (Property – Activity Relationships = PAR)
- Cấu trúc - tác dụng (Structure-Activity Relationships = SAR)
Mục đích nghiên cứu
Thông thường từ một mẫu có thể là dẫn chất tổng hợp hay hợp chất tự nhiên có hoạt tính đã biết,
người ta nghiên cứu biến đổi cấu trúc (thay đổi nhóm thế, nhóm mang hoạt tính hay vòng) để tạo
ra các hợp chất mới có hoạt tính sinh học được cải thiện. Việc biến đổi cấu trúc như vậy được thực
26
hiện với nhiều mục tiêu khác nhau như:

- Tăng cường hiệu lực của thuốc ví dụ kháng sinh phổ hẹp thành phố rộng, kháng sinh kiềm
khuẩn yếu thành diệt khuẩn mạnh, thuốc có tác dụng giảm đau đau yếu thành thuốc giảm
đau mạnh.
- Làm giảm thiểu các tác dụng phụ của thuốc, làm mất đi các tác dụng độc hại
- Biến tác dụng phụ thành tác dụng chính tác dụng trị liệu chuyên biệt.
- Tìm các chất đối kháng các chất có tác dụng giải độc đặc hiệu.
- Thay đổi tính chất lý hóa.
- Thu gọn, làm đơn giản hóa cấu trúc phân tử bằng cách cắt bỏ một số nhóm chức hoặc vòng
không cần thiết.
a) Các hướng nghiên cứu biến đổi cấu trúc
Tác dụng sinh học được lượng hóa và được coi là do toàn bộ phân tử quyết định. Tuy nhiên,
khi thay thế hoặc biến đổi nhóm chức có thể nhận thấy ảnh hưởng của một số nhóm nguyên tử đến
một mặt tác dụng nào đó. Vì vậy, việc gắn các nhóm thế vào nhóm mang hoạt tính
(pharmacophore) hoặc vào khung cơ bản có thể xác định được hoạt tính sinh học của hợp chất.
Thông thường sự chuyển đổi các nhóm chức có ảnh hưởng tới tác dụng của hoạt chất rõ rệt nhất
là ở trong cùng dãy đồng đẳng hay trong các chất đồng thể tích điện.
- Tổng hợp các cấu trúc tương tự
Bảng 4.1: Tổng hợp thuốc mới có tác dụng tốt hơn chất mẫu
Cấu trúc chung của các barbituric
X = O : barbituric
X = S: thiobarbituric
Biệt dược R1 R2 R3 X Tác dụng
Chất mẫu tác dụng an thần,

Barbital -C2H5 -C2H5 H O
gây ngủ
Phenobarbital -C2H5 H O Thêm tác dụng chống co giật
Tác dụng chống co giật mạnh

Mephobartial -C2H5 -CH3 O
hơn
Butobartial -C2H5 -C4H9 H O An thần, gây ngủ, giảm đau
Pentobartial -C2H5 H O An thần, gây ngủ, tiền mê

27
Thiopental -C2H5 H S Gây mê ngắn (30-60 phút)
- Tổng hợp các cấu trúc được thu gọn hay mở rộng
Bảng 4.2: Tổng hợp hợp chất có cấu tạo thu gọn hay mở rộng dựa trên chất mẫu Atropin
Chất mẫu Atropin Các thuốc có cấu trúc thu gọn hay mở rộng
Ester tropinic của acid tropic Thêm một nhóm isopropyl Bớt một nhóm -CH2
Giảm co thắt cơ trơn, giảm Giảm co thắt cơ trơn, tác

Giãn đồng tử ngắn hơn
tiết của các tuyết, giãn đồng dụng chọn lọc trên khí phế
atropin
tử kéo dài quản
- Thay thế các nhóm đồng thể tích điện sinh học (bioisosteres)
Đồng thể tích điện hay tương đồng lập thể (isosteres) là những ion hay phân tử giống nhau về cấu
trúc lập thể-điện tử, do đó, có cùng hình dạng
Quy tắc Grimm: các nhóm nguyên tử (các nhóm đồng thể tích điện) có cùng số điện tử hóa trị có
thể tương đương về tính chất.
Số điện tử
6 7 8 9 10
C N O F Ne
CH NH OH FH
CH2 NH2 OH2
CH3 NH3
CH4
28
Theo Meyer: đồng thể tích điện là nguyên tử, ion hay phân tử mà lớp điện tử ngoài cùng cũng có
thể coi như giống nhau.
Nguyên lý đồng thể tích điện thường được ứng dụng trong mối liên quan giữa cấu trúc và
tác dụng. Trong một thuốc khi thay thế một nguyên tử một nhóm nguyên tử hay một vòng bằng
một nhóm đồng thể tích điện tương ứng, dẫn xuất mới tạo thành có thể có hoạt tính.
Đồng thể tích điện sinh học là các nhóm đồng thể tích điện có sự tương đương về tác dụng sinh
học.
- Nhóm đồng thể tích điện sinh học cổ điển
o Nhóm hóa trị một
o Nhóm hóa trị hai
o Nhóm hóa trị ba
o Nhóm hóa trị bốn
o Các vòng tương đương
Hóa trị 1 Hóa trị 2 Hóa trị 3 Hóa trị 4 Các vòng
-F, -Cl, - -CH2- −N= =C= - −CH= -O-

Br, -I CH=CH-
-OH, -SH -O- −P= =Si= -S- −NH= -S-
-NH2, -PH2 -S- −As= =N+= -CH2-
-CH3 -Se- −Sb= =P= -NH-
-Te- −CH= =As=
=Sb+=
- Nhóm đồng thể tích điện khác cổ điển

Carbonyl
29
Carboxyl
Amide
Ester
Hydroxyl
Halogen
30
Thioether
Benzene
- Thay thế các nhóm đồng đẳng hóa học

Đồng đẳng hóa học (homologation) là các nhóm gắn chỉ hơn kém nhau 1 đơn vị cơ bản methylen
(-CH2-). Sự kéo dài mạch hoặc thu ngắn mạch carbon có thể làm thay đổi tính chất dược động học
và tác dụng. Thường sự gắn thêm các mạch carbon có thể cải thiện hoạt tính của thuốc do làm tăng
độ hòa tan của hoạt chất trong chất béo, tạo thuận lợi cho việc vận chuyển thuốc qua màng tế bào.
Tuy nhiên, nếu kéo dài quá sẽ làm giảm tính ưa nước gây khó khăn cho việc vận chuyển hoạt chất
đến nơi tác dụng.
Một số trường hợp đồng đẳng hữu cơ khác nhau bởi liên kết vinyl.
- Tổng hợp các tiền chất (precursor)
Tiền hoạt chất là những chất được tổng hợp sao cho chỉ phát huy tác dụng sinh học sau khi đã vào
cơ thể và chịu tác động của các men trong cơ thể sinh vật.
Tiền hoạt chất sinh học là những hợp chất khi được đưa vào cơ thể sẽ bị chuyển hóa bởi các phản
ứng hóa sinh trong cơ thể (như thủy phân, oxy hóa,…) ra để giải phóng ra hoạt chất có hiệu lực trị
liệu.
Ví dụ: Các tiền hoạt chất của Ampicillin
Các tiền chất của Ampicillin được sử dụng để khi khi hấp thu vào cơ thể thuốc ở dưới dạng tạm
thời không biến đổi sau đó sẽ bị thủy phân trở lại Ampicillin. Có 2 cách để đạt mục tiêu này:
Sử dụng hai vị trí bảo vệ tạm thời hoặc chức amin của Ampicillin như hetacillin và metampicillin
hoặc tạo nhóm ester ở chức acid trên C2 như pivampicllin và bacampicillin. Các tiền chất này khi
được hấp thu vào máu, đầu tiên nhóm ester ở đầu nhánh sẽ bị thủy phân bởi enzym esterase, sau
đó bị thủy phân tức thời để cho trở lại Ampicillin.
31
Bảng 4.3: Các tiền hoạt chất của Ampicillin
Công thức của các tiền chất
Tiền hoạt chất R1 R
Pivampicillin
Bacampicillin
Hetacillin K
Metampicillin Na
b) Hướng nghiên cứu dựa trên hiểu biết về các thụ thể sinh học
Chất thụ thể (receptor) có trong một số tế bào của cơ thể có khả năng liên kết hiệu quả với phân
tử của một chất khác để gây ra đáp ứng sinh học. Sự liên kết của thuốc vào thụ thể có thể theo
nhiều kiểu liên kết khác nhau như liên kết hydro, liên kết ion, liên kết Van der Waals,…
Trong cơ thể có nhiều loại thụ thể:
- Thụ thể cholinergic: thụ thể muscarinic và thụ thể nocotinic.
- Thụ thể adrenergic: thụ thể -adrenergic và -adrenergic
- Thụ thể histaminic: thụ thể H1, thụ thể H2.
- Thụ thể serotoninergic: thụ thể S1, thụ thể S2.
- Ngoài ra, còn nhiều thụ thể khác như morphin hoặc opiat, thụ thể dopaminergic, thụ thể
prostaglandin, thụ thể của acid gama aminobutyric (GABA),…
Một chất có thể liên kết với nhiều loại thụ thể. Phản ứng của thuốc-thụ thể thường không làm thay
đổi cấu trúc hóa học của thuốc mà chỉ xảy ra sự sắp xếp lại thụ thể, làm thay đổi tính chất lý hóa
sinh của tế bào, tức là xuất hiện kích thích, gây đáp ứng hoặc hiệu quả.
32
c) Các chất ức chế enzym
Enzym là những chất xúc tác sinh học tham gia trong các phản ứng sinh học xảy ra trong cơ
thể. Enzym có tính đặc hiệu cao, thường chỉ xúc tác một phản ứng nhất định. Phản ứng của enzym
với chất nền làm cho chất nền chuyển thành các sản phẩm khác.
Chất ức chế enzym hay chất kìm hãm enzym là phân tử liên kết với enzym và làm giảm hoạt
độ của enzym. Việc làm giảm hay mất hoạt độ enzym có thể tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh hoặc
thay đổi cân bằng tiêu hóa.
d) Sử dụng các phương trình và mô hình toán học
Mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng sinh học phải bao gồm nhiều thông số. Những thông số
này phản ánh con đường đi của thuốc trong cơ thể kể từ chỗ chỉ định đến chất thụ cảm cũng như
tương tác của hoạt chất với các trung tâm hoạt động. Ý nghĩa của mối quan hệ định lượng là để
thăm dò qua đó xác định xem chất nào có tác dụng nhất trong số các chất nghiên cứu bằng cách
so sánh hai hay nhiều chất có hoạt tính sinh học. Với số lượng lớn các chất có hoạt tính đi kèm với
số lượng lớn các yếu tố xác định tác dụng của chúng, công việc không thể thành công nếu không
có sự phát triển của máy tính điện tử.
- Phương trình Hansch
- Mô hình toán học Free-Wilson
4.2. Quá trình nghiên cứu tạo thuốc mới
4.2.1. Quá trình nghiên cứu phát triển
Quá trình nghiên cứu tạo thuốc mới đã trải qua nhiều thời kỳ: từ thấp đến cao, từ tìm kiếm
theo kinh nghiệm đến định hướng nhờ các ngành khoa học ngày càng tiến bộ. Thời xa xưa là tìm
các thuốc trị bệnh từ một số muối vô cơ và từ cây cỏ. Sau đó việc nghiên cứu thuốc có nguồn gốc
tự nhiên hay tổng hợp gọi là nghiên cứu hóa học về thuốc.
Có thể nghiên cứu thuốc mới theo hai con đường:
a) Con đường thực nghiệm và có tính định hướng
Phương pháp nghiên cứu kinh điển và đã có lịch sử trên 100 năm và thường nghiên cứu theo
mô hình mẫu từ hợp chất thiên nhiên (ví dụ thuốc sốt rét quinolin dựa theo công thức quinin, thuốc
gây tê amino alkoyleste dựa vào căn cứ kết quả phân tích sự liên quan cấu trúc - tác dụng của
cocain, thuốc giảm đau gây ngủ morphinan dựa theo cấu trúc morphin). Nhà hóa học tiến hành
tổng hợp hàng loạt dẫn chất ở quy mô phòng thí nghiệm, rồi tiến hành sàng lọc. Việc tìm kiếm như
thế khó định hướng, tỉ lệ thành công thường thấp và tốn kém. Trong lĩnh vực tổng hợp thuốc, thông
thường khoảng 10.000 chất mới có một chất có thể đưa vào điều trị. Do đó cần có những phương
pháp mới để nâng tỷ lệ trên, làm giảm công suất thực nghiệm và tăng hiệu quả.
33
b) Con đường thiết kế thuốc
Phương pháp này xuất hiện từ giữa thập niên 60 của thế kỉ XX, nhờ sự xuất hiện những
môn khoa học liên ngành mới như “Mối liên quan định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học”
(QSAR = Quantitative Structure- Biological Activity Relationships). Đặc biệt là sự xuất hiện và
phát triển của ngành tin học.
Ý nghĩa của mối quan hệ định lượng là sự thăm dò các hợp chất thuốc, tức là xác định xem
chất nào có tác dụng nhất trong số những chất nghiên cứu, bằng cách so sánh hai hay nhiều dãy
chất có hoạt tính sinh học. Với một số lượng rất lớn các chất có hoạt tính sinh học và các yếu tố
xác định tác dụng của chúng, công việc sẽ khó đạt kết quả nếu không có sự trợ giúp của máy tính
điện tử.
Việc tổng hợp hóa học đã được định hướng nhờ kết quả sử dụng phương pháp toán học và
điều khiển học để xác định quan hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính. Từ đó xuất hiện thuật ngữ
“thiết kế thuốc” (Drugs Design)
Quá trình thiết kế thuốc gồm 2 giai đoạn:
❖ Thiết kế
- Giả định về sự tồn tại của những hợp chất hóa học có hoạt tính sinh học nhiều triển vọng,
căn cứ vào các quan niệm cơ bản về mối quan hệ định lượng giữa cấu tạo hóa học và tác
dụng sinh học.
- Sàng lọc các hợp chất không có triển vọng nhờ phương pháp dự báo bằng toán học.
❖ Thực nghiệm
- Tổng hợp những hợp chất tối ưu được máy tính dự đoán, xác định những tính chất lý hóa
của chúng.
- Kiểm tra hoạt tính sinh học của những chất có triển vọng.
- Lựa chọn các chất ưu việt nhất để thử dược lý và lâm sàng.
Việc sử dụng những mô hình toán học với sự trợ giúp của máy tính mở ra những triển vọng
rộng lớn trong việc nghiên cứu các dược phẩm mới bằng cách thay đổi về cơ bản quá trình nghiên
cứu: nhanh hơn, hiệu quả hơn, kinh tế hơn.
Hiện nay và trong tương lai những hiểu biết về mối liên quan định lượng cấu trúc-tác dụng,
những tiến bộ của nhiều ngành khoa học khác (hóa lượng tử, các mô hình toán học, những tiến bộ
của máy tính điện tử …) thì việc thiết kế thuốc sẽ là định hướng duy nhất trong tương lai.
4.2.2. Các giai đoạn chính đưa thuốc ra thị trường
Do tính đa dạng của nhiều yếu tố tác động lên hoạt tính sinh học, nên việc tạo ra dược
phẩm mới có hiệu quả cao rất phức tạp. Thông thường quá trình nghiên cứu trung bình mất khoảng
10 - 15 năm. Gồm 2 giai đoạn chính:
34
a) Giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng
❖ Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế các hoạt chất.
❖ Sàng lọc về dược lý (screening)
- Thử tính an toàn trước mắt và lâu dài của thuốc
Loại bỏ các chất tác dụng kém, độc tính cao, đột biến gen, khả năng sinh quái thai hoặc biến dị di
truyền (độc tính trường diễn) tác dụng bất lợi trên các chức năng của hệ tuần hoàn, hô hấp, thần
kinh, gan, thận.
- Thử tác dụng dược lý chính và phụ
Thử in vitro (vi trùng, ký sinh trùng, virus …) thử in vivo, in situ (trên động vật thí nghiệm) và
thử trên người tình nguyện.
- Nghiên cứu dược động học (đường đi của thuốc trong cơ thể).
- Lập hồ sơ xin phép thử lâm sàng.
❖ Các hồ sơ kỹ thuật (đã nghiên cứu ở giai đoạn trên)
❖ Dự kiến chương trình nghiên cứu trên người.
b) Giai đoạn nghiên cứu lâm sàng (thử lâm sàng)
❖ Giai đoạn 1: nghiên cứu trên người khỏe mạnh và tình nguyện (20-50 người)
- Thử sự dung nạp.
- Nghiên cứu tác dụng sinh học trên cơ thể.
❖ Giai đoạn 2: nghiên cứu tác dụng của thuốc trên bệnh nhân (số lượng 50 - 100 người)
- Xác nhận hiệu lực chữa bệnh của thuốc mới.
- Liều lượng thích hợp trong điều trị.
- Chọn cách dùng và dạng dùng tiện lợi nhất.
❖ Giai đoạn 3: thử lâm sàng trên số đông bệnh nhân
- Chia làm nhiều nhóm (thử, đối chứng, giả dược).
- So sánh với các thuốc đang dùng (đối chiếu).
- Theo dõi độ an toàn của thuốc khi dùng dài ngày.
❖ Giai đoạn 4 (thử lâm sàng): theo dõi các tác dụng phụ bất ngờ (các phản ứng có hại của
thuốc khi thuốc đã được lưu hành).
c) Nghiên cứu chuẩn bị đưa thuốc (dạng hóa chất dược dụng) ra thị trường
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng.
- Nghiên cứu độ ổn định của các sản phẩm trong quá trình bảo quản.
- Sản xuất thử (quy mô pilot), xây dựng quy trình kỹ thuật.
o Nộp đơn xin phép sản xuất và lưu hành.
o Điều tra nhu cầu thị trường, quảng cáo, marketing.
35
CHƯƠNG 5. THUỐC KHÁNG SINH
5.1. Định nghĩa và đặc điểm chung
5.1.1. Định nghĩa
Kháng sinh là thuốc tiêu diệt hoặc kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn, từ đó giảm đáp ứng viêm
gây ra bởi vi khuẩn mà không có độc tính trầm trọng trên ký chủ.
- Kháng sinh phổ rộng: kháng sinh có khả năng ức chế một phạm vi rộng các thế hệ vi khuẩn
thuộc Gram âm lẫn Gram dương.
- Kháng sinh phổ hẹp: kháng sinh chỉ ức chế một vài họ vi khuẩn.
5.1.2. Đặc điểm chung
a) Sự diệt khuẩn và kìm khuẩn
Những kháng sinh có khả năng diệt khuẩn in vitro có nghĩa chúng sẽ sẽ giết chết vi khuẩn nếu
nồng độ hay liều đủ cao. Ở những nồng độ độ thấp hơn dù vi khuẩn vẫn còn sống nhưng sự nhân
đôi của vi khuẩn bị ngăn cản gọi lại sự kìm khuẩn.
Nồng độ thấp nhất ngăn cản sự phát triển có thể nhìn thấy được là MIC (Minimum Inhibitory
Concentration), ranh giới giữa liều kìm khuẩn và liều diệt khuẩn đặc trưng tùy loại kháng sinh.
b) Liều kháng khuẩn
Thông thường có thể kết hợp thành công hai kháng sinh diệt khuẩn, đặc biệt nếu chúng có cơ chế
tác động khác nhau. Cũng thường sử dụng kết hợp 2 kháng sinh kìm khuẩn cho những mục đích
đặc hiệu. Nhưng không nên kết hợp một chất kìm khuẩn và một chất diệt khuẩn, có thể gây tác
động đối kháng.
c) Cơ chế tác động của kháng sinh
Hình 5.1: Cơ chế tác động của một số loại kháng sinh
36
Nguồn: Antibiotic resistance breakers: can repurposed drugs fill the antibiotic discovery void?, Brown D., Nature Reviews Drug Discovery, 14,
821-832, 2015.
❖ Ức chế sinh tổng hợp thành tế bào
Kháng sinh ức chế quá trình sinh tổng hợp bộ khung peptidoglycan làm cho vi khuẩn sinh ra
sẽ không có vách và do đó dễ bị tiêu diệt (penicillin, cephalosporin, glycopeptid,…).
❖ Gây rối loạn chức năng của màng tế bào
Chức năng quan trọng nhất của màng là thẩm thấu có chọn lọc. Kháng sinh làm thay đổi tính
thấm của màng tế bào, làm cho các thành phần trong bào tương của vi khuẩn bị thoát ra ngoài,
nước từ bên ngoài tràn vào trong gây trương phình tế bào và tế bào bị chết (polymyxin, colistin,…).
❖ Ức chế sinh tổng hợp protein
Nơi tác động là trên ribosom 70S của vi khuẩn
- Gắn vào tiểu phân 30S sẽ ngăn cản hoạt động của RNA thông tin như streptomycin hoặc
ức chế chức năng của RNA vận chuyển như tetracyclin.
- Gắn với tiểu phân 50S làm cản trở sự liên kết, hình thành các chuỗi acid amin tạo phân tử
cần thiết cho tế bào sống như erythromycin, chloramohenicol.
❖ Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic
- Ngăn cản sự sao chép của DNA tạo DNA con.
- Cản trở sinh tổng hợp RNA.
- Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hóa cần thiết cho tế bào.
5.1.3. Đề kháng kháng sinh
Chia làm 2 loại: đề kháng tự nhiên, đề kháng thu được.
Đề kháng tự nhiên là tình trạng giống hoặc loài vi khuẩn nào đó không nhạy cảm với tác nhân diệt
khuẩn (kháng sinh). Điều này có thể do vi khuẩn thiếu cấu trúc đích cho tác động của kháng sinh.
Chẳng hạn, vi khuẩn không có thành tế bào như Mycoplasma thì đề kháng tự nhiên với kháng sinh
nhóm β-lactam.
Đề kháng thu được là kết quả của sự thay đổi trong hệ thống gene bởi đột biến (plasmid) hoặc sự
truyền ngang hoặc dọc thông tin di truyền từ vi khuẩn khác.
Hình 5.2: Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

37
Nguồn: Antibiotic adjuvants – A strategy to unlock bacterial resistance to antibiotics, González-Bello C., Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, 27(18), 4221-4228, 2017.
Vi khuẩn phát triển nhiều cơ chế đề kháng để tạo nên đề kháng kháng sinh. Sự đề kháng này
đã được nghiên cứu và ghi nhận với các cơ chế chủ yếu sau:
- Sản xuất enzym làm bất hoạt kháng sinh.
- Thay đổi điểm tiếp nhận làm giảm gắn kết của kháng sinh với điểm tiếp nhận.
- Giảm hấp thu kháng sinh vào tế bào vi khuẩn.
- Đẩy kháng sinh ra ngoài bằng bơm thoát dòng, làm giảm nồng độ kháng sinh trong tế bào
vi khuẩn.
5.2. Các sulfamid kháng khuẩn
5.2.1. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
Công thức chung của sulfamid kháng khuẩn
❖ N ở vị trí số 4 (N4)
- Nhóm NH2 phải ở vị trí para với nhóm sulfamid mới có tác dụng.
- Nhóm NH2 phải tự do, mọi sự thế trên NH2 đa số đều làm mất tác dụng.
- N4 phải gắn trực tiếp trên nhân thơm.
- Thay thế nhóm NH2 bằng các nhóm khác đều không có tác dụng kháng khuẩn.
- Khi thay thế nhân benzen bằng các nhân khác đều làm giảm hoặc mất tác dụng nhưng có
thể tạo ra các tác động khác.
❖ Nhân benzen: mọi sự thế trên nhân đều làm giảm hoặc mất tác dụng.
❖ Nhóm sulfamid
- Khi thay nhóm sulfamid bằng các nhóm khác đều làm giảm hay mất tác dụng.
- Khi R1, R2 không phải là H thường làm giảm tác dụng, nhưng nếu thay bằng dị vòng cho
tác dụng tốt.
5.2.2. Điều chế
❖ Từ anilin
Trong anilin, nhóm -NH2 là phần quyết định hoạt tính của sulfamid nhưng lại rất dễ bị hủy, do đó,
đầu tiên cần phải bảo vệ nhóm -NH2.
- Acetyl hóa
- Formyl hóa
38
Sau khi đã bảo vệ nhóm -NH2, tiến hành sulfon hóa
Tạo nhóm sulfamid nhờ tác dụng của NH3 hay RNH2
Thủy phân nhóm amid bằng acid hay kiềm để giải phóng nhóm amid. Trung hòa, cô lập sản
phẩm và tinh chế.
❖ Từ clorobenzen
❖ Từ các sulfamid có sẵn

Hiện nay người ta không đi từ nguyên liệu đầu mà đi từ các sulfamid có sẵn
5.2.3. Tính chất

Các sulfamid thường ở dạng tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không mùi vị đắng, ít tan trong nước,
benzen, chloroform; tan trong alcol, glycerin, aceton.
Sulfamid là những chất lưỡng tính: tan trong kiềm loãng và tạo muối với các acid.
Các phản ứng đặc trưng:
- Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa, thường dùng để định tính và định lượng.
39
Đỏ da cam
- Khi đốt các sulfnamid trong ống nghiệm cho những cặn có màu khác nhau.
- Nhóm -NH2 có thể phản ứng với p-aminobenzaldehyd (PDAB) cho sản phẩm có màu.
5.2.4. Kiểm nghiệm
a) Định tính
Có thể dùng tất cả các phản ứng trên để định tính, ngoài ra có thể dùng các phương pháp vật lý
như sắc ký, phổ hồng ngoại, tử ngoại.
b) Định lượng
Có nhiều phương pháp định lượng sulfamid
- Trên nhóm trên nhóm NH2 ta có thể dùng phương pháp đo nitrit hoặc phương pháp tạo
màu với PDAB để so màu
- Có thể định lượng sulfamid bằng phương pháp acid-base một số sulfamid có nhóm acid đủ
mạnh để định lượng bằng NaOH 0,1N trong môi trường nước nhưng đa số sulfamid ít là
những acid yếu nên phải định lượng trong môi trường khan, dung môi thường dùng là
dimethylformamid, chất chuẩn độ là natri methylat, chỉ thị xanh thymol.
- Nhóm NH2 có tính base yếu nên có thể định lượng bằng HClO4 trong acid acetic khan với
chỉ thị tím tinh thể.
- Nhiều sulfamid cho tủa với Ag nên có thể áp dụng để định lượng.
5.2.5. Phổ kháng khuẩn
Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: tụ cầu
(Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu (Pneumococcus), thương hàn (Samonella),
E.coli,…; xạ khuẩn (Actinomyces); virus mắt hột.
5.2.6. Cơ chế tác động
Năm 1940, Wood và Fildes đã tách ra p-aminobenzoic acid (PABA) có tác dụng ức chế tác dụng
của sulfamid. PABA là thành phần cấu tạo của acid folic rất cần cho sự phát triển của vi khuẩn,
thiếu PAB, vi khuẩn không thể nhân đôi.
40
Từ kết quả này Wood và Fildes đã đưa ra thuyết đối kháng tương tranh. Nội dung của thuyết này
là: sulfamid và PABA cạnh tranh theo quy luật khối lượng. Khi đưa sulfamid vào, nó sẽ chiếm lấy
chỗ của PABA trong quá trình tổng hợp acid folic. Vi khuẩn không thể sử dụng sulfamid dẫn đến
rối loạn chuyển hóa và vi khuẩn bị tiêu diệt.
Hình 5.3: Sulfamid thay thế vị trí gắn của PABA

5.2.7. Sự đề kháng
Khi sử dụng sulfamid nhiều có thể dẫn tới sự đề kháng. Sự đề kháng có thể xảy ra theo nhiều cách:
- Vi khuẩn tạo ra nhiều PABA hơn.
- Vi khuẩn sủ dụng PABA có hiệu quả hơn.
- Vu khuẩn có thể tự thích ứng với hoàn cảnh mới như tìm cách giải quyết con đường sinh
chuyển hóa khi sulfamid chiếm chỗ PABA, làm mất tác dụng.
5.2.8. Tác dụng phụ
Tác dụng phụ khi sử dụng sulfamid là khoảng 5% khác nhau đối với mỗi cá thể và đối với mỗi
loại sulfamid.
- Rối loạn hệ thống tạo máu.
- Sulfamid có thể kết tinh ở thận gây tổn thương thận, viêm thận, sỏi thận.
- Tăng sự nhạy cảm của cơ thể (nổi ban đỏ, xuất huyết,…).
41
5.3. Thuốc kháng khuẩn họ quinolon
Hình 5.4: Các giai đoạn phát triển của thuốc kháng khuẩn họ quinolon
Nguồn: A Critical Review of the Fluoroquinolones Focus on Respiratory Tract Infections, Zhanel et al., Drugs, 62(1), 2002.
5.3.1. Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính

Khung chính có tác dụng kháng khuẩn là acid 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic
- Vị trí 1: thế các nhóm gốc hydrocarbon ngắn (methyl, ethyl, cyclopropyl) tăng tác dụng
kháng khuẩn.
- Vị trí 2: nơi gắn với DNA gyrase nên sự thế ở vị trí này sẽ làm giảm hay hủy tác dụng.
- Vị trí 3,4: không thể thay thế, là vị trí cần để liên kết với DNA gyrase, tạp phức để vận
chuyển vào tế bào vi khuẩn.
- Vị trí 5: điều khiển hoạt tính kháng khuẩn Gram (+)
- Vị trí 6: nhóm thế -F làm tăng tác dụng kháng khuẩn, tăng khả năng ức chế DNA gyrase
và thâm nhập vào tế bào.
- Vị trí 7: sự thế ở vị trí này sẽ tăng cường khả năng kháng khuẩn, đặc biệt là các dị vòng
chứa nitrogen.
- - Vị trí 8: điều khiển hoạt tính kháng vi khuẩn kị khí
42
5 4
3
6
8 1 2
7
Hình 5.5: Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính của fluoroquinolone
Nguồn: Ubiquitous Nature of Fluoroquinolones: The Oscillation between Antibacterial and Anticancer Activities, Idowu et al., Antibiotics, 6(4),
26, 2017.
5.3.2. Tính chất

a) Lý tính
- Quinolon có thể ở dưới dạng muối (hydroclorur, acetat,…) hoặc dạng base khan hay ngậm
nước. Tất cả đều ở dạng kết tinh trắng hay trắng ngà.
- Dạng base không tan trong nước, ít tan trong dung môi hữu cơ như chloroform, alcol. Dạng
muối tan nhiều trong nước, ít tan trong dung môi hữu cơ. Trong dung dịch H2SO4 0.5N
cho huỳnh quang.
b) Hóa tính
- Các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng.
- Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử của alkaloid.
- Phản ứng tạo phức: các quinolon đều có thể tạo chelat với các ion hóa trị 2 hoặc 3 như
Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe3+,…
- Nhóm acid có thể cho phản ứng ester.
- Nhóm carbonyl cho phản ứng với natri nitropussiat cho màu.
a) Định tính
43
- Dùng các phản ứng tạo tủa, tạo phức màu nói trên.
- Dùng các phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, hồng ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng
hiệu năng cao.
b) Định lượng
Phương pháp môi trường khan: HClO4 0.1N trong acid acetic loãng.
5.3.4. Phổ kháng khuẩn
Flouroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả cao đối với vi khuẩn hiếu khí Gram
âm.
5.3.5. Cơ chế tác động
Bình thường, để nhân lên được, vi khuẩn cần phải tự nhân đôi DNA của chính mình. Và
để làm được việc đó, nó cần một hệ thống các enzym phục vụ cho quá trình sao chép DNA. DNA
gyrase (topoisomerase II) chịu trách nhiệm tháo xoắn DNA để quá trình nhân đôi có thể diễn ra.
Để hoàn thành quá trình nhân đôi, bước cuối cùng là cần tách hai chuỗi DNA sau khi đã ghép đôi,
và cần sự tham gia của topoisomerase IV. Các quinolon hoạt động bằng cách ức chế hai enzym
DNA gyrase (topoisomerase II) và topoisomerase IV. Với hầu hết vi khuẩn Gram (-), mục tiêu
chính của quinolon là DNA gyrase. Ở hầu hết vi khuẩn Gram (+),
như Staphylococcus và Streptococcus, mục tiêu chính của quinolon là topoisomerase IV. Như vậy
bất hoạt hai enzym này làm vi khuẩn không thể nhân đôi DNA được, sẽ rối loạn hoạt động và cuối
cùng là vỡ ra và chết. Do đó, đây là kháng sinh diệt khuẩn.
5.3.6. Tác dụng phụ
Fluoroquinolon tương đối ít tác dụng phụ và ít độc tính khi dùng. Những tác dụng phụ có thể gặp:
- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu.
- Nổi mày đay, dị ứng.
- Rối loạn thị giác.
- Tăng sự mẫn cảm của da với ánh sáng mặt trời.
5.4. Kháng sinh họ -lactam
5.4.1. Cấu trúc
Kháng sinh thuộc họ -lactam là những kháng sinh có cấu trúc azetidin-2-on (còn được gọi là -
lactam).
Dị vòng azetidin-2-on thường được liên kết với một dị vòng khác
- Azetidin-2-on + thiazolidin → cấu trúc penam (nhóm penicillin). Trong nhóm này còn có
44
các chất tương đồng với penicillin mang cấu trúc penem, carbapenem, oxapenam.
- Azetidin-2-on + dihydrothiazin → cấu trúc cephem (nhóm cephalosporin). Trong nhóm
này còn có những chất tương đồng với cephalosporin mang cấu trúc oxacephem và
carbacephem.
- Azetidin-2-on đứng riêng rẽ → cấu trúc monobactam
5.4.2. Quan hệ cấu trúc và hoạt tính

Hoạt tính kháng khuẩn của họ -lactam phụ thuộc vào:
- Sự nguyên vẹn của vòng -lactam.
- Sự hiện diện của một nhóm chức có tính acid trên N hoặc C2.
- Sự hiện của nhánh acylamin.
- Sự kết hợp dị vòng -lactam với một dị vòng khác cũng như cấu hình của một hoặc nhiều
carbon bất đối xứng đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính kháng khuẩn.
5.4.3. Cơ chế tác dụng
Các kháng sinh họ -lactam thể hiện tác động diệt khuẩn do:
- Ức chế hoạt động của các transpeptidase, còn được gọi là các PBP (Penicillin Binding
Proteins), enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính của
vách tế bào vi khuẩn).
- Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi khuẩn, gây tổn thương và giết chết vi khuẩn.
45
Hình 5.6: Cơ chế tác động của kháng sinh nhóm -lactam
5.4.4. Cơ chế đề kháng

Vi khuẩn đề kháng với các -lactam theo các cơ chế sau:
- Vi khuẩn tiết ra -lactamase, thủy phân vòng -lactam tạo những dẫn xuất không có hoạt
tính.
- Vi khuẩn thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào, thay đổi các transpeptidase.
5.4.5. Phân loại
5.4.5.1. Nhóm penicillin
Năm 1929, Flemming ly trích được benzyl penicillin từ môi trường nuôi cấu penicillium
notatum. Đến năm 1949 chất này được đưa vào sử dụng trong lâm sàng. Năm 1957 người ta tách
được 6APA, mở đầu cho việc ra đời một loạt penicillin bán tổng hợp.
a) Cấu trúc
Nhánh bên acyl

6APA
Penicillin là amid của acid 6-aminopenicillanic (6APA).

46
b) Điều chế
- Phương pháp sinh học
Các penicillin thiên nhiên có được từ môi trường nuôi cấy penicillium notatum. Có nhiều penicillin
thiên nhiên khác nhau do các nhóm R, chỉ có hai chất trong nhóm này được sử dụng để điều trị đó
là penicillin G (benzyl penicillin) và penicillin V (phenoxymethylpenicillin). Để có được penicillin
mong muốn người ta thêm vào môi trường nuôi cấy các tiền chất tương ứng.
- Phương pháp bán tổng hợp
Từ 1950, nhiều nghiên cứu được thực hiện để cps được những penicillin bán tổng hợp có thể
uống được, kháng được -lactamase, phổ rộng hơn so với penicillin thiên nhiên.
c) Tính chất
Lý tính: Penicillin dạng muối hoặc dạng acid là bột màu trắng, không mùi.
Hóa tính:
- Penicillin có tính acid: tạo muối với kim loại, amin, tạo ester.
- Vòng -lactam bị phân hủy trong môi trường kiềm (pH  8), môi trường acid.
d) Kiểm nghiệm
Định tính
- Sắc ký lớp mỏng.
- Phổ IR
- Phản ứng của ion natri (các penicillin dạng muối natri)
- Phản ứng với H2SO4-formaldehyd cho màu nâu đỏ sẫm (penicillin, ampicillin,
amoxicillin,…)
47
Định lượng
- Sắc ký lỏng hiệu năng cao.
- Phương pháp iod
- Phương pháp chuẩn độ điện thế với dung dịch chuẩn độ Hg(NO3)2.
e) Tác dụng phụ
Các kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc, tai biến chủ yếu do dị ứng. Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi
mày đay, dị ứng nặng gây sốc phản vệ, ít xảy ra ở trẻ em.
Hình 5.7: Công thức cấu tạo các nhóm penicillin chính
5.4.5.2. Nhóm cephalosporin
Năm 1948 lần đầu tiên người ta trích được cephalosporin C từ môi trường nuôi cấy Cephalosporin
acremonium, nhưng mãi đến năm 1961 cấu trúc của cephalosporin C mới được xác định.
Nhánh bên 7-aminoadipic
7-aminocephalosporinic acid (7ACA)

a) Cấu trúc
Các cephalosporin có cấu trúc chung
48
- Nhóm -COOH có thể ở dạng acid, muối hoặc ester.

- Phân tử có 2 carbon bất đối xứng C6 (R), C7 (R) mới có hoạt tính sinh học.
- Nhóm R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn và tính bền của phân tử.
- Sự thay đổi R3 làm thay đổi đặc tính dược động học của phân tử.
b) Điều chế
Tất cả các cephalosporin sử dụng trong điều trị là những phân tử bán tổng hợp.
- Từ cephalosporin C
Hoặc
- Từ penicillin
49
c) Tính chất
Lý tính
Các cephalosporin thường ở dạng bộ tinh thể màu trắng, không mùi, vài cephalosporin có mùi
lưu huỳnh (cefalexin, cefradin,…)
Hóa tính
- Vòng azetidin-2-on dễ bị phá hủy tạo dẫn xuất của cephalosporin không có hoạt tính khi
có sự hiện diện của các base (NaOH, KOH,…), alcol, amin. Khác với penicillin,
cephalosporin bền trong môi trường acid.
- Có tính acid: tạo muối với kim loại (thường là Na), tạo ester
d) Tác dụng phụ
- Dị ứng: các cephalosporin ít gây dị ứng hơn penicillin.
- Ít có các rối loạn về tiêu hóa.
- Cefaloridin có gây độc tính với thận.
- Một số cephalosprorin có nhóm thế tetrazolyl thiomethyl (cefoperazon, cefotiam,
cefamandol,…) có thể gây rối loạn về máu.
e) Kiểm nghiệm
Định tính
- Phổ IR
- Phản ứng của ion natri (đối với các hợp chất muối natri).
- Phản ứng với thuốc thử sulfuric-formaldehyd cho sản phẩm có màu.
Định lượng: Sắc ký lỏng hiệu năng cao.
50
Hình 5.8: Đặc tính của các thế hệ cephalosporin

Nguồn: Antibiotic Discovery: Where Have We Come from, Where Do We Go?, da Cunha et al., Atibiotics, 8, 45, 2019.
5.4.5.3. Nhóm carbapenem
Các kháng sinh -lactam thuộc nhóm carbapenem so với cấu trúc căn bản của penicillin có
những thay đổi sau:
- Thay thế S bằng CH2.
- Xuất hiện nối đôi trong vòng pentagonal.
Chất đầu tiên trong nhóm này là thienmycin được trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces
cattleya. Thienmycin có hoạt tính kháng khuẩn rộng, nhất là hoạt tính trên Pseudomonas và sự
kháng lại -lactamase.
5.4.5.4. Nhóm monobactam
Năm 1976, một nhóm nghiên cứu người Nhật đã ly trích được nocardicin A (lactam đơn vòng) từ
Nocardia uniformis, chất này có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu, đánh dấu một giai
đoạn mới trong sự phát triển các kháng sinh họ -lactam.
5.4.5.5. Nhóm các chất ức chế -lactamase

Nhiều loại vi khuẩn có khả năng tiết ra các enzym -lactamase, phân hủy các kháng sinh
họ -lactam. Sự sản sinh các enzym này có thể là tự nhiên hay do được tiếp nhận. Enzym -
lactamase bao gồm penicillinase và cephalosporinase.
Bản thân các chất ức chế -lactamase có hoạt tính kháng sinh yếu nhưng do ức chế -
lactamase (chủ yếu trên penicillin) nên khi dùng phối hợp với các kháng sinh penicillin sẽ mở rộng
phổ kháng khuẩn của những chất này lên các vi khuẩn tiết enzym penicillinase.
Do cấu trúc tương tự các kháng sinh nhóm penicillin, các chất ức chế -lactamase sẽ gắn
với penicillinase do vi khuẩn tạo ra. Sau quá trình này chất ức chế -lactamase sẽ bị phân hủy và
enzym penicillinase cũng bị bất hoạt. Đây là cơ chế ức chế tương tranh không thuận nghịch.
Acid clavulanic và sulbactam là hai chất ức chế -lactamase sử dụng phổ biến nhất, được
51
sử dụng dưới dạng muối natri hoặc kali, thường được phối hợp để mở rộng hoạt phổ của ampicillin
và amoxicillin.
5.4.6. Kháng sinh họ aminosid
Aminosid (aminoglycosid) là những heterosid thiên nhiên cấu tạo bởi sự liên kết giữa 1 genin có
cấu trúc aminocyclitol với nhiều đường (ose) mà ít nhất một đường là đường amin.
5.4.6.1. Cấu trúc
- Genin: streptidin, streptamin, fortamin, deoxy-2-streptamin.
- Đường amin: D-glucosamin, garosamin, purpurosamin, L-streptose, D-ribose,…
5.4.6.2. Điều chế

❖ Phương pháp vi sinh vật
Tất cả những aminosid thiên nhiên có được từ sự lên men những chủng chọn lọc của
actinomyces nhất là dtreptomyces và micromonospora.
❖ Phương pháp bán tổng hợp
Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm giải độc tính của aminosid thiên nhiên cũng như tìm những
aminosid có khả năng kháng lại các enzym bất hoạt aminosid.
Nguyên liệu bán tổng hợp thường là các aminosid thiên nhiên như kanamycin (bán tổng hợp
amikacin), sisomicin (bán tổng hợp netilmicin).
52
Kanamycin
Amikacin
5.4.6.3. Tính chất

- Trong cấu trúc của các aminosid có nhóm -NH2 và -OH và nên phân tử có tính phân cực.
Do đó, khó hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dịch não tủy, bài tiết nhanh qua thận
bình thường.
- Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm cho các phân tử aminosid có tính base
và chúng thường được sử dụng ở dạng muối.
- Dạng base: độ tan thay đổi trong nước và các dung môi hữu cơ.
- Dạng muối thường là muối sulfat, háo ẩm, rất dễ tan trong nước, không tan trong alcol và
các dung môi hữu cơ.
- Dung dịch có pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môi trường acid.
5.4.6.4. Kiểm nghiệm
Định tính
- Aminosid cho phản ứng dương tính với nihydrin (do có nhóm amin) và với dihydroxy-2,7-
naphtalen trong H2SO4 (do có đường).
Định lượng
Các kháng sinh học aminosid được định lượng chủ yếu bằng phương pháp sinh học.
5.4.6.5. Cơ chế tác động
Các aminosid tác động bằng cách ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (trường hợp của
aminosid là cơ chế diệt khuẩn). Aminosid gắn vào tiểu thể 30S của ribosom gây việc đọc nhầm tín
hiệu, dẫn đến sản xuất protein lạ khiến cho vi khuẩn không thể sử dụng được. Quá trình vận chuyển
53
thuốc qua màng đến mục tiêu tác động phụ thuộc vào oxy nên aminosid không tác động trên vi
khuẩn kị khí.
Hình 5.9: Cơ chế tác động của nhóm kháng sinh aminoglycoside. A. Ngưng tiến trình tổng hợp
protein. B. Gây ra việc đọc sai mã truyền tạo ra các protein không hoàn chỉnh hoặc không có
chức năng. C. Gắn thêm các amino acid không đúng chức năng.
Nguồn: In vitro activity of polymyxin B and meropenem alone and in combination against carbapenem-resistant enterobacteriaceae,
Kulengowski. B, Thesis, 2016.
5.4.6.6. Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính

- Nhóm chức amin là cần thiết cho sự tương tác với thụ thể ở tiểu đơn vị 30S ribosom của
vi khuẩn.
- Các nhóm -OH có vai trò trong việc điều chỉnh sự hấp thu kháng sinh.
5.4.6.7. Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn của kháng sinh aminosid rộng, tập trung chủ yếu là Gram (-), hiếu khí, đặc biệt
là EnterobacterieI; trực khuẩn Gram (+) (Corynebacterium, Listeria). Tác động tốt trên các cầu
khuẩn Staphylococcus aureus, Neisseria miningitidis, Gonorrhoea. Tác động trung bình trên liên
cầu nhóm D. Không tác dụng trên Haemophilus influenzae và các chủng kị khí.
5.4.6.8. Sự đề kháng
Vi khuẩn thường đề kháng với nhóm kháng sinh aminosid bằng cách tiết ra những enzym làm giới
hạn sự cố định kháng trên các thụ thể của ribosom. Các enzym do vi khuẩn tiết ra gồm acetyl
transferase (acetyl hóa chức amin), adenylyl transferase và phosphotransferase (acyl hóa nhóm
OH). Ngoài ra, sự đề kháng còn do sự giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn.
5.4.6.9. Tác dụng phụ
- Các aminosid có thể tác động lên tiền đình gây chóng mặt, ù tai,… Nếu không ngưng sử
dụng, thuốc sẽ tác động lên bộ phận ốc tai và gây điếc vĩnh viễn.
- Các aminosid có thể làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận, có thể tiến triển theo hướng suy thận
khi dùng thời gian dài.
5.4.7. Kháng sinh họ macrolid
Macrolid là những kháng sinh được sản xuất từ Streptomyces hoặc bán tổng hợp từ các sản phẩm
phân lập từ thiên nhiên. Macrolid về cấu trúc là những hợp chất heterosid thân dầu, phần aglycon
54
là một vòng lacton lớn được hydroxy hóa, phần đường gồm những đường trung tính và các đường
amino. Sự có mặt của đường amino làm cho phân tử macrolid có tính base và sở hữu một số tính
chất tương tự như các alkaloid.
5.4.7.1. Cấu trúc
- Phần đường: được tạo từ hai hoặc ba phân tử đường, trong đó có ít nhất một đường là
osamin (mycaminose hoặc 4-deoxymycaminose).
- Phần aglycon: là một vòng lacton chứa từ 12 đến 17 nguyên tử.

- Dạng base ít tan trong nước, tan nhiều trong dung mối hữu cơ (trừ CCl4 và alkan), dạng
muối tan nhiều trong nước.
- Cho phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, acid HCl hoặc H2SO4.
Định tính
- Phản ứng tạo màu với HCl hoặc H2SO4 đậm đặc.
- Phổ IR.
Định lượng
- Sắc ký khí hoặc sắc ký lỏng hiệu năng cao.
- Phương pháp UV-Vis.
- Phương pháp so màu sau khi tạo màu với bromocresol hoặc xanh bromothymol.
55
5.4.8.1. Liên quan cấu trúc và hoạt tính
Dựa trên cấu trúc của erythromycin và các macrolid khác, một số vấn đề liên quan giữa cấu trúc
và tác dụng được đúc kết như sau:
12
4
1
Erythromycin dạng base

- Tính thân dầu tăng hoạt lực cho chế phẩm.
- Vòng lacton là cần thiết, nếu mở vòng chế phẩm mất tác dụng.
- Nhóm N(CH3)2 của đường amino là cần thiết, thể hiện hiệu quả xác định đối với sự gắn
thuốc vào ribosom.
- Nhóm carbonyl C=O ở vị trí số 9 không thể thiếu nhưng có thể thay bằng oxim hoặc amin
để tạo các dẫn xuất có lợi.
- Cắt phần đường ở vị trí 3,5 sẽ làm giảm tác dụng.
- Gluosyl hóa ở vị trí số 1 cũng có thể làm mất hoạt tính kháng khuẩn.
• Phổ hẹp, chủ yếu trên nhiều vi khuẩn Gram dương
• Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ cao.
• Khả năng kết hợp với ribosom của vi khuẩn Gram dương và Gram âm ở mức tương đương,
tác động mạnh hơn trên Gram dương do tính thấm qua màng tế bào Gram dương tốt hơn.
• Không kết hợp với các ribosom của động vật có vú.
Macrolid ức chế quá trình tổng hợp protein ở vi khuẩn:
▪ Cản trở sự dịch chuyển peptidyl tRNA từ A → P trên Ribosom
▪ Ngăn cản hoạt động peptidyl Transferase tạo liên kết peptid
▪ Ngăn chặn quá trình lắp ráp ribosom
Cơ chế khác nhau đối với các macrolid phụ thuộc vào kích thước của vòng lacton và các phân tử
đường.
56
Hình 5.10: Cơ chế tác động của kháng sinh nhóm macrolid
Nguồn: Preserving Macrolides, Chudasama P.N. et al., The pharmaceutical journal, 305(7940), 2020.
5.4.8.4. Sự đề kháng
• Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên: không cho thấm thuốc qua các lỗ trên thành tế
bào.
• Vi khuẩn gram dương đề kháng macrolid theo một trong 3 cách sau:
(1) Thay đổi vị trí gắn kết thuốc trên ribosom.
(2) Bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn.
(3) Làm mất tác dụng của thuốc bằng enzym esterase.
• Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm, nhất là các macrolids
thế hệ cũ.
Tác dụng phụ thường gặp như buồn nôn, đau bụng. Đôi khi gây viêm gan ứ mật nhất là khi dùng
erythromycin hoặc troleandomycin.
5.4.9. Kháng sinh họ cyclin
5.4.10. Cấu trúc
Kháng sinh họ cyclin bao gồm những dẫn xuất của octahydronaphtacen, có hoạt phổ rộng.
5.4.10.1. Điều chế

- Phân lập từ vi sinh: các loài Streptomyces khác nhau.
57
- Bán tổng hợp: thường đi từ các chất thiên nhiên (clotetracyclin hoặc tetracyclin).
Clotetracylin Tetracylin
- Tổng hợp toàn phần
Quy trình tổng hợp doxycyclin (9)

Nguồn: D. F. Taber, Org. Chem. Highlights, November 7, 2005.

- Các tetracyclin có màu vàng nhạt đến vàng sậm, vị đắng.
- Dạng base ít tan trong nước, tan trong alcol, các dung môi hữu cơ. Dạng muối có tính tan
ngược lại.
- Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm.
- Nhóm dimethylamin ở vị trí số 4 làm cho sản phẩm có tính kiềm, trong khi đó các nhóm
phenol và enol có tính acid yếu.
- Các cyclin cho phản ứng alkaloid với piric, iodomercuric,…
- Tan được trong dung dịch kiềm và phản ứng tạo màu với Fe3+.
- Kém bền nhiệt, nhạy sáng.
5.4.10.3. Kiểm nghiệm
Định tính
- Phản ứng tạo màu với H2SO4 hoặc phản ứng với dung dịch ZnCl2 50%.
58
- Phản ứng phát huỳnh quang: hòa tan chế phẩm trong dung dịch NaOH loãng, thấm lên giấy
lọc và sấy ở 60oC, soi dưới đen UV 365 nm, các vết chấm phát huỳnh quang vàng hoặc
xanh lơ.
- Phổ IR.
Định lượng
❖ Phương pháp vi sinh
- Phương pháp khuếch tán trên thạch.
- Phương pháp đo độ đục
❖ Phương pháp hóa lý
- Phương pháp đo huỳnh quang.
- Phương pháp so màu.
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
Nhóm tetracyclin có tác dụng kìm khuẩn, độ nhạy và sự đề kháng giữa các chất trong cùng nhóm
nói chung tương tự nhau. Tuy nhiên minocyclin là chất có hiệu lực mạnh nhất, kế đến là
doxycyclin, yếu nhất là tetracyclin và oxytetracyclin.
Các cyclin có hoạt phổ rộng không chỉ trên vi khuẩn gram dương và gram âm mà còn trên một số
mầm nội bào khác. Kháng sinh nhóm này tác động trên vi khuẩn gram dương ở liều thấp hơn so
với vi khuẩn gram âm nhưng thực tế ít dùng điều trị nhiễm khuẩn gram dương do các chủng này
đề kháng nhanh với thuốc.
Tất cả các cyclin có tác động kìm khuẩn ngoại trừ minocyclin có tác động diệt khuẩn. các cyclin
kết dính với tiểu thể 30S của ribosom sau khi đi qua màng tế bào của vi khuẩn. Sự kết dính này
dẫn đến ngăn cản tRNA kết hợp với mRNA, cuối cùng acid amin không được phóng thích tại
ribosom, do vậy sự tổng hợp protein bị ức chế.
59
5.4.10.6. Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính
Hình 5.11: Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính của nhóm kháng sinh cyclin
Nguồn: Classification Framework and Chemical Biology of Tetracycline-Structure-Based Drugs, Fuoco D., Antibiotics, 1, 1-13, 2012.
- Các vị trí keton (C1), enol (C3) và amin (C4) của vòng A là cần thiết cho hoạt động ức chế
tổng hợp protein của vi khuẩn.
- Nhóm amino ở vị trí số 4 (cấu hình S) là cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn, nhưng khi
epimer hóa thành cấu hình R, tác dụng giảm đến 90%.
- Cấu trúc phenol ở C10, keton-enol C11-C12 kết hợp với nhóm -OH ở vị trí 12a không được
thay đổi, đây là khu vực dùng để liên kết với ribosom.
- Các nhóm thế trên N của carboxamid (C2) không làm tăng độ nhạy của thuốc nhưng có thể
tăng dược động hoặc độ hòa tan.
- Các vị trí C5-C9 có thể thay đổi để tạo các dẫn xuất có hoạt tính kháng khuẩn khác nhau.
- Các nhóm R1, R2, R3 có thể thay đổi để mang lại hoạt tính kháng nấm.
- Thay đổi các nhóm R4, R5, R6 của vòng D dẫn tới những thay đổi về dược động học.
- Phản ứng quá mẫn: sốt, ban đỏ
- Gây rối loạn đường tiêu hóa
- Gây viêm tĩnh mạch huyết khối khi dùng dạng tiêm tĩnh mạch, đau nơi chích khi dùng
dạng tiêm bắp.
- Rối loạn tạp khuẩn ruột.
60
- Trên gan: độc cho gan (> 4g/ngày).

- Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin -calcium-orthophosphat → vàng răng.
- Trên thận: rối loạn chức năng thận, suy thận khi dùng cyclin kém phẩm chất.
- Trên da: tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng khi tiêp xúc lâu dài
- Trên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin).
61
CHƯƠNG 6. THUỐC KHÁNG VIRUS
Virus là những tác nhân lây nhiễm không có tế bào, xâm nhập vào tế bào chủ để tồn tại và
nhân lên. Có nhiều loại virus khác nhau có khả năng lây nhiễm vào tế bào vi khuẩn, thực vật hoặc
động vật, với hơn 400 loại được biết là có thể lây nhiễm sang người.
Virus có thể lây truyền theo nhiều cách khác nhau. Những tác nhân gây ra các bệnh như
cúm, thủy đậu, sởi, quai bị, viêm phổi, rubella và đậu mùa có thể được truyền qua không khí khi
vật chủ bị nhiễm hắt hơi hoặc ho. Các loại virus khác có thể được truyền qua động vật chân đốt
hoặc bọ ve, dẫn đến các bệnh như sốt ve Colorado và sốt vàng da. Một số loại virus không thể tồn
tại lâu bên ngoài vật chủ và lây truyền qua tiếp xúc vật lý như virus gây bệnh AIDS, mụn rộp, cảm
lạnh thông thường, một số bệnh bạch cầu và bệnh dại.
Ngoài ra, virus có thể truyền qua thức ăn hoặc nước dẫn đến viêm gan A và E, bệnh bại
liệt và viêm dạ dày ruột.
6.1. Cấu trúc của virus
Virion là một hạt virus có cấu trúc hoàn chỉnh, đây là hình thức mà virus tồn tại khi ở bên
ngoài tế bào chủ. Kích thước của virion có thể thay đổi từ 10 nm đến 400 nm. Chúng chỉ là một
đại phân tử nucleoprotein mang đặc tính di truyền cơ bản của sinh vật. Virus không có cấu tạo tế
bào, không có quá trình trao đổi chất và không tự sinh sản được.
Tất cả các virus đều có cấu trúc chung gồm: acid nucleic (DNA hoặc RNA) được bao
quanh là một lớp vỏ protein bảo vệ tên là capsid. Capsid được tạo thành từ nhiều phân tử protein
nhỏ hơn, giống hệt nhau tên là capsomere. Một số virus (Herpesvirus, HIV, virus cúm, HBV), có
thêm bao ngoài (envelope), bọc bên ngoài vỏ capsid. Bao ngoài của virus có cấu tạo phospholipid
hoặc glycoprotein. Bao ngoài thường được tạo nên từ màng bào tương hoặc màng nhân của tế bào
chủ. Những virus không có bao ngoài gọi là virus trần (Adenovirus). Bao ngoài thường chứa các
kháng nguyên, tham gia vào quá trình bám của virus, vào giai đoạn lắp ráp và giải phóng virus ra
khỏi tế bào. Bao ngoài giữ tính ổn định của kích thước virus. Các virus có bao ngoài chứa lipid dễ
bị bất hoạt bởi các dung môi như ether, muối mật.
Một số virus có chứa các protein đặc biệt gọi là protein cấu trúc mang hoạt tính enzym
(enzym cấu trúc). Các enzyme cấu trúc mang tính kháng nguyên đặc hiệu. Chúng có chức năng
riêng, tham gia vào các giai đoạn khác nhau trong quá trình nhân lên của virus.
Một số virus có các gai nhú (spikes) nằm trên bề mặt bao ngoài. Các gai nhú này là những
glycoprotein, giúp virus bám lên bề mặt của tế bào chủ
62
Hình 6.1: Cấu trúc của virus trần và virus có bao ngoài
Nguồn: Computational Virology: from the Inside Out, Reddy T. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1858(7), 1610-1618.
6.2. Phân loại

Virus được phân loại dựa vào cấu trúc có DNA hoặc RNA.
- Virus DNA phóng thích DNA vào bên trong nhân của tế bào vật chủ và tổng hợp mRNA
nhờ enzym polymerase của vật chủ. Chính mRNA này tổng hợp protein cho virus. Hầu hết
các virus DNA đều chứa DNA sợi đôi (dsDNA), nhưng một số nhỏ chứa DNA sợi đơn
(ssDNA).
- Virus RNA cũng nhân đôi trong tế vào vật chủ hoặc nhờ vào enzym có sẵn của các virion
để tổng hợp mRNA hay nhờ vào các mRNA có sẵn của virus để tổng hợp protein. Hầu hết
các virus RNA chứa RNA sợi đơn (ssRNA), nhưng một số virus chứa RNA sợi đôi
(dsRNA). Nếu trình tự của sợi RNA giống với mRNA của virus, nó được gọi là sợi dương
(+). Nếu nó bổ sung cho nhau, nó được gọi là sợi âm (-).
- Retrovirus là các virus RNA. Nhưng bên trong tế bào chủ, một bản sao DNA của RNA
được tạo ra với sự trợ giúp của enzym phiên mã ngược. DNA này sau đó hòa vào DNA
của chính vật chủ, và được phiên mã vào mRNA theo quá trình sinh trưởng thông thường
của tế bào.
6.3. Vòng đời của virus
Khi virus xâm nhập vào tế bào, virus sẽ nhân lên thành hàng nghìn virus mới. Để sinh sản, virus
ép buộc tế bào vật chủ sao chép DNA hoặc RNA của virus, tạo ra protein của virus, sau đó lắp ráp
tạo thành nhiều hạt virus mới.
Vòng đời của virus trong các tế bào sống gồm các giai đoạn cơ bản nối tiếp nhau:
- Bám dính: virus liên kết với phân tử đặc hiệu trên bề mặt tế bào.
- Xâm nhập: sau khi bám dính trên màng tế bào, virus xâm nhập vào tế bào chủ bằng hình
thức nhập bào hoặc hòa màng với tế bào.
- Giải phóng acid nucleic: Khi vào trong tế bào, vỏ capsid của virus bị enzym của virus hoặc
enzym của tế bào chủ phá huỷ để giải phóng acid nucleic.
63
- Sao chép: tế bào sử dụng RNA thông tin của virus để tạo ra protein cho virus sử dụng. Bộ
gen của virus nhân lên tạo thành acid nucleic của virus mới.
- Lắp ráp: các protein vỏ của virus sẽ tự lắp ráp với acid nucleic để tạo thành virus mới.
- Giải phóng: các virus sau khi được lắp ráp sẽ tiến tới sát màng tế bào để thoát ra ngoài
bằng cách nảy chồi hoặc theo kiểu ồ ạt phá vỡ làm huỷ hoại tế bào.
 





Hình 6.2: Vòng đời dự đoán của coronavirus SARS-CoV-2

1. SARS-CoV-2 liên kết với thụ thể ACE2 và xâm nhập vào tế bào. 2. Giải phóng RNA. 3. RNA
được dịch mã thành các protein polymerase. 4. Sao chép bộ gen RNA. 5. Sản xuất RNA phụ mã
hóa cho protein cấu trúc. 6. Sau khi dịch mã, các protein E, M, S được đưa vào lưới nội chất. 7.
Nuleocapsid kết hợp với bộ gen tạo thành nucleoprotein. 8. Các protein S, E, M kết hợp
nucleoprotein tạo thành virion trưởng thành. 9. Sự xuất bào của SARS-CoV-2.
Nguồn: Mechanisms of SARS-CoV-2 Transmission and Pathogenesis, Harrison A.G. et al., Trends in Immunology, 41(12), 1110-1115, 2020.
6.4. Cơ chế tác động của thuốc kháng virus

Dựa vào các bước trong quá trình sao chép, nhân đôi của virus mà nghiên cứu các thuốc kháng
virus.
64
Bảng 6.1: Một số thuốc và cơ chế tác động kháng virus
Tên thuốc Cơ chế tác động Loại virus Công thức
Giai đoạn trước khi virus vào tế bào
Virus gây
nhiễm trùng
Ức chế virus xâm
Docosanol (HSV) và các
nhập
loại virus có
bao ngoài
Ngăn chặn sự gắn

kết của virus vào tế
Enterovirus,
Pleconaril bào vật chủ, ức chế
Rhinovirus
quá trình phá vỡ
capsid
Làm thay đổi quá

trình glycosyl hóa
và phá vỡ sự xâm
Tromantadine HSV
nhập và phát triển
của virus đối với tế
bào chủ
Giai đoạn sao chép của virus
Ức chế enzym Varicellazoster

Brivudin
DNA poymerase virus
Virus viêm
gan B, HIV
Ức chế enzym sao
Lamivudine (virus suy
chép ngược
giảm miễn
dịch ở người)
65
Giai đoạn phiên mã của virus

Ức chế RNA
Virus sốt xuất
polymerase trong
NITD008 huyết Dengue,
quá trình tổng hợp
sốt vàng da
RNA của virus
Giai đoạn dịch mã của virus
Kết hợp vào DNA

của virus và phá vỡ
Idoxuridine quá trình phiên mã HSV
và dịch mã của
virus
Giai đoạn tổng hợp protein
Fosamprenavir Ức chế protease HIV
Atazanavir Ức chế protease HIV
Giai đoạn kết hơp các thành phần của virus
Hoạt động như chất

ức chế quá trình phá
vỡ capsid, cản trở
Amantadine sự xâm nhập của Virus cúm A
virus vào tế bào,

chất ức chế kênh
ion và cũng có thể
66
cản trở quá trình tập
hợp virus
Ức chế sự tập hợp

Bevirimat HIV
của virus
Giai đoạn giải phóng virus
Ức chế Virus cúm A,

Zanamivir
neuraminidase B
Ức chế Virus cúm A,

Laninamivir
neuraminidase B
Thuốc kích thích hệ thống miễn dịch của vật chủ
Kích thích hệ thống

HPV (virus
Imiquimod miễn dịch thông
gây u nhú)
qua thụ thể
Inosine Kích thích hệ thống

HPV, HSV
Pranobex miễn dịch (tế bào T)
67
CHƯƠNG 7. THUỐC KHÁNG KÝ SINH TRÙNG
7.1. Thuốc trị sốt rét
Bệnh sốt rét đã được Hypocrate mô tả cách đây hơn 2000 năm, là bệnh truyền nhiễm do
Plasmodium gây ra, đây là loại ký sinh trùng không những gây bệnh cho người mà cho cả súc vật.
Bốn loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh cho người là: P. falciparum, P. vivax, P. malariae và I.
ovale.
Ở Việt Nam, sốt rét do P. falciparum chiếm khoảng 70-80%, do P. vivax từ 20-30%, P. malariae
1-2%, còn P. ovale hầu như không có. Dịch sốt rét do P. falciparum thường xảy ra đột ngột, diễn
biến nặng, tử vong cao nhưng thời gian tồn tại của dịch ngắn.
Người có thể nhiễm bệnh sốt rét theo 3 phương thức:
- Do muỗi truyền: là phương thức nhiễm chủ yếu và quan trọng nhất.
- Do truyền máu.
- Truyền qua nhau thai.
7.1.1. Chu kỳ sinh học của ký sinh trùng sốt rét
a) Chu kỳ phát triển trong cơ thể người
❖ Giai đoạn ở gan
Khi muỗi đốt người, thoa trùng (ở trong tuyến nước bọt muỗi) chui qua mạch máu để lưu thông
trong máu. Sau 30 phút thoa trùng vào gan để phát triển trong tế bào gan thành thể phân liệt (10 -
14 ngày), sau đó phá vỡ tế bào gan và giải phóng ra các ký sung trùng non. Giai đoạn này gọi là
giai đoạn tiền hồng cầu. Với P. falciparum, tất cả ký sinh trùng non đều vào máu và phát triển ở
đó còn P. vivax và P. ovale, ngoài sự phát triển tức thì của các thoa trùng để thành thể phân liệt
còn có sự phát triển muộn hơn của một số thoa trùng khác. Những thoa trùng này không phát triển
ngay thành thể phân liệt mà tạo thành các thể ngủ. Các thể ngủ phát triển từng đợt thành phân liệt,
vỡ ra và giải phóng những ký sinh trùng non vào máu gây nên những cơn tái phát xa (thể ngoại
hồng cầu).
❖ Giai đoạn ở máu
Các ký sinh trùng non từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu là thể tư dưỡng rồi phát triển
thành phân liệt non, phân liệt già. Thể phân liệt già sẽ phá vỡ hồng cầu giải phóng ra những ký
sinh trùng non. Lúc này tương ứng với cơn sốt xảy ra trên lâm sàng.
Hầu hết các ký sinh trùng non này quay trở lại ký sinh trong các hồng cầu mới còn một số
biến hóa thành những giao bào đực và giao bào cái.
b) Chu kỳ phát triển trong cơ thể muỗi (chu kỳ sinh sản hữu tính)
Giao bào đực và cái được muỗi hút vào dạ dày sẽ phát triển thành những giao tử đực và cái qua
sinh sản hữu tính sinh ra thoa trùng. Các thoa trùng đến tập trung trong tuyến nước bọt của muỗi
68
và tiếp tục truyền bệnh cho người khác.

Proguanil,
Primaquine
Chloroquinine
Doxycycline
Mefloquine
Proguanil
Primaquine
Hình 7.1: Chu kỳ của các ký sinh trùng sốt rét

A: Giai đoạn ở gan. 1. Muỗi bị nhiễm bệnh sốt rét truyền thoa trùng vào vật chủ là người. 2. Thoa
trùng đi vào tế bào gan. 3. Phát triển trong tế bào gan thành thể phân liệt. 4. Các thể phân liệt bị
vỡ, giải phóng các ký sinh trùng non.
B. Giai đoạn ở máu. 5. Ký sinh trùng non xâm nhập vào các tế bào hồng cầu. 6. Phát triển thành
các thể tư dưỡng (trophozoite) và thể phân liệt, thể phân liệt già phá vỡ hồng cầu giải phóng ký
sinh trùng nonĂn trung thu , tiếp tục ký sinh trong hồng cầu. 7. Một số ký sinh trùng non biến hóa
thành giao bào đực, giao bào cái.
C. Chu kỳ phát triển trong cơ thể muỗi. 8. Muỗi hút máu từ người bệnh có chứa giao bào. 9. Các
vi giao bào xâm nhập vào các đại bào tử trong dạ dày muỗi. 10. Phát triển thành noãn. 11. Noãn
chui qua thành dạ dạy và tạo thành kén. 12. Kén vỡ, giải phóng thoa trùng.
Nguồn: Old and Recent Advances in Life Cycle, Pathogenesis, Diagnosis, Prevention, and Treatment of Malaria Including Perspectives in
Ethiopia, Nureje D. et al., The Scientific World Journal, 2020.
7.1.2. Cơ chế tác động của các thuốc chống sốt rét
a) Cloroquin và dẫn xuất 4-aminoquinolin
Để tồn tại ký sinh trùng sốt rét lấy hemoglobin của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn.
Ở đó, hemoglobin được chuyển thành heme (ferriprotoporphyrin IX) là sản phẩm trung gian có
độc tính gây ly giải màng. Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym
polymerase. Cloroquin ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với ký sinh trùng sốt rét,
69
làm ly giải ký sinh trùng.

Thuốc tập trung trong không bào thức ăn của ký sinh trùng sốt rét làm tăng pH ở đó và ảnh
hưởng đến quá trình tiêu hóa hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại của ký
sinh trùng
Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA, ức chế DNA và RNA polymerase cản trở
sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét.
b) Cơ chế tác dụng của các chất kháng chuyển hóa

❖ Các chất kháng folic
Cơ chế tác dụng của các sulfamid và sulfon trên ký sinh trùng sốt rét giống như đối với vi khuẩn
do ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid folic của Plasmodium từ acid para aminobenzoic (PABA),
acid glutamic và pteridin dưới tác dụng của enzym dehydro synthetase.
❖ Cơ chế tác dụng của các chất kháng folinic
Pyrimethamin và proguanil ức chế đặc hiệu enzym dihydrofolat reductase của Plasmodium, ngăn
chặn sự tạo thành acid tetrahydrofolic, do đó ức chế có hiệu quả sự tổng hợp RNA và DNA của
ký sinh trùng sốt rét.
c) Cơ chế tác dụng của Artermisinin và dẫn xuất
Artemisinin và các dẫn xuất có hiệu quả cao trong điều trị sốt rét. Thuốc có tác dụng diệt thể
vô tính trong hồng cầu của cả 4 loại ký sinh trùng sốt rét. Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn
ở gan, trên thoa trùng và giao bào của Plasmodium.
Hiện nay người ta chưa hoàn toàn hiểu rõ về cơ chế tác dụng của thuốc. Thuốc tập trung chọn
lọc vào các tế bào nhiễm ký sinh trùng và phản ứng với hemozoin trong ký sinh trùng. Phản ứng
tạo ra nhiều gốc tự do hữu cơ độc có thể phá hủy màng của ký sinh trùng.
Atermisinin Atermether
70
7.2. Thuốc trị giun sán
Bệnh giun sán thường lây nhiễm qua nguồn nước bẩn, thức ăn không nấu chín, tình trạng vệ sinh
hay do tiếp xúc. Ngoài tác động gây ra sự suy dinh dưỡng ở trẻ em, giun sán còn là nguyên nhân
gây nên một số bệnh khác như dị ứng, tắc ống mật, bệnh phù chân voi, ho khan,…
Có thể chia ra làm 3 nhóm giun sán sống ký sinh trong cơ thể người:
- Giun tròn (nematodes): giun đũa, giun tóc, giun móc, giun kim.
- Nhóm sán lá, sán máng (trematodes)
- Nhóm sán dây (cestodes)
Các loại giun sán đa phần ký sinh trong ruột người, hoặc ký sinh ở các mô khác như gan, phổi, mô
liên kết, mắt, não và hạch bạch huyết.
7.2.1. Thuốc trị giun
a) Mebendazol
Là dẫn xuất benzimidazol, ít tan trong nước và dung môi hữu cơ. Không hút ẩm, ổn định trong
không khí.
Thuốc có hiệu quả cao trên các giai đoạn trưởng thành và ấu trùng của giun đũa, giun kim, giun
tóc, giun móc, giun mỏ. Mebendazol còn diệt được trứng của giun đũa và giun tóc. Với liều cao,
thuốc có tác dụng đối với nang sán.
❖ Cơ chế tác dụng
Mebendazol cũng như các dẫn xuất benzimidazol khác tác động trên tubulin là một protein nhị
hợp có vai trò thành lập các vi quản ống khi polymer hóa. Do vậy, thuốc ứng chế thành lập vi quản
ở ruột của giun tròn và ở vỏ của sán dây. Ký sinh trùng bị rối loạn về mặt hình thái và giải phóng
enzym thủy giải. Điều này dẫn đến sự phá hủy tế bào cảu ký sinh trùng
Một cơ chế khác của thuốc là phong bế quá trình tổng hợp glucose ở ruột của ký sinh trùng dẫn
đến giảm tổng hợp ATP làm ký sinh trùng chết.
❖ Điều chế
71
Mebendazol
❖ Tác dụng phụ
Tác dụng phụ chỉ xảy ra khi sử dụng liều cao hay trong thơi gian dài như rụng tóc, tăng bạch cầu,
dị ứng.
b) Albendazol
Albendazol là một dẫn xuất benzimidazol carmat, cấu trúc hóa học có nhiều liên quan với
mebendazol.
Thuốc có tác dụng tốt với nhiều loại giun như giun đũa, giun kim, giun tóc, giun móc, giun lươn,
giun xoắn và sán dây. Albendazol có tác dụng trên cả giai đoạn trưởng thành và giai đoạn ấu trùng
của các loại giun sán kí sinh trong ống tiêu hóa, diệt được trứng giun đũa và giun tóc.
❖ Cơ chế tác dụng tương tự mebendazol.
Hình 7.2: Tác dụng depolymer hóa của mebendazol/albbendazol trong tế bào ký sinh trùng
Nguồn: Dynamics of some anthelmintic on internal parasites in camels: Review, Al-Fatlawi M.A.A. et al., Al-Qadisiyah Journal of Veterinary
Medicine Sciences, 18(1), 33-38, 2019.
❖ Điều chế
72
Khi điều trị trong thời gian ngắn 1-3 ngày khoảng 6% bệnh nhân gặp một vài tác dụng không
mong muốn nhẹ, thoáng qua như: đau bụng, tiêu chảy, chóng mặt, mệt, mất ngủ.
Dùng liều cao kéo dài để điều trị bệnh nang sán hoặc bệnh ấu trùng sán lợn có tổn thương não,
tác dụng có hại thường gặp nhiều và nặng hơn; đau đầu, rối loạn tiêu hóa, rụng tóc, ban đỏ, ngứa,
giảm bạch cầu.
7.2.2. Thuốc trị sán
a) Niclosamid
Là dẫn xuất salicylanilid có clor, là chất bột màu vàng nhạt, không mùi, không vị, không tan trong
nước.
❖ Điều chế
❖ Kiểm nghiệm
Định tính
- Hòa tan trong DMF, thêm KOH/etanol, dung dịch chuyển màu đỏ sậm.
- Acetyl hóa với anhydrid acetic tạo tinh thể, kết tinh trong etanol.
- Phổ IR.
Định lượng
Môi trường khan với dung môi DMF và tetrabutylammonium hydroxid 0.1N.
❖ Cơ chế tác động
Ở liều điều trị niclosamid ức chế sự phosphoryl hóa, oxy hóa yếm khí của ADP do vậ giảm sựu
tổng hợp ATP. Phong bế chu trinh Krebs nên làm tích lũy acid lactic gây rối loạn chuyển hóa của
ký sinh trùng, khiến chúng trở nên nhạy cảm với enzym protease của vật chủ nên bị tiêu hủy.
73
Đau bụng, nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt.

Bai Giang Hoa Duoc

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Bai Giang Hoa Duoc

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC VÀ THỰC PHẨM

ThS. Nguyễn Thị Ngọc Lan

Hình 2.3: Cấu trúc màng tế bào

Hình 2.4: Cấu trúc bậc một của protein

❖ Cấu trúc bậc hai

Hình 2.6: Cấu trúc bậc ba của protein

Hình 2.7: Cấu trúc bậc bốn của protein

b) Protein vận chuyển

Hình 2.8: Cơ chế vận chuyển của protein

Hình 2.9: Quá trình xác tác của enzym

d) Thụ thể (receptor)

2.2.2.2. Acid nucleic

Hình 2.12: Liên kết giữa các nucleosid

Hình 2.13: Cấu trúc không gian của DNA

Hình 2.14: Cơ chế nhân đôi của DNA

Hình 2.15: Cấu trúc ribose và Uracil

Hình 2.18: Quá trình dịch mã-tổng hợp protein

Chức năng của RNA

b) Liên kết hydro

Hình 3.3: Liên kết hydro giữa thuốc và mục tiêu

tác dụng điều trị.

Hình 3.5: Số phận của thuốc trong cơ thể

do tạo các hợp chất cơ kim.

Kích thích thần kinh Chống co thắt

Gây tê Trị sốt rét

Khi biến đổi gốc R theo hướng tăng dần độ dài

Acid p-amino salicylic

2 tương tác nên có hoạt tính kém hơn

Tác dụng long đờm, lợi tiểu

hiện với nhiều mục tiêu khác nhau như:

Biệt dược R1 R2 R3 X Tác dụng

Chất mẫu tác dụng an thần,

Phenobarbital -C2H5 H O Thêm tác dụng chống co giật

Tác dụng chống co giật mạnh

Butobartial -C2H5 -C4H9 H O An thần, gây ngủ, giảm đau

Pentobartial -C2H5 H O An thần, gây ngủ, tiền mê

Giảm co thắt cơ trơn, giảm Giảm co thắt cơ trơn, tác

CH2 NH2 OH2

-F, -Cl, - -CH2- −N= =C= - −CH= -O-

-OH, -SH -O- −P= =Si= -S- −NH= -S-

-NH2, -PH2 -S- −As= =N+= -CH2-

-CH3 -Se- −Sb= =P= -NH-

-Te- −CH= =As=

- Nhóm đồng thể tích điện khác cổ điển

- Thay thế các nhóm đồng đẳng hóa học

Công thức của các tiền chất

Tiền hoạt chất R1 R

Hình 5.2: Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

❖ Từ các sulfamid có sẵn

5.2.3. Tính chất

Hình 5.3: Sulfamid thay thế vị trí gắn của PABA

5.3.1. Liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính

5.3.2. Tính chất

- Azetidin-2-on đứng riêng rẽ → cấu trúc monobactam

5.4.2. Quan hệ cấu trúc và hoạt tính

5.4.4. Cơ chế đề kháng

Nhánh bên acyl

Penicillin là amid của acid 6-aminopenicillanic (6APA).

Nhánh bên 7-aminoadipic

7-aminocephalosporinic acid (7ACA)

- Nhóm -COOH có thể ở dạng acid, muối hoặc ester.

Hình 5.8: Đặc tính của các thế hệ cephalosporin

5.4.5.5. Nhóm các chất ức chế -lactamase