• Medycyna po Dyplomie 2022 03 Współwystępowanie astmy i POChP

Pulmonologia

Współwystępowanie astmy i POChP

prof. dr hab. n. med. Joanna Domagała-Kulawik

Klinika i Katedra Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Joanna Domagała-Kulawik

Klinika i Katedra Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

ul. Banacha 1A, 02-097 Warszawa

Astma występuje powszechnie, we wszystkich grupach wiekowych, stwierdza się ją u ok.
18% populacji na świecie. Jest to choroba heterogenna, wynikająca między innymi
z przewlekłego zapalenia w drogach oddechowych prowadzącego do napadowego skurczu
oskrzeli. Takie objawy ze strony układu oddechowego, jak: świszczący, skrócony oddech,
ucisk w klatce piersiowej i kaszel o różnym nasileniu i czasie występowania, wskazują
na rozpoznanie. Astmę wyróżnia zmienność objawów oraz występowanie zaostrzeń, niekiedy
groźnych dla życia. Czynnikiem wywołującym są najczęściej infekcje wirusowe, alergeny,
pyły, dym papierosowy, wysiłek i stres. Opisano różne fenotypy astmy: alergiczną,
niealergiczną, indukowaną wysiłkiem, z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy,
z utrwaloną obturacją.

Rozpoznanie astmy potwierdza obecność typowych objawów oraz zmienność obturacji

wykazana w badaniu spirometrycznym lub pomiarze szczytowego przepływu wydechowego
(PEF – peak expiratory flow). Na zmienność obturacji wskazuje dodatnia spirometryczna
próba rozkurczowa: zmiana wartości nasilonej pierwszosekundowej objętości wydechowej
(FEV1 – forced expiratory volume in one second) >200 ml i >12% wartości wyjściowej w 10-
15 min po podaniu 200-400 µg salbutamolu1,2.

Celem leczenia jest opanowanie zmienności objawów, zapobieganie zaostrzeniom oraz

stabilizacja choroby określana jako jej dobra kontrola (do jej oceny służy test kontroli
astmy). W celu jej osiągnięcia zaleca się stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych
(wGKS) w małych dawkach od początkowych etapów leczenia. Uzupełnienie stanowią leki
rozkurczające oskrzela, ostatnio zalecane są długo działające β2-mimetyki (LABA – long-
acting β2-agonists), także jako leki łagodzące objawy. W przypadku astmy o ciężkim
przebiegu wprowadzono leczenie biologiczne1.

Zmiany patofizjologiczne w astmie korelują głównie z udziałem granulocytów

kwasochłonnych (eozynofili). Zapalenie eozynofilowe jest związane z aktywnością
limfocytów Th2 i udziałem interleukin: IL-4, IL-5 i IL-13.
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to zespół chorobowy o niejednorodnym
charakterze związany z postępującym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi
oddechowe i/lub zaburzeniami struktury oskrzeli i pęcherzyków płucnych. Zmiany
chorobowe wynikają z narażenia na szkodliwe czynniki zewnętrzne, głównie dym
papierosowy.

Rozpoznanie POChP opiera się na występowaniu zespołu objawów klinicznych, takich jak:
kaszel, duszność i odkrztuszanie, oraz narażenia na czynniki zewnętrzne. Rozpoznanie
potwierdza wynik badania spirometrycznego wykazujący utrwaloną obturację
(wskaźnik FEV1/FVC [forced vital capacity – natężona pojemność życiowa] <0,70 lub
poniżej dolnej granicy normy) po podaniu środka rozszerzającego oskrzela (10-15 min po
wziewnym podaniu 400 µg krótko działającego β2-mimetyku lub 160 µg krótko działającego
cholinolityku). Stopień obturacji mierzony jest wartością FEV1. Chorobę klasyfikuje się
w zależności od nasilenia objawów, duszności wysiłkowej i liczby zaostrzeń do grup: A, B, C
i D3. POChP jest jednostką niejednorodną, wyróżnia się jej kilka fenotypów.

W leczeniu farmakologicznym stabilnej postaci POChP stosuje się leki rozszerzające

oskrzela: krótko i długo działające cholinolityki oraz β2-mimetyki. Liczne zaostrzenia
i zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej są wskazaniem
do zastosowania wGKS. Przewlekła obturacyjna choroba płuc jest schorzeniem
postępującym. Bardzo groźne są zaostrzenia choroby, najczęściej wywołane zakażeniami
bakteryjnymi. Koniecznym uzupełnieniem farmakoterapii jest postępowanie
niefarmakologiczne (zaprzestanie palenia papierosów, rehabilitacja, zapobieganie infekcjom,
tlenoterapia, wentylacja nieinwazyjna).

W procesie zapalnym w POChP, w odpowiedzi na wdychane czynniki szkodliwe, biorą udział

neutrofile, makrofagi, enzymy proteolityczne, limfocyty CD8+ oraz Th1, a także cytokiny
prozapalne, takie jak IL-6 czy IL-8.

Jak wynika z tego krótkiego opisu astmy i POChP, są to dwie odrębne jednostki chorobowe,
dodatkowo istotnie różniące się w zakresie charakteru procesu zapalnego.

Obserwacje kliniczne wskazują, że u części chorych występują zarówno cechy astmy, jak
i POChP. Odsetek chorych na astmę palących papierosy jest znaczny, do 20%
(niepublikowane obserwacje własne). Utrwalona obturacja u chorych na astmę nie należy
do rzadkości, podobnie jak dodatnia próba rozkurczowa w POChP. Dla określenia sytuacji,
w której obserwowane są cechy zarówno astmy, jak i POCHP, stosuje się termin „nakładanie”
(ACO – asthma/COPD overlap). Z uwagi na powszechne stosowanie i brak polskiego skrótu
będziemy się posługiwać nazwą ACO na określenie astmy i POChP u tej samej osoby. Może
ona obejmować szeroki zakres zmian (ryc. 1).

ACO
Ocenia się, że rzeczywiste współwystępowanie astmy i POChP sięga 60%, niemniej
rozbieżności są bardzo duże: ok. 11% w całej populacji, ok. 11-60% u chorych na astmę, 4-
60% u chorych na POChP4. Inne dane wskazują na 15-35%, przy czym częściej w grupie
POChP1. Częstość występowania zależy od przyjętych kryteriów diagnostycznych,
co wykazano w pracy wieloośrodkowej5. Poważnym utrudnieniem jest wykluczanie chorych
z badań klinicznych (np. warunkiem kwalifikacji do badań w astmie jest odwracalność
obturacji, zaś w POChP – ujemna próba rozkurczowa). W wielu opracowaniach autorzy
skupiają się na istotnych różnicach obu chorób. Zagadnienie komplikuje dokumentacja
lekarska – w rozpoznaniach klinicznych obie jednostki bywają mylone. Pacjenci, zwłaszcza
w starszym wieku, zwykle podają astmę w wywiadach, nie mając odpowiedniej wiedzy
na temat choroby, na którą cierpią, czyli POChP. W praktyce klinicznej rozpoznanie ACO
można ustalić na dwa sposoby:

1) u chorego na astmę, szczególnie z wywiadem palenia papierosów, na ACO wskazuje

utrzymywanie się objawów bez typowej zmienności i utrwalenie obturacji w badaniu
spirometrycznym

2) u chorych na POChP, szczególnie w fenotypie z przewagą zapalenia oskrzeli, pewną

sezonowością i zmiennością objawów, zebranie dokładnego wywiadu ujawnia
współwystępowanie astmy.

W praktyce ACO jest rozpoznawane u chorych na astmę lub POChP, nie zaś od razu jako
nowa, odrębna jednostka chorobowa. Okoliczności rozpoznania współwystępowania astmy
i POChP u jednego pacjenta są szczególne, zwłaszcza u starszych chorych. Nie bez znaczenia
więc jest historia choroby, ale także nowe spojrzenie na pacjenta i weryfikacja rozpoznania.
Utrwalenie obturacji w przebiegu astmy może wynikać z nieprawidłowego leczenia lub
niestosowania się do zaleceń, dlatego rozpoznanie ACO należy ustalić rozważnie.

Największym wyzwaniem jest definicja choroby. „Nakładanie” nie wskazuje na istnienie

odrębnej jednostki chorobowej, lecz jest opisem heterogennej grupy chorych. Należy też
podkreślić, że ostatecznie zrezygnowano z nazwy ACOS (ACO syndrome), czyli zespół
nakładania. W ostatnim raporcie Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD) zalecono odstąpienie od rozpoznawania ACO na rzecz diagnozowania
współistnienia astmy i POChP u jednego pacjenta. Definicja Global Initiative for Asthma
(GINA) jest prosta: to po prostu stan, w którym u jednego chorego występują cechy zarówno
astmy, jak i POChP. Utrwalona obturacja w spirometrii, narażenie na dym papierosowy lub
inne szkodliwe czynniki, rozpoznanie astmy przed 40 r.ż. i potwierdzenie nadreaktywności
oskrzeli – taką definicję podają autorzy najnowszego opracowania opublikowanego
w „Chest”4. Według definicji hiszpańskiej dodatkowo należy uwzględnić zwiększony odsetek
eozynofili we krwi >3%5. W definicji Japanese Respiratory Society rozpoznanie POChP
należy uzupełnić o cechy rozedmy widoczne w tomografii komputerowej wysokiej
rozdzielczości (TKWR) oraz obniżenie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO
– diffusion lung capacity for carbon monoxide), zaś astmy – o zwiększoną wartość stężenia
tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FENO – fraction of exhaled nitric oxide), liczbę
eozynofili >300/µl i zwiększone stężenie IgE. Jeżeli występują cechy tak zdefiniowanej
POChP i astmy, należy rozpoznać ACO6. Pomocne w rozpoznaniu są wyniki badania
spirometrycznego (tab. 1).

Podsumowując, rozpoznanie ACO wymaga dokładnego wywiadu, wykluczenia innych

jednostek powodujących podobne objawy jak w astmie czy POChP (czyli pewne rozpoznanie
obu jednostek), ponadto konieczne jest badanie spirometryczne z próbą rozkurczową zgodnie
z zasadami2. Przydatne może być badanie TKWR oraz mediatorów zapalenia
eozynofilowego.

W latach 60. ubiegłego wieku popularna była hipoteza holenderska sugerująca, że choroby
obturacyjne płuc mają wspólny patomechanizm i stanowią jedno schorzenie o różnych
obliczach. Predyspozycje wrodzone do alergii czy wrażliwości na czynniki szkodliwe
wpływają na rozwój choroby w kierunku astmy lub POChP. Obie choroby mają podłoże
zapalne. Na rycinie 2 przedstawiono główne elementy zapalenia w przebiegu astmy i POChP.
Biorąc pod uwagę istotne różnice, udział innych rodzajów komórek oraz mediatorów, nie ma
wątpliwości, że są to dwie odmienne jednostki chorobowe. Potwierdzają to zmiany
patomorfologiczne:

1) Obraz mikroskopowy ściany oskrzeli w astmie na wczesnych etapach przedstawia nacieki

zapalne, eozynofilowe. W przypadku zmian zaawansowanych, tak zwanego remodelingu,
obserwuje się przerost mięśniówki, pogrubienie błony podstawnej przez złogi kolagenu,
destrukcję nabłonka, masywne nacieki zapalne. Całość obrazu odpowiada usztywnieniu
pogrubiałej ściany oskrzeli.

2) Badanie mikroskopowe w POChP obrazuje zmiany destrukcyjne o większym nasileniu niż

w astmie. W oskrzelach dominują nacieki neutrofilowe, przerost gruczołów śluzowych,
zmiany metaplastyczne nabłonka. Obecne są liczne limfocyty CD8+, przerośnięte grudki
chłonne. Ubytek włókien elastycznych prowadzi do rozedmy o różnym nasileniu. Zmiany
patomorfologiczne mogą być zauważalne w badaniach TKWR – pogrubienie ściany oskrzeli
w astmie, rozedma w POChP.

Znajomość przebiegu reakcji zapalnych pozwala na wyłonienie pewnych biomarkerów

różnicujących obie choroby. W rozpoznawaniu ACO są one o tyle wartościowe, że np.
obecne w POChP eozynofile, periostyna czy zwiększone FENO wskazują
na współwystępowanie zapalenia typowego dla astmy (i odwrotnie: markery POChP w astmie
mogą sugerować ACO).

Przebieg ACO
Większość opracowań wskazuje na poważne rokowanie u chorych ze współwystępowaniem
astmy i POChP: gorsze niż w przypadku samej astmy i samej POChP. Opisywane są bardziej
nasilone objawy kliniczne u tych chorych, szczególnie w grupie pacjentów, u których
rozpoznanie ustalono przed 40 r.ż.5 Wskazywano na większy stopień rozdęcia płuc.
Przebieg ACO komplikuje większa częstość zaostrzeń niż w astmie lub POChP. Te
zaostrzenia mają dodatkowo cięższy przebieg. Inne obserwacje wskazują na ich częstsze
występowanie wśród kobiet, współwystępowanie alergicznego nieżytu nosa czy choroby
refluksowej przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease). Podobnie jak w POChP
obecne są także takie powikłania, jak nadciśnienie tętnicze i zaburzenia rytmu
serca. W jednym z największych badań z udziałem 55 100 dorosłych w średnim wieku
wykazano, że czynnikami ryzyka wystąpienia ACO są: wiek 60-65 lat, aktywne palenie
papierosów oraz czynniki socjalne (bezrobocie, rozwody)6.

Dane dotyczące umieralności u chorych na ACO są niespójne. Ostatecznie odwracalność

obturacji, eozynofilia we krwi, cechy atopii u chorych na POChP (a więc typowe dla astmy)
wiążą się z korzystniejszym rokowaniem.

Postępowanie lecznicze
Postępowanie diagnostyczne i lecznicze w astmie i POChP nie jest dowolne. Na podstawie
licznych badań obserwacyjnych i klinicznych opracowano dokumenty będące
rekomendacjami dla astmy (GINA) i dla POChP (GOLD). Oba dokumenty są aktualizowane
i w obu znajdujemy odniesienie do omawianego tematu.

W tabeli 2 przedstawiono zasady leczenia astmy, POChP i stanu, w którym obie jednostki
współwystępują.
O ile zasady leczenia astmy i POChP są zdefiniowane i dostosowane do stopnia
zaawansowania choroby, o tyle nie ma odrębnych rekomendacji leczenia ACO. Wynika
to między innymi z tego, że nie ma badań klinicznych nad ACO, a chorzy z cechami
sugerującymi POChP są eliminowani z badań w astmie i odwrotnie.

Glikokortykosteroidy wziewne są grupą leków z wyboru w zapewnieniu dobrej kontroli

astmy. W POChP są obecnie zalecane w przypadku częstych zaostrzeń i eozynofilii >300/µl.
Jak wynika z tabeli 2, w przypadku ACO również istnieją wskazania do stosowania wGKS,
zwłaszcza jako dodatek do LABA. Potwierdzają to wyniki badań. Stosowanie wGKS
z LABA w badaniu dużej grupy 181 603 chorych zmniejszało ryzyko hospitalizacji i zgonów
pacjentów z ACO4. Badanie prowadzone na Tajwanie, obejmujące ponad 200 000 osób,
z prawie 10-letnim okresem obserwacji wykazało, że wGKS zmniejszały ryzyko zaostrzeń.
Oceniono, że dodatkowym wskaźnikiem redukcji ryzyka zaostrzeń jest eozynofilia >300/µl,
natomiast raczej nie cechy typowe dla astmy, atopia. Natomiast obserwacje wskazują, że
wGKS są stosowane z ograniczeniem u chorych z ACO mimo dowodów na ich skuteczność.
Należy więc zwracać uwagę na chorych na POChP z komponentą astmy i odpowiednio
modyfikować leczenie. Nowe dane wskazują na skuteczność potrójnej terapii
(LAMA/LABA/wGKS).

Z uwagi na szczególne, odrębne cechy ACO i obserwowany cięższy przebieg niż

w przypadku samej astmy czy POChP rozważane są dodatkowe środki. Obiecujące wydaje się
stosowanie roflumilastu i azytromycyny jako leków przeciwzapalnych. Co więcej, trwają
badania nad skutecznością leczenia biologicznego za pomocą przeciwciał przeciw
receptorowi dla IL-5 u chorych na POChP i z eozynofilią, a więc potencjalnie ACO (zależnie
od przyjętej definicji). Nadzieje niesie też obserwowana skuteczność omalizumabu (anty-
IgE).

Podsumowanie
Rozpoznanie ACO jest bardzo ważne w szczególności w celu optymalizacji leczenia, którego
głównym założeniem jest zapobieganie zaostrzeniom i zmniejszenie śmiertelności.
Przebieg ACO bywa poważny. Koniecznie trzeba zwrócić uwagę na stosowanie
wGKS. W diagnostyce różnicowej należy wypunktować również możliwość
nadrozpoznawania ACO – ważna jest analiza całego obrazu klinicznego, aby na przykład nie
przeoczyć astmy z remodelingiem kwalifikującej się do leczenia biologicznego. Z kolei
u chorych na POChP wykrycie fenotypu ACO z odwracalnością obturacji może istotnie
poprawić efektywność terapii.