Cepljenje in delovanje cepiv

https://www.youtube.com/watch?v=ITlKmBfjhwI
https://www.youtube.com/watch?v=kP3d49QeaWI
https://www.youtube.com/watch?v=_9gLijLsutE
https://www.youtube.com/watch?v=oqm4BJ6-Bjo&t=3990s

prof. dr. Alojz Ihan

Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta
Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo
http://www.imi.si/

Tehnike cepljenja
intramuskularno https://www.youtube.com/watch?v=hLXJ63bhuDE&t=43s
intradermalno https://www.youtube.com/watch?v=7i6YNqizxwk
 Cepljenje
S cepivom, t.j. neškodljivimi delčki mikroorganizmov,
si v telesu preventivno razmnožimo spominske
obrambne celice – limfocite, ki bi jih sicer naš imunski
sistem razmnožil šele 1-2 tedna po začetku bolezni.
S cepljenjem si tako “prihranimo” prvo prebolevanje
okužbe in pridobimo imunsko zaščito, kot bi jo nam
sicer pustila bolezen – brez težav, tveganj in posledic,
ki jih bolezen prinaša.
Razmnoženi spominski limfociti preživijo v telesu več
let in omogočajo hitro re-aktivacijo (1-2 dni)
imunskega odziva (T in B), ki ustavi okužbo že v
predsimptomni fazi.
Odločitev za cepljenje temelji na oceni, da je mnogo
bolj tvegano zboleti za nalezljivo boleznijo kot pa je
tveganje za zaplete po cepljenju. Iz: A Ihan. Osnove medicinske imunologije. MF 2020
 Cepljenje proti črnim kozam
• 200 pnš – Kitajska, inokulacija kraste v kožo
ali v nos povzročila lažjo okužbo, ki je ščitila
pred boleznijo.
• 1796 - Edward Jenner je pokazal, da kožna
inokulacija kravjih koz omogoča zaščito proti
črnim kozam
• 1805 – Italija, uporaba vakcine črnih koz, ki je
bila proizvedena na telečjem bočniku
• 1864 – Široka uporaba vakcine, ki je bila
proizvedena na telečjem bočniku
 Cepljenje proti črnim kozam -2
• 1940 – Razvoj postopka za pridobivanje cepiva
z zamrzovanjem in sušenjem (Collier)
• 1967 - WHO začne Global Eradication Program
• 1977 – zadnji primer črnih koz v Somaliji
• 1980 - WHO oznani eradikacijo črnih koz
• ZARADI CEPIVA IN ERADIKACIJE
PREPREČENA SMRT 2 000 000 LJUDI /LETO
 Cepljenje v Sloveniji
• Zgodovina cepljenja v Sloveniji je že zelo
dolga, prvo cepljenje so uvedli že
davnega leta 1800
• V Sloveniji področje cepljenja ureja Zakon
o nalezljivih boleznih, Pravilnik o
cepljenju, zaščiti z zdravili in varstvu pred
vnosom in razširjanjem nalezljivih bolezni
ter Program imuno in kemoprofilakse za
tekoče leto

• Predlog letnega programa za cepljenje

pripravi Nacionalni Inštitut za Javno
Zdravje Republike Slovenije (NIJZ)
 Cepljenje
S cepivom, t.j. neškodljivimi delčki mikroorganizmov,
si v telesu preventivno razmnožimo spominske
obrambne celice – limfocite, ki bi jih sicer naš imunski
sistem razmnožil šele 1-2 tedna po začetku bolezni.
S cepljenjem si tako “prihranimo” prvo prebolevanje
okužbe in pridobimo imunsko zaščito, kot bi jo nam
sicer pustila bolezen – brez težav, tveganj in posledic,
ki jih bolezen prinaša.
Razmnoženi spominski limfociti preživijo v telesu več
let in omogočajo hitro re-aktivacijo (1-2 dni)
imunskega odziva (T in B), ki ustavi okužbo že v
predsimptomni fazi.
Odločitev za cepljenje temelji na oceni, da je mnogo
bolj tvegano zboleti za nalezljivo boleznijo kot pa je
tveganje za zaplete po cepljenju. Iz: A Ihan. Osnove medicinske imunologije. MF 2020
• Cepljenje • Protitelesni odziv
 Zaščitni nivoji protiteles
• Cepivo Zaščitni nivo IgG

• Difterija 0.1 IU/mL11

• Haemophilus influenzae B 0.15 g/mL29
• Hepatitis A 10 mIU/mL30
• Hepatitis B s –Ab 10 mIU/mL31
• Ošpice (rubeola) 120 mIU/mL
• Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 1:8
• Steklina 0.5 IU/mL
• Rubella 10 IU/mL
• Tetanus 0.1 IU/mL
• Rumena mrzlica 0.7 IU/mL

IU – mednarodna enota; mIU – mili-mednarodna enota

 Vrste cepiv – živa, neživa
• Živa cepiva z nepatogenimi (mutiranimi) sevi (BCG,
rdečke, ošpice, polio, norice,vakcinija, rumena mrzlica) –
nastanek trajnega, fiziološkega imunskega odziva,
tveganje pri imunsko kompromitiranih, možna mutacija v
patogeno obliko, potencialna navzočnost neznanih
virusov v pripravku
• Inaktivirana cepiva (slabši učinek, alergije)
• Rekombinantna cepiva (živa, neživa)
• Multivalentna - posamična cepiva
• Mukozna (topična) cepiva
• DNK in mRNK cepiva
• Profilaktična in terapevtska cepiva
 Proizvodnja
• Zaprti sistemi
• Sterilno okolje
• GMP standardi
(monitoring,
standardne
surovine, čiščenje,
dokumentacija)
 Klasične cepilne platforme

• Rekombinantna proteinska cepiva temeljijo na rekombinantno

proizvedenem proteinu. Težava platforme je zahtevna in dolgotrajna
faza preverjanja ustreznosti rekombinantno proizvedenega proteina kot
primernega imunogena, težaven je tudi prehod na industrijsko
proizvodnjo velikih količin cepiva.

• Živa atenuirana cepiva temeljijo na genetski modifikaciji patogena

(virusa) v manj virulentno obliko, kar zahteva dolgotrajno raziskovanje in
veliko testiranj za izdelavo varnega cepiva. Tudi prehod na
velikoserijsko proizvodnjo je časovno zahteven.
•
• Inaktivirana cepiva temeljijo na nagojitvi patogenov na kulturah in nato
optimizaciji kemične inaktivacije patogena, da izgubi infektivnost in hkrati
ohrani imunogenost. Ta tehnologija se uporablja pri proizvodnji veliko
registriranih cepiv. Za pripravo cepiv je potrebna proizvodnja velike
količine infektivnega patgena, kar zahteva optimizacijo gojenja patogena
z analizami imunogenosti inaktiviranega patogena.
 Glikozilacija – lastnost celične vrste,
hranilnega medija, temperature
• Prenos aktivirane sladkorne
molekule (nukleozidni sladkor) z
membranskimi transporterji
(glikozilne transferaze) v ER/GA
• Nastajajo:
• N-glikani, (na N asparagina ali
arginina)
• O-glikani (na O serina, treonina,
tirozina, OH-serina, OH-prolina),
• fosfoglikani (prek fosfo-skupine
na OH-prolin),
• C glikani (na C triptofana)
• Glede na vrsto evkariontske
celice (različni transporterji)
se na proteine v ER/GA vežejo
različni razpoložljivi sladkorji

Neznanke pri proizvodnji proteinskih cepiv

Sladkorji, ki se enakemu proteinu dodajo v GA
kvasovke, živalske in človeške celice
 Vektorska cepiva, mRNK
cepiva

Tehnologija cepljenja z molekulami informacijske RNK (mRNK)

Tehnologija cepiv z mRNK omogoča količinsko veliko produkcijo
cepiv. Molekule mRNK, izdelane z biokemijskimi postopki sinteze,
so zapakirane v lipidne nanovezikle.

Tehnologija vektorskih cepiv

Uporaba že vnaprej pripravljenih “modelnih” virusov z dodanim
genom za antigen. Pripravo, gojenje in čiščenje ni potrebno na novo
“izumljati” in optimizirati, saj so bili že v preteklosti narejeni za
namen priprave cepiv.
 Cepivo – antigenski pripravek +
pomožne snovi
• Adjuvansi povečajo imunski odziv na dano cepivo. Z dodatkom
adjuvansov lahko zmanjšamo vsebovano koncentracijo antigena, pri
čemer dosežemo enak zaščitni učinek. Kot adjuvanse uporabljajo
aluminijeve spojine (aluminijev hidroksid, aluminijev fosfat in TLRa).
• Konzervansi zmanjšujejo možnost onesnaženosti, kar je posebej
pomembno pri pakiranjih več odmerkov cepiv. Za konzervanse
uporabljajo 2-fenoksietanol, tiomersal in druge.
• Stabilizatorji (na primer magnezijev klorid, sladkorji, aminokisline,
albumini, želatina ...) ohranjajo učinkovitost cepiva.
• Tenzidi preprečujejo agregacijo (Tween, polisorbat ...)
• Antioksidanti (askorbinska kislina ...).
• Soli za uravnavanje pH (fosfatni pufri ...).
• Voda za injekcije
• Ostanki tehnoloških postopkov (kvasne beljakovine, jajčne
beljakovine, antibiotiki celičnih kultur)
 Sestavljanje cepiva – kombinacija antigena in stimulatorjev
TLR

Ag-specifičen odziv
Pretiran vnetni odziv
Nespecifičen imunski odziv
Avtoimunski odziv
Konvencionalni adjuvans
napr. kovinski oksidi (Al, Si, Sn, Fe)
-Protitelesni odziv sorazmeren s površino delcev
in z vnetjem, ki ga sprožijo delci
-Adsorbcija antigena, počasno sproščanje, prenos v bezgavke
-naposredna predstavitev limfocitom B na površini folik. dendr. celic
Predvsem protitelesni odziv (zlasti IgG2, IgG4), malo spominskih celic

Ag-specifičen odziv
Racionalno cepivo Minimalni vnetni odiv
TLR adjuvans Velik in dolgotrajen spominski odziv
Stimulacija antigenske predstavitve celicam CD4,
kompleten imunski odziv, veliko spominskih celic
 Aktivacija celic naravne odpornosti
s PAMP
• Receptorji, ki
prepoznajo specifične
strukture
mikroorganizmov in jih
vežejo
• PAMP – “pathogen
associated mollecular
patterns” – substance
mikrobov, ki se vežejo
nanje

Iz: A Ihan. Osnove medicinske imunologije. MF 2020

Adjuvansi za cepiva
 Cepljenje APC
Bezgavka

B TH2 TH

TH
B
B
B
TH

APC

Ig G

B7 HLADR

CD28 TCR

TH B CD27+
CD4
B

https://www.youtube.com/wa
tch?v=hLXJ63bhuDE&t=43s
https://www.youtube.com/watch?v=pfAhHZQpenM
Folikularni odziv na peptidne antigene – afinitetno zorenje
protiteles

Iz: A Ihan. Osnove medicinske imunologije. MF 2020

 Proteini - od timusa odvisni antigeni

o To so predvsem beljakovine.
o Th celice z CD40L, ki se
poveže z CD40 na celicah B
sprožijo izotipski preklop.
o Aktivirane celice B povečajo
izražanje CD80/CD86, ki se
poveže z koreceptorjem CD28
na Th.
o Razmnoževanje in
diferenciacija celic B,
spodbujajo celice Th z
izločanjem citokinov kot so IL-
2, IL-4, IL-5.
o Zorenje afinitete.
o V odsotnosti signala 2 nastopi
anergija.
Iz: A Ihan. Osnove medicinske imunologije. MF 2020
 Protitelesni odziv na proteinske
antigene
• Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM. Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen, izpostavijo naivni limfociti B kemokinski
receptor CCR7, ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih
organov. Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur)
dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami. Ob nadaljnji navzočnosti
antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v
plazmatke, ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa – proces imenujemo
zunajfolikularni protitelesni odziv. Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega
protitelesnega odziva so IgM, spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1. Protitelesa
se pojavijo že v nekaj dneh od imunizacije (1-3), vendar zaradi apoptoze
plazmatk, ki tudi živijo le nekaj dni, nivo protiteles hitro upade. Zato protitelesa
zunajfolikularnega odziva verjetno nimajo velikega pomena pri učinkovanju
cepiva na potek okužbe.
• Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede
dovolj citokinov, da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo
kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle, kamor jih s kemokini privabijo
folikularne dendritične celice (FDC) – folikularni odziv.
• Limfociti B, ki se aktivirajo na FDC, postanejo germinalne celice in preidejo v
masivno klonsko razmnoževanje. Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop
med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B. To
omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B, ki imajo večjo afiniteto za
antigen (pozitivna selekcija), medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen
propadejo.
Iz: A Ihan. Osnove medicinske imunologije. MF 2020
 Polisaharidi - od timusa neodvisni
antigeni
o Bakterijski polisaharidi in lipidi (LPS).
o Plazmatke proizvajajo samo IgM nizke
specifičnosti.
o Tip 1: bakterijski polisaharidi se vežejo s
specifičnimi receptorji za Ag (signal 1) in
preko komponent, ki so mitogeni (signal 2)
povzročijo razmnoževanje in diferenciacijo
limfocitov B.
o Tip 2: Linearni Ag, ki so odporne proti
razgradnji v fagocitih, kot so del
kapsularnih bakteri. Ti imajo ponavljajoče
epitope, ki se križno povežejo s BCR in
povzročijo razmnoževanje in diferenciacijo.
Čeprav je aktivacija neodvisna od limf. T,
jo lahko citokini proizvajeni iz celic T
močno pospešijo. Pomen tega odziva
vidimo pri imunski pomankljivosti sindromu
Wiscott-Aldrich.

Iz: A Ihan. Osnove medicinske imunologije. MF 2020

 Protitelesni odziv na polisaharidne
antigene
• Bakterijski polisaharidni antigeni (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae, S.
typhi)
• Po cepljenju difundirajo v kri in se vežejo na makrofagne receptorje
čistilce (scavenger) v marginalni coni vranice ali bezgavk. Aktivacija makrofagov
omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni, ki se v tednu dni
diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG.
• Pridobivanje afinitete po cepljenju s polisaharidnimi antigeni verjetno nastane zaradi
recirkulacije spominskih limfocitov B (IgM+,IgD+.CD27+) v kri in v marginalno cono
vranice, kjer poteka določena stopnja hipermutacije in selekcije spominskih limfocitov
B.
• Zato so polisaharidna cepiva slabo imunogena pri otrocih, ki imajo še nerazvito
vranično marginalno cono (in tudi pri splenektomiziranih ljudeh). Po nastanku
plazmatk se slednje preselijo iz marginalne cone v rdečo pulpo vranice in v nekaj
tednih odmrejo. Temu ustrezno po nekaj mesecih ugasne protitelesni odziv.
• Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih, ne nastane spominski odziv, zato
ponovno cepljenje z enakim polisaharidnim antigenom povzroči ponoven
primarni odziv – z enako kinetiko pojavljanja protiteles.
 Glikokonjugirana cepiva
Cepiva proti sladkornim antigenom (napr.
Haemophilus influenzae) so slabo imunogena in ne
ustvarijo spominskega odziva. Zato jih vežemo na
protein-toksoid, kar aktivira delovanje specifičnih
spominskih limfocitov T.
Pri glikokonjugiranih cepivih se zaradi slabše
zmožnosti izzvanja spominskega odziva posebej
kaže pomen ustreznega časa cepljenja in
revakcinacije. Prezgodnje cepljenje (napr. otrok
pred 1 letom) lahko zaradi nezrelosti imunskega
sistema znatno zmanjša proces folikularnega
zorenja in produkcije spominskih limfocitov. Po
drugi strani je boljše revakcinirati že v enem letu po
primarnem cepljenju kot kasneje, ker imunski
spomin pri teh cepivih ni tako trdno vzpostavljen,
zato lahko kasna revakcinacija (npr. po 3 letih) ne
deluje več kot »booster« ampak kot ponovno
primarno cepljenje.
 Praktične posebnosti - živa
atenuirana cepiva
• Živa atenuirana cepiva – uporabimo mikroorganizem, katerega
patogenost je oslabljena ( mumps, rdečke, ospiče, tudi tuberkuloza-
BCG). Prednost- dober in naraven imunski odziv, dobro cepivo za
zdrave ljudi.
• Ker gre za žive mikrobe, vsebujejo poleg antigenskih molekul tudi
molekule, ki se vežejo na makrofagne receptorje PRR (napr virusna
RNA). Zlasti cepljenje z živimi virusi izredno učinkovito aktivira
imunski odziv, zato ni potrebe po adjuvansih.
• Injiciranju sledi razsoj virusa po krvi, ki je podoben drugi fazi
naravne virusne okužbe, ko virus po razmnoževanju na mestu
okužbe (sluznica) vdre v kri. Z raznosom cepljenega živega virusa
po telesu pride virus v stik z makrofagi in dendritičnimi celicami, ki
prepoznajo virusne delce z receptorji PRR. Ker se to zgodi hkrati v
številnih področjih organizma, je imunski odziv na živo virusno
cepivo zelo močan, zato so tudi nivoji zaščitnih protiteles IgG
navadno dovolj veliki, da transudirajo iz krvi tudi v sluz (prebavil,
dihal) in preprečujejo naselitev patogena (sterilizacijska imunost).
Zaradi razsoja živega virusnega cepiva po organizmu tudi mesto
injiciranja cepiva ni pomembno – intramuskularno cepljenje je
enako učinkovito kot podkožno.
 Praktične posebnosti - mrtva
https://www.youtube.com/wa
tch?v=hLXJ63bhuDE&t=43s cepiva https://www.youtube.com/wat
ch?v=P6AmqzIauJE
• Uporabimo mrtve mikroorganizme, ki smo jih uničili z vročino ali
kemikalijami – v telo vnesemo mrtev organizem, bolj varno cepivo
zaradi možnih okužb, slabša imunogenost ( influenca, hepatitis A)
• V nasprotju z živimi ostanejo na mestu injiciranja, in tudi kratek čas.
Zato je mesto aplikacije cepiva važno za učinke. Ker je v koži veliko
dendritičnih celic, je pri intradermalnem cepljenju za aktivacijo
imunskega odziva potrebno manj antigena (tudi do 10-krat manj) kot pri
podkožnem cepljenju. Slabost intradermalnega cepljenja je, da kožne
dendritične celice vzbudijo predvsem celični (Th1) imunski odziv, manj
pa nastanek protiteles (Th2 odziv).
• Dendritičnih celic je tudi razmeroma veliko v mišicah, pri čemer njihovo
usmerjanje imunskega odziva ni vnaprej določeno v smeri citotoksične
(Th1) imunosti. Ker je z ustreznim adjuvansom (alum) imunski odziv pri
intramuskularnem cepljenju mogoče zanesljivo usmeriti v nastajanje
protiteles, se pri večini mrtvih cepiv uporablja cepljenje v mišico.
• V maščevju je dendritičnih celic malo, zato pri slabo imunogenih
cepivih ni priporočljiva podkožna aplikacija, oziroma je pri manj
odzivnih ljudeh priporočljivo s podkožne aplikacije preiti na mišično
(napr pri cepljenju proti hepatitisu B pri dializnih bolnikih ali neodzivnikih
na cepljenje).
https://www.youtube.com/watch?v=pfAhHZQpenM
 Mrtva cepiva – zakaj in kdaj
večkratna aplikacija
• Mrtva cepiva praviloma zahtevajo večkratno aplikacijo
cepiva za dosego zaščitnih nivojev protiteles.
Folikularno dozorevanje protiteles traja 3 – 6
tednov, zato mora biti med ponovitvami primarnega
cepljenja vsaj 4 tedne premora, da propadejo folikli,
nastali pri prejšnji aplikaciji cepiva.
• S tem dosežemo polne naslednje folikularne cikluse
protitelesnega odziva, s tem pa tudi maksimalno
razmnoževanje limfocitov B in visoke titre , ki
omogočijo maksimalne nivoje zaščitnih protiteles.
• Afinitetno dozorevanje protitelesnega odziva nato
traja nekaj mesecev, zato je potrebno izvajati
revakcinacijo (booster) vsaj po preteku 4 mesecev
od primarnega cepljenja, če želimo s cepivom
spodbuditi nastanek dolgotrajnega, visokoafinitetnega
in visokozaščitnega protitelesnega odziva.
 Mrtva cepiva in kolonizacija
• Mrtva cepiva izzovejo nastanek dovolj velikih
koncentracij protiteles v krvi in medceličnih prostorih, da
je preprečena širitev mikrobov po organizmu in klinična
bolezen praviloma ne nastane. Pač pa mrtva cepiva v
nasprotju z živimi navadno ne uspejo izzvati tako velike
koncentracije protiteles, da bi nastale tudi zaščitne
koncentracije IgG v sluzi in preprečile sluznično
kolonizacijo s patogeni. V tem primeru cepljen človek
lahko prenaša okužbo (vektor), čeprav sam ne zboli.
Seveda pa je kljub temu prenašalec v mnogo manjši
stopnji kot bi bil v primeru sistemske okužbe in bolezni.
Sterilizacijska imunost – acelularno – celularno
cepivo proti oslovskemu kašlju
2014;111:790
 Izbor optimalnega odmerka
antigena
• Izbor optimalnega odmerka antigena je pomemben zlasti pri
mrtvih cepivih. Večji odmerek praviloma izzove večji odziv
(titer), kar je zlasti pomembno pri cepljenju
imunokompromitiranih ljudi, npr. dializnih bolnikov pri
cepljenju proti hepatitisu B.
• Po drugi strani manjši odmerek proteinskega cepiva
poveča tekmovanje in selekcijo med kloni pri
folikularnem dozorevanju protiteles, posledica je
nastanek bolj afinitetnih in odzivnih klonov (t.j. bolj
imunogenih) pri manjših dozah cepiva. Tudi posamezni
adjuvansi različno vplivajo na dozorevanje protiteles, zaenkrat
pa o tem še ni dovolj sistematiziranega znanja, da bi to
učinkovito služilo jasnim napotilom pri načrtovanju cepiv.
• Med adjuvansi še vedno ohranjajo trdno pozicijo aluminijeve
soli, ker stimulirajo nastanek protitelesnega odziva; po eni
strani zaradi absorbcije antigena in njegove koncentracije na
mestu cepljenja; po drugi strani aluminij vpliva na makrofage v
smislu spodujanja Th2 imunskega odziva.
 Neželeni učinki cepiv

Zgodnji <24 ur Pozni

• Eritem, oteklina • Invaginacija
• Vročina • Encefalitis/
• Neutolažljiv jok encefalopatija
• Sinkopa • SSPE
• Krči • GBS
• Hipotonija • Cepljenju pridružena
• Slabša odzivnost paraliza (OPV)
• Anafilaksija
Preobčutljivost na primesi cepiv – jajčni
beljak, kvas, neomicin
 Dodatno tveganje vektorskih
cepiv - VITT
• VITT - vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia
• 1-2 zapleta na 100 000 cepljenj
• protitelesa ki se vežejo na trombocite (na njihov receptor TF4) in so
že od prej znana kot zaplet zdravljenja s heparinom (HIT protitelesa)
• TF4 „čisti“ žile, veže kompleksne sladkorje (mikrobne, tudi heparin)
• okoli 5% ljudi ima “naravno” protitelesa HIT, ki so verjetno posledica
kroničnih bakterijskih okužb, na primer ob parodontalni bolezni
• Kombinacija HIT in velike količine heparina (CAR) – VITT ?
VITT - vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia
kombinacija psevdoalergije (vezava adenovirusa na mastocitni
receptor CAR) in alergije (HIT)??

Journal of Thrombosis and Thrombolysis (2021)

https://link.springer.com/article/10.1007/s11239-021-02505-4
 Dodatno tveganje cepiv z
mRNK – srčno vnetje in alergija
• vnetje srca (miokarditis in perikarditis) 1-2 zapleta na 100 000 cepljenj – podobno kot VITT - vendar je
velika razlika v teži . VITT je življensko ogrožujoč (v Sloveniji sta se od štirih primerov dva končala s
smrtjo), vnetje srca poteka blago, vseh 9 znanih zapletov v Sloveniji se je ugodno razpletlo, podobno tudi v
svetu
• običajno po 2 odmerku mRNK, pogosteje pri moških do 50 let in ženska do 25 let
• najbolj pogosto pri moških do tridesetega leta starosti, v 3-5 primerih na 100 000 odmerkov
• pri mlajših ženskah pri milijon cepljenjih z mRNK pričakujemo 3-4 srčna vnetja, ki hitro minejo; ob tem pa
se pri isti populaciji prepreči vsaj 5 smrti in 50 zdravljenj v intenzivni e.
• Pri cepljenju milijona mlajših moških do 30 let pričakujemo 30 srčnih vnetij, preprečimo pa 3 smrti in 60
intenzivnih zdravljenj.
• cepljenje prepreči covid-19, ki sam po sebi povzroči 5-10-krat več srčnega vnetja kot cepivo.
 Neodzivnost po cepljenju
(„vaccine failure“)
• Primarna neodzivnost – lastnost posamičnega cepiva v
populaciji, nobeno cepivo ni 100 % učinkovito. Npr. 5-10 %
otrok ne razvije zaščite proti ošpicam po 1. odmerku;
tveganje, da bi oseba zbolela, zmanjšamo z 2. odmerkom, ki
ga damo ob vstopu v šolo. Pri neodzivnih posameznikih se
lahko bolezen pojavi kadarkoli po cepljenju
• Sekundarna neodzivnost – odziv na cepljenje v začetku
dober, s časom zaščita izzveni. Bolezen lahko poteka blažje,
manj možnosti za resne zaplete, kot pri tistih, ki niso bili
nikoli cepljeni
• Vzroki neodzivnosti: heterogenost populacije (imunski
deficiti in druge bolezni ter stanja, ki vplivajo na odzivnost),
neoptimalna zasnova in izdelava cepiva (biološke značilnosti
povzročitelja bolezni in imunskega odziva nanj)
Časovni upad protiteles anti-SARS-CoV-2
pri cepljenih in po okužbi
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.19.21262111v1

Abbott AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II (Alinity)

https://drive.google.com/file/d/1CuxmNYj5cpIuxWXhjjVmuDqntxXwlfXQ/view
Cepljenje je najučinkovitejša metoda za
preprečevanje infekcijskih bolezni!!!
 Klasična in inovativna cepiva
• Klasična cepiva so uspešna le proti okužbam, pri katerih
je že naravno opažen pojav, da enkrat prebolela bolezen
človeka zaščiti pred ponovitvami iste bolezni. Vsa
obvezna cepiva spadajo v to skupino. S takim cepivom
samo izkoristimo naravno zmožnost človeškega
imunskega sistema, da ob vdoru mikrobov v tkivo
imunske celice v tednu ali dveh izdelajo protitelesa, ki
potem uničijo tujke.
• Inovativna cepiva - s posebno sestavo ali aplikacijo
omogočajo nastanek zaščitne imunosti tudi v primeru
takih okužb, ki v naravi sicer pri enkrat že okuženem
človeku ne povzročijo klasičen nastanek varovalne
imunosti, ki bi ga zaščitila pred ponovno okužbo.
Inovativna cepiva – želje so velike
• V skupino okužb brez „naravnega pojava zaščite“ spada
vrsta obremenjujočih bolezni (malarija, resp. viroze,
aids). Zato so želje po izdelavi 'inovativnih' cepiv
številne, v zadnjih letih je zares uspelo le proizvajalcem
cepiva proti humanemu virusu papiloma (HPV)
• Odločilna „podrobnost“: HPV ne zna
okužiti vrhnjih plasti epitelija, ampak
le bazalne celice – do njih potuje
skozi sluz in potovanje se mora
končati pred nastankom protiteles.
• Pri cepljenih ženskah – s protitelesi
razvitimi pred prvo okužbo –
potovanje ni mogoče.
 Patogenetske „podrobnosti“, ki
pomagajo načrtovati nova cepiva
• Identifikacija raznolikih povzročiteljev pri navidez enaki
klinični okužbi (antigenski sevi)
• Študij specifičnega imunskega odziva posameznikov,
odpornih na okužbo; identifikacija njihovih zaščitnih
protiteles in ugotavljanje antigenov (epitopov), proti katerim
so protitelesa nastala, izdelava monoklonskih protiteles
(„bioloških zdravil“) proti okužbi, napr. RSV, HIV,
• Kombiniranje šibko imunogenih antigenov z adjuvansi
(TLR), ki povzročajo dobro imunogenost, glikokonjugacija
• Iskanje idealnega skupnega antigena (gensko stabilnega,
proteinskega) različnih sevov s tehniko sekvencioniranja
celotnega bakterijskega genoma (WGS)
Zgodovina tehnološkega
razvoja cepiv
 Respiratorni sincicijski virus
(RSV)
• RSV je najpomembnejši povzročitelj virusnih okužb dihal
pri otrocih v prvih dveh letih starosti. Čeprav je za
ogrožene otroke na voljo pasivna zaščita z protitelesi proti
RSV (Palivizumab), pa je poglavitna strategija za kontrolo
RSV usmerjena v razvoj cepiva, ki bi ga prejele nosečnice
in bi zaradi prenosa zaščitnih protiteles proti virusu
zaščitilo novorojence pred zbolevanjem z RSV.
• V začetku leta 2018 je ameriški “National Institutes of
Health” objavil začetek kliničnega testiranja cepiva proti
RSVB (SeVRSV), izdelano na osnovi mišjega virusa
Sendai, ki bo v imuniziranem prejemniku izražal RSV
fuzijski protein. (16) in s tem izzval specifični protiteelsni
in T-celični odziv.
Razvoj cepiv proti SGB (Streptococcus
agalactiae)
• Rebecca Lancefield je l. 1930 pokazala,
da je mogoče z zajčjim poliklonskim
serumom proti kapsularnim
polisaharidom zaščititi miši pred
posledico okužbe s SGB
• Smiselnost cepljenja nosečnic proti
SGB temelji na pred več kot 40 leti
opisanem pojavu, da je invazivna SGB
pogostnejša pri novorojenčkih mater, ki
imajo nizke serumske koncentracije
protiteles proti serotipu SGB, ki je
povzročil invazivno bolezen
novorojenčka. (N Engl J Med. 1976;
294(14): 753–756)
 Cepiva proti SGB v razvoju
• Pri poskusnih konjugiranih cepivih proti SGB se je kot proteinski nosilec
za CPS najpogosteje uporabljal tetanusni toksoid (TT) in netoksična
mutirana oblika difterijskega toksina (CRM).
• Slabost polisaharidnih cepiv je poleg njihove slabše imunogenosti tudi
omejena učinkovitost zgolj na serotipe SGB, proti katerim je izdelano
cepivo. S tem lahko cepivo hitro postane neučinkovito ob menjanju
serotipov SGB, ki prevladujejo v populaciji.
 Cepiva proti zlorabam drog

Cepiva proti
zlorabam drog so
sestavljena iz
nosilnega proteina
(modra)
povezanega z
molekulo droge -
haptenom (zelena)
 Obveznost cepljenja
• V Sloveniji je cepljenje zakonsko obvezna
dolžnost staršev oz. zakonitih skrbnikov otroka
(v EU je cepljenje zvečinoma priporočeno)
• Razlogi za opustitev cepljenja so zgolj
zdravstveni (alergije na sestavine cepiva,
resen neželeni učinek cepiva po predhodnem
odmerku istega cepiva, bolezen ali
zdravstveno stanje, ki je nezdružljivo s
cepljenjem.
 Obvezno cepljenje v Sloveniji
• Nalezljive bolezni, proti katerim se obvezno cepijo predšolski in šolski otroci
v Sloveniji:
– Davica
– Tetanus
– Oslovski kašelj
– Otroška paraliza
– Okužbe, povzročene z bakterijo Haemophilus Influenzae B
– Ošpice
– Mumps
– Rdečke
– Hepatitis B
• Krije obvezno zdravstveno zavarovanje

• Novost je obnovitveni odmerek cepiva proti davici, tetanusu in oslovskemu

kašlju, katerega bodo otroci dobili pri 8.letu starosti
 Prostovoljno samoplačniško
cepljenje v Sloveniji
• V Sloveniji se je možno cepiti tudi proti:
– Rotavirusnim okužbam,
– Meningokoknemu meningitisu,
– Noricam,
– Pnevmokoknim okužbam,
– Tuberkulozi,
– Hepatitisu A,
– Rumeni mrzlici,
– Okužbi z respiratornim sincicijskim virusom,
– Tifusu in
– Raku materničnega vratu.
• Stroški teh cepljenj se v skladu z indikacijami krijejo iz sredstev
obveznega zdravstvenega zavarovanja ozirom so cepljenja
samoplačniška.