IMMUNOLOGIA

2015

Na podstawie:
- immunologii Jakóbisiaka
- immunologii Ptaka
- zajęć z immunów w 2015 roku

By Maniek

1
SPIS TREŚCI
PODSTAWOWE ELEMENTY I ZASADY DZIAŁANIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO....5
ODPORNOŚĆ NIESWOISTA.............................................................................................................8
ODPOWIEDŹ NIESWOISTA – BARIERY ANATOMICZNE......................................................8
ODPOWIEDŹ NIESWOISTA – HUMORALNA...........................................................................8
Interferony...................................................................................................................................8
Dopełniacz.................................................................................................................................11
Pozostałe...................................................................................................................................13
ODPOWIEDŹ NIESWOISTA – KOMÓRKOWA........................................................................14
Charakterystyka komórek odpowiedzi nieswoistej...................................................................14
Odczyn zapalny.........................................................................................................................15
Migracja leukocytów.................................................................................................................17
Rozpoznanie antygenu w odporności nieswoistej.....................................................................18
Fagocytoza................................................................................................................................19
Mechanizmy zabijania drobnoustrojów....................................................................................22
Cytotoksyczność naturalna........................................................................................................23
ODPORNOŚĆ SWOISTA.................................................................................................................24
ANTYGEN....................................................................................................................................24
ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA....................................................................................................25
Charakterystyka komórek odporności swoistej........................................................................25
Prezentacja antygenu.................................................................................................................28
Etapy swoistej odpowiedzi immunologicznej...........................................................................29
ODPOWIEDŹ HUMORALNA.....................................................................................................30
Pierwotna i wtórna odpowiedź typu humoralnego....................................................................30
Kooperacja limfocytów B i T....................................................................................................30
Przeciwciała..............................................................................................................................31
Kooperacja odpowiedzi swoistej i nieswoistej.........................................................................34
Supresja i kontrsupresja odpowiedzi immunologicznej............................................................34
Wpływ innych układów organizmu na układ immunologiczny....................................................35
ROZWÓJ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO..............................................................................37
Układ immunologiczny w okresie płodowym...............................................................................37
Odporność u noworodka i dzieci...................................................................................................37
Starzenie się układu immunologicznego.......................................................................................38
IMMUNOLOGIA INFEKCYJNA.....................................................................................................39
Odporność w zakażeniach bakteryjnych........................................................................................39
Odporność nieswoista...............................................................................................................40
Odporność swoista....................................................................................................................41
Odpowiedź komórkowa – bakterie wewnątrzkomórkowe........................................................42
Bakterie – immunopatologia.....................................................................................................43
Odporność w zakażeniach wirusowych.........................................................................................44
Odpowiedź nieswoista..............................................................................................................44
Odpowiedź swoista humoralna.................................................................................................45
Odpowiedź swoista komórkowa...............................................................................................45
Wirusy – immunopatologia.......................................................................................................45
Odporność przeciwgrzybicza.........................................................................................................46
Odporność przeciwpasożytnicza....................................................................................................46
Odporność nieswoista...............................................................................................................46
Odporność swoista humoralna..................................................................................................46
Odporność swoista komórkowa................................................................................................47

2
 Obrona drobnoustrojów przed układem immunologicznym.........................................................47
Bakterie.....................................................................................................................................47
Wirusy.......................................................................................................................................48
REAKCJE NADWRAŻLIWOŚCI....................................................................................................49
Typ I – anafilaksja..........................................................................................................................49
Czynniki predysponujące..........................................................................................................51
Diagnostyka alergii...................................................................................................................52
Immunoterapia alergenem (odczulanie)....................................................................................52
Przykłady chorób związanych z nadwrażliwością typu I.........................................................53
Nadwrażliwość typu II - cytotoksyczna.........................................................................................53
Przykłady chorób związanych z nadwrażliwością typu II:.......................................................54
Nadwrażliwość typu III – reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych..........................56
Choroby powiązane z nadwrażliwością typu III:......................................................................56
Nadwrażliwość typu IV – nadwrażliwość typu późnego...............................................................57
AUTOIMMUNIZACJA.....................................................................................................................59
Czynniki wpływające na zaburzenia stanu autotolerancji.............................................................60
Choroby autoimmunologiczne – przykłady...................................................................................61
Inne autoprzeciwciała diagnostyczne:...........................................................................................63
NIEDOBORY ODPORNOŚCIOWE.................................................................................................65
IMMUNOLOGIA TRANSPLANTACYJNA....................................................................................73
Budowa układu HLA ....................................................................................................................73
Transplantacja narządów...............................................................................................................74
Przeszczepianie narządów – kryteria.............................................................................................74
Czynniki wpływające na przeżycie przeszczepu...........................................................................75
Czynniki immunologiczne........................................................................................................75
Czynniki nieimmunologiczne...................................................................................................76
Optymalny schemat immunosupresji.............................................................................................76
Odrzucanie przeszczepów..............................................................................................................76
Nadostre....................................................................................................................................76
Ostre przyspieszone..................................................................................................................76
Ostre..........................................................................................................................................77
Przewlekłe.................................................................................................................................77
Graft vs host..............................................................................................................................77
Antygeny HLA związane z chorobami .........................................................................................77
IMMUNOPROFILAKTYKA, IMMUNOMODULACJA, IMMUNOSUPRESJA..........................78
IMMUNOPROFILAKTYKA........................................................................................................78
Typy szczepionek......................................................................................................................78
Adiuwanty.................................................................................................................................80
Kalendarz szczepień..................................................................................................................81
Szczepienia obowiązkowe dla osób szczególnie narażonych:..................................................81
Szczepienia zalecane:................................................................................................................82
Przeciwwskazania do szczepienia:............................................................................................82
Reakcje organizmu związane ze szczepieniem.........................................................................82
Seroterapia................................................................................................................................82
Autoszczepionki........................................................................................................................83
IMMUNOSUPRESJA...................................................................................................................83
Fizyczne metody wywoływania immunosupresji.....................................................................84
Immunosupresja farmakologiczna............................................................................................84
Immunosupresja z użyciem przeciwciał ..................................................................................85
IMMUNOLOGIA ROZRODU..........................................................................................................86

3
 Tolerancja autoantygenów plemników u mężczyzn .....................................................................86
Immunologiczne podstawy niepłodności męskiej.........................................................................86
Kobieca tolerancja antygenów mężczyzn .....................................................................................87
Immunologiczne podstawy niepłodności żeńskiej........................................................................87
Jedność płodowo - łożyskowa.......................................................................................................87
Immunologia nawykowych poronień samoistnych.......................................................................88
IMMUNOLOGIA NOWOTWORU...................................................................................................89
Antygeny związane z nowotworem...............................................................................................89
Antygeny płodowo – nowotworowe .............................................................................................90
Nowotwory związane z infekcją wirusową...................................................................................91
Mechanizmy ułatwiające rozwój nowotworu................................................................................91

4
 PODSTAWOWE ELEMENTY I ZASADY DZIAŁANIA
UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO
Odporność organizmu1 to zestaw wszystkich mechanizmów biorących udział w wytworzeniu
odpowiedzi odpornościowej (immunologicznej) czyli zmian w organizmie, które zachodzą pod
wpływem kontaktu z antygenem. Celem odpowiedzi immunologicznej jest pozbycie się antygenu.
Wyróżnia się dwa główne typy odporności:

1. Odporność nieswoista (wrodzona) – stanowi pierwszą linię obrony przed

drobnoustrojami, składają się na nią mechanizmy, które powstały wcześniej w
filogenezie, jest obecna u wszystkich organizmów wielokomórkowych

2. Odporność swoista (nabyta) – jest drugą linią obrony organizmu, zależy od

zdolności do rozpoznawania antygenów i odpowiedniego reagowania, mechanizmy
te są filogenetycznie młodsze, potrzebują czasu aby osiągnąć maksimum ale są
bardzo selektywne

W obrębie odporności nieswoistej i swoistej wyróżnia się dodatkowo odporność komórkową (w

wojnie z antygenami biorą udział komórki) oraz humoralną (tutaj tłuką się antygeny z
substancjami produkowanymi przez organizm).

Na co dzień mechanizmy nieswoiste i swoiste ściśle kooperują ze sobą w walce z

antygenami drobnoustrojów, przeszczepu, nowotworu, itp.

1 W wykładowym skrócie: odporność – zdolność do reakcji (celem eliminacji) na obce czynniki (antygeny)

5
Układ immunologiczny powstał jako ochrona przed patogenami (antygenami) takimi jak: wirusy,
bakterie, grzyby, pasożyty, komórki nowotworowe, komórki przeszczepu, inne obce cząsteczki
(pyłki, białka, itp.). Podstawowe cechy układu immunologicznego:
➢ rozpoznanie antygenu (swoistość)
➢ wytworzenie swoistej odpowiedzi immunologicznej (komórkowa, humoralna (klucz-
zamek))
➢ pamięć immunologiczna (szybsza i bardziej efektywna odpowiedź po powtórnym
zetknięciu się z antygenem)

Jednakże mimo olbrzymiej ilości procesów regulacyjnych oraz tak bardzo odpowiedzialnej funkcji,
układ odpornościowy może przysporzyć pewnych problemów (niepożądane konsekwencje):
➢ autoimmunizacja – niewłaściwa/niepotrzebna odpowiedź immunologiczna na własne
antygeny, spowodowana przez brak rozróżniania self od non self
➢ nadwrażliwość (alergia) – nadmierna odpowiedź immunologiczna na nieszkodliwe
antygeny (alergeny), np. pokarmowe, pyłki
➢ niedobory immunologiczne – niedostateczna odpowiedź immunologiczna na zakażenie
➢ układ odpornościowy działa poprawnie, ale odpowiedź jest niepożądana w świetle
współczesnej medycyny → przetaczanie krwi, przeszczepy

Odporność – podstawowe różnice

Cecha Wrodzona (od urodzenia) Nabyta (powstaje latami)
Czas reakcji Reakcja natychmiastowa – Wymaga czasu między
kilka godzin; powstaje stan ekspozycją a odpowiedzią –
zapalny dni, tygodnie; zapalenie
Swoistość antygenowa • Nieswoista antygenowo • Antygenowo swoista
• Swoistość niska • Swoistość wysoka
• Identyczna dla różnych
antygenów
Rozpoznawanie Struktury organizmów Różne cząsteczki, fragmenty
określane jako molekularne struktur obcych i własnych
wzorce cząsteczkowe (PAMP) przez komórki APC
Pamięć Nie powstaje Powstaje
Czynniki humoralne Różne białka, składniki Przeciwciała
dopełniacza
Czynniki komórkowe • Neutrofile • Limfocyty T
• Makrofagi • Limfocyty B
• NK • Limfocyty K (killers)2
• B1
• Komórki nabłonkowe,
tuczne

2 Wg Jakóbisiaka: „Ogólnie, komórki limfoidalne zdolne do ADCC noszą miano komórek K (killers), czyli komórek
zabójców” - przy okazji komórki NK są opisane jako limfocyty III generacji (tzw. non-T non- B), razem z
komórkami NS (natural supressors) – immunologia taka piękna :3

6
Odporność można podzielić także na czynną i bierną (drugi rodzaj podziału odporności), z kolei
one składają się z naturalnej i sztucznej:

Układ limfatyczny stanowi ok. 1 – 2% masy ciała, zbudowany jest z:

1. Narządów pierwotnych (centralnych)

➢ Grasica – rozwój i dojrzewanie limfocytów T, selekcja limfocytów pod względem
tolerancji na autoantygeny
➢ Szpik kostny – rozwój i dojrzewanie limfocytów B

2. Narządów wtórnych (obwodowych) – zasiedlane przez dojrzałe T i B; kooperacja

limfocytów, współdziałanie z fagocytami i komórkami pomocniczymi
➢ Śledziona – rozpoznanie antygenów krwiopochodnych
➢ Węzły chłonne – antygeny krążące w chłonce, absorbowane przez trzewia i skórę
➢ Tkanki śluzówkowe – MALT (BALT, GALT, SALT); antygeny które przekroczyły
bariery powierzchniowe

7
 ODPORNOŚĆ NIESWOISTA

ODPOWIEDŹ NIESWOISTA – BARIERY ANATOMICZNE

1. Bariery mechaniczne
➢ bariera skóry i błon śluzowych
➢ odruchy: kaszel, kichanie, ruch rzęsek, perystaltyka jelit, katar
➢ wytwarzanie śluzu
➢ „spłukiwanie”: łzy, ślina, mocz, wydzielina z nosa

2. Bariery chemiczne
➢ niskie pH: skóry, pochwy, żołądka
➢ lizozym, defensyny, kwas solny, spermina, nienasycone kwasy tłuszczowe

3. Bariery biologiczne
➢ flora fizjologiczna (konkuruje o pokarm i przestrzeń z patogennymi drobnjoustrojami,
niekiedy przez zmianę warunków otoczenia)

Większość drobnoustrojów wnikających do organizmu jest zatrzymywana przez bariery

fizyczne, chemiczne i fizjologicznie występujące drobnoustroje

ODPOWIEDŹ NIESWOISTA – HUMORALNA

Interferony
Jest to grupa cytokin wytwarzanych i uwalnianych przez komórki w odpowiedzi na zakażenie
wirusowe. Organizm produkuje 4 typy interferonów: α (leukocytarny), β (fibroblastyczny), γ
(immunologiczny) oraz ω (o którym się nie mówi, jest bardzo podobny do interferonu α). Są

8
produkowane we wczesnym okresie zakażenia wirusowego i nie wykazują bezpośredniego
działania przeciwwirusowego – indukują w komórce stan przeciwwirusowy, czyli hamują tempo
zakażenia wirusem. Aby interferony mogły działać poprawnie muszą połączyć się z błonowym
receptorem dla INF – podanie interferonów bezpośrednio do cytoplazmy nie wywołuje efektu.
Istnieją dwa typy receptorów dla interferonów:

• receptor dla INF α i β – aktywują kinazy tyrozynowe Tyr2 oraz Jak1, następnie
fosforylowane są trzy różne białka STAT (tzw. transduktory sygnału i aktywatory
transkrypcji), które łączą się ze sobą i przechodzą do jadra komórkowego, tam ulegają
połączeniu z jeszcze jednym białkiem w wyniku czego powstaje ISGF-3 (tzw. czynnik 3
genów stymulowanych przez interferon) – ten z kolei łączy się z odpowiednią sekwencją
regulatorową ISRE; mimo iż INF-α oraz INF-β łączą przez ten sam receptor, to można
zauważyć pewne różnice w ich działaniu, np. INF-β nie wykazuje wielu właściwości
przeciwnowotworowych, które posiada INF-α
• receptor dla INF-γ – aktywuje kinazy tyrozynowe Jak1 i Jak2, które fosforylują dwa białka
STAT, łączące się następnie w czynnik transkrypcyjny; oddziałuje on z ISRE oraz
specyficznymi dla INF-γ sekwencjami regulatorowymi

Główna funkcja przeciwwirusowa interferonów sprowadza się do pobudzenia syntezy syntetazy

oligoizoadeninowej, która w obecności dwuniciowego RNA indukuje powstawanie nukleotydów
adeninowych, aktywujących z kolei endorybonukleazę – RNazę L degradującą RNA … niestety
także to prawidłowe, komórkowe RNA.

9
Translację wirusowego mRNA INF hamuje przez:
• wzmożoną degradację wirusowego mRNA
• hamowanie inicjacji syntezy łańcucha białkowego
• hamowanie wydłużania łańcucha białkowego

Wpływ interferonów na układ odpornościowy polega na:

• wzmaganiu cytotoksycznosci limfocytów Tc, komórek K i NK
• wzmaganiu ekspresji cząsteczek MHC
• wzmaganiu ekspresji cząsteczek i receptorów powierzchniowych (np. CD80, FcR)
• aktywacji makrofagów
• wzmaganiu fagocytozy
• indukcji ekspresji cytokin (np. Il-1, Il-6, TNF-α)
• w tych działaniach INF-γ wykazuje najsilniejsze działanie ze wszystkich interferonów

Charakterystyka interferonów:
• interferon α – leukocytarny; wytwarzany przez potraktowane wirusem leukocyty,
rekombinowany interferon α jest stosowany w leczeniu białaczek, HBV, HCV, AIDS i HPV
• interferon β – fibroblastyczny; wytwarzany przez potraktowane wirusem fibroblasty
• interferon γ – immunologiczny; powstaje w wyniku pobudzenia przez antygen limfocytów
T, aktywuje NK, makrofagi, ekspresję cytokin

10
Dopełniacz
Jest to zespół około 30 białek osoczowych , które stanowią uzupełnienie (dopełnienie – i wyjaśniło
się skąd ta nazwa) roli przeciwciał. Składniki dopełniacza syntezowane są głównie w wątrobie i
przez makrofagi, ale także przez fibroblasty, astrocyty, czy nawet tkankę płucną lub jelito. W
wyniku aktywacji dopełniacz powoduje nie tylko zniszczenie błon komórek bakteryjnych,
pasożytniczych i nowotworowych, ale także dzięki licznym receptorom dla dopełniacza na
komórkach żernych, może przyciągać je do miejsca infekcji i ułatwiać fagocytozę. Ważną rolą
dopełniacza jest także usuwanie kompleksów immunologicznych, przez co chroni on organizm
przed pewnymi typami chorób autoimmunizacyjnych. Jego działanie opiera się na:
• chemotaksji – przyciąganie granulocytów i makrofagów w kierunku bodźca (C3a, C5a)
• rozszerzeniu naczyń i zwiększeniu przepuszczalności (C2a)
• anafilaksji - uwolnieniu mediatorów z komórek tucznych i bazofilów (C5a, C4a, C3a)
• chemokinezie – zwiększeniu ruchliwości fagocytów (C5c)
• opsonizacji – ułatwia fagocytozę (C3b, iC3b, C4b)
• lizie – kompleks uszkadzający błony: C5-C9

Dopełniacz aktywowany jest przez trzy różne drogi:

• klasyczna (nabyta) – zachodzi przez kompleks antygen - przeciwciało (IgM, IgG1-3) i C1
• alternatywna (wrodzona) – przez C3 + bakterie, kompleksy IgG, IgA, IgE; regulacja przez
białka: B.D.H.I.P
• lektynowa – przez białka lektynowe wiążące mannozę i C1, bez przeciwciał, regulują ją
kolektyny3

Droga alternatywna i lektynowa są drogami nieswoistymi aktywacji dopełniacza – mogą

zapoczątkować reakcje odpornościowe bezpośrednio po wniknięciu patogenu do organizm; droga
klasyczna wymaga wytworzenia przeciwciał, więc występuje w późniejszych okresach zakażenia
• w każdej dochodzi do utworzenia dwóch istotnych enzymów: konwertazy C3 (C4b-C2a –
klasyczna, C3bBb – alternatywna) i konwertazy C5 (C4bC2aC3b / C3bBbC3b)
• niezależnie od sposobu aktywacji, końcowe etapy wszystkich reakcji są identyczne i
doprowadzają do utworzenia kompleksu atakującego błonę (MAC)
• kompleks MAC tworzy kanały w błonie celem zniszczenia antygenu, przez kanały
wypływają jony potasu, ATP
• wytworzenie MAC nie jest najbardziej doniosłym skutkiem aktywacji dopełniacza, obecnie
wydaje się, iż najważniejszy jest fakt, że związane z błoną składowe dopełniacza mogą
działać jako opsoniny i brać udział w immunofagocytozie4
• receptory dla dopełniacza – znajdują się na różnych komórkach (neutrofile, makrofagi,
eozynofile, erytrocyty, limfocyty B – komórki te mogą wiązać składowe dopełniacza)

Układ dopełniacza współdziała z układem krzepnięcia i fibrynolizy oraz układem kininowym w

uruchomieniu i kontroli procesu zapalnego, łącznikiem między układami jest czynnik
Hagemana.

3 Jest to grupa białek posiadająca domenę lektynową, mogą wiązać cukry, zwłaszcza mannozę
4 Fagocytoza przebiegająca z udziałem przeciwciał, które opsonizują antygen

11
12
Receptory dla dopełniacza:
• CR1 – zwany także receptorem C3b (C3bR), ułatwia przyleganie i endocytozę przez
fagocyty bakterii opsonizowanych przez C3b i C4b oraz wiązanie się opsonizowanych
kompleksów na erytrocytach, ich transport do osiadłych makrofagów i fagocytozę
• CR2 – zwany także receptorem C3d (C3dR) lub CD21, występuje głównie na limfocytach
B, komórkach dendrytycznych i komórkach nabłonka gardła,wzmaga aktywację limfocytów
B ale nie bezpośrednio (przez cząsteczki CD19 i CD81), jest także receptorem dla EBV co
umożliwia zakażenie limfocytów B (i komórek nabłonka gardła) przez ten wirus
• CR3 – inaczej: Mo-1 lub Mac-1, oprócz udziału w fagocytozie może łączyć się także z
lipopolisacharydem ścian bakterii
• CR3 i CR4 należą do grupy integryn, spełniających funkcje dodatkowej cząsteczki
adhezyjnej

Inhibitory dopełniacza – można je podzielić na dwie grupy: związane z błonami komórkowymi

oraz zawarte w płynach tkankowych, głównie osoczu. Do pierwszej grupy należą:
• CR1 – ma zdolność inaktywowania konwertaz C3 i C5, jest także kofaktorem dla czynnika
I, który rozkłada C4b i C3b
• DAF (CD55) – jest czynnikiem znacznie przyspieszającym rozpad konwertazy C3 i C5
(stad jego nazwa: czynnik przyspieszający rozpad … ależ ta immunologia łatwa … joke)
• MCP (CD46) – wiąże składniki C3b i C4b znajdujące się w stanie wolnym lub obecne w
konwertazie, podobna funkcja do CR1, także jest kofaktorem czynnika I i podobnie jak
DAF zapobiega formowaniu się konwertaz
• HRF – wiąże C8 i C9, występuje na limfocytach B i T, neutrofilach i monocytach, hamuje
formowanie się kompleksu atakującego błonę i tworzenie się kanałów

Do czynników osoczowych, które hamują działanie dopełniacza zalicza się:

• Inhibitor C1 – hamuje aktywowane C1r i C1s (nad tym powinna być taka pozioma kreska
ale nie wiem jak ją zrobić) a także inne proteazy serynowe takie jak: kalikreinę, plazmine
czy też czynniki krzepnięcia XIa i XIIa
• Czynnik I – czyli inaktywator C3b i C4b, jest proteazą osocza rozkładającą C3b i C4b
• Białko wiążące C4 – kofaktor dla czynnika I, przyspiesza rozkład kompleksu C4bC2a
• Czynnik H – kofaktor czynnika I, przyspiesza rozkład kompleksu C3bBb
• Inaktywator anafilotoksyny – jak z nazwy można wywnioskować będzie inaktywował
fragmenty dopełniacza odpowiedzialne za anafilaksję: C3a, C4a i C5a
• Witronektyna (białko S) – wiąże C5b-7 zapobiegając wbudowaniu się tego kompleksu w
błonę
• Klasteryna – inaktywuje kompleks atakujący błonę działając na C7, C8 i C9

Pozostałe
➢ Defensyny – białka kationowe; nie są enzymami a peptydami zasadowymi
zawierającymi duże ilości argininy; zabijają mikroorganizmy przez wiązanie się z ich
błoną komórkową i tworzenie w niej kanałów, przez które uciekają podstawowe
metabolity
➢ Lizozym – atakuje ścianę komórki bakteryjnej, co czyni ją wrażliwą na lizę osmotyczną
(jest mukopeptydazą – rozkłada wiązania β-glikozydowe mureiny)
➢ Laktoferryna – wiąże jony żelaza wykorzystywane przez bakterie → bakteria nie ma
żelaza, więc umiera

13
ODPOWIEDŹ NIESWOISTA – KOMÓRKOWA

Charakterystyka komórek odpowiedzi nieswoistej

1. Monocyty / makrofagi

Są to największe spośród wszystkich leukocytów. Posiadają nerkowate (czasem owalne) jądro oraz
zasadochłonną cytoplazmę bogatą w lizosomy. Monocyty są frakcją pochodzącą ze szpiku i będącą
we krwi. Po przejściu przez śródbłonek naczyń i dotarciu do tkanek docelowych stają się
makrofagami, które mają różne nazwy w zależności od miejsca ich występowania:
• wątroba → komórki Browicza-Kupffera
• tkanka łączna → histiocyty
• tkanka kostna → osteoklasty (przy czym są to komórki wielojądrowe! Powstałe ze zlania się
kilku makrofagów)
• mózg → mikroglej
Makrofagi występują jako osiadłe lub migrujące i mogą przechodzić z jednej postaci do drugiej.
Posiadają silne właściwości fagocytujące (żerne) oraz mogą uwalniać cytokiny (zwane tutaj
monokinami). Po pobudzeniu przez niektóre cytokiny przekształcają się w komórki nabłonkowate,
które mają słabe właściwości żerne, ale produkują olbrzymią ilość cytokin. Niekiedy mogą także
przekształcać się w wielojądrowe komórki olbrzymie (polikariony), dzieje się tak w wielu
chorobach przewlekłych, np. gruźlicy. Rozpoznają drobnoustroje przez określone struktury tych
drobnoustrojów (wzorce molekularne związane z patogenami – PAMPs). Ważną różnicą między
monocytami i makrofagami jest to, że monocyty posiadają mieloperoksydazę, z kolei makrofagi
nie mają tego enzymu.

2. Neutrofile

Są to komórki należące do granulocytów. Po dostaniu się ze szpiku do krwi krążą w niej 6 – 24h po
czym przechodzą przez śródbłonek naczyń do tkanek, gdzie umierają w ciągu 1 – 3 dni. Ich jądro
składa się z 3 – 5 segmentów połączonych wąskimi mostkami chromatyny. Ilość segmentów w
jądrze pozwala określić wiek neutrofila (tzw. liczba Arnetha) – jeśli liczba segmentów w jądrze
rośnie to neutrofil starzeje się (tzw. przesunięcie w prawo), z kolei mniejsza ilość segmentów
oznacza że dany granulocyt jest młodszy (tzw. przesunięcie w lewo). W ich cytoplazmie występują
dwa typy ziarnistości:
• pierwotne (azurofilne) – występują także w komórkach Langerhansa oraz limfocytach
LGL; są to ziarna wewnątrzkomórkowe wybarwiające się barwnikami azurowymi, powstają
najwcześniej )na etapie promielocytu), zawierają m.in.: mieloperoksydazę, kwaśną
fosfatazę, białka kationowe o działaniu bakteriobójczym
• wtórne – zwane ziarnistościami swoistymi, gdyż występują jedynie w neutrofilach,
stanowią 80 – 90% ziarnistości neutrofili, znajdują się w nich: fosfataza zasadowa,
laktoferyna (marker tych ziarnistości), lizozym oraz aminopeptydazy
Neutrofile pozaszpikowe występują w dwóch postaciach, jako neutrofile krwi obwodowej oraz
neutrofile spoczynkowe, przylegające do ścian naczyń krwionośnych. Jako pierwsze pojawiają się
w miejscu uszkodzenia tkanek, niezależnie od tego czy spowodowane jest to inwazją
drobnoustrojów, czy też innymi czynnikami.

14
 3. Eozynofile

Inaczej granulocyty kwasochłonne, posiadają kwasochłonną cytoplazmę i okularowe jądro. Po

opuszczeniu szpiku przebywają we krwi ok. 1h po czym przedostają się do tkanek gdzie umierają w
ciągu kilku dni. Ich ziarnistości zawierają m.in.: kwaśną fosfatazę, β-glukuronidazę, DNAzę, a
także główne białko zasadowe eozynofili (MBP). Biorą udział w neutralizacji mediatorów
wytwarzanych przez bazofile i mastocyty, a także fagocytozie bakterii opłaszczonych przez IgG i
IgE.

4. Bazofile i mastocyty

Bazofile, czyli granulocyty zasadochłonne i mastocyty, czyli komórki tuczne spełniają w

organizmie tę samą rolę. Mastocyty występują głównie w tkance łącznej różnych narządów, często
układają się wzdłuż naczyń oraz w skórze i pod błonami śluzowymi. Bazofile nie są zdolne do
podziału, z kolei mastocyty wykazują taką zdolność. Jądro mastocytów jest niesegmentowane,
natomiast bazofili dwupłatowe. W skład ziarnistości tych komórek wchodzą heparyna, histamina,
peroksydaza oraz czynniki chemotaktyczne dla eozynofili. Bazofile stanowią do 1% leukocytów
krwi. Posiadają receptor dla IgE (FcεRI) i odpowiadają głównie za reakcje alergiczne oraz w
pewnym stopniu za odporność przeciwpasożytniczą.

5. Komórki NK

Komórki NK (Natural Killers) to jedne z limfocytów biorących udział w nieswoistej odpowiedzi

komórkowej. Znaczna większość, ok. 70%, ma morfologie LGL (duże ziarniste limfocyty) oraz
jądro nerkowate. Cechy charakterystyczne morfologii komórek NK:
• liczne azurofilne ziarna w cytoplazmie
• niski stosunek cytoplazmatyczno jądrowy (ok. 0,6)
• nerkowate jądro z wyraźną chromatyną i jąderkiem
• liczne mikrokosmki i sfałdowania powierzchni komórki
Są najistotniejszymi komórkami wykazującymi naturalną cytotoksyczność – mają właściwości
spontanicznego (czyli bez wcześniejszej immunizacji) zabijania komórek docelowych
obejmujących w znacznej mierze komórki nowotworowe i zarażone wirusem. Charakterystyczne
dla tych komórek jest także posiadanie perforyn i granzymów w niektórych ziarnistościach.
Definicja najpełniej charakteryzująca morfologicznie i fenotypowo komórki NK to: duże ziarniste
limfocyty CD3-CD16+CD56+. Niewielki odsetek limfocytów naturalnie cytotoksycznych ma
receptor TCR, który jest typowy dla limfocytów T, populacje tę określa się jako: cytotoksyczne
limfocyty T nie podlegające restrykcji MHC.

Odczyn zapalny

Zapalenie jest reakcją, która prowadzi do nagromadzenia się leukocytów i cząsteczek zapalnych w
miejscu zakażenia lub uszkodzenia tkanki. U podłoża reakcji zapalnej leżą zmiany w naczyniach
krwionośnych. Dochodzi do zwiększenia przepuszczalności naczyń, rozszerzenia naczyń i wzrostu
ukrwienia w danym obszarze co prowadzi do wzrostu leukocytów oraz czynników humoralnych,
które przechodzą przez naczynia do tkanek. Znaczącą rolę w zapaleniu odgrywają komórki tuczne
oraz bazofile, które ulegając degranulacji uwalniają czynniki takie jak histamina i czynniki
chemotaktyczne. Makrofagi z kolei wydzielają główne cytokiny prozapalne: IL-1, IL-6 oraz TNF-α.
W wyniku tych reakcji pojawiają się charakterystyczne objawy zapalenia:

15
 • obrzęk – wynikający ze zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych (do tkanek
przedostaje się więcej białek osocza, za białkami ciągnięta jest woda – prawo Starlinga …
fizjo … taka sytuacja)
• ocieplenie – wynikające ze wzrostu przepływu krwi
• zaczerwienienie – wynikające także ze wzrostu przepływu krwi
• ból – powstaje w wyniku pobudzenia receptorów bólowych przez czynniki zapalne
• upośledzenie funkcji tkanki/narządu
Rozszerzenie naczyń krwionośnych umożliwia migracje leukocytów do tkanki.

Stan zapalny ma na celu ochronę organizmu, jednakże niekontrolowany może prowadzić do

znacznego uszkodzenia tkanek i upośledzenia funkcji narządów, dlatego też (tak jak wszystko) jest
on regulowany przez wiele czynników:
• działanie przeciwzapalne wykazują wytwarzane przez makrofagi IL-10, TGF-β oraz produkt
limfocytów Th2: IL-4
• aktywność kinin jest ograniczana przez działające lokalnie enzymy: kininazy
• w ostrych zapaleniach włączona zostaje oś przysadka – nadnercze co wywołuje zwiększoną
produkcję glikokortykosteroidów

16
Migracja leukocytów

Migracja leukocytów jest procesem złożonym, zależnym od rodzaju komórek , stanu ich aktywacji i
charakteru ich interakcji ze śródbłonkiem. Migrują:
• komórki żerne
- neutrofile – migrują tylko w jednym kierunku, po fagocytozie nie wracają do krwi tylko
ulegają rozpadowi wewnątrz tkanki (są głównym składnikiem ropy)
- monocyty – mogą różnicować się do makrofagów i powracać do obwodowych tkanek
limfatycznych gdzie pełnią rolę komórek prezentujących antygeny (APC)
• limfocyty
• komórki dendrytyczne skóry po związaniu z antygenem migrują do okolicznych węzłów
chłonnych gdzie prezentują antygen limfocytom Th

W migracji leukocytów pomagają cząsteczki adhezyjne, chemotaktyczne oraz mediatory stanu

zapalnego.
Cząsteczki adhezyjne – uczestniczą w interakcjach komórkowych, wyróżnia się adhezyny (CAM,
ICAM), należące do nadrodziny immunoglobulin, selektyny i ich ligandy weglowodanowe oraz
integryny.

Adhezyny
Cząsteczka na komórkach śródbłonka Cząsteczka na komórkach efektorowych
ICAM-1 Integryna LFA-1 obecna na większości
ICAM-2 leukocytów
ICAM-1 CR3 na makrofagach i neutrofilach
VCAM-1 Integryna VLA-4 na limfocytach oraz
niektórych komórkach zernych

Integryny pośredniczą w adhezji leukocytów do śródbłonka ale i do macierzy tkankowej:

• VLA-2 – wiąże kolagen
• VLA-3 – wiąże lamininę, kolagen i fibronektynę
• VLA-4 – wiąże fibronektynę
• VLA-5 – wiąże fibronektynę
• VLA-6 – wiąże lamininę

Selektyny są cząsteczkami adhezyjnymi wiążące węglowodany na leukocytach i śródbłonkach:

• E – endotelialna
• P – płytkowa
• L – leukocytarna

17
W migracji leukocytów można wyróżnić pięć etapów:
1. Marginację – polega na wypchnięciu leukocytów z głównego strumienia krwi w stronę
śródbłonka naczyń
2. Toczenie się – (rolling)5 jest następstwem marginacji, gdy leukocyt styka się ze
śródbłonkiem naczyń, na którym znajdują się selektyny, przyczepia się do niego, jednakże
napór płynącej krwi powoduje zerwanie wytworzonych wiązań, więc leukocyt toczy się
3. Aktywację – podczas toczenia się leukocyt wyszukuje na śródbłonku także innych
cząsteczek, głównie chemokin, gdy je odnajdzie dojdzie do aktywacji, jeśli takowych nie
znajdzie, dojdzie do odłączenia się od śródbłonka i powrotu do głównego strumienia krwi
4. Ścisłą adhezję – w wyniku aktywacji leukocytu dochodzi do zmiany jego wyglądu, z
kształtu kulistego staje się bardziej płaski przez co mocniej może przylegać do śródbłonka
naczyń, dodatkowo leukocytu zaczynają wypuszczać nibynóżki, które ułatwiają przejście
przez śródbłonek; etap ten możliwy jest dzięki połączeniu się integryn śródbłonka z
odpowiednimi receptorami na leukocytach
5. Diapedezę – jest to proces przejścia leukocytów przez śródbłonek naczyń do tkanek, w
których wystąpiło zakażenie/uszkodzenie, główna rolę odpowiadają chemokiny, których
gradient wyznacza kierunek poruszania się leukocytów

Rozpoznanie antygenu w odporności nieswoistej

Komórki odpowiedzi nieswoistej nie są tak wyspecjalizowane w odróżnianiu konkretnych

antygenów jak komórki odporności swoistej. Wykorzystują w tym procesie specyficzne struktury
obecne jedynie u drobnoustrojów, które noszą nazwę wzorców molekularnych związanych z
patogenami (PAMPs). Odgrywają one kluczową rolę w metabolizmie drobnoustrojów i nie ulegają

5 „They see me rollin, they hatin” :D

18
modyfikacjom, więc mechanizmy rozpoznawania tych drobnoustrojów przez komórki odpowiedzi
nieswoistej także nie ulega zmianom.
Rozpoznanie PAMPs przez komórki możliwe jest dzięki obecności szczególnych receptorów
nazwanych receptorami rozpoznającymi wzorce (PRR). Receptory te można podzielić na 3
grupy:
• PRR, które alarmują o wystąpieniu zakażenia (znajdują się zarówno na powierzchni
komórki jak i w jej wnętrzu), do tej grupy należą receptory TLR oraz NOD
• wydzielnicze PRR
• PRR odpowiedzialne za internalizację drobnoustrojów

TLR - czyli receptory Toll podobne (Toll like receptors), to receptory należące do PRR, występują
w postaci związanej z błoną (TLR 1, 2, 4, 5, 6, 11) oraz wewnątrz endosomów (TLR 3, 7, 8, 9). Ich
pobudzenie prowadzi do:
• aktywacji NF-κB
• produkcji INF-α i INF-β
• stymulacji odpowiedzi nieswoistej

Fagocytoza

Fagocytoza, czyli pochłonięcie drobnoustroju, jest wstępnym etapem prowadzącym do jego zabicia.
Początkowym etapem fagocytozy jest rozpoznanie i związanie przez komórkę żerną cząsteczki,
która ma ulec fagocytozie oraz otoczenie jej przez wypustki cytoplazmatyczne. Rozpoznanie
danego drobnoustroju przez komórki żerne odbywa się dzięki receptorom PRR lub receptorom,
które rozpoznają cząsteczki związane z powierzchnią drobnoustrojów, takie jak dopełniacz czy
przeciwciała (są to opsoniny). Składniki dopełniacza oraz przeciwciała znacznie ułatwiają

19
fagocytozę i powodują że jest ona wydajniejsza – proces ten nosi wtedy nazwę immunofagocytozy.
Po wchłonięciu patogenu wytwarza się fagosom, w którym ten patogen jest zawarty i migrują do
niego lizosomy. Po połączeniu lizosomu z fagosomem powstaje fagolizosom i rozpoczyna się
proces niszczenia drobnoustroju. Receptory ułatwiające fagocytozę oraz komórki na których się
znajdują opisane poniżej.

Receptor Występowanie Charakterystyka

FcγRI Monocyty i makrofagi. • Największe powinowactwo do IgG
(CD64) Neutrofile, eozynofile – w • Jedyny, który wiąże wolne przeciwciała
wyniku indukcji. (RII i RIII wiążą kompleks
przeciwciało – antygen)
• Indukcja na neutrofilach i eozynofilach
przez INFγ
FcγRII Monocyty, makrofagi, • Najpowszechniej występujący receptor
(CD32) neutrofile, eozynofile, dla IgG
limfocyty B, płytki krwi • Istnieją trzy odmiany receptora: A, B i
C
• A i C są do siebie podobne, występują
na monocytach, makrofagach i
neutrofilach, B występuje na reszcie
• FcγRII na limfocytach B przekazuje im
sygnał supresyjny, tłumiąc odpowiedź
swoistą humoralną
FcγRIII Makrofagi, neutrofile, • Występuje w dwóch zasadniczych
(CD16) eozynofile, komórki NK, odmianach: A i B
komórki tuczne • Odmiana B tylko na neutrofilach
• Jego obecność jest wymagana do
reakcji ADCC6

20
FcεRI Komórki tuczne, bazofile, • Wiążą wolne IgE z dużym
eozynofile, komórki powinowactwem
Langerhansa • Z chwilą gdy do ulokowanych w błonie
IgE przyłączy się antygen, FcεRI
indukuje uwolnienie mediatorów u
bazofili i mastocytów
• Na eozynofilach umożliwia zdolność
zabijania niektórych pasożytów
opłaszczonych przez IgE
FcεRII Limfocyty B i T, monocyty i • Małe powinowactwo do IgE
(CD23) makrofagi, eozynofile, kom. • Może indukować fagocytozę patogenów
dendrytyczne, trombocyty opłaszczonych przez IgE
• Dwie formy: A i B
• Odmiana A – tylko na limfocytach B
• Odmiana B – na reszcie komórek (ale
limfocyty B muszą być pobudzone IL-
4), na monocytach, makrofagach,
eozynofilach uczestniczy razem z IgE w
ADCC
Poli IgR Podstawna i boczna • Receptor dla polimerycznych
powierzchnia enterocytów immunoglobulin
• Przenosi wydzielnicze IgA do światła
jelita drogą transcytozy

Spośród receptorów dla dopełniacza największą role odgrywają CR1 i CR3 (ale nie są jedyne).
Jednakże w przeciwieństwie do receptorów dla immunoglobulin nie indukują fagocytozy – aby
fagocytoza zaszła poprzez CR, komórka musi otrzymać sygnał kostymulujący, np. pobudzenie
przez INF-γ. Niektóre bakterie mogą być fagocytowane przez CR bez udziału przeciwciał.

Receptor dla fibronektyny – fibronektyna może wiązać się z włóknikiem, zdenaturowanym

kolagenem oraz niektórymi bakteriami (np. gronkowcem złocistym) indukując fagocytozę u
makrofagów. Dzięki temu receptorowi makrofagi mogą fagocytować fragmenty uszkodzonych
tkanek.
Białko C-reaktywne (CRP) – należy do białek ostrej fazy. Wzmożone wytwarzanie tych białek
obserwuje się w wyniku: uszkodzenia tkanek, zakażenia, reakcji zapalnej czy też niektórych
nowotworów.
Białko wiążące LPS – łączy się z lipidem A w LPS ściany komórkowej bakterii gram ujemnych, a
następnie z receptorami monocytów, makrofagów lub neutrofili; pobudza makrofagi do wydzielania
IL-1 oraz TNF-α.
Kolektyny – są grupą rozpuszczalnych białek mających zdolność wiązania oligosacharydów na
powierzchni mikroorganizmów, najlepiej poznane jest białko wiążące mannozę. Po opłaszczeniu
bakterii, wirusów lub grzybów jest rozpoznawane przez receptor na makrofagach i nie tylko
indukuje fagocytozę ale również pobudza je do zabicia mikroorganizmów.

6 Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, wymagana jest do tego obecność CD16, zatem komórki
posiadajace CD16 mają także zdolność przeprowadzania reakcji ADCC

21
Mechanizmy zabijania drobnoustrojów

Mechanizmy tlenowe Mechanizmy niezależne od tlenu

W wyniku fagocytozy, w komórkach żernych 1. BPI – czynnik bakteriobójczy zwiększający
pobudzane są procesy oddechowe, w których przepuszczalność; występuje w ziarnistościach
powstają reaktywne formy tlenu. Do azurofilnych neutrofili i jest jednym z
reaktywnych form tlenu należą zarówno najefektywniejszych białek bakteriobójczych.
toksyczne związki tlenowe jak i halogenki. Działa na wiele gram ujemnych bakterii ale nie
Przemiany te zachodzą głównie w neutrofilach i na bakterie gram dodatnie i grzyby. Wiąże się z
przebiegają w następujących etapach: zewnętrzną błona bakterii i zwiększa jej
przepuszczalność, dodatkowo aktywuje enzymy
1. Aktywacja oksydazy NADPH rozkładające fosfolipidy i peptydoglikan.
2. Wytworzenie anionu ponadtlenkowego (O2-) Hamuje oddychanie E. Coli o 90%.
przez oksydazę
3. Reakcja dysmutazy ponadtlenkowej – 2. Katepsyna G – występuje w ziarnistościach
powstanie H2O2 azurofilnych neutrofili, w mniejszych ilościach u
Na tym etapie szlak rozdziela się, mogą monocytów. Zabija bakterie gram dodatnie i
zachodzić reakcje: niektóre gram ujemne oraz grzyby. Uwrażliwia
• Powstanie rodników hydroksylowych niektóre bakterie na lizozym.
(OH- … z kropką – bo rodnik) z
udziałem jonów żelaza 3. Defensyny - występuje w ziarnistościach
• Reakcja mieloperoksydazy – powstanie azurofilnych neutrofili; zdolne są do zabicia
nadchloranów a potem chloramin wielu bakterii gram dodatnich, ujemnych,
Mieloperoksydaza zawarta jest w neutrofilach i grzybów, pierwotniaków i wirusów
monocytach ale nie w makrofagach, dlatego też otoczkowych. Mogą być toksyczne dla komórek
nowotworowych ale i prawidłowych.

22
zdolności bójcze makrofagów zależą głównie od
reaktywnych związków tlenowych a nie od
utlenowanych halogenków.
Eozynofile z kolei zamiast mieloperoksydazy
mają peroksydazę, która używa jonów bromu.
Powstający HOBr ma sam w sobie właściwości
bakteriobójcze, a reagując z H2O2 wytwarza tlen
singletowy (którego neutrofile raczej nie mogą
produkować).
4. Lizozym - występuje w ziarnistościach
azurofilnych neutrofili oraz ziarnach swoistych,
a także w ziarnach monocytów i makrofagów.
Występuje też w osoczu, łzach, ślinie,
wydzielinach dróg oddechowych. Przecina
wiązania β-glikozydowe mureiny. Głównie na
bakterie gram ujemne.
5. Laktoferyna – działa bakteriostatycznie
wiążąc niezbędne dla bakterii jony żelaza

6. Elastaza – rozkłada proteiny ścian bakterii

7. MBP – główne białko zasadowe eozynofili;

zawarte jest w ziarnistościach swoistych
eozynofili. Toksyczne względem wielu robaków
pasożytniczych (przywry, nicienie),
pierwotniaków a także niektórych bakterii (E.
Coli, S. Aureus)

Cytotoksyczność naturalna

Za cytotoksyczność naturalną odpowiedzialne są komórki NK, które mogą powodować efekt

cytotoksyczne za pośrednictwem przeciwciał (ADCC) lub bez ich pomocy. Komórki NK podlegają
aktywacji, gdy sprawdzana przez nie komórka nie posiada na swojej powierzchni cząsteczek MHC
I lub ich stężenie jest bardzo niskie. Dzieje się tak gdy komórka jest zakażona przez wirus, jest
komórką nowotworową lub są to komórki przeszczepu. Na komórkach NK można wyróżnić dwa
typy receptorów biorących udział w naturalnej cytotoksyczności:
• lektynowe (KAR – killing activating receptor) – rozpoznaje reszty cukrowe aktywując NK
• KIR (killing inhibitor receptor) – rozpoznaje MHC I na komórkach hamując sygnał
pochodzący z receptora KAR; brak sygnału z receptora KIR prowadzi do zabicia komórki
sprawdzanej
Do czynników pobudzających aktywność komórek NK należą: IL-2, IL-4 oraz interferony, z kolei
hamująco działają TGF-β oraz prostaglandyna E.

Komórki NK zabijają nieprawidłowe komórki na dwa sposoby:

• poprzez degranulację ziaren azurofilych, w których znajdują się perforyny i granzymy;
perforyny powodują wytworzenie kanałów w błonie komórkowej, przez które mogą wnikać
granzymy powodując apoptozę
• poprzez APO-1/Fas czyli ligand dla receptora Fas (FasL) powodujący apoptozę przez
aktywację kaskady kaspaz

Pod wpływem IL-2 komórki NK zostają pobudzone i przekształcają się w komórki LAK
(lymphokine activated killers), które także nie podlegają restrykcji MHC I i używają głównie
perforyn i granzymów, ale mają znacznie większe umiejętności przeciwnowotworowe. Wśród
komórek LAK dominują te o fenotypie: CD3- CD16+ (czyli takim jak NK) ale pewna ilość ma
fenotyp CD3+ CD16+ (taki jak pewien rodzaj limfocytów T).

23
 ODPORNOŚĆ SWOISTA

ANTYGEN

Antygen to każda cząsteczka rozpoznawana przez limfocyty T lub B, taka jak: bakteria, wirus,
pasożyt, komórka nowotworowa, komórka przeszczepu, związek chemiczny, pyłek. Epitop
(determinanta antygenu) jest cząsteczką antygenu, która łączy się z paratopem przeciwciała; na
jednym antygenie może być wiele epitopów. Hapten to cząsteczka mogąca łączyć się z
przeciwciałem, ale nie powoduje produkcji przeciwciał bez połączenia z jakimś białkiem. Cechy
antygenu:
• immunogenność – zdolność wywołania odpowiedzi komórkowej lub humoralnej
• swoistość – zdolność przeciwciał lub uczulonych limfocytów do połączenia się z epitopem
antygenu

Typy antygenów:
• T (grasiczo) zależny – wymaga rozpoznania przez limfocyty B i T celem wytworzenia
przeciwciał
• T - niezależny – wystarczy rozpoznanie przez limfocyty B, głównie polisacharydy (np.
otoczka S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis)
• Heterofilny – wspólne epitopy występują w różnych cząsteczkach, np. krwince i bakterii
(powstają reakcje krzyżowe)
• Autologiczny – antygen występujący w prawidłowych tkankach danego organizmu, w
normalnych warunkach nie jest rozpoznawany przez białe krwinki
• Syngeniczny – występuje u osobników o tym samym kodzie genetycznym (bliźniaki
jednojajowe)
• Allogeniczny – antygen pochodzący od innego osobnika tego samego gatunku
• Ksenogeniczny – heteroantygen; antygen pochodzący od innego gatunku

24
Alergen – jest to rodzaj zewnątrzpochodnego antygenu, który może wywołać reakcję alergiczną;
nie posiadają wspólnej budowy i struktury chemicznej, mogą być pochodzenia roślinnego lub
zwierzęcego; dzieli je się na alergeny: wziewne, pokarmowe, kontaktowe (czyli te co reagują ze
skórą) oraz leki.
Tolerogen – nie wywołują klasycznej odpowiedzi immunologicznej, prowadzą do tolerancji
immunologicznej.
Superantygen – antygen prowadzący do aktywacji limfocytów T bez prezentacji w kontekście
MHC II (czyli nie jest prezentowany przez MHC, tylko dołącza się do TRC z zewnętrzną
powierzchnią łańcucha β).

ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA

Charakterystyka komórek odporności swoistej

1. Limfocyty B

Są to limfocyty bezpośrednio wywodzące się ze szpiku kostnego. Są odpowiedzialne za produkcję

przeciwciał, czyli za odpowiedź swoistą humoralną. Różnicują się w obwodowych narządach
limfatycznych do komórek pamięci i komórek plazmatycznych. Charakteryzują się występowaniem
w błonie komórkowej:
• receptora limfocytów B (BCR) – jest to przeciwciało wbudowane w błonę komórkową oraz
dwa łańcuchy polipeptydowe (określane jako CD79a i CD79b)
• MHC I oraz MHC II
• CD19, CD20, CD21 (CR2), CD22, CD32 (FcγRII) CD40, CD80 i CD86
• łącznie wszystkich antygenów różnicowania (CD) jest ponad 300

Wśród limfocytów B można wyróżnić:

• B1 – CD5+CD19+; stanowią 20% limfocytów B krwi obwodowej człowieka (40 – 60% we
krwi płodu), należą do obrony pierwotnej (nieswoistej), wytwarzają głównie IgM, wywodzą
się z tkanki limfatycznej związanej z jelitem, przeciwciała są wielospecyficzne i skierowane

25
 głównie przeciw autoantygenom
• B2 – CD5-CD19+; wywodzą się z progenitorów szpiku i odpowiadają za produkcję wysoko
specyficznych przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom

Każda komórka B jest zaprogramowana do produkcji konkretnego typu przeciwciała, jednakże pod
wpływem niektórych cytokin może nastąpić przełączenie klas produkowanych przeciwciał, np. z
IgM na IgE pod wpływem IL-4.
Przeciwciała związane z błoną limfocytów B:
• Niedojrzałe – posiadają jedynie IgM
• Dojrzałe – posiadają IgM i IgD
• Pamięci – IgG, IgA, IgE, mogą współistnieć z receptorami immunogobulinowymi IgM

2. Limfocyty T

Są to limfocyty grasicozależne, gdyż po wyprodukowaniu ich w szpiku, przechodzą do grasicy

gdzie ulegają „szkoleniu” (dokształcają się jak studenci na immunologi :D). Odpowiedzialne są za
odpowiedź swoista komórkową, gdyż są w stanie produkować olbrzymie ilości cytokin działających
w różny sposób na układ odpornościowy. Są takimi dyrygentami orkiestry7, którą jest układ
immunologiczny. Główne cząsteczki występujące na limfocytach T to:
• TCR – receptor limfocytów T; jest to receptor zdolny do rozpoznania antygenu, jednakże
nie wysyła on sygnału do wnętrza limfocytu bez kostymulacji przez CD3
• CD3 – główny marker limfocytów T; razem z TCR tworzą tzw. kompleks TCR który może
przekazywać syngał do wnętrza komórki
• MHC I
• CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD28, CD154 (ligand dla CD40 – CD40L) – przy czym
niektóre występują jedynie na konkretnych grupach limfocytów (np. CD4+ to limfocyty Th)

Podział limfocytów T:

7 Głównie tymi dyrygentami są limfocyty Th

26
Limfocyty Tγδ – (inaczej: limfocyty TCR1; αβ to TCR2) typowy TCR zbudowany jest z
łańcuchów α i β, z kolei ten rodzaj limfocytów posiada TCR zbudowany z łańcuchów γ oraz δ.
Większość z tych limfocytów nie ma CD4 ani CD8 i rozpoznaje antygeny nie połączone z MHC.
Uważa się ze są to najwcześniej powstałe w filogenezie limfocyty T. Spora część przejawia,
podobnie jak komórki NK, zdolność do spontanicznej cytotoksyczności, która nie podlega
restrykcji MHC, a także mają zdolność do ADCC.

27
 3. Komórki dendrytyczne (chyba … nie wiem czy są do swoistej, ale za chwilę będzie o prezentacji antygenów, więc ...)

Są to komórki posiadające długie wypustki przypominające dendryty. Wypustki te są w ciągłym

ruchu, komórka wysuwa je i cofa tak jakby badała środowisko. Pochodzą ze szpiku kostnego skąd
dostają się do większości narządów (oprócz mózgu), w tym śledziony, grasicy, węzłów chłonnych a
nawet skóry. Po kontakcie z antygenem transportują go przez naczynia chłonne do grudek
limfatycznych gdzie prezentują go limfocytom T. Charakterystyczne cechy komórek
dendrytycznych to:
• dendrytyczne wypustki
• ziarna Birbecka w cytoplazmie (ziarna azurofilne)
• obecność w dużym stężeniu MHC I i MHC II
• słabe zdolności fagocytujące
• wybitne zdolności indukowania proliferacji limfocytów
Komórki dendrytyczne wydzielają szereg cytokin, między innymi:
• interleukiny: 1, 6 – 10, 12
• chemokiny: RANTES, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β
• inne: TNF, limfotoksynę, TGF-β, INF-γ
Są to komórki zróżnicowane i na ogół nie proliferują, mogą różnicować się z monocytów pod
wpływem IL-4 i GM-CSF. Pochłaniają antygeny głównie przez pinocytozę. W tkankach występują
jako:
• skóra → komórki Langerhansa
• grasica → dendrytyczne rdzenia oraz splatające się
• komórki welonowate → na drodze do grudek chłonnych (w naczyniach limfatycznych; nie
prezentują antygenów)

Prezentacja antygenu

1. Komórki prezentujące antygeny (APC)

Wśród komórek prezentujących antygeny wyróżnia się:

• komórki dendrytyczne (Langerhansa – skóra; splatające się – grasica; dendrytyczne grudek
– węzły chłonne, śledziona, śluzówka; ale komórki welonowate nie mogą!)
• limfocyty B (prezentują głównie Th2)
• makrofagi (jako jedyne silnie fagocytują)
Jednakże cytokiny takie jak TNF-α lub INF-γ mogą indukować ekspresję MHC II na komórkach
niezwiązanych z leukocytami:
• astrocyty
• fibroblasty
• keratynocytach
• nabłonku tarczycy
• śródbłonku
Dzięki czemu komórki te zyskują zdolność prezentacji antygenów. Rolą APC jest
wewnątrzkomórkowe przetworzenie antygenu, związanie go z MHC II i zewnątrzkomórkowa
prezentacja komórkom Th. Prezentacja antygenu dla limfocytów Tc (CD8+) odbywa się przez
wszystkie komórki jądrzaste, ponieważ wszystkie one posiadają MHC I.

28
 2. Przetworzenie antygenu

W zależności od tego przez jaki typ MHC będą prezentowane antygeny różna jest ich obróbka
(przetworzenie).

Prezentacji poprzez MHC I podlegają antygeny wewnątrzkomórkowe. Działa tutaj białko zwane
ubikwityną, które oznacza fragmenty białek mające podlegać degradacji w proteasomach. W
proteasomach, białka oznaczone ubikwityną są cięte na mniejsze peptydy, które są transportowane
do siateczki śródplazmatycznej. W siateczce śródplazmatycznej prezentowany peptyd trafia do
rowka MHC I, taki kompleks przechodzi do aparatu Golgiego gdzie ulega glikozylacji a potem
trafia na powierzchnię komórki.
Prezentacji przy pomocy MHC II podlegają antygeny, które są egzogenne z punktu widzenia
komórki, czyli pierwszym etapem ich prezentacji musi być fagocytoza. Po pochłonięciu powstaje
endosom, do którego dołącza się lizosom co zapoczątkowuje trawienie antygenu. Fragmenty
antygenu łączą się z cząsteczką MHC II w siateczce śródplazmatycznej, po czym ulegają
glikozylacji w aparacie Golgiego. Tak przygotowany kompleks jest przenoszony na zewnątrz
komórki i może łączyć się z receptorami na leukocytach.

W prezentacji antygenów istotne są także cytokiny wytwarzane przez komórki Th oraz APC:
• aktywowane komórki Th wytwarzają cytokiny zwiększające zdolność prezentacji APC
(INF-γ, TNF-β, IL-4)
• komórki APC wydzielają cytokiny pobudzające aktywność limfocytów T (IL-1, IL-6, TNF-
α, IL-12, IL-15)
Oprócz cząsteczek MHC antygeny prezentować mogą cząsteczki CD1, które mają podobną
budowę do MHCI ale prezentują antygeny lipidowe i glikoproteinowe.

Cząsteczki biorące udział w prezentacji antygenów

Cząsteczki na limfocycie T Cząsteczki na komórce APC
CD2 LFA-3
LFA-1 ICAM1
TCR + CD4 MHC II
CD28 B7.1 (CD80) / B7.2 (CD86)

Etapy swoistej odpowiedzi immunologicznej

1. Faza indukcyjna – polega na rozpoznaniu antygenu przez limfocyt B lub T (lub B i T) oraz
proliferacji komórek rozpoznających swoiście dany epitop (selekcja klonalna)
2. Faza efektorowa – eliminacja antygenu na różne sposoby:
• neutralizacja – przez swoiste przeciwciała (wirusy, toksyny bakterii, enzymy)
• fagocytoza immunologiczna – opsonizacja bakterii zewnątrzkomórkowych przez
przeciwciała, kooperacja odpowiedzi swoistej i nieswoistej
• aktywacja makrofagów – niszczenie bakterii wewnątrzkomórkowych, np.
Mycobacterium tuberculosis
• reakcje cytotoksyczne – skierowane przeciwko całym komórkom, zbyt dużym do
sfagocytowania
• apoptoza
3. Wytworzenie pamięci immunologicznej

29
ODPOWIEDŹ HUMORALNA

Pierwotna i wtórna odpowiedź typu humoralnego

Pierwszy kontakt z antygenem prowadzi do wystąpienia pierwotnej odpowiedzi

immunologicznej. Występuje w niej pewna faza opóźnienia, gdyż zanim dojdzie do wytworzenia
przeciwciał mija trochę czasu. Pierwsze przeciwciała odpowiedzi pierwotnej to IgM, które
pojawiają się 5 – 7 dni od zakażenia. Po 10 – 14 dniach pojawiają się IgG skierowane przeciwko
konkretnym antygenom. Wtórna odpowiedź immunologiczna pojawia się po ponownym
kontakcie z antygenem. Dzięki wytworzonej w pierwotnej odpowiedzi pamięci immunologicznej
odpowiedź ta jest znacznie szybsza i silniejsza. Powstają w niej głównie IgG a ich poziom spada
znacznie wolniej niż w odpowiedzi pierwotnej i przy okazji mają większe powinowactwo do
antygenu.

Kooperacja limfocytów B i T

Limfocyt B wychwytuje antygen poprzez receptor immunoglobulinowy, ale żeby rozpocząć

produkcje przeciwciał potrzebny jest sygnał stymulacyjny z limfocytów T, które odpowiadają na
prezentację przetworzonego antygenu przez MHC II limfocytu B (lub komórki APC). Pobudzenie
limfocytu T poprzez prezentacje antygenu powoduje wytworzenie szeregu cytokin o różnym
zakresie działania (wzmacnianie odpowiedzi komórkowej, humoralnej, hamowanie proliferacji
wirusów itd.).
Łączenie się cząsteczek na limfocytach
Limfocyt T Limfocyt B
TCR + CD4 MHC II
CD40L CD40
CD28 CD80 / CD86
LFA-1 ICAM1
CD2 LFA-3

30
Przeciwciała

Są cząsteczkami produkowanymi przez plazmocyty, które mają zdolność do swoistego łączenia się
z antygenem. Są najważniejszymi cząsteczkami układu odpornościowego. Występują w płynach
ustrojowych wszystkich kręgowców. Każda immunoglobulina zbudowana jest z 4 łańcuchów:
• 2 łańcuchy lekkie, wyróżnia się dwa rodzaje: κ (kappa) oraz λ (lambda)
• 2 łańcuchy ciężkie, wyróżnia się pięć rodzajów: α, μ, γ, δ i ε
Immunoglobuliny podzielono na 5 klas w zależności od budowy łańcuchów ciężkich: IgA posiada
łańcuchy α, IgM łańcuchy μ, IgG - γ, IgD - δ oraz IgE – ε. W łańcuchach ciężkich i lekkich
przeciwciała można wyróżnić domeny zmienne (V), leżące w odcinku N-końcowym i domeny stałe
(C)- leżące w odcinku C-końcowym.

Fragment Fab przeciwciała – odpowiedzialny za wiązanie antygenu

Fragment Fc przeciwciała - odpowiedzialny za wiązanie:
• dopełniacza
• receptora Fc na makrofagach, neutrofilach, limfocytach (w tym NK), komórkach tucznych i
bazofilach

Charakterystyka poszczególnych klas przeciwciał:

1 . Immunoglobuliny A
• organizm wytwarza IgA więcej niż innych immunoglobulin razem wziętych (ok. 9,2g /
dobę)
• w surowicy IgA mniej niż IgG (stanowią ok. 15 – 20% przeciwciał surowicy)
• większość IgA jest wytwarzana miejscowo w błonach śluzowych jako wydzielnicze IgA
(sIgA)
• wydzielnicze IgA oprócz obrony w błonach śluzowych mogą stanowić obronę przez
patogenami wewnątrzkomórkowymi nabłonków jelit, gdyż są przez nie transportowane
(transcytoza)

31
• w osoczu występuje IgA w postaci monomerycznej, w wydzielinach są to dimery połączone
łańcuchem J
• wśród IgA wyróżnia się:
- IgA1 – ma wydłużony region zawiasowy, przeważa w surowicy a w wydzielinach ilość
IgA1 i IgA2 jest mniej więcej taka sama
- IgA2 – ma krótszy region zawiasowy co czynie ją odporną na działanie enzymów
trawiennych
• łańcuch ciężki posiada 4 domeny (3 stałe i 1 zmienną)

2. Immunoglobuliny D
• występują dość licznie razem z IgM na powierzchni dojrzałych limfocytów B jako receptory
immunoglobulinowe
• bardzo małe stężenie w płynach ustrojowych
• ok. 1% przeciwciał surowicy
• funkcja: nieznana
• łańcuch ciężki posiada 4 domeny (3 stałe i 1 zmienną)

3. Immunoglobuliny E
• nie posiadają regionu zawiasowego
• brak odcinków ogonowych
• powodują degranulację komórek tucznych
• stanowi znikomą ilość w surowicy, wzrost w alergii
• łańcuchy ciężkie zawierają 5 domen (4 stałe i 1 zmienna)

4. Immunoglobuliny G
• występują 4 typy IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
• IgG1, 2 i 4 mogą wiązać się poprzez fragment Fc z białkiem A gronkowca złocistego
• największe stężenie w surowicy – 70%
• mogą przechodzić przez łożysko
• mogą aktywować klasyczną drogę dopełniacza (oprócz IgG4)
• preparaty z ludzkich izolowanych IgG podaje się w zaburzeniach odporności oraz ciężkich
zakażeniach bakteryjnych i wirusowych
• łańcuch ciężki zawiera 4 domeny (3 stałe i 1 zmienną)

5. Immunoglobuliny M
• syntezowane w początkowej fazie odpowiedzi immunologicznej
• występują w postaci pentameru
• aktywują dopełniacz znacznie lepiej niż IgG
• część IgM osocza (5%) występuje w postaci heksamerów, niewielka ilość to monomery
• wzrost stężenia w toczniu i RZS
• stanowią 10% przeciwciał osocza
• są receptorem immunoglobulinowym na dojrzałych i niedojrzałych limfocytach B
• łańcuch ciężki zawiera 5 domen (4 stałe i 1 zmienną)

32
 IgA IgD IgE IgG IgM

Aktywacja dopełniacza - - - + +
(oprócz IgG4)
Transport przez łożysko - - - + -
Wiązanie białka A +
- - - -
gronkowców (oprócz IgG3)

Wiązanie białka G
- - - + -
paciorkowców
Stężenie procentowe
15 – 20% 1,00% Znikome 70,00% 10,00%
osocza
Stężenie [mg/dL] 200 ok. 5 Znikome 1200 80 - 120
Ilość domen łańcucha
4 4 5 4 5
ciężkiego

Izotyp – różne klasy przeciwciał u wszystkich ludzi

Allotyp – różne odmiany tego samego miejsca na przeciwciałach
Idiotyp – swoiste miejsce wiązania antygenu w obrębie regionu superzmiennego

Przeciwciała monoklonalne – są to przeciwciała, które wykazują jednakową swoistość i podobne

powinowactwo względem danego antygenu; powstają z jednego limfocytu B (plazmocytu).
Powstają one w dość skomplikowanym procesie, który w skrócie polega na połączeniu limfocytu B
produkującego konkretny rodzaj przeciwciał z komórką szpiczaka, dzięki temu tworzą się
olbrzymie ilości danych przeciwciał, a komórka szpiczaka daje tak powstałej hybrydzie pewnego
rodzaju „nieśmiertelność” - umożliwia dowolnie długą hodowlę przeciwciał in vitro. Wśród
przeciwciał monoklonalnych modyfikowanych wyróżnia się:
• immunotoksyny – połączenia przeciwciał monoklonalnych z toksynami bakteryjnymi lub
roślinnymi; tak zmodyfikowane przeciwciało po połączeniu się z antygenem może go
niszczyć (np. komórki nowotworowe)
• połączenie z lekami – podobne do immunotoksyn ale połączone z lekami, ważne w
chemioterapii gdyż atakują konkretne komórki nowotworowe więc są mniej toksyczne dla
organizmu
• połączenie z izotopami – umożliwia to lokalne „naświetlenie” komórek nowotworowych co
zmniejsza dawki promieniowania jakie otrzymuje pacjent, dodatkowo radioizotopy
umożliwiają zlokalizowanie nawet najmniejszych przerzutów

Przeciwciała poliklonalne – są przeciwieństwem przeciwciał monoklonalnych, wykazują różną

swoistość i różne powinowactwo względem tego samego antygenu.

Przeciwciała antyidiotypowe – jest to rodzaj antyprzeciwciał (przeciwciała skierowane przeciwko

przeciwciałom …), są skierowane przeciwko fragmentom Fab przeciwciał, na ogół blokując
zdolność tego przeciwciała do wiązania antygenu. Powstają fizjologicznie u zdrowych ludzi.

33
Kooperacja odpowiedzi swoistej i nieswoistej

1. Immunofagocytoza – jest to proces, w którym komórka żerna fagocytuje antygen

opłaszczony przeciwciałami (opsonizowany)

2. ADCC – czyli cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał; do zabicia komórki

docelowej w ADCC konieczny jest jednoczesny udział przeciwciał i komórek efektorowych.
Przeciwciała opłaszczają komórkę warunkując swoistość reakcji, zaś komórki efektorowe
wiążąc fragment Fc przeciwciała warunkują cytotoksyczność. Nie jest koenieczna obecność
dopełniacza. W ADCC mogą brać udział:
• komórki NK
• makrofagi
• monocyty
• niektóre limfocyty T(o fenotypie CD3+ CD16+)
• neutrofile
• eozynofile
• trombocyty
Na ogół komórki żerne (monocyty, makrofagi, neutrofile) wywierają efekt ADCC przeciwko
erytrocytom i w mniejszym stopniu komórkom nowotworowym; komórki NK przeciwko
komórkom nowotworowym i zakażonym wirusem zaś eozynofile i trombocyty przeciwko
pasożytom. Wiele cytokin nasila efekt ADCC, np. IL-2 aktywuje NK, INF-γ aktywuje
makrofagi i neutrofile zaś GM-CSF nasila efekt cytotoksyczny wywierany przez neutrofile i
eozynofile.
Głównym receptorem umożliwiającym ADCC jest CD16 (FcγRIII) – dla eozynofili główny
będzie FcεRII. Reakcje ADCC warunkują głównie przeciwciała klasy IgG1 i IgG3.

Supresja i kontrsupresja odpowiedzi immunologicznej

Za główne właściwości supresyjne odpowiadają limfocyty T regulatorowe (supresyjne) oraz (w

mniejszym stopniu) przeciwciała antyidiotypowe. Limfocyty Ts mogą hamować odpowiedź
immunologiczną w sposób antygenowo swoisty lub antygenowo nieswoisty:
• antygenowo swoisty – polega na oddziaływaniu limfocytów Ts na limfocyty Th, rzadziej na
prekursory komórek efektorowych; sygnał supresyjny oddziałuje na limfocyt Th
zmniejszając jego aktywność, ale nie zmniejszając żywotności komórki; swoistość
antygenowa oznacza selektywne hamowanie odpowiedzi tylko na określony antygen
• antygenowo nieswoisty – polega na hamowaniu przeciwciał określonej klasy lub różnych
klas; oprócz limfocytów Ts do nieswoistej supresji zdolne są komórki NS (natural
supressors), a także makrofagi, które wytwarzają m.in. supresyjnie działające
prostaglandyny.

Kontrasupresja to zjawisko za które odpowiadają tzw. limfocyty kontrasupresorowe (Tcs).

Chronią one limfocyty Th przed oddziaływaniem supresorowych sygnałów, jednakże limfocyty Tcs
nie działają jak limfocyty Th – przy braku limfocytów Ts, limfocyty Tcs nie pobudzają odpowiedzi
immunologicznej.

34
Wpływ innych układów organizmu na układ immunologiczny

1. Układ nerwowy – istnieją liczne połączenia układu nerwowego z tkankami limfatycznymi -

grasicą, szpikiem kostnym, śledzioną, węzłami chłonnymi, do których dochodzi unerwienie
autonomiczne:
• acetylocholina – przekaźnik układu przywspółczulnego; hamuje wytwarzanie
cytokin prozapalnych (IL-1 i TNF)
• noradrenalina – przekaźnik układu współczulnego; zwiększa wytwarzanie cytokin
typu Th2 (IL-10) a zmniejsza Th1 (INF-γ), powodując limfopenię i spadek
aktywności komórek NK
• leukocyty mają wiele receptorów dla innych neuroprzekaźników (np. VIP, substancja
P, serotonina, histamina) oraz klasycznych hormonów (np. insulina, hormon
wzrostu)
• limfocyty i makrofagi same wydzielają wiele neuroprzekaźników, np. wydzielane w
ognisku zapalnym enkefaliny i β-endorfiny mogą działać przeciwbólowo

2. Układ hormonalny – hormony klasyczne oddziałują w różny sposób na układ

immunologiczny, w zależności od typu hormonu a nawet jego ilości:
• androgeny – zmniejszają limfopoezę w grasicy, razem z gestagenami stymuluja
limfocyty supresorowe
• estrogeny – w zależności od dawki: małe- zwiększają, duże – zmniejszają odpowiedź
humoralną
• tyroksyna – pobudza proliferację limfocytów i zwiększa odpowiedź humoralną
• kortykotropina (ACTH) – stymuluje wydzielanie przez nadnercza kortykosterydów,
które zmniejszają ilość czynnika NF-κB, co prowadzi do zmiany równowagi
Th1/Th2, hamują proliferację limfocytów oraz wytwarzanie mediatorów
prozapalnych
• prolaktyna – powoduje proliferację limfocytów
• hormon wzrostu – powoduje proliferację limfocytów oraz zwiększa ilość tkanki
limfatycznej
• u osób chorych na cukrzycę obserwuje się zaburzoną funkcję układu fagocytarnego
(makrofagi i limfocyty mają receptor dla insuliny)
• w nadczynności nadnerczy dochodzi do obniżenia odporności i wzrostu zakażeń
• wydzielane przez leukocyty cytokiny także oddziałują na układ endokrynny:
- wydzielane IL-1, IL-6 oraz TNF-α przedostają się przez barierę krew-mózg
i dostają do podwzgórza gdzie sygnalizują zakażenie, powoduje to
uwalnianie CRH, z którego powstaje ACTH, co powoduje wzrost ilości
kortykosteroidów → supresja
- IL-1 działając na ośrodek termoregulacyjny mózgu powoduje wzrost
temperatury ciała (gorączkę) oraz senność co pozwala uporać się z
zakażeniem

3. Wpływ czynników psychosomatycznych – wiele badań dowodzi, że u człowieka można

wywołać odruch warunkowy, który będzie prowadził do reakcji immunologicznej, np.
kojarząc rodzaj pokarmu (bodziec warunkowy) z jakimś antygenem (bodziec
bezwarunkowy) można uzyskać większe miana przeciwciał podczas pobierania konkretnego
pokarmu. Tak samo można wywołać napad astmy u alergików pokazując im atrapę rośliny,
na którą są uczuleni (nie u wszystkich alergików … tylko tych poddanych owym torturom :)

35
). Mechanizm warunkowania ma za zadanie przygotować organizm na powtarzające się
zakażenie, np. częste zapadanie na zakażenia wirusowe podczas zmiany pogody indukuje
wytworzenie odruchu zwiększonej gotowości do zwalczania patogenów już przy samej
zmianie aury. Mózg rozjebany … Wykazano także, że określone cechy osobowości,
zachowanie oraz stan emocjonalny mogą wpływać na przebieg różnych chorób:
• u osób opiekujących się chorymi na Alzheimera obserwuje się zmniejszoną ilość
limfocytów T
• po wysiłku fizycznym obserwuje się zmniejszoną ilość limfocytów T
• silne obniżenie funkcji układu odpornościowego zauważono u kosmonautów i
polityków w sytuacji kryzysowej
• limfocyty studentów w trakcie sesji wytwarzają mniej INF-γ oraz obniżona jest
aktywność komórek NK
• u osób po stracie najbliższych obserwuje się znaczne obniżenie odporności i wzrost
śmiertelności
• mężczyźni z dysleksją lub leworęczni częściej zapadają na choroby
autoimmunologiczne

36
 ROZWÓJ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO

Układ immunologiczny w okresie płodowym

W okresie płodowym pojawia się zawiązek grasicy (ok. 6 tygodnia), który początkowo ma strukturę
jedynie nabłonkową. W 10 tygodniu różnicuje się na korę i rdzeń. Limfocyty pojawiają się we krwi
obwodowej między 7 – 8 tygodniem i początkowo są produkowane przez wątrobę, dopiero potem
przez szpik kostny, po czym wywędrowują do grasicy. Śledziona pojawia się w 5 tygodniu jako
zawiązek organu posiadający jedynie miazgę czerwoną. Miazga biała pojawia się u 5 miesięcznego
płodu, zaś w pełni ukształtowana śledziona powstaje w 5 miesiącu po narodzinach.
Makrofagi płodowe mają niedojrzały system enzymatyczny co powoduje że mają zmniejszone
zdolności do fagocytozy i zabijania drobnoustrojów.
Od 21 tygodnia życia płodowego obserwuje się zdolność do wytwarzania śladowych ilości
przeciwciał klasy IgM. Występujące u płodu IgG pochodzą wyłącznie od matki, zanikają ok. 6 – 9
miesiąca życia.

Odporność u noworodka i dzieci

Jako że u noworodka brak grudek pierwotnych i wtórnych w węzłach chłonnych (strefa B-zależna)
jego układ immunologiczny można porównać do osoby z niedoborem przeciwciał. Dodatkowo
noworodek jest sterylny antygenowo – właściwie nie miał żadnego kontaktu z antygenami, przez co
jego układ odpornościowy jest w pewien sposób uśpiony. Obniżona jest zdolność prezentacji
antygenu przez komórki dendrytyczne, przeważa odpowiedź typu Th2, neutrofile mają małą
aktywność enzymatyczną, wykazują słabszą chemotaksję oraz zdolność do fagocytozy, niskie jest
także stężenie dopełniacza. Ilość leukocytów u noworodka przedstawia się następująco:

• monocyty 1 - 5%
• neutrofile 50 - 85%
• eozynofile 1 - 5%
• bazofile 0 - 1%
• limfocyty 15 – 45%

Około pierwszego roku życia ilość przeciwciał wynosi: IgG – 80%, IgM – 75%, IgA – 20% wieku
dorosłego.

Przez pewien czas noworodek otrzymuje przeciwciała od matki jako wydzielnicze IgA w siarze.
Większość komórek siary stanowią makrofagi i neutrofile, znacznie mniej jest limfocytów (ok.
10%). Makrofagi i neutrofile pełnią funkcję komórek żernych w przewodzie pokarmowym z kolei
limfocyty mogą dostawać się do krwi powodując mikrochimeryzm 8, utrzymujący się przez wiele
lat.

8 Mikrochimeryzm to obecność niewielkiej liczby komórek genetycznie różnych od komórek gospodarza –

najczęstszą postacią jest mikrochimeryzm u matki (komórki płodu przechodzą do organizmu matki) lub u
noworodka (razem z siarą dostaje leukocyty od matki); obecnie mikrochimeryzm kojarzony jest z możliwością
wystąpienia chorób autoimmunologicznych, takich jak: twardzina układowa, toczeń rumieniowaty czy zapalenie
skórno - mięśniowe

37
Ze względu na niewyrównany przez własną syntezę katabolizm przeciwciał pochodzących od matki
w 3 i 4 miesiącu życia zaznacza się znaczne obniżenie poziomu przeciwciał we krwi – okres ten jest
związany ze zwiększoną podatnością na zakażenia, zwłaszcza układu pokarmowego.

Dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi wykazują zwiększoną wrażliwość na zakażenia, choć

nie jest to regułą, gdyż w okresie dziecięcym niektóre choroby przebiegają mniej dotkliwie, np.
odra lub mononukleoza zakaźna. W wieku 7 – 10 lat następuje pełna kompetencja immunologiczna
(poprzez kontakt z licznymi antygenami), zaś w wieku 15 – 18 lat układ odpornościowy osiąga
swój maksymalny poziom (większa skłonność do autoimmunizacji, zwłaszcza u kobiet).

Starzenie się układu immunologicznego

Starzenie się układu immunologicznego jest procesem wieloczynnikowym, a jego pierwszym

etapem jest inwolucja grasicy rozpoczynająca się już w trakcie dojrzewania. Ok. 60 roku życia
zamiast grasicy jest w tym miejscu właściwie tylko tkanka włóknista – na obwód wysyłanych jest
tylko 1% limfocytów produkowanych przez grasice w okresie jej pełnej aktywności.
Zmiany w limfocytach (u osób starszych, po 50 roku życia):
• spadek stężenia limfocytów Tc (od 20 roku życia)
• wzrost stężenia limfocytów Th
• spadek stężenia limfocytów naiwnych o fenotypie CD45RA
• wzrost stężenia limfocytów T pamięci o fenotypie CD45RO → osłabienie odporności
pierwotnej przy zachowaniu wtórnej
• równowaga Th1/Th2 przesuwa się na korzyść Th2
• po 70 roku życia notuje się spadek limfocytów B
Notuje się także spadek wydzielania IL-2 co powoduje zmniejszoną aktywację komórek NK, to z
kolei prowadzi do osłabienia odporności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej.

W surowicy zaczynają pojawiać się autoprzeciwciała produkowane głównie przez limfocyty B

CD5+, skierowane przeciwko antygenom starzejących się komórek (erytrocyty, neutrofile,
limfocyty) – nie mają charakteru patologicznego, biorą udział w usuwaniu zużytych i ginących
komórek organizmu.
U osób starszych dochodzi także do osłabienia odporności nieswoistej:
• neutrofile wykazują mniejszą zdolność do chemotaksji i wytwarzania wolnych rodników
tlenowych
• rośnie liczba komórek NK we krwi, jednakże osłabieniu ulegają ich właściwości
cytotoksyczne

38
 IMMUNOLOGIA INFEKCYJNA

Układ odpornościowy jest w stanie radzić sobie z olbrzymią liczbą patogenów atakujących nasz
organizm używając różnych sposobów walki, zależnych od rodzaju patogenu z którym musimy
sobie w danym momencie poradzić. Jednakże za każdym razem będzie występowała kooperacja
odpowiedzi swoistej i nieswoistej organizmu.

Odporność w zakażeniach bakteryjnych

Odporność przeciwbakteryjna wynika z dwóch ważnych cech bakterii:

• budowa bakterii – np. występowanie w ścianie komórek bakteryjnych lipopolisacharydu
lub kwasu tejcholowego; w zależności od budowy ściany bakteryjnej różne mechanizmy
obronne będą wiodły prym, np.:
◦ bakterie gram dodatnie – posiadają grubą ścianę komórkową i nie mają
zewnętrznej błony komórkowej, oznacza to że będą bardziej oporne na lizę, a
metodą ich zabijania będzie w znacznej mierze fagocytoza i unicestwienie
wewnątrz komórki żernej
◦ bakterie gram ujemne – mające cienką ścianę komórkową i zewnętrzną
błonę komórkową będą z chęcią reagowały z dopełniaczem lub innymi
substancjami perforującymi
◦ prątki – ich ściana w ponad 60% składa się z lipidów i potrafią utrudniać
działanie układu odpornościowego przez to, że mogą ukrywać się w
komórkach, do ich niszczenia potrzebne są aktywowane makrofagi
• chorobotwórczość – uwarunkowana przez czynniki adhezyjne bakterii, toksyny przez nie
wydzielane czy też wydzielanie substancji ułatwiających inwazje w głąb poszczególnych
tkanek

39
Odporność nieswoista

Jeśli drobnoustrój przeniknie naturalne bariery organizmu, pierwszą linią obrony jest fagocytoza
oraz zapalenie wywoływane przez wiele różnych czynników (m.in. fragmenty dopełniacza). Na
ogół starcza to do rozprawienia się ze sporą ilością patogenów, jednakże może dochodzić także do
dalszej inwazji drobnoustroju i przedostania się go do węzłów chłonnych, a z nich do krwi. Tutaj
ustawiona jest druga bariera składająca się z makrofagów wątroby (komórki Browicza – Kupffera)
oraz śledziony. Kiedy ta bariera zostanie pokonana, bakterie mogą zacząć kolonizować inne
narządy oraz doprowadzić do posocznicy9. Makrofagi posiadają szereg receptorów (FcR, CR,
receptory lektynowe, CD14 itd.), poprzez które mogą zostać aktywowane niektórymi składnikami
ścian bakterii. Aktywacja prowadzi do wzrostu wydzielania cytokin (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF)
oraz możliwości prezentacji antygenu limfocytom T. Fagocytozę oraz ograniczenie ogniska
zakażenia umożliwia naciek zapalny z komórek stanowiący coś na wzór muru, który ma zamknąć
wewnątrz agresorów. Ułatwia to rodzaj chemokin wydzielanych przez leukocyty, np.
• bakterie gronkowca złocistego indukują znaczna syntezę IL-8 przez co w nacieku zapalnym
dominują neutrofile
• prątki gruźlicy powodują wzrost wydzielania chemokin takich jak MCP lub MIP co
powoduje że w nacieku zapalnym główna rolę odgrywają makrofagi i limfocyty

9 Posocznica (sepsa) – jest to rodzaj organizmu na zakażenie, a obecnie definiuje się to jako zespół ogólnoustrojowej
reakcji zapalnej

40
Odporność swoista

Odpowiedź humoralna
jest podstawowym mechanizmem obronnym w stosunku do bakterii bytujących
zewnątrzkomórkowo. W skład otoczek i ścian wielu bakterii wchodzą różne polisacharydy będące
antygenami T-niezależnymi, które indukują powstawanie przeciwciał IgM (choć nie jest to regułą).
Głównym zadaniem przeciwciał jest:

• Neutralizacja – polega na zablokowaniu przez przeciwciało grupy toksycznej lub

wywołaniu zmian allosterycznych w cząsteczce toksyny; działania neutralizujące mają
głównie przeciwciała IgG, w mniejszym stopniu IgM i IgA. Kompleks toksyna –
przeciwciało usuwany jest potem przez fagocytozę. Ponadto przeciwciała mogą zapobiegać
wiązaniu się drobnoustrojów z powierzchnią komórek lub śluzuwek (Neisseria,
Streptococcus, wirusy).
• Opsonizacja – szczepy gładkie bakterii, w odróżnieniu od szczepów szorstkich 10, z trudem
są fagocytowane; fagocytozę takich bakterii znacznie ułatwiają przeciwciała oraz elementy
dopełniacza. Dodatkowo niektóre bakterie opsonizowane mogą łączyć się w większe
kompleksy z erytrocytami lub trombocytami (adherencja immunologiczna przez CR 1) -
agregaty takie są bardzo łatwo fagocytowane
• Liza - polega na współdziałaniu przeciwciał oraz dopełniacza; dzięki opsonizacji przez IgG
oraz IgM dochodzi do aktywacji dopełniacza, który powoduje utworzenie kanałów w błonie
komórkowej bakterii gram ujemnych (na gram dodatnie właściwie nie bardzo ma jak
działać), przez dziury w błonie wnikają takie substancje jak lizozym. Dodatkowo uwalniane
podczas aktywacji dopełniacza C3a i C5a działają chemotaktycznie na leukocyty
• Aglutynacja dzięki przeciwciałom – aglutynacja nie wpływa na żywotność bakterii ale
agregaty takie łatwiej ulegają fagocytozie
• Przeciwciała w śluzie – są to głównie IgA, których rolą jest zablokowanie przyłączania się
bakterii do komórek, a także wiązanie wytwarzanych przez nie toksyn; IgA działają
synergistycznie z lizozymem
• Efekt bakteriostatyczny – czyli hamowanie wzrostu; przeciwciało blokuje struktury na
powierzchni bakterii uczestniczące w metabolizmie, np. przeciwciało wiążące receptor dla
transferyny
• Hamowanie inwazji poprzez blokowanie enzymów, które umożliwiają penetrację tkanek
(np. hialuronidaza, kolagenaza)

Odpowiedź komórkowa
Jest wywołana głównie przez limfocyty w tkance związanej z błonami śluzowymi (MALT).
Limfocyty te są miejscem syntezy przeciwciał oraz stymulacji odpowiedzi komórkowej swoistej.

10 Szczepy szorstkie to takie bakterie, które nie mają antygenu O (endotoksyny), na ogół są niechorobotwórcze

41
Odpowiedź komórkowa – bakterie wewnątrzkomórkowe

Obrona przeciwbakteryjna w zakażeniach obligatoryjnymi lub fakultatywnymi

wewnątrzkomórkowcami zależy właściwie jedynie od mechanizmów komórkowych. Niektóre z
bakterii są w stanie przeżyć, a nawet namnażać się wewnątrz makrofagów, przy czym nie ulegają
trawieniu w ich wnętrzu. Wiele z tych bakterii wywołuje zakażenia przewlekłe.
Obładowane bakteriami makrofagi wydzielają w znacznych ilościach IL-1211, która powoduje
wzrost syntezy INF-γ przez komórki NK oraz jest główną cytokiną stymulującą limfocyty Th do
różnicowania się w Th1 (które także wydzielają INF-γ). INF-γ z kolei stymuluje makrofagi do
wytwarzania optymalnego poziomu IL-12, której znaczny wzrost jest niezbędny do efektywnej
aktywacji makrofagów - jest to rodzaj dodatniego sprzężenia zwrotnego.
Sfagocytowane antygeny bakteryjne mogą być prezentowane przez MHC I i MHCII.
Prezentacja przez MHC II limfocytom Th prowadzi do wydzielania cytokin takich jak IL-2,
limfokiny i interferon – co jeszcze bardziej aktywuje makrofagi do fagocytowania i zabijania
wewnątrzkomórkowego.
Prezentacja przez MHC I limfocytom Tc prowadzi do niszczenia komórki zakażonej danym
rodzajem bakterii, jednakże mechanizm ten nie jest w 100% skuteczny. Czasem bakterie
przeżywają i dochodzi do przewlekłej stymulacji antygenowej. Pociąga to za sobą aktywację
makrofagów, ich ciągłą migrację oraz lokalną proliferację – prowadzi to do powstania ziarniniaków
i niszczenia tkanek organizmu.

Makrofagi są głównymi komórkami odporności przeciw bakteriom wewnątrzkomórkowym.

11 Mimo korzystnego wpływu IL-12 na aktywację komórek NK do produkcji INF-γ, może ona negatywnie wpływać
na organizm gdyż jej nadmiar wywołuje objawy wstrząsu septycznego.

42
Bakterie – immunopatologia
Odpowiedź przeciwbakteryjna może spowodować uszkodzenie tkanek:
• wstrząs septyczny – wywołany endotoksynami gronkowcowymi i paciorkowcowymi,
prowadzi do tego nadmierne wydzielanie cytokin powodujące gorączkę, zaburzenia
krążenia, DIC a w ostateczności uogólnioną niewydolność wielonarządową (MODS) oraz
śmierć

43
 • reakcja Sanarelli – Schwartzmana – zależna od cytokin forma uszkodzenia tkanek w
miejscu zapalenia, prowadzić może do wybroczyn krwotocznych na skórze, martwicy
trzustki, nadnerczy, jelit, przysadki; wystąpić może w przebiegu zakażenia meningokokami,
paciorkowcami, pałeczkami gram ujemnymi oraz Haemophilus
• zjawisko Kocha -zmiany martwicze w przebiegu gruźlicy, próby tuberkulinowej;
nagromadzenie limfocytów i makrofagów, uwalnianie cytokin → nadwrażliwość typu
późnego (DTH)

Odporność w zakażeniach wirusowych

Odpowiedź nieswoista

Komórki NK – bezpośrednio po zakażeniu wirusem komórka rozpoczyna wytwarzanie

interferonów (α lub β), które hamują replikację wirusa oraz chronią przed zakażeniem sąsiednie
komórki. Zwiększenie syntezy interferonów prowadzi do zwiększenia aktywności komórek NK. We
wczesnych fazach zakażenia wirusami w błonie komórkowej dochodzi do ekspresji wczesnych
antygenów wirusowych pojawiających się jeszcze przed etapem replikacji wirusa. Dodatkowo
zmniejsza się synteza MHC I przez co komórki NK mogą powodować efekt lityczny w stosunku do
komórki zakażonej.

Dopełniacz – rola dopełniacza sprowadza się do pomagania swoistym przeciwciałom. Białka

powierzchniowe niektórych retrowirusów bezpośrednio przyłączają fragment C1q dopełniacza
powodując aktywację drogi klasycznej bez udziału przeciwciał. Pojawienie się antygenów
wirusowych na powierzchni komórki sprzyja aktywacji drogi alternatywnej. Skuteczne przeciw
wirusom z otoczką lipidową.

Makrofagi – antygeny wirusowe pojawiające się na komórce zakażonej mogą być bezpośrednio
rozpoznawane przez makrofagi. Skutkuje to efektem cytotoksycznym (ADCC) lub wydzieleniem
argininazy, która utrudnia namnażanie się wirusa. Dodatkowo wydzielane są olbrzymie ilości INF.

44
Odpowiedź swoista humoralna

Swoiste przeciwciała mogą spełniać wiele funkcji utrudniając wirusowi inwazje lub wspomagając
odpowiedź komórkową:
• blokowanie receptorów wirusa niezbędnych do penetracji błony komórki – szczególną
role przypisuje się tutaj sIgA znajdujących się w wydzielinach śluzowych układu
pokarmowego i oddechowego – jest to główny mechanizm obrony przeciwko wirusom
namnażającym się na błonach śluzowych (enterowirusy, adenowirusy, ortomikrowirusy)
• przeciwciała opłaszczone na powierzchni wirusa ułatwiają fagocytozę
• przeciwciała skierowane przeciwko antygenom na zakażonych komórkach mogą utrudniać
uwalnianie wirusa na zewnątrz komórki, ponadto komórki takie mogą podlegać reakcji
ADCC
• niekiedy przeciwciała spełniają rolę pomocników wirusa, np. wtedy gdy wirus bytuje w
makrofagach – po opłaszczeniu przez przeciwciała wirus jest fagocytowany i rozwija się w
swoich ulubionych komórkach

Odpowiedź swoista komórkowa

Indukcja odpowiedzi limfocytów T wymaga prezentacji antygenów w połączeniu z MHC I lub

MHC II. Rodzaj prezentacji będzie wpływał na to jakie komórki odpowiedzą. Gdy prezentacja
następuje przez MHC I to role w zwalczaniu wirusów odgrywają limfocyty Tc o właściwościach
cytotoksycznych. Limfocyty Tc mogą zabijać komórki zarażone wirusem na dwa różne sposoby:
• poprzez APO-1/Fas (CD95) znajdująca się na komórkach docelowych – na Tc jest ligand dla
receptora Fas czyli FasL → zapoczątkowanie kaskady kaspaz → apoptoza
• uwolnienie z ziarnistości granzymów i perforyn
Prezentacja przez MHC II prowadzi do pobudzenia limfocytów Th, które wydzielają cytokiny
stymulujące limfocyty Tc.

W wyniku odpowiedzi swoistej powstają komórki pamięci, które utrzymują się przez wiele lat w
efekcie czego na ogół chorujemy tylko raz w życiu na dany typ antygenowy wirusa.

Wirusy – immunopatologia
1. Zakażanie komórek immunokompetentnych – powoduje śmierć komórki lub
transformację nowotworową i osłabienie układu odpornościowego
2. Odkładanie się kompleksów immunologicznych w nerkach, naczyniach krwionośnych
3. Przewlekła cytotoksyczna odpowiedź limfocytów prowadzi do uszkodzenia tkanek
4. Choroby autoimmunizacyjne
• odpowiedź zapalna na wirus
• mimikra antygenowa – wirus ma podobne antygeny do komórek organizmu przez co
w wyniku aktywacji odpowiedzi układ odpornościowy atakują także komórki
organizmu

45
Odporność przeciwgrzybicza
Grzyby stanowią niewielkie zagrożenie dla organizmu dysponującego sprawnym układem
obronnym. Mechanizmy nieswoiste potrafią całkowicie wyeliminować komórki grzybów lub
kontrolować ich rozwój nie dopuszczając do uszkodzenia tkanek.

1. Neutrofile – najważniejszy mechanizm obrony przeciwgrzybiczej zwłaszcza przeciw

Candida albicans oraz Aspergillus fumigatus; fagocytoza tych rodzajów grzybów przebiega
nawet bez opsonizacji przeciwciałami lub elementami dopełniacza
2. Makrofagi – posiadają receptory wiążące określone cukry ściany grzybów (β-glukan – C.
albicans, mannozylofukozyl – A. fumigatus) ale także niszczą komórki grzybów poprzez
receptory dla IgG i dopełniacza
3. Komórki NK – hamują wzrost niektórych grzybów, wykazują bezpośrednie działanie
cytotoksyczne
4. Limfocyty Th – wzmagają działanie komórek żernych oraz stymulują wytwarzanie
przeciwciał i uwalnianiu cytokin
5. Przeciwciała – mają niewielki udział w obronie przeciwgrzybiczej, sprowadza się on do
wspomagania fagocytozy, hamowania adhezji grzybni, a także ADCC; mają znaczenie w
diagnostyce serologicznej

Odporność przeciwpasożytnicza
Złożony cykl rozwojowy, wytrzymałość na niekorzystne warunki otoczenia, mechanizmy chroniące
przed atakiem immunologicznym – są to powody przez które zakażenia pasożytnicze często
przybierają postać przewlekłą.

Odporność nieswoista

Pełnią ważne funkcje zarówno w zapobieganiu jak i rozprzestrzenianiu się zakażenia:

• pasożyty krążące we krwi – są wychwytywane przez makrofagi śledziony i wątroby
• pierwotniaki i małe pasożyty – mogą ulec fagocytozie i zabiciu przez aktywowane
makrofagi
• we wczesnym okresie infekcji uczestniczą neutrofile i eozynofile
• antygeny wielu pierwotniaków są rozpoznawane przez receptory komórek NK –
bezpośrednio eliminują drobnoustroje i wytwarzają cytokiny stymulujące makrofagi

Produkty pasożytów mogą bezpośrednio zwiększać zdolności zabójcze makrofagów, jednak dopiero
po stymulacji cytokinami wytwarzanymi przez swoiste limfocyty T znacznie zwiększa się ich
zdolność do zabijania pasożytów. Głównym związkiem wywierającym działanie cytotoksyczne jest
powstający wewnątrz makrofaga tlenek azotu (NO).

Odporność swoista humoralna

Większość pasożytów indukuje swoiste przeciwciała, które tylko w niektórych przypadkach są w

stanie wyeliminować intruza:

46
 • blokada na powierzchni pasożyta receptora umożliwiającego rozpoznanie i wejście do
komórki
• bezpośrednie uszkodzenie komórek pasożyta poprzez aktywację dopełniacza
• wzrost wytwarzania IgE warunkuje uwalnianie mediatorów z komórek tucznych ułatwiając
powstanie stanu zapalnego oraz uczestniczy w reakcji ADCC
• uczestniczą w ADCC

Odporność swoista komórkowa

Podczas zakażenia pasożytami nie dochodzi do ekspresji antygenów drobnoustroju na powierzchni

komórek gospodarza, dlatego też limfocyty Tc nie mogą brac udziełu w ich eliminacji (wyjątek
stanowią niektóre pasożyty wewnątrzkomórkowe takie jak Plasmodium, Trypanosoma,
Toxoplasma) – niszczeniu ulegają komórki w których bytuje pasożyt, a nie komórki pasożytnicze.

Większe znaczenie przypisuje się limfocytom Th – ich zadanie sprowadza się do czynności
pomocniczej wobec limfocytów B oraz makrofagów. Dalszy przebieg reakcji odpornościowej
zależny jest od rodzaju limfocytów Th, które są aktywowane: Th1 → przewaga odpowiedzi
komórkowej, Th2 → przewaga odpowiedzi humoralnej.

Antygeny robaków pasożytujących w świetle przewodu pokarmowego aktywują śródnabłonkowe

pomocnicze limfocyty T wydzielające cytokiny. Przewaga Th2 stymuluje syntezę swoistych
przeciwciał klasy IgE (przełączenie klas w wyniku działania IL-4) oraz eozynofilia warunkowana
przez IL-5. Swoiste IgE, eozynofile i komórki tuczne uszkadzają pasożyta lecz nie są w stanie go
zabić, jednakże otoczony śluzem, uszkodzony pasożyt może zostać usunięty z jelit.

Jeśli układ odpornościowy nie jest w stanie wyeliminować pasożyta, może go odizolować, tak jak
się dzieje np. w wypadku jaj Schistosoma. Uwalniają one antygeny które indukują wydzielanie
cytokin i czynników wzrostowych stymulujących powstawanie tkanki łącznej oraz rozwój
ziarniniaków. Toksyczne produkty pasożyta zostają w ten sposób odizolowane od zdrowych tkanek.

Obrona drobnoustrojów przed układem immunologicznym

Bakterie

1. Unikanie uszkodzenia zależnego od dopełniacza

• otoczka nie aktywuje drogi alternatywnej lub inaktywuje czynnik H i I
• utrudniony dostęp do C3b receptorom komórek żernych (antygen O na LPS)
• brak przyłączenia, złuszczenie lub odporność na kompleks atakujący błonę (MAC)
• białka wabikowe wiążące dopełniacz
2. Wytwarzanie toksyn hamujących chemotaksję
3. Unikanie zabijania przez komórki żerne
• rozwijanie się wewnątrz komórek żernych
• pochłanianie ale brak uruchomienia zabijania – Yersinia pseudotuberculosis
• blokowanie fuzji lizosomów z fagosomem – M. tuberculosis, Leishmania
• wytwarzanie katalazy hamującej nadtlenek wodoru – gronkowce

47
 • ucieczka z fagosomu do cytoplazmy – M. leprae
• wnikanie do komórek bez możliwości fagocytozy – M. leprae, Salmonella,
Rickettsia, Chlamydia; limfocyty Tc działając na komórki zakażone ową bakterią
uwalniają je

Wirusy

1. Zmienność antygenowa – spowodowana mutacją białek, przez co wcześniej powstałe

przeciwciała są nieaktywne
2. Wytwarzanie własnych mechanizmów obronnych przeciwko:
• interferonom – krótkie odcinki DNA lub RNA blokujące aktywność kinazy
białkowej (EBV, wirus krowianki, adenowirusy)
• dopełniaczowi (HSV-1, CMV)
• cytokinom – homolog IL-10 powoduje osłabienie działania interferonu (EBV)
• MHC I – białka hamujące transport MHC I na powierzchnie komórki (EBV)

48
 REAKCJE NADWRAŻLIWOŚCI12

Typ I – anafilaksja
Nadwrażliwość typu I, czyli anafilaksja, to rodzaj nadwrażliwości u której podłoża leżą reakcje
między antygenem (alergenem) i przeciwciałami IgE związanymi z receptorami powierzchniowymi
(FcεRI) komórek tucznych i bazofilów. Efekt kliniczny związany jest przede wszystkim z
wydzielaniem przez te komórki mediatorów takich jak histamina, leukotrieny, aktywatory kinin.
Lokalna reakcja anafilaktyczna może pojawić się w przewodzie pokarmowym, śluzówce nosa lub
dróg oddechowych, a także na skórze. Mogą objawiać się w różny sposób, np. pokrzywką,
nieżytem nosa, biegunką lub wymiotami.

Uogólniona anafilaksja prowadzi do wstrząsu anafilaktycznego, który objawia się dusznością (w

wyniku zwężenia światła oskrzeli), sinicą (z powodu niedotlenienia), niepokojem, zapaścią13.
Oprócz fazy wczesnej, w nadwrażliwości wywołanej przez IgE istnieje także faza późna.

W powstawaniu przeciwciał IgE uczestniczyć mogą zarówno antygeny pełne jak i hapteny, które
mogą wnikać do organizmu:
• przez skórę
• drogami oddechowymi
• drogą pokarmową
• parenteralnie (użądlenia owadów, niektóre leki)

Najważniejszymi receptorami biorącymi udział w reakcjach anafilaksji są receptory dla IgE typu
FcεRI, które występują na bazofilach, mastocytach oraz aktywowanych eozynofilach i komórkach
Langerhansa. Receptor ten posiada tak duże powinowactwo do IgE że raz związane przeciwciało
właściwie nie ma szans na oddysocjowanie od receptora. W normalnych warunkach IgE mają niskie
stężenie w surowicy, ponieważ są syntezowane w niewielkich ilościach oraz są wychwytywane
przez mastocyty i bazofile. Tak związane IgE mogą pozostać na komórkach przez tygodnie a nawet
miesiące. Synteza IgE jest warunkowana pobudzeniem limfocytów Th2 i wytwarzaniem przez nie
12 Nadwrażliwość – jest to stan w którym reakcja immunologiczna osiąga duże nasilenie i nieprawidłową formę
prowadząc do uszkodzenia tkanek
13 Obniżenie napięcia ścian i poszerzenie naczyń krwionośnych prowadzące do nagłego spadku ciśnienia, mogącego
skończyć się omdleniem lub przymroczeniem świadomości

49
IL-4, IL-13 oraz działaniem CD40L14 – przełącza to izotyp produkowanych przeciwciał z IgM na
IgE.
Pierwszy kontakt z antygenem powoduje jedynie wytworzenie swoistych przeciwciał, które łącza
się z błoną komórkową bazofili i mastocytów 15. Kolejna ekspozycja na antygen powoduje
związanie się antygenów z przeciwciałami w błonie komórek. Jest to sygnał do degranulacji i
uwolnienia różnego typu mediatorów, które można podzielić na trzy grupy: (1) performowane –
czyli zmagazynowane w ziarnach, takie jak: histamina, heparyna, chymaza, trypaza, siarczan
chondroityny, serotonina (ale nie w ludzkich mastocytach), (2) generowane – czyli powstające w
wyniku określonego bodźca, takie jak PAF, prostoglandyny, leukotrieny oraz (3) cytokiny.

• histamina – jest jednym z najważniejszych mediatorów procesów zapalnych o kluczowym

znaczeniu w reakcjach anafilaktycznych; działa na śródbłonek naczyń stymulując
wytwarzanie prostacykliny i NO co powoduje rozkurcz mięśni gładkich naczyń i ich
rozszerzenie, ale także kurczy mięśniówkę przewodu pokarmowego i oskrzeli oraz pobudza
działanie gruczołów egzokrynnych
• PGD2 – rozszerza naczynia krwionośne, kurczy oskrzela
• PGE1 – rozszerza oskrzela
• PGE2 – rozszerza oskrzela, silny chemotraktant dla eozynofili
• LTD4 i LTE4 – w skórze wywołują silną reakcję miejscową, w układzie oddechowym
powodują przedłużony skurcz oskrzeli oraz zwiększone wydzielanie śluzu
• PAF – chemotaktyczny dla leukocytów, agregacja płytek i skurcz oskrzeli
• do cytokin wydzielanych przez mastocyty należą: IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α

Reakcja anafilaktyczna to natychmiastowa reakcja nadwrażliwości typu I. Może wystąpić także

reakcja późna odpowiedzi na alergen (LPR – late phase reaction), przy czym u jej podłoża leżą
zupełnie inne czynniki niż w reakcji nadwrażliwości typu późnego (IV).
Reakcja późna występuje średnio u połowy alergików i charakteryzuje się podobnymi objawami do
reakcji natychmiastowej. Osiąga największe nasilenie 6 – 10 godzin po reakcji z antygenem. Jej
patomechanizm nie jest dokładnie poznany i uważa się że za reakcję późną odpowiadają
leukotrieny.

Atopia – jest genetycznie uwarunkowaną zdolnością wytwarzania większych ilości IgE oraz
rozwijania uczulenia na antygeny obojętne dla innych.

14 Czynniki te związane są z tzw. regulacją pozytywną wytwarzania IgE; regulacja negatywna polega na działaniu
czynników ograniczających aktywacje i dojrzewanie limfocytów B oraz hamujące wydzielanie IgE, należą do nich:
INF-γ, INF-α, TGF-β oraz IL-12.
15 Może dojść do sytuacji, w której już pierwszy kontakt z antygenem (czyli bez wcześniejszego uczulenia) wywoła
objawy reakcji anafilaktycznej, jednakże mówi się wtedy o reakcji anafilaktoidalnej – także cechuje się aktywacją
i degranulacją mastocytów i bazofili jednakże reakcje te cechują się podłożem nieimmunologicznym, tzn. nie
dochodzi do reakcji antygen – przeciwciało. Reakcje anafilaktoidalne mogą pojawić się np. po użyciu kontrastu
radiologicznego, aspirynie (NLPZ) czy też środkach przeciwbólowych takich jak morfina.

50
Czynniki predysponujące

1. Genetyka
Osoby obciążone dodatnim wywiadem rodzinnym posiadają większe ryzyko wystąpienia alergii.
Spośród wszystkich alergików ok. 40 – 80% obciążonych jest genetycznie. Gdy alergikiem jest
jeden z rodziców ryzyko wynosi 40%, gdy oboje – sięga 60%.

2. Czynniki środowiskowe

Karmienie piersią – zmniejsza ryzyko występowania alergii; obecnie uznaje się, że ochronną rolę
pełnią przeciwciała IgG zawarte w matczynym mleku oraz zmniejszone narażenie na alergeny
Zanieczyszczenia powietrza – mogą predysponować do alergii w obrębie układu oddechowego,
zwłaszcza pochodzące z silników diesla lub dymów papierosowych
Hipoteza higieniczna – wg tej hipotezy, w czasie gdy dzieci wystawione są na duże ilości
antygenów drobnoustrojów, zwłaszcza PAMPs, układ odpornościowy programowany jest na
zwiększenie ilości i aktywności limfocytów Th1, czyli przeważa odpowiedź komórkowa; gdy brak
jest kontaktu z antygenami (wzmożona higiena, nadużywanie antybiotyków), zmniejsza się ilość
Th1 na korzyść Th2, co prowadzi do zwiększonej odpowiedzi humoralnej, która jest głównym
czynnikiem nadwrażliwości typu I.

51
Diagnostyka alergii

Próby ekspozycyjne – polegają na wdychaniu aerozoli zawierających określony alergen; następnie

bada się zmiany oskrzeli poprzez określenie wartości szczytowej przepływu wydechowego (PEF)
lub maksymalnej objętości wydechowej jednosekundowej (FEV1); spadek wartości świadczy o
wrażliwości na dany alergen

Oznaczenie poziomu IgE – jako że w chorobach alergicznych występuje wzrost całkowitego

poziomu IgE we krwi (zwłaszcza u atopików) jest to pomocna metoda przy diagnostyce alergii,
przy czym można oznaczyć także swoiste przeciwciała, skierowane przeciwko konkretnym
antygenom. Metody RIST i RAST.

Testy skórne – są podstawową metodą diagnostyki alergii, pozwalają na uwidocznienie reakcji

alergicznej w obrębie skóry, w postaci bąbla i zlokalizowanego wokół niego rumienia.
• Punktowe – polegają na umieszczeniu roztworu alergenu na skórze, a następnie nakłuciu
tego miejsca; zawsze należy wykonać kontrolę z roztworem histaminy i soli fizjologicznej
• Śródskórne – wykorzystywane do diagnostyki reakcji nadwrażliwości typu I
natychmiastowej i opóźnionej; polega na wstrzyknięciu w warstwę powierzchniową skóry
niewielkich dawek antygenu – metoda ta jest czulsza niż punktowa
Przeciwwskazania testów skónch:
• ciąża
• pokrzywka
• autoagresja
• nowotwory złośliwe
• brak możliwości odstawienia leków przeciwalergicznych na okres badania

Immunoterapia alergenem (odczulanie)

Jest to jedna z metod uzyskania zmniejszenia lub ustąpienia objawów uczulenia u alergików,
opierająca się na powtarzalnych iniekcjach wzrastających dawek alergenu. W trakcie terapii
indukowane są swoiste w stosunku do alergenu przeciwciała IgG i IgA określane jako przeciwciała
blokujące. Szczególnie istotne są przeciwciała klasy IgG4. Przeciwciała blokujące wiążąc się z
alergenem uniemożliwiają mu związanie się z IgE na powierzchni mastocytów i bazofili, w wyniku
czego nie dochodzi do degranulacji, lub efekt jest znacznie mniejszy (część alergenu zwiąże się z
IgE co spowoduje degranulację, jednakże na znacznie mniejszą skalę).

52
Przykłady chorób związanych z nadwrażliwością typu I

1. Anafilaksja – rodzaj nagłej, ciężkiej reakcji alergicznej, która może być przyczyną zgonu;
ma charakter reakcji ogólnoustrojowej. Jej objawy to między innymi: swędząca wysypka,
obrzęk górnych dróg oddechowych, znaczny spadek ciśnienia tętniczego. Częstymi
przyczynami są ukąszenia owadów, alergeny pożywienia oraz leki.

2. Katar sienny – inaczej: alergiczny nieżyt nosa; reakcja organizmu na alergen wziewny,
która często prowadzi do objawów przeziębienia. Najczęstszą przyczyną są alergeny
wziewne.

3. Astma oskrzelowa – przewlekła zapalna choroba dróg oddechowych charakteryzująca się

odwracalną obturacją dróg oddechowych oraz skurczem oskrzeli.

4. Pokrzywka – choroba w przebiegu której na skórze pojawiają się blade bąble z czerwoną
obwódką, powoduje pieczenie i silny świąd skóry. Najczęściej wywołana przez alergen
kontaktowy.

5. Atopowe zapalenie skóry – (AZS) jedna z najczęściej występujących alergicznych chorób

skóry; jest chorobą przewlekłą o nawrotowym charakterze z okresami wyciszenia objawów
(remisji), bardzo często występuje świąd.

Nadwrażliwość typu II - cytotoksyczna

W tym typie nadwrażliwości uszkodzenie narządów lub tkanek spowodowane jest zabiciem
komórek obcych lub mających na powierzchni nowe antygeny. Przeciwciała IgG lub IgM wiążą się
z naturalnymi lub sztucznie przyłączonymi (hapteny) antygenami powierzchni komórek, co
warunkuje ich zniszczenie. Dodatkowo reakcje te mogą być indukowane przez antygeny
wewnętrzne (autoantygeny) – wtedy leżą u podłoża chorób autoimmunizacyjnych. Mechanizmy
efektorowe to:
• aktywacja dopełniacza drogą klasyczną (przez IgG lub IgM)
• mechanizm ADCC
• cytotoksyczność komórek NK i makrofagów
• cytotoksyczność limfocytów Tc (wg Jakóbisiaka biorą udział w nadwrażliwości typu II, wg
Ptaka – nie)

Niekiedy przeciwciało łącząc się z powierzchnią komórki nie wywołuje jej zniszczenia, lecz
prowadzi do zablokowania lub wzmożenia jej funkcji. Zjawisko to występuje wtedy, gdy
przeciwciało skierowane jest przeciwko specyficznym receptorom na powierzchni komórki.
Przeciwciała te nie są cytotoksyczne. Przykładami tego typu chorób jest miastenia lub choroba
Graves'a – Basedow'a.

53
Przykłady chorób związanych z nadwrażliwością typu II:

1. Reakcja potransfuzyjna – występują po przetoczeniu krwi niezgodnej, najlepiej poznane

są w zakresie układu AB0; dochodzi wtedy do rozpoznania obcych antygenów, opłaszczenia
przez przeciwciała (IgG lub IgM) i lizy z udziałem dopełniacza – jest to proces
wewnątrznaczyniowy (w odróżnieniu do zewnątrznaczyniowego, w którym po przetoczeniu
krwi niezgodnej dochodzi do fagocytozy obcych krwinek)

2. Konflikt serologiczny – najczęstszy jest konflikt serologiczny na podłożu niezgodności

układu Rh. Gdy matka ma grupę krwi RhD (-) - czyli nie posiada antygenu D na
powierzchni erytrocytów – a płód grupę krwi RhD (+) - czyli posiada na swojej powierzchni
antygen D. W takim wypadku gdy do krwi matki przedostanie się krew płodu powoduje to
rozpoznanie erytrocytów dziecka jako obcych; rozwija się pierwotna odpowiedź
immunologiczna czyli powstają najpierw przeciwciała klasy IgM, które nie są wstanie
przechodzić przez łożysko, z czasem powstają IgG, które jeszcze efektywniej wyłapują
erytrocyty. Na ogół podczas pierwszej ciąży nie dochodzi do konfliktu serologicznego, gdyż
krew płodu dostaje się do organizmu matki w trakcie porodu, ale przy następnym kontakcie
(ciąży) przeciwciała IgG przechodząc przez łożysko powodują uszkodzenie płodu.

3. Cytopenie polekowe – niektóre leki, ich metabolity czy też zanieczyszczenia leków mogą
osadzać się na powierzchni erytrocytów lub łączyć z białkami na ich błonie. Może to
prowadzić do wytwarzania swoistych przeciwciał, przeciwko osadzonym substancjom (stają
się antygenami) oraz zniszczeniu komórek, na których są osadzone (erytrocytów,
trombocytów, leukocytów - w zależności od tego na jakich komórkach się osadzą)

4. Miastenia – przewlekła choroba charakteryzująca się nużliwością (szybkim zmęczeniem i

osłabieniem) mięśni szkieletowych. Przyczyną jest proces autoimmunologiczny, w wyniku
którego powstają przeciwciała skierowane przeciwko receptorom acetylocholinowym w
płytkach motorycznych. Przeciwciała łączą się z receptorami i blokują je, przez co

54
 acetylocholina nie może złączyć się (lub łączy się w mniejszej ilości) z receptorami.

5. Choroba Gravesa-Basedowa – w chorobie tej (także o podłożu autoimmunologicznym)

powstają przeciwciała skierowane przeciwko receptorom dla TSH na komórkach
nabłonkowych tarczycy, powoduje to ciągłą stymulację tarczycy do wydzielania hormonów
(T3 i T4) co prowadzi do nadczynności tarczycy.

6. Anemia złośliwa – niedokrwistość Addisona – Biermera; jest to choroba

autoimmunologiczna, w której występują przeciwciała przeciwko czynnikowi
wewnętrznemu (IF) oraz komórkom okładzinowym żołądka (wytwarzają IF). Czynnik
wewnętrzny potrzebny jest to odpowiedniego wchłaniania witaminy B12, z kolei witamina
ta jest niezbędna do prawidłowego rozwoju erytrocytu a także innych komórek (niedobór
B12 powoduje także zaburzenia neurologiczne, a także ze strony układu pokarmowego).

55
Nadwrażliwość typu III – reakcje z udziałem kompleksów
immunologicznych

Kompleksy immunologiczne to cząsteczki składające się z antygenu (ów) oraz przeciwciał i

ewentualnie składników dopełniacza. W pewnych warunkach mogą się one osadzać w tkankach, a
ich obecność może prowadzić do wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych. Czynniki sprzyjające
odkładaniu się kompleksów immunologicznych w tkankach to:
1. Wielkość kompleksów immunologicznych – kompleksy immunologiczne można, pod
względem wielkości, podzielić na:
• małe – znaczna przewaga antygenu nad przeciwciałami; mogą długo krążyć we
krwi, usuwane są przez wątrobę i nerki z pośrednim udziałem erytrocytów (maja
receptor CR1 dla dopełniacza przez co zdolne są do ich transportowania)
• średnie – łatwo precypitują w tkankach, mają najsilniejsze działanie patogenne
• duże – powstają gdy w ustroju krąży duża ilość swoistych przeciwciał a mało jest
antygenu; są szybko wychwytywane przez komórki żerne wątroby i śledziony
2. Powinowactwo i klasa przeciwciał – kompleksy immunologiczne złożone z silnie
aktywujących dopełniacz przeciwciał (IgG1 i IgG3) mają duże znaczenie w destrukcji
tkanek
3. Dopełniacz – może odgrywać rolę korzystną (hamuje odkładanie kompleksów w tkankach,
ułatwiając wychwytywanie kompleksów przez wątrobowe makrofagi) jak i niekorzystną
(nasila stan zapalny przyłączając się do kompleksów znajdujących się już w tkankach)
4. Warunki mikrokrążenia – łatwiejsze odkładanie kompleksów immunologicznych w
tkankach gdzie zaburzona jest płynność przepływu krwi i występuje wyższe ciśnienie (np.
kłębuszki nerkowe)
5. Specyfika tkanki – zależne od rodzajów receptorów na powierzchniach komórek danej
tkanki, np. kłębuszki nerkowe posiadają receptor dla składników dopełniacza (CR1)
ułatwiając przyłączenie się kompleksów do komórek

Odkładanie się kompleksów immunologicznych jest wstępem do procesu zapalnego

warunkowanego przez składowe dopełniacza. Wydzielane są czynniki chemotaktyczne dla
leukocytów co powoduje napływ neutrofili, makrofagów i bazofili. Destrukcja tkanki związana jest
głównie z działaniem trombocytów (powstawanie miokrozakrzepów przez nagromadzenie
trombocytów) oraz komórek żernych (zwłaszcza nneutrofilów) – wydzielają one enzymy i rodniki
tlenowe niszczące tkanki.

Choroby powiązane z nadwrażliwością typu III:

1. Reakcja Arthusa – jest to miejscowe uszkodzenie tkanek spowodowane odkładaniem się

kompleksów immunologicznych, po podskórnym podaniu antygenu (zwykle 4 – 8h po
podaniu). Objawia się obrzękiem, rumieniem i ewentualnie martwicą skóry w miejscu
podania antygenu.

2. Płuco farmera – lub inne płuca: hodowcy gołębi, hodowcy pieczarek; wynikają one z
zawodowego stykania się z niektórymi antygenami rozproszonymi w powietrzu, np. spory
ciepłolubnych promieniowców Micropolyspora faeni (płuco farmera) czy białka surowicy
odnajdywane w odchodach ptaków (płuco hodowcy gołębi). Proces zapalny dotyczy
najniższych pięter układu oddechowego i pojawia się 4 – 8h po kontakcie z alergenem.

56
 Prawdopodobnie w procesie zapalnym uczestniczą także mechanizmy nadwrażliwości typu
późnego, gdyż u chorych stwierdzić można ziarniniaki utworzone z komórek
nabłonkowatych i olbrzymich.

3. Choroba posurowicza – występuje 4 – 14 dni po podaniu obcogatunkowego białka (np.

surowicy przeciwtężcowej), czyli w okresie, w którym narasta liczba swoistych przeciwciał
w surowicy pacjenta. Kompleksy są częściowo wychwytywane przez układ makrofagów, a
pozostałe odkładają się w śródbłonku naczyń, błonie podstawnej kłębków nerkowych,
stawach, sercu. Charakteryzuje się gorączką, uogólnioną pokrzywką, obrzękiem stawów,
bólami mięśniowymi, przejściową albuminurią i obniżonym stężeniem dopełniacza.

Nadwrażliwość typu IV – nadwrażliwość typu późnego

Rodzaje reakcji typu opóźnionego

Badanie
Typ Czas reakcji Obraz kliniczny Antygen
histologiczne
Limfocyty, później Naskórkowy, np.
Kontaktowy 48 - 72h Wyprysk makrofagi, obrzęk nikiel, guma,
naskórka trucizna bluszczu
Miejscowe Limfocyty, monocyty, Śródskórny, np.
Tuberkulinowy 48 - 72h
stwardnienie makrofagi tuberkulina
Utrzymujące się
Makrofagi, komórki
kompleksy
Twardnienie, np. nabłonkowate,
Ziarniniak 21 – 28 dni antygen-
skóry, płuc komórki olbrzymie,
przeciwciało lub
włóknienie
bodźce

Ten typ nadwrażliwości warunkowany jest przez reakcje związane z limfocytami T. Zmiany zapalne
wynikają z działania wydzielanych przez limfocyty Th cytokin, które miejscowo działają na inne
komórki, takie jak makrofagi, limfocyty Tc, bazofile. Mechanizmy nadwrażliwości typu IV
odgrywają rolę w niektórych zakażeniach bakteryjnych (gruźlica, bruceloza), grzybiczych
(kandydoza, dermatomykoza), wirusowych (odra, świnka). Mogą występować naturalnie (podczas
zakażeń) lub być wytworzone sztucznie, np. podczas próby tuberkulinowej16.

Jedną z reakcji nadwrażliwości typu IV jest reakcja Jonesa – Mote'a. Pojawia się po iniekcji
niektórych szczepionek. Występuje nieco wcześniej niż typowe reakcje typu IV, bo już po 16 – 24h
od podania antygenu. Charakterystyczna jest duża liczba bazofilów w nacieku, a sam naciek nie jest
intensywny, natomiast dominuje zaczerwienienie w miejscu wniknięcia antygenu.

16 Próba tuberkulinowa to badanie diagnostyczne mające na celu sprawdzenie odporności przeciwgruźliczej. Stosuje
się śródskórny zastrzyk tuberkuliny (próba Mantoux – stosowana w Polsce), czyli białka uzyskiwanego z hodowli
prątków gruźlicy. Może być fałszywie ujemna u osób z anergią lub upośledzeniem układu odpornościowego,
dlatego też u osób tych nie stosuje się próby tuberkulinowej. Odczyn fałszywie dodatni można uzyskać gdy pacjent
zarażony jest innymi prątkami, np. MOTT lub Mycobacterium leprae.

57
 Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry wiąże się z długotrwałym narażeniem skóry na
drobnocząsteczkowe związki, zwykle o masie cząsteczkowej poniżej 1kDa. Związki te mają
charakter haptenów, czyli uczulają dopiero po związaniu z białkami. Dominującą role odgrywają
obecne w naskórku komórki Langerhansa, oraz powstałe przez prezentację antygenu limfocyty Th1.
Przy powtarzającym się kontakcie z substancją dochodzi do destrukcji narażonych miejsc skóry.
Najczęstszym alergenem w Polsce jest chrom (zawarty w cemencie, garbowanych skórach,
główkach zapałek).

PODSUMOWANIE
Nadwrażliwość Typ I Typ II Typ III Typ IV
Kompleksy
Synonim Anafilaksja Cytotoksyczność Komórkowa
immunologiczne
Czas wystąpienia Sekundy / minuty Godziny / dni Godziny / dni 2 – 3 dni
Specyficzność IgE IgG, IgM IgG1, IgG3 Limfocyty T
Czynniki
Mediatory stanu Produkty komórek wazoaktywne,
Dopełniacz Cytokiny
zapalnego tucznych i bazofili chemotaktyczne,
cytolityczne
1. Choroba
1. Anafilaksja hemolityczna 1. Choroby ziarniniakowe
1. Zapalenie nerek
2. Katar sienny noworodków (gruźlica, trąd, sarkoidoza)
2. Zapalenie naczyń
Przykłady 3. Astma oskrzelowa 2. Choroba 2. Nadwrażliwość
3. Płuco farmera
kliniczne 4. Pokrzywka potransfuzyjna kontaktowa
4. Choroba
5. Atopowe zapalenie 3. Zespół 3. Przewlekłe odrzucanie
posurowicza
skóry Goodpasteurea przeszczepu
4. Miastenia

58
 AUTOIMMUNIZACJA

Autoimmunizacja to zjawisko, w którym organizm zaczyna produkować przeciwciała skierowane

przeciwko antygenom znajdującym się na komórkach fizjologicznie występujących w ustroju.
Komórki wytwarzające takie przeciwciała nazywane są komórkami o potencjale autoreaktywnym.
Sama obecność komórek autoreaktywnych nie wystarcza do do zainicjowania odpowiedzi
autoimmunologicznej – muszą zostać wyrwane ze stanu anergii,czyli muszą zostać aktywowane.
Jednakże komórki autoreaktywne, tak jak autoprzeciwciała występują fizjologicznie w ustroju i
niekiedy spełniają ważne funkcje, np. autoprzeciwciała biorące udział w immunofagocytozie
starych komórek. Jednakże organizm nie może pozwolić aby procesy autoimmunologiczne za
bardzo się rozprzestrzeniły, dlatego też są one regulowane przez wiele czynników.

Delecja klonalna - jest procesem prowadzącym do śmierci limfocytów zdolnych do rozpoznawania

autoantygenów, dotyczy zarówno limfocytów T (delecja w grasicy) jak i limfocytów B (delecja w
szpiku).Warunkiem zajścia delecji jest obecność autoantygenów w miejscu jej występowania. Bez
autoantygenów w miejscu delecji (oraz odpowiedniej ilości tych autoantygenów), autoreaktywne
limfocyty mogłyby migrować na obwód. Procesem warunkujacym delecję klonalną jest apoptoza
poprzez Apo-1/Fas i FasL, przy czym cząsteczka Fas znajduje się na wielu komórkach, a FasL na
aktywowanych limfocytach T, komórkach Sertoliego, w oku, na tyrocytach i neuronach.

Anergia klonalna – jest procesem prowadzącym do inaktywacji autoreaktywnych limfocytów,

które jakimś cudem uniknęły delecji klonalnej. Limfocyty w stanie anergii mogą rozpoznać
autoantygen, ale nie inicjują odpowiedzi przeciwko niemu. Spowodowana brakiem drugiego
sygnału aktywującego limfocyty.

Sekwestracja autoantygenu – czyli oddzielenie autoantygenów, które nie są prezentowane w

grasicy, od limfocytów. Jest to sekwestracja anatomiczna i dotyczy barier anatomicznych, np.
bariera krew – mózg. Sekwestracja molekularna zależna jest od istnienia w autoantygenach
epitopów mniej i bardziej immunogennych. W grasicy prezentowane są autoantygeny bardziej
immunogenne. W trakcie zapalenia w tkankach dochodzi do uwidocznienia ukrytych
autoantygenów (mniej immunogennych).

Aktywna supresja – obejmuje limfocyty T supresorowe oraz przeciwciała antyidiotypowe.

59
Czynniki wpływające na zaburzenia stanu autotolerancji

1. Czynniki immunologiczne
• zaburzenia delecji klonalnej
• zniesienie sekwestracji autoantygenu17 – np. w wyniku urazu może dojść do
przerwania bariery krew – mózg co spowoduje dostanie się do tkanki nerwowej
limfocytów, które potraktują autoantygeny na komórkach nerwowych jako obce (nie
były prezentowane w grasicy)
• wzmożona prezentacja autoantygenu – np. poprzez INF-γ, który zwiększa ekspresję
MHC II
• zmiana struktury autoantygenu – pod wpływem leków lub innych substancji
autoantygeny mogą zmieniać swój wygląd co powoduje że stają się obce dla komórek
układu odpornościowego
• reakcja krzyżowa między autoantygenem i antygenem egzogennym – podanie
obcego antygenu, podobnego do autoantygenu może spowodować pobudzenie
limfocytów do niszczenia obcego antygenu, przy czym przeciwciała mogą podłączać się
także do podobnych wyglądem autoantygenów (tak jest np. w gorączce reumatycznej)
• zaburzenia supresji
• zaburzenia zależne od cytokin (np. aktywacja układu immunologicznego przebiegająca
ze wzrostem wydzielania IL-2)
• aktywacja poliklonalna limfocytów B – w wyniku pobudzenia niezaleznego od
limfocytów T, np. przez wirus Ebsteina – Barr'a, wirusy opryszczki, Trypanosoma cruzi
• zaburzenia regulacji antyidiotypowej

2. Czynniki genetyczne
3. Czynniki zależne od infekcji
Podobieństwo niektórych antygenów drobnoustrojów sprawia, że układ odpornościowy
może wytworzyć przeciwciała przeciwko antygenom mikroba, które przy okazji będą
atakowały autoantygeny, np.:
• białko M paciorkowców β-hemoluzujących grupy A jest podobne budową do
miozyny i wimentyny mięśnia sercowego → gorączka reumatyczna
• wirusy odry mają podobne antygeny do zasadowych białek mieliny
• wirus wścieklizny ma podobne antygeny do receptorów dla insuliny
• wirus polio ma podobne antygeny do receptorów dla acetylocholiny

4. Czynniki hormonalne
Kobiety znacznie częściej chorują na choroby autoimmunologiczne niż mężczyźni,
przypuszcza się ze jest to wynik większego poziomu estrogenów, które wpływają na
wydzielanie INF-γ, a ten z kolei na ekspresję MHC II.

5. Inne
Wiele czynników środowiskowych może nasilać objawy lub przyczyniać się do
indukowania chorób autoimmunologicznych, a niektóre wywołują efekt ochronny, np.
promieniowanie UVB może być przyczyną zmian skórnych w toczniu, rozpuszczalniki
organiczne mogą mieć związek z zespołem Goodpasture'a. Wielonienasycone kwasy
tłuszczowe odgrywają rolę ochronną w RZS.
17 Na czerwono – czynniki zależne od autoantygenu, na pomarańczowo – czynniki zależne od limfocytów T, na
niebiesko – czynniki zależne od limfocytów B

60
Choroby autoimmunologiczne – przykłady
Cechą wspólną chorób autoimmunologicznych jest występowanie przeciwciał skierowanych
przeciwko autoantygenom, przy czym mogą to być autoprzeciwciała:
• nieswoiste – czyli takie które występują w organizmie powszechnie, np. antygeny jądrowe
(DNA, histony)
• swoiste – autoprzeciwciała skierowane przeciwko antygenom swoistym dla konkretnej
tkanki
Przeciwciała te można wykrywać przez immunofluorescencję pośrednią, a Westernblott służy jako
potwierdzenie.

1. Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

Rodzaj: Układowa
Charakterystyka: Kobiety chorują ok. 10x częściej niż mężczyźni, choroba ta dotyka wiele
narządów, głównie skórę (gdzie powoduje rumień w postaci skrzydeł motyla lub krążków)
oraz nerki. Do innych narządów, które toczeń lubi dotykać należą: serce (osierdzie), płuca
(opłucna), układ nerwowy. Choroba charakteryzuje się zróżnicowanym nasileniem i
przebiegiem. Przez dłuższy czas mogą dominować objawy z jednego narządu.
Antygen: DNA, histony, rybonukleoproteiny nukleoplazmy (U1 – nRNA), proteiny jądrowe
(czyli ogólnie antygeny jądrowe)
Diagnostyka serologiczna: obecność przeciwciał przeciwjądrowych (95% przypadków) lub
komórki LE (neutrofile lub monocyty posiadające sfagocytowane jadro innej komórki)

2. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Rodzaj: Układowa
Charakterystyka: Choroba tkanki łącznej, która objawia się symetrycznym zapaleniem
stawów wraz z ich uszkodzeniem. Przebiega z okresami remisji i zaostrzeń. Prowadzi do
destrukcji stawów, zniekształceń, upośledzenia funkcji a także do niepełnosprawności.
Kobiety chorują 3x częściej od mężczyzn. Przyczyny RZS nie są znane, podejrzewa się
infekcję wirusową i predyspozycje genetyczne. Najczęściej zajęte są stawy mniej obciążone
(paliczków, nadgarstków i łokci). Początkowo proces zapalny dotyczy jedynie błony
maziowej, która ulega obrzękowi, następnie dochodzi do upośledzenia ruchomości stawów.
Antygen: U1-nRNP (antygen jądrowy)
Diagnostyka serologiczna: Czynnik reumatoidalny18 i przeciwciała anty-CCP19

18 Czynnik reumatoidalny – przeciwciało najczęściej w klasie IgM skierowane przeciwko regionom Fc IgG; mogą być
innym typem niż IgM ale nie mają wtedy znaczenia diagnostycznego; nie musi być obecny w RZS
19 Przeciwciała anty-CCP (przeciwciała przeciwko cyklicznemu peptydowi cytrulinowemu) – w klasie IgG

61
3. Zespół Sjogrena
Rodzaj: Układowa
Charakterystyka: Choroba dotyczy ślinianek oraz gruczołów łzowych. Przeciwciała
skierowane przeciwko tym narządom uszkadzają je, co powoduje suchość spojówek oraz
jamy ustnej. Przyczyna nie jest znana ale podejrzewa się infekcję wirusową (EBV, CMV)
lub czynniki genetyczne (głównie związane z HLA – DR2 i DR3). Ok. 9x częściej
spotykany u kobiet.
Antygen: SS-A (Ro) - rybonukleoproteina, SS-B (La)- fosfoproteina
Diagnostyka serologiczna: przeciwciała ANA, przeciwciała przeciwko komórkom
nabłonka przewodów wyprowadzających ślinianek, przeciwciała anty-Ro i anty-La,
krioglobuliny

4. Choroba Hashimoto
Rodzaj: Narządowo swoista
Charakterystyka: Jest to najczęstszy rodzaj zapalenia tarczycy oraz druga (tuz po
niedoborze jodu) przyczyna niedoczynności tarczycy. Choroba częściej spotykana jest u
kobiet (10 – 20x częściej niż u mężczyzn). Może być związana z obecnością DR-3 i DR-5.
Antygen: peroksydaza tarczycowa, tyreoglobulina
Diagnostyka serologiczna: anty-TPO (przeciwciała przeciw peroksydazie tarczycowej)

5. Twardzina
Rodzaj: Układowa
Charakterystyka: Rzadka choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się
stwardnieniem skóry i tkanek w wyniku nadmiernego gromadzenia kolagenu. Występuje w
postaci ograniczonej (zajmuje skórę) lub układowej (zespół CREST).
Antygen: topoizomeraza (Scl-70) – postać układowa, centromery – postać ograniczona,
PM-Scl
Diagnostyka serologiczna: przeciwciała przeciw centromerom i topoizomerazie

6. Choroba Addisona
Rodzaj: Narządowo swoista
Charakterystyka: Choroba dotyczy kory nadnerczy i wywołuje jej niedoczynność.
Najczęstsza przyczyną choroby Addisona jest autoimmunologiczne zapalenie kory
nadnerczy (ok. 90%). Choroba ma związek z HLA DR-3.
Antygen: enzymy uczestniczące w syntezie hormonów kory nadnerczy (21 – hydroksylaza,
17-hydroksylaza, 20, 22- liaza)
Diagnostyka serologiczna: przeciwciała przeciwko powyższym enzymom

7. Niedokrwistość złośliwa (niedokrwistość Addisona - Biermera)

Rodzaj: Narządowo swwoista
Charakterystyka: Spowodowana jest występowaniem przeciwciał przeciwko czynnikowi
wewnętrznemu, który jest niezbędny do prawidłowego wchłaniania witaminy B12. Brak
witaminy B12 jest przyczyna niedokrwistości megaloblastycznych. B12 potrzebna jest do
prawidłowego funkcjonowania komórek, a jej brak w znacznej mierze będzie dotyczył także
komórek nerwowych i układu pokarmowego.
Antygen: czynnik wewnętrzny (czynnik Castle'a), komórki okładzinowe (receptor dla
gastryny, pepsynogen, H+K+ATPaza)
Diagnostyka serologiczna: przeciwciała przeciwko czynnikowi Castle'a, komórkom

62
 okładzinowym (anty-PCA, APCA)

8. Zapalenie skórno-mięśniowe
Rodzaj: Układowa
Charakterystyka: Odmiana zapalenia wielomięśniowego dotykająca mięśnie głównie
obręczy barkowej i biodrowej. Występuje 2x częściej u kobiet niż u mężczyzn. Może zająć
mięśnie oddechowe powodując niewydolność oddechowa i śmierć.
Antygen: PM-Scl, Ku (proteiny jądrowe)
Diagnostyka serologiczna: przeciwciała przeciwko powyższym antygenom

9. Zespół Goodpasteure'a
Rodzaj: Układowa (płuca, nerki)
Charakterystyka: Spowodowana obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej
naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych i pęcherzyków płucnych (przeciwciała
przeciwko kolagenowi IV), najczęściej w typie IgG (rzadziej IgA i IgM). Prowadzi do
ostergo kłębuszkowego zapalenia nerek oraz krwawienia do pęcherzyków płucnych.
Antygen: kolagen typu IV
Diagnostyka serologiczna: przeciwciała anty-GBM (przeciwciała przeciwko błonie
podstawnej kłębuszka)

10. Gorączka reumatyczna

Rodzaj: Układowa
Charakterystyka: Jest to choroba spowodowana przez mimikrę antygenową. Antygeny
paciorkowca β-hemolizującego grupy A podobne są do wimentyny i miozyny mięśnia
sercowego. Po anginie spowodowanej tym paciorkowcem wciąż produkowane są
przeciwciała, które atakują serce oraz stawy. Pierwszymi objawami są objawy stawowe, a
objawy ze strony serca pojawiają się znacznie później. W porównaniu do RZS choroba
reumatyczna nie niszczy stawów. Mówi się ze choroba ta: „liże stawy, kąsa serce”.
Antygen: wimentyna i miozyna mięśnia sercowego (podczas anginy: białko M
paciorkowca)
Diagnostyka serologiczna: miano antystreptolizyny O w ostrym okresie gorączki
reumatycznej

Inne autoprzeciwciała diagnostyczne:

1. AMA – przeciwciała przeciwko mitochondriom; wyróżnia się 9 typów AMA (M1 – M9) w
zależności od występowania w zewnętrznej lub wewnętrznej błonie mitochondrialnej oraz
zachowania podczas elektroforezy:
• M1 – wskazuje na aktywne stadium kiły
• M2 – pierwotna marskość żółciowa wątroby, inne przewlekłe schorzenia wątroby,
postępująca twardzina uogólniona
• M4 – pierwotna marskość żółciowa wątroby

2. ASMA – przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim; wytwarzanie tych przeciwciał

związane jest z przewlekłym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby.

3. ANCA – przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofili; występują w dwóch odmianach:

63
 • cANCA – typ cytoplazmatyczny; przeciwko proteinazie 3; występują np. w
ziarniniaku Wegenera
• pANCA – typ perinuklearny; przeciwko mieloperoksydazie, elastazie, laktoferrynie;
występują m.in.: we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

4. Przeciwciała przeciwko gliandynie i endomysium - klasy IgA są praktycznie

niewykrywalne u zdrowych ludzi i cierpiących na schorzenia jelit inne niż celiaklia;
występowanie u osób z enteropatią glutenową (celiaklia) wynosi blisko 100%

5. Przeciwciała przeciwko drożdżakom Saccharomyces cerevisiae – wykrywa je się w

chorobie Leśniowskiego - Crohna

Choroby autoimmunologiczne związane są z II i III typem reakcji nadwrażliwości. Przy chorobach

związanych z typem III – czyli tych, w których odkładają się kompleksy immunologiczne (RZS,
SLE przy zajęciu nerek) jedną z metod diagnostycznych jest określenie stężenie i aktywności
składowych dopełniacza:
• stężenie dopełniacza zmniejsza się – gdyż jest zużywany do usuwania kompleksów
immunologicznych w tkankach
• aktywność wzrasta – gdyż jest stale stymulowany do działania przez kompleksy
immunologiczne

64
 NIEDOBORY ODPORNOŚCIOWE

1. Ciężkie złożone niedobory odporności (SCID)

Ciężki złożony niedobór odporności (severe combined immunodeficiency) stanowi grupę

uwarunkowanych genetycznie schorzeń o różnej patogenezie ale podobnym obrazie
klinicznym. Dochodzi tutaj do braku czynności zarówno limfocytów B jak i T, zaniku
centralnych i obwodowych narządów limfatycznych, limfopenii. Aktywność komórek NK
zwykle jest prawidłowa. Grasica zawiera wyłącznie komórki nabłonkowe przedzielone
pasmami tkanki łącznej i tłuszczowej., brak tymocytów i ciałek Hassala. Zwykle dziecko do
3 miesiąca życia rozwija się prawidłowo, dzięki obecności przeciwciał IgG od matki.
Pierwszymi objawami są infekcje drożdżakami (Candida) oraz brak wzrostu dziecka.
Następnie dochodzi do ciężkich zakażeń układowych. Dzieci umierają zwykle w pierwszym
roku życia (jeśli nie dojdzie do próby korekcji niedoboru odpornościowego).
Odmianą SCID jest zespół nagich limfocytów. Jest to ciężki niedobór odporności
wynikający z braku cząsteczek MHC II na powierzchni makrofagów, limfocytów B,
komórek dendrytycznych. Wytwarzanie MHC I przebiega prawidłowo. U chorych z tą
odmianą niedobory zwykle nie obserwuje się limfopenii, czasem stwierdza się prawidłowy
poziom immunoglobulin. Większość chorych umiera między 6 miesiącem a 5 rokiem życia.
U znacznej części chorych wykrywa się pancytopenię (niedokrwistość, neutropenia i
małopłytkowość) na tle autoimmunizacyjnym.

65
2. Agammaglobulinemia Brutona

Patomechanizm: Agammaglobulinemia Brutona jest chorobą sprzężoną z chromosomem

X – wiąże się to z tym, że chorują przede wszystkim mężczyźni (aby zachorowała kobieta to
matka musi być nosicielem lub chora a ojciec musi być chory – znowu kobiety mają fory od
życia, a kanapek robić nie chcą …). Spowodowana jest brakiem białka Btk (Bruton's tyrosin
kinase), które bierze udział w rozwoju limfocytów B w szpiku (przekształca limfocyt pre-B
w niedojrzały limfocyt B oraz niedojrzały limfocyt B w dojrzały limfocyt B). W wyniku
tego organizm nie produkuje właściwie żadnych przeciwciał, a poziom limfocytów B we
krwi jest mniejszy od 1%. Limfocyty T są w normie.
Objawy kliniczne: Pierwsze objawy kliniczne pojawiają się koło 6 miesiąca życia, kiedy
to z organizmu zaczynają znikać matczyne IgG, należą do nich:
• infekcje górnych dróg oddechowych
• infekcje dolnych dróg oddechowych (Haemophilus influenzae, Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis)
• dobra odporność przeciwwirusowa; nie dotyczy enterowirusów oraz
echowirusów
• biegunki – wywołane przez Giardia lamblia
• zapalenia stawów – wywołane mikoplazmą
• neutropenia (ulega normalizacji po wyleczeniu zakażeń)
• zakażenia układu nerwowego
• zanik węzłów chłonnych (dokładniej to stref namnażania – czyli
grasiczoniezależnych)
Diagnostyka: Używa się metod majacych na celu pomiar ilości przeciwciał (nefelometria,
immunodyfuzja radialna), w których obserwuje się ich brak; w bardziej dokładnych
metodach techniki radioimmunologiczne lub immunoenzymatyczne) wykrywa się znikome
ilości przeciwciał. Dodatkowo można określić ilość limfocytów B we krwi.
Leczenie: okresowa substytucja ludzkich immunoglobulin; zakażenia bakteryjne →
antybiotyki

3. CVID (Pospolity zmienny niedobór odporności)

Patomechanizm: Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie, a jej objawy

pojawiają się w późniejszych latach życia. Dochodzi tutaj do zaburzeń dojrzewania
limfocytów B, braku komórek plazmatycznych w narządach limfatycznych oraz hipo- lub
agammaglobulinemii. Najmniej upośledzone jest wytwarzanie IgM. Komórki wykazują
zdolność syntezy przeciwciał ale dopiero pod wpływem silniejszych bodźców, mimo to pod
wpływem antygenu nie dochodzi do powstawania przeciwciał swoistych.
Objawy kliniczne:
• nawracające zakażenia dróg oddechowych (Haemophilus influenzae,
paciorkowce, mikoplazmy)
• hiperplazja grudek limfatycznych w przewodzie pokarmowym
• zespół złego wchłaniania przypominający celiaklię
• zwiększona częstość występowania chorób autoimmunologicznych
(niedokrwistość hemolityczna, neutropenia z autoagresji, zapalenie tarczycy,
stawów, mięśni)
Diagnostyka: Ilościowe oznaczenie immunoglobulin w osoczu (immunodyfuzja radialna)
Leczenie: Podawanie immunoglobulin, antybiotyki przy zakażeniach.

66
 4. Izolowany niedobór IgA

Patomechanizm: Choroba dotyczy obu podklas IgA (IgA1 i IgA2). Jest najczęściej
spotykanym niedoborem odporności (1:500 w Europie, w Japonii 20x rzadziej). Mechanizm
prowadzący do niedoboru IgA nie jest znany, zwłaszcza ze chorzy mają prawidłowy gen dla
części stałej łańcucha ciężkiego. Pomimo braku komórek plazmatycznych wytwarzających
IgA, stwierdza się prawidłową ilość limfocytów B posiadających IgA jako receptory
powierzchniowe. W hodowli, limfocyty chorych nie odpowiadają produkcją IgA na
stymulację mitogenami ani zarażeniem wirusem Epstein – Barr.
Objawy kliniczne:
• nawracające bakteryjne zapalenia dróg oddechowych
• często występują alergie
• zwiększona częstość chorób autoimmunologicznych (głównie RZS i SLE)
• częściej stwierdza się objawy chorób przewodu pokarmowego
Diagnostyka: Można stwierdzić gdy w surowicy jest mniej niż 5 mg/dL przy
prawidłowym stężeniu IgG i IgM.
Leczenie: Zwykle przebiega łagodnie i nie wymaga leczenia, rzadko kiedy przetacza się
preparaty immunoglobulin. Antybiotyki podczas nawracających zakażeń.

5. Niedobór podklas IgG

Patomechanizm: Całkowity poziom IgG jest zwykle prawidłowy, a obniżenie poziomu

dotyczy głównie podklas IgG2 i IgG4, najrzadziej występuje niedobór IgG1. Przyczyna
selektywnych niedoborów nie jest znana.
Objawy kliniczne:
•IgG2 jest wytwarzane głównie przeciwko antygenom wielocukrowym, więc brak
tej podklasy będzie powodował nawracające zakażenia bakteriami
otoczkującymi
• IgG3 – wzrost podatności na zakażenia wirusowe oraz bakterie Moraxiella20
catarrhalis oraz Streptococcus pyogenes
Diagnostyka: Określenie stężenia podklas IgG
Leczenie: Antybiotyki podczas zakażeń bakteryjnych

6. Niedobór ze zwiększonym poziomem IgM (Hipergammaglobulinemia IgM)

Patomechanizm: Defekt związany jest z mutacją w chromosomie X, w genie kodującym

ligand dla cząsteczki CD40 (CD40L). Jest to jedna z pięciu odmian choroby … Choroba
występuje niezwykle rzadko. W surowicy stwierdza się prawidłowe lub podwyższone
stężenie IgM wraz z obniżonym poziomem IgA oraz IgG. Po kontakcie z antygenem chorzy
produkują wyłącznie swoiste IgM.
Objawy kliniczne:
•
zwiększona częstość zakażeń pasożytami wewnątrzkomórkowymi
Diagnostyka: Poziom przeciwciał w osoczu
Leczenie: Objawowe

20 W starszych książkach widnieje nazwa Branhamella catarrhalis – bakteria ta została przeklasyfikowana do

Moraxielli

67
 7. Zespół DiGorge'a

Patomechanizm: Choroba jest spowodowana mikrodelecją prążka chromosomu 22q11.

Powoduje to wady rozwojowe takie jak brak grasicy i przytarczyc. Objawy zespołu
DiGorge'a nie są związane jedynie z brakiem grasicy i przytarczyc. Jest to „modelowa”
postać zespołu, ale u większości chorych obserwuje się rozwój położonych ektopowo
grasicy i przytarczyc, które mogą z wiekiem przerastać, co powoduje że zaczynają
funkcjonować poprawnie. Zespół ten jest związany także z wadami serca, nerek, twarzy,
jednakże na ogół nie powoduje żadnych poważnych dolegliwości i bardzo często objawy,
które mają pacjenci są bagatelizowane.
Objawy kliniczne:
• CATCH 2221 (C – wady serca, cardiac diseases; A – dysmorfia twarzy,
abnormal face; T – hipoplazja grasicy, thymic hipoplasia; C – rozszczep
podniebienia, cleft palete; H – hipokalcemia; 22 – delecja prążka 22q11)
• zaburzenia odporności – infekcje wirusami, prątkami, grzybami
• choroby autoimmunizacyjne (RZS, choroba Gravesa-Basedow'a)
• wady nerek mogące prowadzić do nadciśnienia
• zaburzenia rozwojowe (lekkie opóźnienie umysłowe, zaburzenia w uczeniu się,
niedobór wzrostu)
• niedobór hormonów (tarczycy → zaburzenia rozwojowe; przytarczyc →
tężyczka; hormonu wzrostu → niski wzrost)
• inne (duuuużo ich ….)
Diagnostyka: Jedyną pewną metoda diagnostyczną są badania genetyczne. Badania
prenatalne można zrobić gdy chory jest któryś z rodziców, lub na USG będą widoczne wady
rozwojowe związane z zespołem. Pomocniczy jest także pomiar ilości limfocytów T
(obniżony, ale może być w normie).
Leczenie: Objawowe (wady serca → kardiochirurgia; wady hormonalne →
endokrynologia; niska odporność → ustalenie specjalnego planu szczepień, itd.)

8. Zespół Nezelofa

Patomechanizm: Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie (prawdopodobnie).

Powoduje niedorozwój grasicy, podobnie jak w zespole DiGorge'a, jednakże tutaj nie ma
innych wad wrodzonych ani hormonalnych.
Objawy kliniczne: Zaburzenia odporności i spadek ilości limfocytów T, może prowadzić
do wystąpienia chorób autoimmunologicznych (skutek braku supresji przez nieobecne
limfocyty Ts)
Diagnostyka: Określenie ilości limfocytów T
Leczenie: Objawowe – plan szczepień, antybiotyki na zakażenia bakteryjne, rosół na grypę
...

21 Przez pewien czas choroba ta nosiła właśnie taką nazwę, jednakże powieść Hellera nosi taką samą nazwę (Catch 22
= Paragraf 22) i w skrócie: oznacza sytuację bez wyjścia – trochę nie fajnie przyrównywać chorych z DiGorg'em
do sytuacji bez wyjścia, zwłaszcza ze to chyba najlepszy ze wszystkich pierwotnych niedoborów odporności … no
dobra, Nezelof jest jednak lepszy :D

68
9. Przewlekła choroba ziarniniakowa

Patomechanizm: Chorobę tą powoduje mutacja w chromosomie X, która prowadzi do

niedoborów oksydazy NADPH. Niedobór tej oksydazy powoduje upośledzenie zabijania
wewnątrzkomórkowego (upośledzenie wybuchu tlenowego) komórek żernych.
Objawy kliniczne:
• zwiększona podatność na zakażenia drobnoustrojami wytwarzającymi katalazę
(Staphylococcus aureus, niektóre bakterie gram ujemne, grzyby rodziny
Aspergillus)
• powstawanie ziarniniaków (makrofagi nie są w stanie wyeliminować zakażenia
więc cały czas utrzymuje się gradient cytokin, powodujący napływ makrofagów i
ich aktywację – coś podobnego jak w gruźlicy)
• stany gorączkowe
• hepatosplenomegalia
• niedrożność przewodu pokarmowego i dróg moczowo – płciowych
• głębokie stany zapalne kości, węzłów chłonnych, szpiku
Diagnostyka: Test zabijania drobnoustrojów (NBT)
Leczenie: Brak leczenia przyczynowego – jedynie objawowe

10. Zespół Chediaka – Higashiego

Patomechanizm: Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie i spowodowana

mutacją w genie LYST, który koduje białka odpowiedzialne za transport białek i budowę
wakuoli. Powoduje to że neutrofile mają olbrzymie lizosomy, ale nie posiadają ziaren
azurochłonnych (podobnie limfocyty NK). Neutrofile dodatkowo wykazują upośledzenie
chemotaksji, zaburzenia powstawania fagolizosomu oraz zmniejszoną cytotoksyczność.
Limfocyty NK mają zmniejszoną cytotoksyczność, która nie ulega wpływom IL-2 i INF-γ.
Objawy kliniczne:
• zaburzenia pigmentacji skóry
• skłonność do nawracających, ropnych zakażeń i nacieków limfocytowych w
narządach
• choroby przyzębia
• fotofobia, oczopląs
Diagnostyka: Morfologiczny obraz neutrofili pod mikroskopem. Można wykrywać
prenatalnie używając metod molekularnych.
Leczenie: Objawowe (antybiotyki)

11. Niedobór składników dopełniacza

Patomechanizm: Są to choroby warunkowane genetycznie i dotyczą wszystkich

składników drogi klasycznej i alternatywnej dopełniacza oraz ich białek regulatorowych
(oprócz czynnika B). W zależności od tego jakich składników brakuje mogą wystąpić różne
objawy ze strony układu odpornościowego.
Objawy kliniczne:
• niedobór C1, C2, C4 (wczesne etapy drogi klasycznej) → niemożliwe jest
uruchomienie drogi klasycznej dopełniacza; droga alternatywna przebiega nieco

69
 wolniej; upośledzony mechanizm usuwania kompleksów immunologicznych )
predyspozycje do chorób autoimmunologicznych); zwiększona podatność na
zakażenia bakteriami otoczkującymi (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis)
• niedobór inhibitora C1 → obrzęk naczynioruchowy (Quinckego)
• niedobór C3 → uniemożliwia przebieg drogi klasycznej i alternatywnej;
obniżenie odpowiedzi nieswoistej, podatność na zakażenia bakteriami gram
ujemnymi, zmniejszona zdolność fagocytozy makrofagów; zakażenia bakteriami
otoczkującymi
• niedobór składników końcowych → nie wytwarza się MAC (kompleks atakujacy
błonę), zakażenia bakteriami otoczkującymi zwłaszcza Neisseria meningitidis
(nawracające zapalenie opon mózgowo rdzeniowych)
Diagnostyka: Immunodyfuzja radialna (oznaczenie stężenia składowych dopełniacza).
Leczenie: Antybiotyki. Obrzęk Quinkego – leki antyhistaminowe.

12. Zespół Wiskotta – Aldricha

Patomechanizm: Choroba ma podłoże genetyczne związane z chromosomem X, przy

czym choruje jedynie płeć męska. Mutacja w genie chromosomu X kodującym białko WAS
(występujące we wszystkich komórkach pochodzenia szpikowego) powoduje upośledzenie
różnicowania i funkcjonowania komórek pochodzących ze szpiku. W komórkach obserwuje
się upośledzenie glikozylacji białek błony. Limfocyty T nie posiadają charakterystycznych
mikrokosmków na powierzchni. Wykazano także defekt przewodzenia pobudzenia przez
receptor immunoglobulinowy limfocytu B. Objawy nasilają się z upływem czasu.
Objawy kliniczne:
• skaza krwotoczna (związana z trombocytopenią)
• zmiany skórne w postaci wyprysku
• zwiększona podatność na zakażenia ropne
• w pierwszych latach życia liczba limfocytów T i B jest prawidłowa
• zmniejszona ilość IgM, pozostałe klasy w normie albo podwyższone
• bardzo niskie miano przeciwciał przeciwko antygenom AB0
• dominują objawy związane z niedoborem typu komórkowego
• u wszystkich chorych, którzy dożyją 40 r.ż rozwijają się chłoniaki
Diagnostyka: Morfologia krwi (trombocytopenia, obniżony poziom limfocytów). Niskie
stężenie IgM i izohemaglutynin (AB0), prawidłowe IgG, IgA, IgE (lub podwyższone).
Biopsja szpiku w celu wykluczenia innych chorób (sam zespół Wiskotta – Aldricha nie
powoduje charakterystycznych zaburzeń szpiku kostnego).
Leczenie: Przetaczanie koncentratów krwinek płytkowych (KKP) przy małopłytkowości;
agresywna antybiotykoterapia w przypadku zakażeń bakteryjnych.

13. Ataksja teleangiektazja

Patomechanizm: Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Jest wynikiem

mutacji genu ATM znajdującego się na 11 chromosomie. Sposób w jaki pojedynczy gen
może powodować objawy z tak wielu narządów ciąż nie jest znany, ale stwierdza się (nawet
u nosicieli genu) zwiększoną podatność komórek na promieniowanie jonizujące. Jest
chorobą postępującą, co oznacza ze objawy zaostrzają się w czasie.
Objawy kliniczne:

70
 • uszkodzenie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (ataksja)
• rozszerzenie naczyń krwionośnych (teleangiektazje) w obrębie skóry i gałki
ocznej
• podwyższony poziom α-fetoproteiny i antygenu karcynoembrionalnego
• hipogonadyzm
• zahamowanie rozwoju grasicy (budowa typowa dla okresu zarodkowego, z
niewielką liczbą limfocytów)
• zanik stref grasiczozależnych węzłów chłonnych, ale liczba limfocytów T we
krwi jest prawidłowa lub tylko nieznacznie zmniejszona
• odpowiedź limfocytów T na mitogeny in vitro jest zmniejszona
• liczba limfocytów B nie jest zmniejszona, ale dochodzi do zaburzeń odpowiedzi
humoralnej (niedobór IgG2 u 80% chorych, brak IgA u 60% a IgE u 50%)
Diagnostyka: Na podstawie objawów
Leczenie: Jedynie objawowe

14. Zespół Hioba (zespół hiper - IgE)

Patomechanizm: Choroba spowodowana jest mutacją w genie STAT3 na chromosomie 4.

może dziedziczyć się autosomalnie dominująco (zaburzenia w układzie immunologicznym i
kostnym) lub recesywnie (zaburzenia tylko w układzie immunologicznym). Objawy zwykle
ujawniają się w 18 – 20 miesiącu życia.
Objawy kliniczne:
• charakterystyczna triada: (1) nawracające ropnie skóry, tkanki podskórnej,
narządowe, (2) nawracające zapalenie dróg oddechowych, (3) podwyższony
poziom IgE
• najczęstsze zakażenia powodowane przez Staphylococcus aureus, Candida
albicans, Aspergillus
• nieprawidłowy rozwój
• nadmierna ruchomość stawów
• przedwczesna osteoporoza
• eozynofilia, zaburzenia chemotaksji neutrofili
• limfocyty słabo odpowiadają na stymulację
Diagnostyka: Poziom immunoglobulin osocza, objawy, no i standardowo badania
genetyczne.
Leczenie: Nieznane leczenie przyczynowe, stosuje się metody obniżające poziom IgE.
Dobre efekty uzyskuje się przy podawaniu antagonistów receptorów H2, dużych dawek
witaminy C oraz antybiotykoterapi trimetoprimem z sulfametoksazolem.

15. Cykliczna neutropenia

Patomechanizm: Choroba spowodowana jest mutacją w genie ELA2/ELANE. Gen ten

koduje enzym – elastazę neutrocytów, której obecność wykazano w promielocytach. Może
być nabyta lub wrodzona (dziedziczona). Wskutek mutacji elastaza gromadzona jest poza
ziarnistościami azurofilnymi, co prowadzi do pojawienia się enzymu w cytoplazmie co
przyspiesza apoptozę neutrofili. Neutropenia pojawia się cyklicznie co ok. 3 tygodnie.
Objawy kliniczne:
• gorączka

71
 • osłabienie
• owrzodzenie w jamie ustnej
• powiększenie węzłów chłonnych szyjnych
• rzadko ciężkie zakażenia
• charakterystyczne jest przewlekłe zapalenie dziąseł
• objawy tylko w trakcie napadu cyklicznej neutropenii (trwa 3 – 6 dni)
Diagnostyka: Morfologia krwi z rozmazem 3x w tygodniu przez 5 – 6 tygodni
Leczenie: Podawanie granulocytarnego czynnika wzrostu. Przeszczep szpiku.

72
 IMMUNOLOGIA TRANSPLANTACYJNA

Budowa układu HLA

HLA, czyli ludzkie antygeny leukocytarne22 (human leucotyte antigens) to nic innego jak układ
MHC u ludzi (przy czym jeśli chodzi o ludzi to HLA używa się na zmianę z MHC). Antygeny
zgodności tkankowej są białkami powierzchniowymi, które warunkują rozpoznanie komórek
układu immunologicznego między sobą, odgrywając znaczącą rolę w w jego działaniu i regulacji.
U człowieka geny odpowiedzialne za zgodność tkankową znajdują się na 6 chromosomie. Można
wyróżnić następujące HLA (MHC):
• MHC I – występujące na wszystkich komórkach jądrzastych; kodowane przez geny HLA-A,
HLA-B, HLA-C
• MHC II – występujące na wyspecjalizowanych komórkach prezentujących antygeny, oraz
na niektórych innych pod wpływem aktywacji przez INF-γ; kodowane przez geny HLA-DP,
HLA-DQ, HLA-DR
• MHC III – stanowią różne cząsteczki niezwiązane z prezentacja antygenów, kodują
składniki dopełniacza: C2, C4 oraz czynnik B; nie biorą udziału w odrzucaniu przeszczepu

Dodatkowo można wyróżnić klasę Ib cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej kodowane
przez HLA-E, HLA-F i HLA-G. Produktem tych genów są białka o tej samej nazwie, przy czym
HLA-G występuje na komórkach cytotrofoblastu i jest rozpoznawane przez komórki NK, dając im
sygnał hamujący ich aktywację, przez co HLA-G chronią płód przed komórkami NK; razem z
HLA-E i F występują w okresie zarodkowym.

Układ HLA dziedziczy się wg praw Mendla, czyli połowę genów dostajemy od matki, a połowę od
ojca.

22 Nazwa może być trochę myląca, gdyż odnosi się ona do leukocytów – wzięła się stąd, ze antygeny układu MHC /
HLA zostały jako pierwsze odkryte na leukocytach.

73
Transplantacja narządów

Wyróżnia się 4 rodzaje przeszczepów tkanek:

• autogeniczny – inaczej autotransplantacja; polega na przeniesieniu własnej tkanki lub
narządu z jednego miejsca w drugie, np. przeszczep skóry; tego typu przeszczepy nie
potrzebują immunosupresji i pozostają na całe życie (nie grozi im odrzucenie)
• izogeniczny (syngeniczny) – inaczej izotransplantacja; polega na przeniesieniu tkanki lub
narządu z innego organizmu o tym samym kodzie genetycznym (bliźniak jednojajowy,
klon); tego typu przeszczepy także nie potrzebują immunosupresji i pozostają na całe życie,
bez ryzyka odrzucenia
• allogeniczny – inaczej allotransplantacja; polega na przeniesieniu tkanki lub narządu od
osobnika tego samego gatunku ale o innym kodzie genetycznym; przy tych przeszczepach
wymagana jest immunosupresja, a przeszczepione organy nigdy nie pozostają na całe życie
(średnia długość życia przeszczepionego organu to 8 lat)
• ksenogeniczny (heterogeniczny) – inaczej ksenotransplantacja; polega na przeszczepieniu
tkanki lub narządu od organizmu innego gatunku; głównie do przeszczepu zastawek, także
potrzebna jest immunosupresja

Dodatkowo można wyróżnić przeszczep ortotropowy i heterotropowy. Pierwszy z nich polega na

umieszczeniu przeszczepionego narządu w anatomicznym miejscu. Przeszczep heterotropowy
polega na przeszczepieniu narządu w innym miejscu niż anatomiczne, lub doszczepieniu obok tego
narządu (np. serce – w wyniku przeszczepu heterotropowego serca pacjent będzie miał dwa serca –
odjazd! :D )

Uzyskanie długotrwałego przeżycia przy przeszczepie allogenicznym wymaga dobrania dawcy i

biorcy w taki sposób, aby zestaw ich antygenów transplantacyjnych różnił się w jak najmniejszym
zakresie. Ważne jest aby dawca nie posiadał antygenów nieobecnych u biorcy, gdyż organizm
biorcy może uznać takowy antygen za obcy co spowoduje odrzucanie przeszczepu. W przypadku
gdy biorca posiada jakiś antygen, którego nie ma dawca - nie ma żadnego problemu. Wyjątek
stanowi przeszczep rogówki, chrząstki, kości, ścięgna – narządy te nie są immunogenne (albo
niewielka ilość HLA, albo brak unaczynienia).

Przeszczepianie narządów – kryteria

1. Przeszczep nerki
• konieczna zgodność AB0
• zgodność HLA wymagana tylko w 50% (17pkt z 34 23) – wyjątek stanowią pacjenci bez
dostępu naczyniowego, wtedy nawet 50% zgodność nie jest wymagana
• wskazania: przewlekła niewydolność nerek na różnym tle
• wiek – nerki dawcy poniżej 16 r.ż dla biorcy poniżej 16 r.ż
• czas dializy
• dostęp naczyniowy
• obecność przeciwwskazań u dawcy (choroba nowotworowa, zakażenie wirusami: HIV /
HBV / HCV / CMV itd., zakażenie bakteryjne, uszkodzenie pobieranego narządu) –
wyklucza przeszczep jakiegokolwiek organu

23 Stosuje się skalę punktową, która daje 2 pkt za zgodny HLA – A, 5 pkt za zgodny HLA – B oraz 10 pkt za zgodny
HLA – DR (jest najbardziej immunogenny)

74
 2. Przeszczep szpiku
• nie jest wymagana zgodność AB0 (po przeszczepie szpiku biorca będzie miał grupę krwi
dawcy)
• konieczna pełna zgodność HLA (szansa doboru 1 na milion)
• wskazania: nowotwory szpiku, chłoniaku, szpiczaki, nowotwory: sutka, płuca, jajnika,
wrodzone niedobory odporności
• niebezpieczeństwo GvH

3. Przeszczep wątroby
• zgodność w układzie AB0
• nie jest wymagana zgodność w HLA (wątroba jest narządem mało immunogennym –
typowanie tkankowe przed przeszczepem wątroby nie jest stosowane)
• dodatni wynik cross match nie jest przeciwwskazaniem
• wskazania: marskość, rak wątrobowokomórkowy, atrezja dróg żółciowych
• przeciwwskazania można podzielić na bezwzględne (m.in.: narkomania, alkoholizm,
zaawansowana niewydolność serca lub układu oddechowego, choroby psychiczne) i
względne (niewydolność nerek, hemochromatoza, cukrzyca)

4. Przeszczep serca
• zgodność w układzie AB0
• nie jest wymagana zgodność w HLA
• wskazania: skrajna niewydolność serca

5. Przeszczep płuca
• zgodność w układzie AB0
• nie jest wymagana zgodność w HLA
• wskazanie: nadciśnienie płucne, mukowiscydoza

6. Przeszczep trzustki
• zgodność w ABO
• nie jest wymagana zgodność HLA
• wskazanie: cukrzyca

Czynniki wpływające na przeżycie przeszczepu

Czynniki immunologiczne
• stopień zgodności (lepszy dobór równoznaczny jest ze zmniejszeniem ryzyka odrzutu
ostrego oraz przewlekłego)
• optymalny schemat immunosupresji
• obecność antygenów protekcyjnych (B: 5, 7, 18, 27, 35; DR: 2, 3, 4) – szybszy rozwój
odpowiedzi immunologicznej i odrzucenie

75
Czynniki nieimmunologiczne
• stan kliniczny biorcy
• stan dawcy w momencie pobierania narządu
• dobra koordynacja (im krótszy czas dostarczenia narządu tym lepiej)
• kontrola – zapobieganie, rozpoznawanie, leczenie zakażeń odpowiednimi specyfikami

Optymalny schemat immunosupresji

Immunosupresja wymagana jest w każdym przypadku przeszczepu allo- lub ksenogenicznego.
Trwa ona do końca życia i jest skomponowana z kilku leków immunosupresyjnych. Wadami
immunosupresji jest wzrost występowania zakażeń, nowotworów, duża toksyczność (wynikająca ze
stosowania kilku leków naraz) oraz duża cena leków. Do rodzajów leków immunosupresyjnych
stosowanych podczas ochrony przeszczepionych narządów zalicza się:
• sterydy → działanie przeciwzapalne, zmniejszają liczbę limfocytów i hamują wytwarzanie
limfokin
• antymetabolity → hamują produkcję DNA i RNA oraz powodują śmierć pobudzonych
limfocytów (np. azatiopryna, cyklofosfamid)
• antybiotyki → cyklosporyna, rypamycyna
• globuliny antytymocytarne → niszczą ludzkie limfocyty T

Odrzucanie przeszczepów

Nadostre
• trwa kilka godzin
• spowodowane jest niezgodnością układu AB0
• powstają przeciwciała przeciwko HLA, śródbłonkom
• powstające kompleksy immunologiczne powodują aktywację dopełniacza, który
uszkadza śródbłonek; powoduje to że z powierzchni śródbłonka znikają substancje o
charakterze antykoagulantów co powoduje powstawanie zakrzepów (dodatkowo
składniki dopełniacza są w stanie aktywować układ krzepnięcia krwi)
• aktywowany dopełniacz (przez obecność kompleksów immunologicznych) powoduje
także chemotaksję i pobudzenie neutrofili, które uwalniają swoje ziarnistości niszcząc
komórki
• zapobiega mu ujemy cross match
• wątroba wykazuje pewną oporność na odrzucanie nadostre

Ostre przyspieszone
• w przeciągu kilku godzin
• spowodowane obecnością śladowych ilości przeciwciał dla antygenów dawcy
niewykrywalnych w teście cross match
• dochodzi do wtórnej aktywacji uczulonych już limfocytów Th, Tc oraz do procesu
ADCC, powoduje to zmiany martwicze w naczyniach
• przypomina nieco odrzucanie nadostre, jednakże zmiany w naczyniach nie dotyczą
naczyń włosowatych czy małych tętniczek, tylko tętnic średnich; stwierdza się martwice
włóknikową błony środkowej tętnic oraz obrzęk tkanki śródmiąższowej z naciekami
komórek jednojądrzastych

76
Ostre
• w przeciągu 10 – 30 dni
• typowy obraz komórkowej odpowiedzi odpornościowej
• spowodowane pierwotną aktywacją limfocytów Th, Tc, B oraz NK, wydzielane cytokiny
powodują napływ i naciek śródmiąższowy limfocytów i makrofagów

Przewlekłe
• w przeciągu kilku lat
• obecnie najczęstszy typ odrzucania przeszczepu
• odpowiedzialne za nie są słabe antygeny (MHC III)

Graft vs host
• dość dziwne zjawisko, które oznacza: przeszczep przeciwko gospodarzowi
• przeszczepiony organ odrzuca organizm biorcy
• limfocyty znajdujące się w przeszczepianym narządzie atakują organizm biorcy (który
ma osłabioną odporność) po kontakcie z obcym dla nich antygenem
• występuje w połowie przeszczepów szpiku a także przy przeszczepach: skóry, wątroby,
przewodu pokarmowego
• nie występuje przy przeszczepach serca i nerek (narządy te są przepłukiwane przed
przeszczepem)
• jest korzystny przy leczeniu białaczek (tzw. przeszczep przeciwko białaczce – GvL)

Przeszczep przeciwko białaczce (graft versus leukemia) oznacza reakcję komórek dawcy na
antygeny znajdujące się na komórkach nowotworu. Przypuszcza się że odpowiedzialne za to są
komórki NK. Klinicznie prowadzi się próby wytworzenia kontrolowanego GvL przy stosowaniu
IL-2 lub limfocytów pobranych z krwi obwodowej dawców szpiku.

Antygeny HLA związane z chorobami

Występowanie określonych cząsteczek HLA może wiązać się ze zwiększonym lub zmniejszonym
ryzykiem występowania poszczególnych chorób. Najwięcej badań prowadzono nad korelacją
dodatnią. W większości przypadków nie udało wyjaśnić się dlaczego konkretny typ HLA ma
związek z określoną chorobą.

Korelacja dodatnia (zwiększa ryzyko)

B8 Miastenia
B27 Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
DR3 Zapalenie opryszczkowe, Choroba Addisona, Cukrzyca typu I, Choroba
Gravesa - Basedow'a
DR4 Reumatoidalne zapalenie stawów
A3 Idiopatyczna hemochromatoza
Korelacja ujemna (zmniejsza ryzyko)
B8 i DR3 Rak jądra i mięsak Kaposiego
B53 Malaria

77
 IMMUNOPROFILAKTYKA, IMMUNOMODULACJA,
IMMUNOSUPRESJA

IMMUNOPROFILAKTYKA

Immunoprofilaktyka to nic innego jak zapobieganie zakażeniom. Obejmuje działania podejmowane

w celu wzmacniania odporności człowieka, zapobiegania występowania oraz zwalczania chorób
zakaźnych. Immunoprofilaktykę można podzielić na:
• uodparnianie czynne – swoista immunizacja, czyli szczepienia ochronne; podanie
odpowiednich antygenów powoduje wytworzenie czynnej odpowiedzi i komórek pamięci
• uodparnianie bierne – seroterapia; czyli podanie gotowych przeciwciał o charakterze
ochronnym; częściej stosowane do leczenia niż profilaktyki

Szczepionka to preparat pochodzenia biologicznego, zawierający żywe, o osłabionej zjadliwości

lub zabite drobnoustroje albo fragmenty ich struktur. Szczepienia ochronne dają zarówno odporność
jednostkową – tzn. ochraniają przed zakażeniem osobę, która się zaszczepiła – jak i populacyjną:
poprzez masowość szczepień zarazek nie może zakażać wielu osób, więc jego występowanie w
populacji zmniejsza się lub całkowicie znika. Szczepionki można podzielić na:
• swoiste – zapobiegają zarażeniu konkretnym drobnoustrojem
• nieswoiste – zwiększają ogólną odporność organizmu
• monowalentne – zawierają jeden drobnoustrój lub jego fragment, uodparniając przeciwko
jednej chorobie (np. przeciw gruźlicy)
• poliwalentne – zawierają więcej niż jeden drobnoustrój przez co uodparniają przeciwko
kilku chorobom (np. DTP – błonica + tężec + krztusiec)

Do głównych składników szczepionek należą:

• antygeny
• zawiesina
• konserwanty, antybiotyki, stabilizatory (np. laktoza, sorbitol, żelatyna, histydyna, heparyna,
MgCl2, MgSO4)
• adjuwanty

Typy szczepionek

78
Szczepionki żywe o pełnej wirulencji nie są właściwie stosowane, są one szczepionkami
historycznymi, np. szczepionka przeciwko ospie prawdziwej jako wirus krowianki (szczepionka
Edwarda Jennera).

Szczepionki żywe atenuowane są szczepionkami, w których zawarty jest żywy drobnoustrój

odpowiednio odzjadliwiony. Są skuteczniejsze niż inaktywowane, ale nieco bardziej niebezpieczne
(ryzyka ponownego uzjadliwienia) i nie można ich podawać chorym na niedobory odpornościowe.
Należą do nich szczepionki przeciwko:
• Polio – doustna szczepionka Sabina
• odrze, śwince, różyczce (MMR)
• żółtej febrze
• Rotawirusom
• BCG (szczepionka przeciw gruźlicy)
Zalety: indukują zarówno odporność komórkową jak i humoralną, nie wymagają adiuwantów,
długotrwałą protekcja
Wady: atenuacja prowadzi do utraty immunogenności, ryzyko wzrostu patogenności, niebezpieczne
dla osób z niedoborami odporności, przechowywanie może unieczynnić drobnoustrój

Szczepionki inaktywowane są to szczepionki, które zawierają zabity drobnoustrój. Są

bezpieczniejsze od szczepionek atenuowanych gdyż nie ma tu możliwości nagłego odzjadliwienia
patogenu (coś co umarło raczej już żyć nie będzie … chyba że jako zombie … albo Jezus).
Wywołują głównie odpowiedź humoralną i mogą być podawane osobom z upośledzoną
odpornością. Należą do nich szczepionki przeciwko:
• Polio – szczepionka Salka
• wściekliźnie
• grypie
• HAV
• krztuścowi
• dźumie
• cholerze
• durowi brzusznemu
Zalety: wygodne przechowywanie, indukują przeciwciała, nie ma ryzyka przy niedoborach
Wady: konieczność dodawania adiuwantów, krótkotrwała protekcja, wymagają powtarzania dawek,
brak odpowiedzi miejscowej, ryzyko zniszczenia istotnych epitopów przy inaktywacji

Toksoid lub inaczej anatoksyna to toksyna bakteryjna pozbawiona podczas obróbki swoich
zdolności toksycznych. Zachowują one zdolność stymulowania układu odpornościowego do
produkcji przeciwciał przeciwko odpowiednim toksynom. Należą do nich anatoksyny przeciwko:
• tężcowi, błonicy (podawane w postaci DTP)
• cholerze

Podjednostkowe szczepionki zawierają fragmenty drobnoustrojów, np. fragmenty

polisacharydowych otoczek S. pneumoniae, H. Influenzae i N. meningitidis lub antygeny
powierzchniowe, tak jak w przypadku HBV (podawany jest antygen powierzchniowy HBV –
HbsAg).

79
Rekombinowane genetycznie szczepionki uzyskuje się poprzez wprowadzenie genów kodujących
odpowiednie białko jednego drobnoustroju (przeciwko któremu chce uzyskać się odporność) do
drugiego drobnoustroju, który jest znacznie mniej zjadliwy i staje się wektorem, przenoszącym
dany gen. Po wprowadzeniu do organizmu takiego wektora, zaczyna on produkować białko
kodowane przez wszczepiony gen. Powoduje to wytworzenie silnej odpowiedzi zarówno
komórkowej jak i humoralnej oraz długiej pamięci immunologicznej. Wadą tego typu szczepionek
jest to, że geny kodują jedynie peptydy, więc nie będzie można uzyskać w ten sposób szczepionki
przeciwko antygenom polisacharydowym, glikoproteinowym, lipidowym itd., jedynie przeciwko
antygenom białkowym.

Adiuwanty

Adiuwanty to substancje powodujące wzmocnienie poszczepiennej odpowiedzi odpornościowej na

podany antygen. Po podaniu z antygenem powodują jego zagęszczenie i spowolnienie rozkładu,
przez co dłużej się wchłania i dłużej pozostaje w kontakcie z układem immunologicznym.
Adiuwant sam w sobie może także aktywować układ odpornościowy poprzez wzmożenie produkcji
cytokin, wzrost prezentacji antygenu przez układ odpornościowy czy też aktywację makrofagów.
Do adiuwantów należą m.in.:
• sole nieorganiczne – fosforany wapnia, glinu
• wodorotlenek glinu – stosowany najczęściej
• systemy dostarczające takie jak liposomy
• produkty bakterii – dwupeptyd muramylowy; pełny adiuwant Freunda (toksyczny dla ludzi
– Mycobacterium bovis + olej)
• cytokiny (IL-1, IL-2, IL-12, INF-γ, CSF)

80
Kalendarz szczepień

Wiek Rodzaj szczepionki

• WZW B – domięśniowo
24h po urodzeniu
• BCG - podskórnie
• WZW B - domięśniowo
2 miesiąc
• DTP - podśkórnie
• DTP
3 / 4 miesiąc
• Polio (zabita)
• DTP
5 miesiąc
• Polio (zabita)
6 / 7 miesiąc • WZW B
• BCG – tylko gdy blizna mniejsza niż 3 mm (po szczepieniu
12 miesiąc pozostaje blizna o wymiarach od 3 do 10 mm) lub dzieci z ujemną
próbą tuberkulinową
13 / 14 miesiąc • MMR – podskórnie (żywa)
• DTP
16 / 18 miesiąc
• Polio (zabita)
• DTaP (DTP to szczepionka zawierająca całą bakterię krztuśca –
Bordetella pertusis, zaś DTaP zawiera jedynie wybrane białka
6 rok bakterii)
• Polio (doustna, atenuowana)
10 rok • MMR – podskórnie (żywa)
• WZW B (u nieszczepionych cykl: 0, 1, 6 miesięcy)
14 rok
• DT
19 rok • DT

Szczepienia obowiązkowe dla osób szczególnie narażonych:

• WZW B – pracownicy służby zdrowia, studenci medycyny, uczniowie szkół medycznych,
osoby z otoczenia chorych na WZWB
• Błonica – osoby z kontaktu, zagrożeni zawodowo (pracownicy przejść granicznych), osoby
wyjeżdżające do krajów, w których są zachorowania, osoby w wieku 20 – 29 lat w Polsce
wschodniej
• Tężec – osoby ciężko ranne
• Wścieklizna – osoby pokąsane przez zwierzęta
• Dur brzuszny – zaleca wojewódzki inspektor sanitarny w zależności od sytuacji
epidemiologicznej (powodzie)

81
Szczepienia zalecane:
• WZW A – dzieci w wieku szkolnym, wyjeżdżający do krajów o wysokiej zachorowalności,
pracujący przy dystrybucji żywności
• WZW B – przed operacjami
• Grypa – przewlekle chorzy, osoby z obniżoną odpornością, starsi, pracownicy służby
zdrowia, szkół, transportu
• Kleszczowe zapalenie mózgu – rejony endemiczne (wojskowi, pracownicy leśni, rolnicy,
turyści)
• Haemophilus influenzae typu B – dzieci poniżej 2 roku życia
• Odra, świnka i różyczka (MMR) – nieszczepieni wg kalendarza
• Błonica i tężec – dorośli co 10 lat
• Różyczka – młode kobiety; przez 3 miesiące od szczepienia nie wolno zachodzić w ciążę!
• Żółta febra, cholera – osoby wyjeżdżające

Przeciwwskazania do szczepienia:
• ostre objawy chorobowe z gorączką powyżej 38,5
• choroby przewlekłe w okresie niewyrównania
• nadwrażliwość na składniki szczepionki
• niepożądane odczyny poszczepienne po pierwszej szczepiące
• przeciwwskazania do użycia szczepionek atenuowanych:
◦ wrodzone i nabyte niedobory odporności
◦ białaczki
◦ chłoniaki
◦ uogólniony proces nowotworowy
◦ radioterapia
◦ wysokie dawki sterydów
◦ przeszczep szpiku
◦ transplantacje narządów

Reakcje organizmu związane ze szczepieniem

• odczyny poszczepienne – są to spodziewane, możliwe, prawidłowe reakcje związane z
działaniem szczepionki w ustroju, takie jak: zaczerwienienie, obrzęk, bolesność, naciek w
miejscu szczepienia, złe samopoczucie, bóle głowy, nieznaczne podwyższenie temperatury
ciała
• powikłania poszczepienne – nadmierne, niepożądane i nieprawidłowe reakcje organizmu
na podaną szczepionkę (choroba poszczepienna); występują rzadko

Seroterapia

Seroterapia, czy uodpornienie bierne, stosuje się jako profilaktyka bądź leczenie u osób potencjalnie
zakażonych , u których brak jest czasu na wytworzenie odpowiedzi czynnej, np. przy głębokich
ranach z podejrzeniem zakażenia Clostridium tetani, przy ukąszeniach żmii, niektórych chorobach
wirusowych (np. wścieklizna) albo podczas zatruć toksynami drobnoustrojów (tężec, zgorzel
gazowa, błonica). Stosuje się do tego:

82
 • swoiste surowice odpornościowe – które mogą być ksenogeniczne (czyli z innego
gatunku, np. bydlęce, końskie) lub izogeniczne (ludzkie); surowice ksenogeniczne są
pozyskiwane od uodpornionych zwierząt, zaś izogeniczne od ludzi, którzy przebyli dane
zakażenie lub zostali sztucznie uodpornieni (ochotnicy … teoretycznie); stosuje się je do
leczenia:
◦ błonicy, tężca, zgorzeli gazowej, zatrucia jadem kiełbasianym
◦ wścieklizny, ospy wietrznej / półpaśca
◦ HBV
◦ ukąszeń żmii, innych węży, skorpionów (tzw. antywenia)

surowice izogeniczne są bezpieczniejsze od ksenogenicznych gdyż nie wywołają choroby

posurowiczej lub wstrząsu anafilaktycznego po powtórnym podaniu, dodatkowo
przeciwciała utrzymywane są dłużej w organizmie, gdyż nie są rozpoznawane jako obce
przez układ immunologiczny

• gammaglobuliny ludzkie – jej źródłem są normalne surowice więc poziom swoistych

przeciwciał jest niski, ale zwykle wystarcza aby organizm osiągnął dawkę ochronną
przeciwciał; nie wywołuje reakcji anafilaktycznych, a nowsze, dzięki temu że są
pozbawione dopełniacza i agregowanych polimerów IgG można podawać dożylnie (nie
wywołają wstrząsu)

Antytoksyna – jest to surowica z przeciwciałami skierowanymi przeciwko toksynom; z kolei

anatoksyna jest preparatem stosowanym do profilaktyki; czyli innymi słowy: anatoksyna to
szczepionka, zaś antytoksyna to lek.

Autoszczepionki

Są to szczepionki przygotowane z bakterii wyizolowanych z ogniska zapalnego u chorego,

podawane temu samemu choremu. Stosowane np. przy czyraczności, zapaleniu kości, zatok, ucha
itd. Zaleca się stosowanie takich szczepionek przy przewlekłych, często nawracających zakażeniach
bakteryjnych lub grzybiczych. Znaczną poprawę lub wyleczenie przewlekłego procesu zapalnego
uzyskuje się w 60-100% w zależności od rodzaju infekcji. Zmniejszanie się odczynu ropnego czy
liczby nawrotów występuje na ogół po 1-3 miesiącach stosowania autoszczepionki. Brak efektu
terapeutycznego w ciągu 3-4 miesięcy podawania autoszczepionki może wymagać
przeprowadzenia dodatkowych zabiegów w ognisku zapalnym, np. usunięcia martwaków i tkanek
włóknistych w przypadku przewlekłego zapalenia kości.

IMMUNOSUPRESJA

Środki immunosupresyjne charakteryzuje zdolność hamowania odpowiedzi immunologicznej, przy

czym działają one najsilniej na pierwotną aniżeli na wtórną odpowiedź immunologiczną. Wynika z
tego, że najlepiej stosować je przed lub w trakcie podawania antygenu. Po wytworzeniu pamięci
immunologicznej zwykle wytwarza się oporność na środki immunosupresyjne. Stosowanie
immunosupresji wiąże się z wystąpieniem objawów niepożądanych, któe można podzielić na dwie
grupy:

83
 • związane z immunosupresją – czyli obniżenie odporności organizmu, co powoduje
zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych a nawet pasożytniczych
• związane z efektem wywoływanym przez konkretny środek – np. zespół Cushinga podczas
stosowania glikokortykosteroidów, nefrotoksyczność gdy używa się cyklosporyny,
uszkodzenie szpiku spowodowane przez azatioprynę
Metody wywoływania immunosupresji można podzielić na fizyczne, farmakologiczne i
immunologiczne.

Fizyczne metody wywoływania immunosupresji

Immunosupresję można wywołać w sposób operacyjny poprzez usunięcie niektórych narządów

limfatycznych lub poprzez drenaż przewodu piersiowego. Obydwa zabiegi powodują zmniejszenie
ogólnej liczby limfocytów. Obecnie nie są praktykowane.

Metoda obecnie stosowaną jest napromieniowanie pacjenta promieniowaniem jonizującym.

Stosuje się to jako przygotowanie do przeszczepu szpiku. Oprócz eliminacji limfocytów,
napromieniowanie indukuje powstanie większej ilości naturalnych komórek supresorowych (NS).
Makrofagi oraz komórki NK cechuje względna radiooporność. Oprócz promieniowania
jonizującego podobny efekt można wywoływać promieniowaniem UVB. Efekt immunosupresyjny
ujawnia się nie tylko w miejscu naświetlania, ale ma także charakter ogólny.

Immunosupresja farmakologiczna

1. Glikokortykosteroidy
Stosowane współcześnie preparaty glikokortykosteroidów są syntetycznymi pochodnymi
hormonów kory nadnerczy i wykazują silniejszy efekt w porównaniu z naturalnymi
odpowiednikami, jednocześnie mają słabszy wpływ na przemiany aminokwasów, cukrów i lipidów.
Jako leki immunosupresyjne stosuje się preparaty takie jak: prednizon, prednizolon i
metyloprednizolon. Innych syntetycznych GKS używa się miejscowo w celu wywołania efektu
przeciwzapalnego lub przeciwobrzękowego. W celu zahamowania odpowiedzi immunologicznej
podaje się dawki przekraczające nawet kilkaset razy dobowe wytwarzanie GKS przez nadnercza.
Ich działanie immunosupresyjne opiera się na:
• pobudzeniu syntezy lipokortyny, która hamuje działanie fosfolipazy A2 niezbędnej do
wytworzenia substancji zapalnych z kwasu arachidonowego
• zmniejszają powstawanie cytokin i czynników adhezyjnych
• powodują spadek aktywności i ruchliwości leukocytów
• przy długotrwałym działaniu mogą prowadzić do zmniejszenia objętości tkanki limfatycznej

2. Cyklosporyna
Oddziałuje na proces aktywacji limfocytów T w wyniku hamowania ich proliferacji pod wpływem
mitogenów24 (z wyjątkiem IL-2 oraz IL-4). Podstawowym mechanizmem jest tutaj hamowanie
wytwarzania IL-2 przez limfocyty T – w komórkach, na które działa cyklosporyna nie pojawia się
mRNA kodujące IL-2. Dodatkowo poprzez blokowanie kalcyneuryny hamuje uwalnianie
zawartości ziaren limfocytów NK, mastocytów, bazofili i neutrofili. Wpływając hamująco na
limfocyty T, hamuje także powstawanie przeciwciał oraz aktywacje makrofagów.
Jest to lek, który najsilniej zapobiega reakcji odrzucania przeszczepu.

24 Aktywacja limfocytów zachodzi pod wpływem mitogenów, cyklosporyna powoduje, że mitogeny te nie wpływają
na limfocyty

84
 3. Takrolimus
Został wyizolowany z hodowli Streptomyces tsukubaensis. Ma budowę antybiotyku makrolidowego
i wywołuje podobny efekt do cyklosporyny, jest jednak mniej toksyczny oraz powoduje stymulację
regeneracji wątroby, dlatego też zalecany jest właśnie po przeszczepach wątroby.

4. Rapamycyna
Jest antybiotykiem z rodziny makrolidów i został uzyskany z promieniowca Streptomyces
hygroscopicus. W badaniach doświadczalnych nad zapobieganiem odrzucania przeszczepu
wykazuje silniejsze działanie od cyklosporyny lub takrolimusu. Hamuje proliferację limfocytów T,
nie wpływając na wydzielanie IL-2. Pobudzenie limfocytu w obecności rapamycyny powoduje, że
cykl komórkowy zostaje zatrzymany na etapie G1.

5. Cyklofosfamid
Jego efekt immunosupresyjny dotyczy głównie proliferujących limfocytów uczestniczących w
odpowiedzi immunologicznej. W porównaniu z innymi środkami immunosupresyjnymi w znacznie
większym stopniu hamuje wytwarzanie przeciwciał. Działa także cytotoksycznie, dlatego próbuje
się go używać w terapii nowotworów. Jako środek immunosupresyjny, stosuje się go głównie przy
chorobach autoimmunologicznych oraz podczas przygotowywania biorców do przeszczepu szpiku.
W przypadku długotrwałej terapii powoduje uszkodzenie szpiku, dlatego nie używa się go jako
środek immunosupresyjny po przeszczepach.

6. Azatiopryna
Jej metabolit powstający w organizmie zastępuje cząsteczki zasad purynowych. Dochodzi do
zaburzenia syntezy kwasów nukleinowych w stymulowanych antygenem limfocytach. Lek działa
głównie na komórki dzielące się. Hamuje zarówno aktywność limfocytów B jak i T. Stosowana
głównie po przeszczepach organów oraz przy niektórych chorobach autoimmunizacyjnych.

Immunosupresja z użyciem przeciwciał

Używa się w tym celu głównie przeciwciała antylimfocytarne, a mechanizm ich działania
immunosupresyjnego nie został do końca poznany. Przeciwciała po związaniu się z limfocytem
mogą doprowadzić do reakcji ADCC i jego eliminacji lub immunofagocytozy.
W celu immunosupresji można użyć także przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko
konkretnym strukturom limfocytów.

85
 IMMUNOLOGIA ROZRODU

Tolerancja autoantygenów plemników u mężczyzn

W wieku 11 – 13 lat układ odpornościowy mężczyzn jest już właściwie całkowicie ukształtowany,
przez co mechanizmy zapewniające rozpoznanie oraz eliminację komórek odpornościowych
mogących reagować z własnymi tkankami są już ukończone. W tym samym okresie zaczynają
różnicować się autoantygeny męskich komórek płciowych. Skutkuje to ryzykiem rozpoznania
autoantygenów przez układ odpornościowy co może skończyć się procesem prowadzącym do
zniszczenia gamet męskich. Wynika z tego, że organizmy musiały wytworzyć alternatywne
mechanizmy ochrony przed autoreaktywacją komórek odpornościowych na „obce” antygeny. W
procesie tym uczestniczą:
• bariera krew – jądro – rozdziela układ różnicowania gamet od układu krwionośnego; jest
to tzw. czynnik bierny. U ssaków bariera krew – jądro jest trójstopniowa, składa się z:
◦ śródbłonka naczyń krwionośnych
◦ błony podstawnej nabłonka plemnikotwórczego
◦ zespoleń komórek Sertoliego
• aktywna immunoregulacja – dominującą rolę odgrywają tu komórki Sertoliego o silnie
wyrażonych właściwościach żernych; dodatkowo posiadają na swojej powierzchni FasL,
który po połączeniu z Apo-1/Fas na aktywowanych limfocytach powoduje ich apoptozę, a
także mogą wydzielać niektóre substancje działające supresorowo; komórki Leydiga z kolei
hamują prezentację antygenów poprzez tworzenie rozetek z leukocytami przenikającymi do
tkanki śródmiąższowej

Aktywna immunoregulacja jest bardziej skuteczna niż bariera krew – jądro, gdyż po pierwsze
bariera ta nie jest w pełni szczelna, po drugie – nie chroni ona dalszych dróg męskiego układu
płciowego, w najądrzy znajdują się limfocyty.

Immunologiczne właściwości osocza nasienia

Osocze nasienia stanowi ok. 80 – 90% objętości ejakulatu. Czynniki zawarte w osoczu nasiennym
wywierają immunosupresyjny wpływ na wiele reakcji i komórek wchodzących w skład odpowiedzi
immunologicznej:
• hamują prezentację antygenów przez monocyty i makrofagi
• osłabiają właściwości żerne monocytów, makrofagów, neutrofilów
• zmniejszają reaktywność limfocytów T, limfocytów B, komórek NK i komórek LAK
• osłabiają reakcje cytotoksyczne zależące od przeciwciał i dopełniacza

Immunologiczne podstawy niepłodności męskiej

U niektórych mężczyzn może dojść do zainicjowania odpowiedzi immunologicznej skierowanej
przeciwko własnym plemnikom. Zaburzenia te dotyczą głównie odpowiedzi humoralnej, ale
czynniki komórkowe także mogą wpływać na bezpłodność u chłopów. Głównie odpowiedzialne za
bezpłodność mężczyzn są przeciwciała przeciwplemnikowe:
◦ szczególne zagrożenie występuje u osób homoseksualnych
◦ przyczyną takiej odpowiedzi może być także przerwanie bariery krew – jadro w wyniku
urazów, skrętu jądra, ruchomości gonad czy wnętrostwa
◦ zmiany temperatury mogą doprowadzić do nietypowej ekspresji antygenów
◦ infekcje wirusowe (świnka) i bakteryjne (chlamydia, rzeżączka)

86
Kobieca tolerancja antygenów mężczyzn
Istnieje kilka mechanizmów zapobiegających uczuleniu się organizmu żeńskiego na antygeny
nasienia. Należą do nich:
• szybkie usuwanie antygenów, dzięki miejscowemu napływowi leukocytów żernych w
odpowiedzi na ejakulat
• osocze nasienia posiadające czynniki immunosupresyjne
• naturalne przeciwciała o małym powinowactwie blokujące plemniki
• w macicy występuje słaba odpowiedź humoralna, która zależna jest od aktywności
hormonalnej
• w wyniku współżycia żeński układ rozrodczy ulega niewielkiemu pobudzeniu odpowiedzi
komórkowej na antygeny spermy

Immunologiczne podstawy niepłodności żeńskiej

Do czynników predysponujących i mogących wywoływać bezpłodność u kobiet zalicza się:
• przeciwciała przeciwplemnikowe - które mogą powstawać w wyniku uszkodzenia szyjki
macicy (nowotwór, pęknięcie, nadżerka, nacięcie) lub w wyniku infekcji, takich jak
chlamydioza, schostosomoza, mikoplazmoza czy rzęsistkowica; przeciwciała te mogą:
◦ aglutynować plemniki, przez co tworzą się większe agregaty usuwane przez
aktywowany dopełniacz
◦ wiązać się z główką plemnika uniemożliwiając mu wniknięcie do komórki jajowej
◦ po opłaszczeniu na powierzchni plemnika mogą zahaczyć o micele śluzu szyjkowego
powodując unieruchomienie plemników – obserwuje się wówczas bicie witki bez
możliwości ruchu plemników („shaking phenomenon”)
• przeciwciała przeciw osłonce przejrzystej – występują u 2 – 5% kobiet bezpłodnych z
niewyjaśnionych przyczyn; badanie przeciwciał przeciwko osłonce przejrzystej jest
utrudnione z braku dostępności materiału genetycznego (w wielu krajach zabrania się
używania ludzkich oocytów do celów diagnostycznych) – ocenia się to na oocytach
świńskich
• przeciwciała przeciw elementom jajnika

Jedność płodowo - łożyskowa

Płód jest specyficznym przykładem przeszczepu allogenicznego, który dziedziczy połowę genów
od ojca. Wynika z tego, że w organizmie kobiety podczas ciąży pojawiają się obce antygeny. Wśród
mechanizmów chroniących płód przed odpowiedzią immunologiczną matki oraz umożliwiających
mu przetrwanie w warunkach ciąży fizjologicznej znajdują się:
• Macica, w której zachodzą osłabione reakcje immunologiczne
• Oddzielenie krążenia płodowo – matczynego przy niewielkim przenikaniu komórek w obu
kierunkach
• Specyficzna budowa trofoblastu z nieklasycznymi antygenami zgodności tkankowej (o
słabo wyrażonej zdolności prezentacji antygenu) oraz czynnikami warunkującymi oporność
trofoblastu na działanie przeciwciał cytotoksycznych
• Odpowiedź immunologiczna matki prowadząca do wydzielania czynników ochronnych
wobec płodu
• Rekrutacja komórek supresorowych w doczesnej endometrium

87
 Pozakomórkowy
Antygen Syncytiotrofoblast Cytotrofoblast
cytotrofoblast
HLA klasy I
• HLA-A, B - - -
• HLA- G + - -
HLA klasy II - - -
Białka modulujące układ
dopełniacza
+ + +

Na tkankach trofoblastu nie ulegają ekspresji typowe dla prezentacji antygenów białka (MHC I i
MHC II).Na pozakomórkowym trofoblaście ulegają ekspresji nieliczne cząsteczki HLA-G, które
mają zdolność do blokowania czynności komórek NK.
Do białek modulujących układ dopełniacza podlegających ekspresji na trofoblaście zalicza się:
• MCP (CD46) – przyspiesza inaktywację czynnika C3b
• DAF (CD55) – zapobiega formowaniu się konwertaz C3 i przyspiesza ich rozpad
• Protektyna (CD59) – hamuje tworzenie kompleksu atakującego błonę komórkową

Przed implantacją endometrium zostaje zasiedlone przez hormonalnie zależną populację komórek
supresorowych. Są to komórki o stosunkowo dużej wielkości, przypominające limfocyty T. Nie są
to jednak klasyczne limfocyty Ts ze względu na:
• ich obecność ograniczoną tylko do endometrium
• aktywność indukowaną hormonalnie a nie antygenowo
• brak wydzielania rozpuszczalnych czynników supresorowych
Ich aktywność zmniejsza się w trakcie trwania ciąży.

Po implantacji doczesną zasiedlają komórki pochodzenia leukocytarnego z ziarnami

cytoplazmatycznymi (LGL). Nie maja one markerów powierzchniowych limfocytów T i
makrofagów jednak występują na nich receptory FcγR oraz CD56 (charakterystyczne dla komórek
NK). Komórki te wydzielają wiele czynników supresorowych, hamujących powstawanie
cytotoksycznych limfocytów Tc, komórek LAK oraz komórek NK. Blokują także aktywność
rodników tlenowych monocytów i makrofagów. Nie stwierdza się ich w ciąży pozamacicznej.

Immunologia nawykowych poronień samoistnych

Nawykowe poronienia samoistne stwierdza się po co najmniej 3 następujących po sobie
poronieniach przed upływem 24 (lub 28) tygodnia ciąży. Przyczyną takiego stanu jest
• brak przeciwciał blokujących - przeciwciała blokujące to rodzaj słabych przeciwciał,
które rozpoznają antygeny ojca na trofoblaście i przyłączają się do nich. Nie wywołuje to
odpowiedzi immunologicznej wobec tych antygenów, wręcz przeciwnie – przeciwciała te
chronią trofoblast przed atakiem limfocytów reaktywnych wobec antygenów ojca.
• słaba modulacja odpowiedzi immmunologicznej matki
• reakcje immunologiczne ze strony matki – zwłaszcza występowanie przeciwciał
antyfosfolipidowych; powoduje to zaburzenia krzepnięcia, zatory w łożysku oraz
przedwczesne odklejenie łożyska

Leczy się je poprzez stymulację czynników ochronnych u matki. Robi się to za pomocą dożylnych
iniekcji immunoglobulin lub podania leukocytów potencjalnych ojców / osób niespokrewnionych.

88
 IMMUNOLOGIA NOWOTWORU

Powstawanie nowotworów jest procesem wieloetapowym. Kancerogeny oddziałujące na nasz

organizm przeważnie nie wywierają bezpośredniego rozwoju nowotworu, ale indukują
powstawanie czynników pośrednich, które mogą uszkadzać DNA i wywoływać mutacje w
komórce. Tymi związkami pośrednimi są najczęściej rodniki tlenowe. Organizm jest w stanie radzić
sobie z naprawą uszkodzeń wywołaną przez owe wolne rodniki, a także może nie dopuszczać do
ich wytworzenia (dzięki enzymom takim jak katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa, peroksydaza).
Układ odpornościowy wkracza do akcji dopiero wtedy, gdy powstają komórki nowotworowe.
Przemawia za tym chociażby obserwacja, że u ludzi poddanych immunosupresji zwiększona jest
zapadalność na niektóre nowotwory, np. chłoniaki lub mięsaka Kaposiego.

Antygeny związane z nowotworem

Podczas badań na zwierzętach stwierdzono, że podanie pewnych związków kancerogennych

indukuje wytworzenie nowotworów mających swoiste (unikatowe) antygeny nowotworowe (TSA –
tumor specific antigen). Wykrywano je również po ekspozycji na czynniki fizyczne, np.
promieniowanie jonizujące. Niektóre TSA obecne na nowotworach indukowanych chemicznie, nie
tylko nie występują na komórkach prawidłowych, ale także na innych nowotworach
wywoływanych przez ten sam czynnik.
Kolejną wartą uwagi obserwacją jest to, że podanie większej ilości kancerogenów powoduje
powstanie nowotworów o większej immunogenności. Tłumaczy się to tym, że kancerogeny
(przynajmniej niektóre) mają działanie immunosupresyjne, co powoduje że nie są zwalczane przez
osłabiony miejscowo układ odpornościowy. Dodatkowo większa dawka kancerogenów powoduje
zwiększoną liczbę mutacji i w efekcie powstania większej ilości antygenów.

Niestety, ludzkie nowotwory są wyjątkowo niemiłe i nie stwierdza się u nich antygenów
specyficznych oprócz nielicznych wyjątków, do których należą:
• nowotwory z mutacją genu Ras → limfocyty rozpoznają zmutowane białko Ras
• ostra białaczka szpikowa w 95% związana jest z mutacją genu Abl, który ulega fuzji z
sekwencją Bcr – powstaje specyficzna matryca Abl-Bcr kodujące białko Abl-Bcr, w którym
występują specyficzne epiotpy, których nie ma w innych komórkach
• obecność zmutowanego antyonkogenu p53 wywołuje odpowiedź immunologiczną
przeciw białku p53 (występuje w ok. 50% nowotworów)
• β-katenina - występuje w niektórych czerniakach

Jako że większość nowotworów powstających spontanicznie nie ma unikatowych antygenów, ale

posiada antygeny znajdujące się nawet w niewielkim stopniu na innych komórkach, najczęściej
używa się terminu „antygeny związane z nowotworem” (TAA - tumor associated antigens). Nawet
jeśli dany antygen związany z nowotworem nie jest całkowicie dla niego swoisty, nie przekreśla to
możliwości wykorzystania tego antygenu do diagnostyki czy też leczenia nowotworu. Okazało się
bowiem, że niektóre przeciwciała przeciwnowotworowe mogą indukować zniszczenie pewnych
komórek nowotworowych, które posiadają dużą ilość antygenów na swojej powierzchni bez
uszkodzenia innych tkanek.

89
 Komórki nowotworowe mają zmniejszoną ekspresję lub całkowity brak cząsteczek MHC I, co
koreluje z ich złośliwością. Po wszczepieniu do komórek nowotworowych genu kodującego MHC
klasy I obserwuje się zwiększenie immunogenności nowotworu. Jednakże nie tyczy się to
wszystkich guzów, np. czerniaki i chłoniaki wykazują przyspieszony wzrost i zwiększoną skłonność
do przerzutów w wyniku zwiększonej ekspresji MHC klasy I. Oprócz zmian ilościowych w MHC I
można obserwować także zmiany jakościowe tych cząsteczek wynikające z mutacji w genach
kodujących MHC.

Antygeny związane z nowotworami

Nazwa Patologia Wykorzystanie
Podwyższony poziom u kobiet z przerzutami Monitorowanie rozwoju raka sutka z przerzutami
CA 15-3
raka sutka oraz z rakiem jajnika. oraz monitorowanie odpowiedzi na chemioterapię
Podwyższony poziom u chorych na raka
CA 19-9 Diagnostyka i monitorowanie raka
trzustki, żołądka i okrężnicy.
Podwyższony poziom w surowicy chorych na
Monitorowanie terapii i prognozowanie w raku
CA 125 raka jajnika (ok. 3/4 chorych), trzustki (ok.
jajnika.
40%) i płuc (ok. 25%).
Podwyższony poziom u chorych z rakiem
gruczołu krokowego (zwłaszcza gdy Wykrywanie pooperacyjnych pozostałości raka
PSA25
przerzuty) oraz niekiedy przy rozroście prostaty lub jego przerzutów.
prostaty.
Wzrost poziomu w raku okrężnicy, żołądka,
CA 72-4 Marker surowiczy raka żołądka.
płuc, sutka.
Występuje w dojrzewających limfocytach
TdT26 (fizjologia) oraz komórkach białaczkowych Klasyfikacja i monitorowanie białaczek.
(patologia).

Antygeny płodowo – nowotworowe

Komórki nowotworowe reagują krzyżowo z komórkami prawidłowych tkanek zarodkowych i

płodowych, co sugeruje ich podobieństwo. Wprowadzono więc pojęcie „antygeny płodowo –
nowotworowe”, czyli antygeny pochodzenia płodowego, których ilość wzrasta w niektórych
nowotworach. Należy jednak pamiętać, że antygeny te znajdują się w niewielkiej ilości na
komórkach fizjologicznych. Należą do nich między innymi:
• antygen karcyno-embrionalny (CEA) – jest powierzchowną glikoproteiną funkcjonującą
jako cząsteczka adhezyjna. Występuje w nabłonku wielu narządów, u płodu w: jelicie,
trzustce i wątrobie, u dorosłego w: okrężnicy, jelicie cienkim, wątrobie, żołądku, pęcherzyku
żółciowym, gruczole sutkowym, macicy; stężenie tego antygenu wzrasta w osoczu oraz
świetle przewodu pokarmowego (przedostaje się do światła jelita) w nowotworach:
◦ rak jelita grubego
◦ rak trzustki
◦ rak żołądka
◦ rak wątroby
25 Antygen swoisty dla gruczołu krokowego (Prostate specific antygen)
26 Transferaza nukleotydów terminalnych

90
 ◦ rak płuc
◦ rak trzonu macicy
◦ rak sutka

• α – fetoproteina – to glikoproteina podobna do albumin wytwarzana w wątrobie,

pęcherzyku żółciowym oraz przewodzie pokarmowym; jest głównym białkiem surowicy
płodowej. U ludzi dorosłych jej stężenie w surowicy jest niezmiernie małe (do 10 ng/ml) i
może wzrastać nawet do poziomu 500 ng/ml w niektórych chorobach nienowotworowych:
◦ zapaleniu wątroby
◦ marskości wątroby
a także w przypadku ciąży. Stężenie ponad 1000 ng/ml obserwuje się w raku pierwotnym
wątroby. Innymi nowotworami, w których stężenie α-fetoproteiny wzrasta są: potworniaki,
niektóre nowotwory jąder i jajników, łagodnych nowotworach jajnika, przewodu
pokarmowego.

• gonadotropina kosmówkowa – glikoproteina wydzielana przez komórki trofoblastu; jej

poziom wzrasta u pacjentek z:
◦ kosmówczakiem
◦ rakiem sutka
◦ pacjentów z rakiem jądra

Nowotwory związane z infekcją wirusową

Wirus
Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)
Wirus Epsteina – Barr (EBV)
Ludzkie wirusy brodawczaka (HPV)
Ludzki retrowirus T-limfocytotropowy
Choroba
Rak wątroby
• Chłoniak Burkitta
• Chłoniak z limfocytów B
• Rak jamy nosowo-gardłowej
Rak szyjki macicy, sromu, prącia, odbytu,
skóry
Białaczka wywodząca się z limfocytów T

Mechanizmy ułatwiające rozwój nowotworu

Należą do nich:
• immunosupresja
• selekcja immunologiczna (przeżycie klonu z osłabioną selekcją immunologiczną – przetrwa
komórka nowotworowa, która najmniej „rzuca się w oczy”)
• stymulacja wzrostu przez czynniki wzrostowe uwalniane przez limfocyty oraz przez małe
stężenie swoistych przeciwciał
• ekspresja FasL na powierzchni komórki → śmierć limfocytów Tc

91