Borrelia-Bakgrund LEIF DOTEVALL

B a kG r U n d s d o k U m e n tat I o n
Lkemedelsbehandling av borreliainfektion bakgrundsdokumentation

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation r frfattarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas drfr inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Patogenes, smittsamhet, epidemiologi, prevention och vaccination

Leif Dotevall
Etiologi
Fstingverfrda borreliainfektioner i Europa orsakas av tminstone fyra olika genotyper av borreliaspiroketer, varav Borrelia afzelii och B. garinii r de vanligaste humanpatogena genotyperna i Sverige (1,2,3). Mer ovanlig etiologi i Skandinavien r B. burgdorferi sensu stricto, som r den enda knda etiologin till borreliainfektioner i Nordamerika. Ytterligare en genotyp som beskrivits under senare r, B. spielmanii, rknas som humanpatogen (4). Alla dessa genotyper av spiralformade och mikroaerofila bakterier tillhr gruppen Borrelia burgdorferi sensu lato, som ven innehller fler subtyper vars betydelse fr klinisk infektion nnu inte r klarlagd (5). De olika genotyperna av borrelia ger upphov till olika kliniska manifestationer vid infektion (6). Det finns dock en betydande verlappning och de tre frstnmnda genotyperna har alla pvisats frn svl hudbiopsier som cerebrospinalvtska. Olika genotyper av borrelia kan variera avsevrt ven inom begrnsade geografiska omrden. ven inom de olika genotyperna frefaller det finnas skillnader i infektionsframkallande egenskaper, sannolikt p grund av skillnader i spiroketernas ytprotein OspC (7). B. afzelii har frmst beskrivits i samband med hudborrelios och r en vanlig etiologi till erythema migrans (EM) med lngsamt kliniskt frlopp samt till acrodermatit (ACA). Den vanligaste genotypen som pvisats i cerebrospinalvtska r B. garinii som frmst r associerad till neurologiska manifestationer av borrelios. B. burgdorferi sensu stricto r den frmsta orsaken till ledmanifestationer vid borrelios. Skillnader avseende etiologiska agens och kliniska manifestationer mellan borreliainfektioner i Europa och Nordamerika innebr att information p amerikanska webbsidor om Lyme borrelios inte direkt r tillmpbara fr infektioner i Europa.
Smittsamhet
Borrelia verfrs till mnniskor och djur via bett av fstingar av arten Ixodes. I Sverige r den i srklass vanligaste fstingen Ixodes ricinus (frfstingen). Mellan 1,442 % av insamlade fstingar frn olika studier i Skandinavien har rapporterats vara infesterade av borreliabakterier. Frmst r det fstingar i nymfstadiet som verfr borrelia till mnniska, men
ven bett av adulta fstingar kan orsaka infektion. Fstingarna har en uttalad rstidsvariation och blir aktiva vid lufttemperaturer ver 45 C. Under perioden mars till november r fstingarna vrdskande i de sydliga delarna av Sverige, men vid varmare vderlek kan man ven finna enstaka fstingar som sker en blodmltid under vintermnaderna. I de norra delarna av Sverige r ssongen avsevrt kortare och kan vid kalla somrar utebli helt. Fstingnymfen r aktiv ngot tidigare p vren n den adulta fstingen. Vid en klimatfrndring med mildare vintrar och varma fuktiga somrar kar risken fr fstingbett och fstingverfrda infektioner under en allt strre del av ret och inom geografiska omrden lngre norrut (8,9). Borreliabakterierna verfrs oftast inte omedelbart efter fstingen borrat ner mundelen i huden. Risken att borrelia verfrs kar med durationen av fstingbetet (10). I undantagsfall kan spiroketer verfras efter endast ngra timmar, men risken anses betydligt mindre om fstingen tas bort inom 24 timmar (11). Om fstingen inte avlgsnats inom 72 timmar frn bettet nrmar sig infektionsfrekvensen brarfrekvensen av borreliabakterier i fstingen. En fsting kan vara infekterad med mer n en borreliagenotyp eller vara brare av andra infektionsagens som TBE-virus, Anaplasma sp. och Francisella tularensis. Flera longitudinella studier tidigare har visat en begrnsat risk att insjukna i en borreliaorsakad infektion efter fstingbett (0,74 %). Avgrande r andelen borreliainfekterade fstingar i det geografiska omrdet samt vilka preventiva tgrder som vidtagits (11,12). Risken att drabbas av klinisk borrelios i sdra Sverige berknas bara till 1 per 150 observerade fstingbett. Anatomisk lokalisation av bettet har betydelse fr risken att utveckla symtom. Fstingbett i huvudhalsomrdet leder till att neurologiska symtom uppstr oftare n vid bett p andra delar av kroppen (13). Barn drabbas betydligt oftare av bett p huvud och hals n vuxna och har en strre risk att utveckla facialispares vid neuroborrelios.
Enzootisk cykel
Reservoaren fr borreliabakterier r ett stort antal sm och medelstora dggdjur som gnagare, skogshare samt flertal fgelarter. Gnagare som nbbmus och skogssork r ofta re-
18
I n f o r m at I o n f r n L k e m e d e L s v e r k e t 4 : 2 0 0 9
servoarer fr B. afzelii, medan B. garinii har olika fgelarter som reservoar. Lnk till bild frn EUCALB (Fstingens livscykel och vrddjur): http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/index. php?option=com_content&task=view&id=53&Itemid=87 Fglarna r genom frflyttning betydelsefulla fr att sprida infektionen till nya geografiska omrden genom att de bde r reservoar fr spiroketer och dessutom brare av fstingar som parasiterar p fgeln (14). Nyligen har rapporterats frekomst av B. garinii hos fstingar p sjfgel s lngt norrut som i arktiska omrden i norra Norge. ven icke-reservoarkompetenta dggdjur som rdjur r effektiva spridare av borreliainfektion genom att de ofta r brare av borreliainfesterade fstingar som genom rdjurens frflyttningar verfrs till trdgrdar och andra grnomrden dr mnniskor vistas.
Patogenes
Borreliainfektionen startar p platsen fr fstingbettet varifrn spiroketerna sprider sig lokalt i dermis, genom vvnader och sannolikt ven hematogent (15). Patogenesen fr spiroketinvasion och vvnadsskada r nnu ofullstndigt knd. Hur kan ett ftal borreliaspiroketer med lg metabolisk kapacitet orsaka s uttalad skada i kroppen? Vilka verlevnadsmekanismer anvnder bakterien fr att undvika kroppens immunfrsvar? r vvnadsskadan i nervsystemet, hud- och ledstrukturer frmst orsakade av bakteriernas cytotoxiska effekt eller av en infektionsutlst autoimmun inflammation? Aktuell forskning beskriver en komplicerad patogenes vid invasiv borreliainfektion dr flera parallella skademekanismer sannolikt bidrar, men mycket terstr att klarlgga (16). De tre huvudsakliga mekanismerna som borrelia anvnder fr att undkomma kroppens immunfrsvar frefaller vara: 1) nedreglering av immunogena ytprotein p spiroketen, 2) immunsuppression genom inaktivering av kroppens egna effektormekanismer, och 3) spiroketerna invaderar strukturer i kroppen dr de r skyddade fr immunfrsvaret (15). Redan under de frsta 2448 timmarna efter att fstingen bitit sig fast i huden och innan borreliaspiroketerna injicerats in i kroppen undviker borrelia immunsvaret genom att med ytproteinet OspA binda sig till fstingreceptorer och brjar multipliceras. Nr borrelia kommer in i kroppen genom fstingens mundel nedregleras snabbt OspA och blir osynlig under denna frsta fas av infektionen. Detta till skillnad mot ytproteinet OspC som uppregleras vid verfringen frn fstingen, och som binder till en komplementinaktiverande protein i fstingsaliven (Salp15) vilket bidrar till att skydda borreliaspiroketerna mot den nya frmmande miljn. Senare under infektionen nedregleras ven OspC vilket bidrar till att borrelia ibland endast orsakar en relativt lggradig immunreaktion. Borrelia uttrycker dock andra ytprotein (bland annat CR ASPs och protectin) som frhindrar ett komplementmedierat avddande av spiroketen. En annan skyddsmekanism r att borrelia inducerar tminstone en av kroppens egna immunhmmande cytokiner, IL-10 vilket minskar immunreaktionen. Dessutom sker borreliaspiroketerna upp immunologiskt privilegierade lokaler som extracellulrt matrix
dr de kan binda till plasminogen och fibronectin via ytproteinet OspA. Borrelia invaderar centrala nervsystemet och ledstrukturer antingen via direktspridning genom vvnader och lngs perifera nerver eller via blodbanan. B. burgdorferi sensu stricto frefaller oftare vara hematogent spridd n vriga genospecies. Nr borrelia passerat blod-hjrnbarriren produceras en kaskad av proinflammatoriska cytokiner i cerebrospinalvtskan (CSF) som attraherar fler immunceller. Srskilt har det under senare r fokuserats p chemokinen CXCL13 som pvisas i hga niver i CSF tidigt i frloppet vid neuroborrelios. CXCL13 bildas av monocyter och dentritceller efter induktion av borreliaspiroketer och attraherar srskilt B-lymfocyter till CSF. OspA frefaller kunna inducera en polyklonal B-cellaktivering och B-cellerna mognar till antikroppsproducerande plasmaceller. Nivn av CXCL13 i CSF vid neuroborrelios kan mtas och har visats vara frhjd under flera dygn fre de intratekalt producerande antikropparna mot borrelia upptrder. Chemokinen CXCL13 tycks vara en lovande markr i CSF fr att pvisa aktiv neuroborrelios (15,17). Det frefaller finnas flera mekanismer som orsakar skada i centrala nervsystemet vid borreliainfektion. Rupprecht och medarbetare betonar frmst tre: 1) spiroketinducerad direkt cytotoxicitet, 2) neurotoxiska mediatorer, och 3) infektionstriggade autoimmuna reaktioner (15). Bakteriens cytotoxicitet r medierad via ytproteinet OspA som binder till nervceller eller gliaceller och inducerar apoptos och astroglios (18). Borrelia kan ven inducera kroppens egna celler att producera substanser som kan skada nervcellerna. I interaktion med borrelia induceras makrofagerna till att producera en celltoxisk substans, quinolonic acid. Gliaceller induceras genom infektionen att tillverka inflammatoriska cytokiner som IL-6 och TNF-. En ytterligare skademekanism r korsreagerade antikroppar vid borreliainfektion, exempelvis mot flagellin vilket korsreagerar mot neuronal vvnad. Antikroppar mot OspA frefaller ocks spela en betydande roll vid utvecklingen av en infektionsutlst autoimmun borreliaartrit. Adekvat antibiotikabehandling ger en effektiv utlkning ven vid invasiv borreliainfektion. Vvnadsskadan kan dock efter att infektionen behandlats ge upphov till kvarvarande besvr frn centrala nervsystemet eller frn ledvvnad. Dessa symtom r i mnga fall sjlvlkande under mnader till r men kan i en del fall vara bestende under nnu lngre tid. Tecken p avklingande inflammatorisk aktivitet i cerebrospinalvtska efter adekvat behandling samt avsaknad av behandlingseffekt vid upprepade antibiotikakurer i kontrollerade studier visar att symtom vid post-Lyme disease inte orsakas av en aktiv persisterande infektion (19).
Epidemiologi
Borreliainfektion frekommer allmnt i tempererade zoner p norra halvklotet i Europa, Nordamerika och delar av norra Asien. I flera andra lnder i Europa r borrelios en anmlningspliktig sjukdom, dock inte i Sverige. Incidensen varierar stort mellan 1,1 fall per 100 000 invnare i England till 206 fall per 100 000 i Slovenien. Tendensen r att borreliainfektionen kar, vilket delvis kan bero p en kad
19
uppmrksamhet hos allmnheten och inom vrden (20). Incidensen i olika delar av Europa r dock inte helt jmfrbar p grund av skillnader i sjukdomsdefinition och anmlningsstt samt avsaknad av nmnardata. Uppgifter om frekomst av borreliainfektion som enbart r baserade p frhjda antikroppstitrar mot borrelia r otillrckliga och ibland missvisande, eftersom seroprevalensen bland friska blodgivare i olika delar av Sverige r upp mot 1520 %. I Sverige frkommer borreliainfektioner numera i hela landet men frmst i landets sdra och mellersta delar och lngs stersj- och Bottenhavskusten. Den rliga incidensen i sdra Sverige rapporterades i en stor studie frn 1995 till 69 fall per 100 000 med en variation mellan 26160/100 000 (13). Uppskattningsvis insjuknar mellan 5 000 till 10 000 svenskar rligen i kliniska symtom av borrelios, vanligen i perioden april till november men med betydande variation i incidens frn r till r. Neurologiska manifestationer av borreliainfektion diagnostiseras oftare senare p ssongen n hudborrelios. Ungefr en sjttedel av alla som insjuknar med borreliainfektion i Sverige har en neuroborrelios, vilket innebr att borrelia r den vanligaste bakteriella orsaken till hjrnhinneinflammation hos svl barn som vuxna i Sverige (13). Generellt fr alla manifestationer r att kvinnor ofta r mer drabbade n mn, men i de yngre barnaldrarna r ofta pojkar verrepresenterade delvis sannolikt beroende p skillnader i utomhusaktiviteter.
omrde avlivas (21). Fr europeiska frhllanden dr fstingar ven verfrs via fglar torde framgngen bli n mer begrnsad.
Postexpositionsprofylax och vaccination

Flera studier av effekten av postexpositionsprofylax med antibiotika efter fstingbett har publicerats och visat motstridiga resultat. I en randomiserad, kontrollerad studie i USA visades att 200 mg doxycyklin som engngsdos inom tre dagar efter att fstingen avlgsnats reducerar risken fr erythema migrans frn 3,2 till 0,4 % (22). Frutsttningen var dock vistelse i ett hgendemiskt omrde fr borreliainfektioner. Bedmningen av hur lnge en fsting sugit blod var dessutom svr och berkningar inom ett hgendemiskt omrde i sdra Sverige visar att fler n 200 fstingbett skulle behva behandlas fr att undvika ett erythema migrans om postexpositionsprofylax anvndes rutinmssigt. Ur biverkningssynvinkel och p grund av risk fr resistenskning mot andra bakterier vid veranvndning skall postexpositionsprofylax med antibiotika efter fstingbett inte anvndas. Det finns fr nrvarande inget tillgngligt vaccin mot borreliainfektioner i Europa. Kliniska frsk pgr med vaccin mot olika ytprotein (OspA) hos de tre mest frekventa genotyperna av B. burgdorferi-komplexet. Vaccinet har en unik verkningsmekanism. Nr fstingen suger blod kan den immuniserade individens antikroppar mot OspA binda till borreliaspiroketer redan inne i fstingen och blockera transmissionen till fstingens spottkrtlar, vilket bidrar till att frhindra verfring av borrelia till mnniska. Tidigare marknadsfrdes ett vaccin med liknande verkningsmekanism i USA och Kanada mot infektioner orsakade av endast B. burgdorferi sensu stricto. Vaccinet drogs tillbaka av tillverkaren r 2002 av ekonomiska skl. Referenser
1. Ornstein K, Berglund J, Nilsson I, et al. Characterization of Lyme borreliosis isolates from patients with erythema migrans and neuroborreliosis in southern Sweden. J Clin Microbiol 2001;39(4):12948. Ornstein K, Berglund J, Bergstrm S, et al. Three major Lyme Borrelia genospecies (Borrelia burgdorferi sensu stricto, B. afzelii and B. garinii) identified by PCR in cerebrospinal fluid from patients with neuroborreliosis in Sweden. Scand J Infect Dis 2002;34(5):3416. Wilske B, Fingerle V, Schulte-Spechtel U. Microbiological and serological diagnosis of Lyme borreliosis. FEMS Immunol Med Microbiol 2007;49:1321. Fingerle V, Schulte-Spechtel UC, Ruzic-Sabljic E, et al. Epidemiological aspects and molecular characterization of Borrelia burgdorferi s.l. from southern Germany with special respect to the new species Borrelia spielmanii sp. nov. Int J Med Microbiol 2008;298(34):27990. Fraenkel CJ, Garpmo U, Berglund J. Determination of Novel Borrelia Genospecies in Swedish Ixodes ricinus Ticks. J Clin Microbiol 2002;40:330812. Strle F, Ruzi-Sablji E, Cimperman J, et al. Comparison of findings for patients with Borrelia garinii and Borrelia afzelii isolated from cerebrospinal fluid. Clin Infect Dis 2006;43(6):70410. Wormser GP, Brisson D, Liveris D, et al. Borrelia burgdorferi genotype predicts the capacity for hematogenous dissemination during early Lyme disease. J Infect Dis 2008;198:135864. Gray JS. Ixodes ricinus seasonal activity: Implications of global warming indicatedby revisiting tick and weather data International Journal of Medical Microbiology 2008;298(1):1924. Bennet L, Halling A, Berglund J. Increased incidence of Lyme borreliosis in southern Swedenfollowing mild winters and during warm, humid summers Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:42632. Crippa M, Rais O, Gern L. Investigations on the mode and dynamics of transmission and infectivity of Borrelia burgdorferi sensu stricto and Borrelia atzelii in Ixodes ricinus ticks. Vector Borne Zoonotic Dis 2002;2(1):39.
Prevention
Fstingar kan ofta hittas p ngot fuktigare och solskyddade lokaler som i hgt grs eller ttare vegetation. Bsta preventionen mot bett r att undvika fstingens favoritterrng, framfr allt utan tckande kldsel. Tidigare ansgs ljus kldsel vara att fredra fr att kunna se fstingarna p klderna, men en publicerad studie antyder att fstingar mjligen attraheras mer av ljusa klder n mrka. Vid vistelse i omrde med frekomst av fstingar rekommenderas en daglig inspektion av hela kroppen fr frekomst av fstingar samt tidigt avlgsnande av fstingar frn huden innan verfring av borreliabakterier har skett, helst inom 24 timmar. Risken att drabbas av borreliainfektion kan reduceras ytterligare genom att anvnda insektsrepellenter innehllande N,N-diethyl-3-metylbenzamide (DEET), vilket br appliceras var fjrde till sjtte timme. Medlet kan ven anvndas till barn ldre n tv mnaders lder men freskrifterna p frpackningen om dos och intervall fr inte verskridas d toxiska reaktioner vid verdosering till barn har beskrivits. Applikation av DEET behvs inte p hnder och ansikte och medlet skall inte anvndas p skadad eller irriterad hud. Utver detta skydd kan ven permetrinimpregnering av kldsel anvndas fr att minska risken fr fstingexposition. Permetrin skall endast anvndas p klder eftersom det inaktiveras av hudfetter (11). Flertal frsk att minska fstingfrekomsten har studerats, bland annat genom att anvnda permetrininnehllande bomullstussar placerade utomhus fr att minska fstingfrekomsten p gnagare. Resultaten har dock varit motstridiga. Strategier att reducera populationen av rdjur inom ett omrde har ven prvats. Fr att uppn en reduktion av fstingfrekomsten krvs att i stort sett samtliga rdjur inom ett
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
20
11.
12.
13. 14.
15.
16.
Wormser GP, Dattwyler R, Shaiporo E, et al. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic, Anaplasmosis and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43:1089 134. Christen HJ, Hanefeld F, et al. Epidemiology and clinical manifestations of Lyme borreliosis in childhood. A prospective multicentre study with special regard to neuroborreliosis. Acta Paediatr Suppl 1993;386:175. Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, et al. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med 1995;333(20):131927. Comstedt P, Bergstrm S, Olsen B, et al. Migratory passerine birds as reservoirs of Lyme borreliosis in Europe. Emerg Infect Dis 2006;12(7):108795. Rupprecht TA, Koedel U, Fingerle, et al The Pathogenesis of Lyme Neuroborreliosis: From Infection to Inflammation. Mol Med 2008;14 (34):20512. Pachner AR, Steiner I. Lyme neuroborreliosis: infection, immunity and inflammation. Lancet Neurol 2007;6(6):54452.
17.
18.
19. 20. 21. 22.
Rupprecht TA, Pfister HW, Angele B, et al. The chemokine CXCL13 (BLC): a putative diagnostic marker for neuroborreliosis. Neurology 2005;65(3):44850. Ramesh G, Borda JT, Dufour J, et al. Interaction of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi with brain parenchyma elicits inflammatory mediators from glial cells as well as glial and neuronal apoptosis. Am J Pathol 2008;173(5):141527. Feder HM Jr, Johnson BJ, OConnell S, et al A critical appraisal of chronic Lyme disease. N Engl J Med 2007;357(14):142230. Smith, J Takkinen, J. Lyme borreliosis: Europe-wide coordinated surveillance and action needed?, Eurosurveillance 2006;11(25):22. Hayes E, Piesman J. How Can We Prevent Lyme Disease? N Engl J Med 2003;348:242430. Nadelman RB, Nowakowski J, Fish D, et al. Prophylaxis with singledose doxycycline for the prevention of Lyme disease after an Ixodes scapularis tick bite. N Engl J Med 2001;345:7984.
Lyme borrelios klinisk bild, differentialdiagnostik och primr behandling

Johan Berglund Borreliainfektion r en vektorburen zoonos verfrd via fstingbett av arten Ixodes, i Sverige uteslutande Ixodes ricinus, och orsakad av spiroketer tillhrande Borrelia burgdorferi sensu lato komplexet, i Sverige huvudsakligen B. afzelii, B. garinii och mer sllsynt B. burgdorferi sensu stricto. Flera studier har visat att ungefr 1 % av observerade fstingbett leder till en klinisk infektion. Infektionen orsakar ett sjukdomskomplex, dr man kan se symtom frn bland annat hud, leder och centrala nervsystemet. De olika borreliagenotyperna och varianter inom genotyperna har betydelse fr infektionens kliniska manifestationer vilket tydligast framtrder mellan Europa och Nordamerika, ngot som br beaktas vid jmfrelse av studieresultat och behandlingsrekommendationer. Den vanligaste manifestationen av borreliainfektion i Skandinavien r erythema migrans och hudmanifestationer representerar ver 70 % av sjukdomsfallen. ven mellan barn och vuxna framtrder skillnader i klinisk presentation, tydligast vad gller neuroborrelios. Svl borrelia hos barn som neuroborrelios r aktuella fr egna manuskript och berrs drfr bara versiktligt hr. Traditionellt har borreliainfektion delats in i tre stadier; tidig lokaliserad infektion (erythema migrans och borrelialymfocytom), tidig disseminerad infektion, och sen/persisterade infektion. Med tidig disseminerad borreliainfektion avses symtom som upptrder efter att borreliaspiroketen via blod- och lymfbanor spritts till andra hudomrden (multipla erythema migrans), nervsystemet (neurborrelios), muskulatur/leder och hjrta. Till sen/persisterande borreliainfektion rknas mer ovanliga sent framtrdande sjukdomsbilder engagerande leder (Lyme arthrit), hud (acrodermatitis chronica atrophicans) och nervsystem. Indelningen har p senare r ifrgasatts eftersom sjukdomspresentationen mer sllan gr frn stadium till stadium och det finns tecken till spridning utanfr heamatogena banor direkt till t.ex. nervsystem och leder. I denna presentation har jag drfr valt att utg utifrn engagerade organsystem; hudborrelios, neuroborrelios, borreliaartrit och borreliakardit. Mer ovanliga manifestationer vilka bara beskrivits i enstaka publikationer ssom till exempel uveit, kardiomyopati, myosit, osteomyelit, orkit berrs ej och komplikationer/ persisterande symtom efter primr behandling berrs i srskilt manus. Tabell I. Procentuell frdelning av kliniska borreliamanifestationer.
Sverige % em Lymfocytom aCa nB Borreliaartrit Borreliakardit 72 3 3 16 6 <1 Tyskland % 89 2 2 3 4 <1 Slovenien % 82 1 5 9 3 <1 USA % 25 29 41 5
Den skillnad i klinisk sjukdomspresentation som verkar frekomma mellan de olika genotyperna framgr med avsaknaden av hudmanifestationerna acrodermatitis chronica atroficans och borrelialymfocytom respektive den hga andelen borreliaartrit i Nordamerika dr Borrelia burgdorferi sensu stricto r den enda knda etiologin till borreliainfektion. Jmfrande studier mellan patienter som insjuknat med erythema migrans i USA och Europa visar ocks att de amerikanska patienterna har en mer aggressiv sjukdomsbild, till exempel en hgre andel av associerade allmnsymtom (huvudvrk, feber, led/muskelvrk) och ett snabbare expanderande erytem n de som orsakas av de i Sverige vanligast frekommande genotyperna.
21
Erythema migrans
Erythema migrans r den vanligaste manifestationen av borreliainfektion. Typiskt upptrder det som en hudrodnad vilken under dagar till veckor expanderar i storlek utifrn platsen fr det fregende fstingbettet. Vanligaste tidpunkten fr diagnos r 14 dagar efter bettet d erythemet ntt en storlek om minst fem centimeter i diameter men inkubationstiden varierar mellan 190 dagar. Den erythematsa hudlesionen kan variera i utseende; klassiskt ringformad, rund, oval, flat eller ltt upphjd, homogen eller skiftande rodnad frn ljusrosa till blrd. ven ulcers och vesikulrt inslag kan frekomma men r ovanligare. Variationen i utseende beror delvis p den infekterande borreliagenotypen men ocks p vrdfaktorer ssom till exempel patientens kn. Den i Sverige idag vanligaste frekommande formen r en homogen oval hudrodnad med ett centralt bettmrke om fstingen avlgsnats. Lokal klda frn platsen fr fstingbettet r inte ovanligt och hos 1015 % av erythema migrans-fallen i skandinaviska studier frekommer associerade allmnsymtom (led- och muskelvrk, trtthet, huvudvrk, feber) vilka kan vara tecken p tidig hematogen spridning av borreliaspiroketerna. Obehandlat frsvinner erythema migrans spontant inom en mediantid om fyra veckor men kan i enstaka fall fortstta att expandera i storlek och kvarst i mnader. Multipla erythema migrans frekommer hos ngra f procent med en variation frn ett par upp till ett hundratal erythem. Diagnosen r klinisk utifrn anamnes p fstingexposition och hudmanifestationens utseende. Differentialdiagnostiska vervganden kan till exempel bettreaktion, erysipelas, kontaktallergisk reaktion och svampdermatoser vara. Ett flertal randomiserade kontrollerade studier fr behandling av erythema migrans med flera olika antibiotika finns publicerade, majoriteten dock med ett lgt antal patienter i studierna, varfr den statistiska styrkan i underskningarna generellt r lg. Sammanfattningsvis finns flera studier som demonstrerar att fenoxymetylpenicillin, amoxicillin, doxycyklin, cefuroxim, azitromycin med flera r lmpliga fr behandling av erythema migrans utan att ngra data talat fr frdelaktigare behandlingsresultat av ngot av dessa preparat. Makrolider och frsta generationens cefalosporiner visar dremot p smre resultat. I Sverige, Danmark och Norge och p andra hll i Europa finns sedan tidigare konsensus och en lng terapitradition fr behandling av okomplicerade erythema migrans med fenoxymetylpenicillin utan att man i klinisk praxis upplevt ngra tecken till terapisvikt. Amerikanska rekommendationer frordar amoxicillin eller doxycyklin och frn finlndska borreliaforskare har amoxicillin frordats att utifrn teoretisk grund bttre kunna frebygga komplikationer frn centrala nervsystemet. Ngra data som styrker detta finns nnu ej och i USA finns fenoxymetylpenicillin inte kommersiellt tillgngligt varfr detta inte studeras. I tv svenska uppfljande studier om 231 respektive 570 patienter behandlade fr erythema migrans med fenoxymetylpenicillin har inga kliniska tecken till terapisvikt eller CNS-engagemang observerats. Vad avser behandlingslngden vid erythema migrans finns f jmfrande studier. Wormser med flera har i en amerikansk studie om 180 patienter med erythema migrans visat att tio dagars behandling med per oralt doxycyklin r lika effektivt som 20
dagars behandling. Aberer med flera har visat motsvarande vid jmfrelse av 102 sterrikiska patienter behandlade i tv respektive tre veckor med fenoxymetylpenicillin.
Lymfocytom
Borrelia-lymfocytom r en mer ovanlig form av lokaliserad hudborrelios i tidigt skede. Oftast finns denna hudmanifestation med proliferation av lymfoida celler lokaliserad till rsnibben eller brstvrtan. Enstaka fall med lymfocytom p nstippen eller scrotum finns beskrivna. Barn drabbas oftare n vuxna. Lymfocytom ter sig som en blrd tumorlik papuls frndring, cirka en till fem centimeter stor. Den kan vara vrmekad men ger inte upphov till smrta. Vid lokalisation till mamillen r malignitet en viktig differentialdiagnos och vid andra lokalisationer kutana lymfom. Vid behandling lker borrelia-lymfocytom utan rrbildning men frsvinner lngsammare n erythema migrans. Kontrollerade studier av antibiotikabehandling vid lymfocytom saknas helt, men klinisk erfarenhet och fallrapporter dr peroral doxycyklin, fenoxymetylpenicillin eller amoxicillin givits under 14 dagar har visat god utlkning.
Akrodermatit
Acrodermatitis chronica atrophicans r en kronisk hudfrndring som vanligen orsakas av en infektion med Borrelia afzelii som varit obehandlad under flera mnader eller r. Denna ofta utbredda hudmanifestation r frmst beskriven hos europeiska patienter. Akrodermatit kan debutera som en blaktig missfrgning distalt p extremitetens extensorsida, oftast p benen eller ftterna. Frndringen r initialt inflammatorisk men atrofierar efterhand och huden blir papperstunn, blrdaktig och potatisskallikande. Ofta kan ven noteras en lokal sensorisk neuropati i omrdet och en ledpverkan i det affekterade omrdet. Frndringen ses ofta under senare delen av livet och r verrepresenterade hos kvinnor. Differentialdiagnostik cirkulatoriskt betingade hudfrndringar. Frloppet modifieras av antibiotikabehandling och idag ses mindre ofta utbredda frndringar med uttalad hudatrofi. Randomiserade kontrollerade terapistudier saknas helt och behandlingsrekommendation bygger p mindre fallserier och klinisk erfarenhet. Durationen av antibiotikabehandling rekommenderas till tre veckor p grund av kliniska observationer med peroral doxycyklin. Amoxicillin eller parenteral bensylpenicillin har ven rapporterats ha god behandlingseffekt men utan att det verifierats i kontrollerade studier. Vid adekvat antibiotikabehandling lker akrodermatit mycket lngsamt och ofta kvarstr en atrofi och viss missfrgning av det tidigare infekterade hudomrdet.
Neuroborrelios
Efter EM r neuroborrelios den vanligaste manifestationen vid borreliainfektion i Sverige. I typfallet debuterar symtomen fyra till tta veckor efter fstingbettet. Det sammantaget vanligaste symtomet vid neuroborrelios r facialispares men den kliniska bilden r mycket varierande mellan barn och vuxna. Hos vuxna ses klassiskt den karaktristiska triaden av lymfocytr meningit, kranialnervsneurit och radiculoneurit medan symtombilden oftast r mer diffus hos barn. Se vidare srskilt manuskript.
22
Borreliaartrit
Borreliaartrit r en av de kliniska manifestationer som vad avser frekomst tydligast skiljer sig mellan den amerikanska och europeiska kontinenten och diagnostiseras betydligt oftare i Nordamerika n i Europa. Ofta frekommer myalgi/artralgi associerat till andra borreliamanifestationer ssom vid erythema migrans och neuroborrelios vilket kan vara tecken p hematogen spridning av infektionen. Tillstndet borreliaartrit upptrder veckor till mnader (medel sex mnader) efter fstingbettet och karaktriseras av en intermittent eller kronisk mono- eller oligoratrit engagerande stora leder. Vanligast drabbas knleden. Har ett fstingbett eller fregende erythema migrans observerats debuterar symtomen i regel i den till detta nrmast belgna leden. Artritepisoden r oftast kortvarig och ungefr hlften av patienterna upplever bara en episod med ledsvullnad medan den hos andra kan recidivera i ett intermittent mnster. Attackerna avtar med tiden och ven utan behandling tycks de flesta borreliaartriter spontanlka men en mindre grupp fortstter att ha ledinflammationer trots adekvat antibiotikabehandling frmodligen relaterat till triggning av intrasynovial autoimmunitet. Flera differentialdiagnostiska vervganden frekommer i svl det akuta (t.ex. reaktiv artrit, kristallartrit) som det kroniska skedet (t.ex. reumatoid artrit) varfr andra orsaker till artrit br exkluderas innan diagnos. Behandlingserfarenheter bygger huvudsakligen p kohortstudier och ett par randomiserade kontrollerade studier, doxycyklin, amoxicillin samt ceftriaxone har visat god effekt medan perenteralt penicillin har smre resultat. Optimal behandlingslngd r ej utvrderad men givet under minst 14 dagar i aktuella studier.
Arnez M, Pleterski-Rigler D, Luznik-Bufon T, et al. Solitary erythema migrans in children: comparison of treatment with azithromycin and phenoxymethylpenicillin.Wien Klin Wochenschr 2002;114(13-14):498504. Arnez M, Radsel-Medvescek A, Pleterski-Rigler D, et al. Comparison of cefuroxime axetil and phenoxymethyl penicillin for the treatment of children with solitary erythema migrans. Wien Klin Wochenschr 1999;111(2223):916 22. Barsic B, Maretic T, Majerus L, et al. Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of erythema migrans. Infection 2000;28(3):1536. Bateman H, Sigal L. Update on Lyme Carditis. Curr Inf Dis Rep 2000;2:299301. Bennet L. Erythema migrans in primary health care. Lunds universitet;2005. Lund University Medical Dissertations no 113. Bennet L, Danell S, Berglund J. Clinical outcome of erythema migrans after treatment with phenoxymethylpenicillin. Scand J Infect Dis 2003;35:12931. Bennet L, Halling A, Berglund J. Increased incidence of Lyme borreliosis in southern Seden following mild winters and during warm, humid summers. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:42632. Bennet L, Fraenkel CJ, Garpmo U, et al. Clinical appearance of erythema migrans caused by Borrelia afzelii and Borrelia garinii--effect of the patients sex. Wien Klin Wochenschr 2006;118(17-18):5317. Breier F, Kunz G, Klade H, et al. Erythema migrans: three weeks treatment for prevention of late Lyme borreliosis. Infection 1996;24(1):6972. Dattwyler RJ, Volkman DJ, Halperin JJ, et al. Treatment of late Lyme borreliosisi randomized comparision of ceftriaxone and penicillin. Lancet 1988;1:11914. Eppes SC, Childs JA.Comparative study of cefuroxime axetil versus amoxicillin in children with early Lyme disease. Pediatrics 2002;109(6):11737. Hansen K, Hovmark A, Lebech AM, et al. Roxithromycin in Lyme borreliosis: discrepant results of an in vitro and in vivo animal susceptibility study and clinical trial in patients with erythema migrans. Acta Derm Venereol 1992:72:297300. Hayes EB, Piesman J. How can we prevent Lyme disease? N Engl J Med 2003;348:242430. Loewen PS, Marra CA, Marra F. Systematic review of the treatment of early Lyme disease Drugs 1999;57:15773. Kindstrand E, Nilsson BY, Hovmark A, et al. Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans effect of treatment. Acta Neurol Scand 2002:106: 2537. Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996;124(9):78591. Luger SW, Paparone P, Wormser GP, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in treatment of patients with early Lyme disease associated with erythema migrans. Antimicrob Agents Chemother 1995;39(3):6617. Maraspin V, Cimperman J, Lotric-Furlan S, et al. Solitary borrelial lymphocytoma in adult patients. Wien Klin Wochenschr 2002;114:51523. Nadelman RB, Luger SW, Frank E, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in the treatment of early Lyme disease. Ann Intern Med 1992;117(4):27380. Nardelli DT, Callister SM, Schell RF. Lyme arthritis: Current Concepts and a Change in Paradigm. Clin Vaccine Immunol 2008;15(1): 2134. Nowakowski J, McKenna D, Nadelman RB, et al. Failure of treatment with cephalexin for Lyme disease. Arch Fam Med 2000;9:5637.
Borreliakardit
Manifestationen kan upptrda parallellt med erythema migrans eller neuroborrelios liksom som isolerad freteelse frn en vecka till flera mnader (medel fyra till sex veckor) efter det infekterande fstingbettet. Borreliakardit r i Europa ovanlig ven om den sanna incidensen av tillstndet r oknd d EKG sllan ingr i underskningen och tillstndet ofta r subkliniskt. Det vanligaste symtomet p borreliakardit r atroventrikulra ledningshinder/blockeringar ibland med snabba vxlingar mellan AV-block I, II och III. Kontrollerade behandlingsstudier saknas och sjlvlkningsfrekvensen frefaller hg, men klinisk erfarenhet och fallserier dr peroralt doxycyklin svl som intravenst bensylpenicillin eller ceftriaxon givits under 14 dagar har visat god effekt och prognos, ofta med ett mycket prompt svar vid insatt behandling. Referenser
Aberer E, Kahofer P, Binder B, et al. Comparison of a two- or three-week regimen and a review of treatment of erythema migrans with phenoxymetylpenicillin. Dermatology 2006;212:1607. Agger WA, Callister SM, Jobe DA. In vitro susceptibilities of Borrelia burgdorferi to five oral cephalosporins and ceftraxone. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:178890.
23
Skogman Hedin B, Neuroborreliosis in childhood. Linkpings universitet;2008. Linkping University Medical Dissertations no 1048. Steere AC, Schoen RT, Taylor E. The clinical evolution of Lyme arthritis. Ann Intern Med 1987;107:72531. Strle F, Preac-Mursic V, Cimperman J, et al. Azithromycin versus doxycycline for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. Infection 1993;21(2):838. Strle F, Ruzic E, Cimperman J. Erythema migrans: comparison of treatment with azithromycin, doxycycline and phenoxymethylpenicillin. J Antimicrob Chemother 1992;30(4):54350. Strle F, NAdelman RB, Cimperman J, et al. Comparison of culture confirmed erythema migrans caused by Borrelia burgdorferi sensu strict in New York State and by Borrelia afzelii in Slovenis. Ann Intern Med 2999;130(1):326.
Weber K, Preac-Mursic V, Neubert U, et al. Antibiotic therapy of early European Lyme borreliosis and acrodermatitis chronica atrophicans. Ann N Y Acad Sci 1988;539:32445. Weber K, Preac-Mursic V, Wilske B, et al. A randomized trial of ceftriaxone versus penicillin V for the treatment of early Lyme borreliosis. Infection 1990;18(2):916. Weber K, Wilske B, Preac-Mursic V, et al. Azithromycin versus penicillin V for the treatment of early Lyme borreliosis. Infection 1993;21(6):36772. Wormser GP, Ramanathan R, Nowakowski J, et al. Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003;138(9):697704. Wormser GP. Early Lyme Disease. N Engl J Med 2006;354:27942801. sbrink E, Olsson I, Hovmark A. Erythema chronicum migrans Afzelius in Sweden. A study of 231 patients. Zbl Bakt Hyg 1986;A236:22936.
Van der Linde MR. Lyme carditis:clinical characteristics of 105 cases. Scand J Infect Dis 1991;77(Suppl):814.
Laboratoriediagnostik vid borrelios

Bengt Wretlind, Karin Jung
Sammanfattning
Laboratoriediagnostiken vid infektioner orsakade av Borrelia burgdorferi sker framfr allt med kommersiella ELISA-kit med flagell eller C6-peptid som antigen. Problemen r sent upptrdande antikroppssvar, ospecifika IgM-reaktioner och kvarstende IgG-antikroppar hos patienter som tidigare haft borrelios. Bestmning av intratekala antikroppar br gras fr alla patienter med misstnkt neuroborrelios. Immunoblot har begrnsad anvndning i Sverige, men kan anvndas dr ELISA-kit gett oskra resultat. Odlingsmetoder har lg sensitivitet och har drfr ingen plats i klinisk diagnostik. Flera olika PCR-metoder har utvecklats, men ingen av dem har tillrcklig sensitivitet fr att vara kliniskt anvndbar, utom mjligen fr diagnostik av borreliaartrit.
Direktpvisning
Borrelia burgdorferi kan odlas i Barbour-Stoenner-Kelly medium frn kliniska prover eller fstingar (1,2). Strst knslighet har odlingen frn hudbiopsier, men odling frn likvor eller blod har lg sensitivitet. Odlingsmetoder har drfr ingen plats i den kliniska diagnostiken. Antigenpvisning eller histologiskt pvisande i vvnadsbiopsier har inte heller varit anvndbara metoder. Flera olika PCR-metoder att pvisa borrelia har beskrivits. Knsligheten vid hudbiopsier frn patienter med erytema migrans (EM) r cirka 70 %, men betydligt lgre vid analys av likvor frn patienter med neuroborrelios. Metoden kan anvndas fr analys av ledvtska vid misstnkt borreliaartrit (3).
noblot. De tidigaste ELISA-metoderna anvnde ett sonikat av bakterieceller som antigen. Korsreaktioner med andra bakterier gjorde att specificiteten blev lg. De nyare ELISAmetoderna (48) innebr en frbttring drfr att de anvnder renade antigener, antingen bakterieextrakt dr korsreagerande produkter tagits bort eller renade eller rekombinanta proteiner som flagell, OspC, VlsE alternativt dess peptid C6 eller olika kombinationer av dessa. Med ELISA bestms bde IgM och IgG-antikroppar. De vanligaste kommersiella ELISA-kiten i Sverige har flagell respektive VlsE/C6 som antigen. Det finns ett kit fr diagnostik av neuroborrelios baserat p capture-ELISA mot flagellprotein dr man jmfr andelen borrelia-specifika antikroppar i likvor och serum fr att pvisa intratekalt producerade antikroppar (9). I Western blot (immunoblot) anvnds helcellsantigen. Antigenerna separeras genom elektrofores, och verfrs till ett nitrocellulosamembran. Membranet behandlas sedan med patientserum och de antikroppar som bundits detekteras med sekundra antikroppar. CDC har faststllt kriterier fr tolkningen, som bygger p pvisande av vissa, specifika proteinband. De amerikanska kriterierna r inte tillmpliga i Europa, eftersom andra borreliavarianter finns i Europa (vanligast B. afzelii och B. garinii) n i USA (B. burgdorferi sensu stricto). Mer specifik immunoblot med rekombinanta proteiner och peptider finns nu tillgnglig kommersiellt. Dessa kit kan anvndas fr vissa utvalda fall dr den vanliga diagnostiken gett oskra resultat (10).
Serologi
Diagnostiken vid misstnkt borreliainfektion bygger p klinisk bedmning och serologi. Fr laboratoriets bedmning r det absolut ndvndigt att remissen innehller informa-
Indirekta metoder
De indirekta metoder som anvnds nu r olika varianter av ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) och immu-
24
tion om sjukdomsduration och viktigaste symtom. Antikroppssvaret vid borrelios fljer det vid andra infektionssjukdomar. Frst kommer IgM-svaret som fljs av IgG-svar. IgM-svaret kan st kvar i mer n ett r, och IgG-antikroppar kan ofta pvisas under flera r efter infektion. Diagnostiken kan i tidiga fall frbttras med ett konvalescentprov taget tv veckor eller mer efter det frsta provet. Det finns begrnsningar i den serologiska diagnostiken, som kan leda till falskt positiva eller negativa resultat: 1. Erytema migrans ger positiv serologi i endast hlften av fallen. Infektionen drabbar huvudsakligen huden, och det behvs bara ett ftal bakterieceller fr att ge symtom. Hos patienter med IgM-positiv erytema migrans ses inte heller alltid en vergng till IgG. 2. Patienter med neuroborrelios blir seropositiva inom fyra till sex veckor i 85 % av fallen och hos samtliga inom tta veckor (1). Isolerad IgM-aktivitet kan vara ospecifik p grund polyklonal B-cellsstimulering. Om IgM-reaktionen r ofrndrad i flera mnader utan IgG-svar rr det sig sannolikt om ospecifik reaktion. 3. IgG-antikroppar utan IgM i serumprover kan bero antingen p tidigare exposition eller p aktuell infektion hos en patient som tidigare haft borrelios, d testerna inte skiljer mellan aktuell eller tidigare genomgngen infektion. Tidig antibiotikabehandling kan avbryta eller frdrja antikroppsutvecklingen. 4. Det frekommer korsreaktioner mellan treponema pallidum och borrelia. Dr misstankar finns att IgG-positiv borreliaserologi kan bero p syfilis ska relevanta tester utfras. Vid borrelios r de ospecifika syfilistesterna (VDRL, RPR och WR) alltid negativa (1). Intratekal antikroppsproduktion utvecklas hos patienter med neuroborrelios. Vid misstnkt neuroborrelios r bestmning av antikroppar i likvor ndvndig fr diagnos. De intratekala antikropparna kan ofta pvisas tidigare n serumantikroppar. Patienter, som inte lider av neuroborrelios, men som r seropositiva p grund av kvarstende antikroppar efter tidigare infektion, saknar intratekal antikroppsproduktion. Intratekal antikroppsproduktion efter tidigare neuroborrelios str kvar under flera r efter behandling. Testen kan drfr inte anvndas som terapikontroll och kvarstende antikroppsproduktion mste beaktas vid misstanke om eventuellt nyinsjuknande i neuroborrelios. Tabell I. Frvntad sensitivitet vid olika manifestationer.
Klinik erythema migrans Lymfocytom meningit meningoradikulit myeloencefalit kardit akrodermatit artrit Sensitivitet fr borreliaserologi Provtagning rekommenderas inte d sensitiviteten endast r 2050 %. Igm och IgG, sensitivitet 70100 %. Intratekal antikroppsproduktion (positivt likvor/serumindex) vid neuroborrelios, sensitivitet 7090 %, efter 68 veckor 100 %. ofta bara IgG, sensitivitet 100 % Hga titrar, mnga band, inklusive sena antigen i Western Blot vid artrit och akrodermatit
Akrodermatit och borreliaartrit har alltid pvisbara IgGantikroppar i serum.
Borreliaserologi br inte utfras

Frekomst av ospecifika IgM-reaktioner eller kvarstende IgG- eller IgM-antikroppar efter tidigare infektioner gr att serologin har lgt prediktivt vrde hos patienter med allmnna symtom som trtthet. Eftersom serologin blir positiv frst efter symtomdebut r underskning inte meningsfull fr patienter som haft fstingbett men inte har symtom frenliga med borrelios. Vid erytema migrans r sensitiviteten cirka 50 % och diagnosen blir drfr klinisk i normalfallet. Serologi som behandlingskontroll r heller inte meningsfull drfr att antikroppar ofta kan pvisas lng tid efter behandlingen.
Alternativa strategier fr borreliaserologi

Idag finns i princip tv olika strategier fr borreliaserologi i bruk i Sverige. 1. ELISA-baserad diagnostik med IgM och IgG. Semikvantitativ test som ger mjlighet att pvisa serokonversion vid parade prover (akutprov + konvalescentprov) samt i viss mn titerfrndringar ver tid. Enstaka positivt prov r inte diagnostiskt men kan vid relevant frgestllning ge gott std fr diagnos. 2. Tvstegsstrategi, baserad p ett knsligt screentest (ruleout-test) och ett konfirmerande test, baserat p Western Blot eller Line Blot. Positivt screentest konfirmeras om frgestllningen r relevant. Frdelen med tvstegsfrfarandet r att Western Blot ger en mera hgupplsande information om det serologiska svaret och kan sortera bort ospecifik reaktivitet i IgM. Man kan ocks f bttre std fr diagnoserna borreliaartrit och akrodermatit. Western blot utfrs inte vid alla laboratorier. Referenser
1. Dessau RB, Bangsborg JM, Ejlertsen Jensen TP, et al. Laboratoriediagnostik af infektion forrsaget af Borrelia burgdorferi Ugeskr Lger 2006;168:28059. 2. Coulter P, Lema C, Flayhart D, et al. Two-year evaluation of Borrelia burgdorferi culture and supplemental tests for definitive diagnosis of Lyme disease. J Clin Microbiol 2005;43:50804. 3. Lebech AM. Polymerase chain reaction in diagnosis of Borrelia burgdorferi infections and studies on taxonomic classification. APMIS 2002;105(Suppl):140. 4. Hansen K, Hindersson P, Pedersen NS. Measurement of antibodies to the Borrelia burgdorferi flagellum improves serodiagnosis in Lyme disease. J Clin Microbiol 1998;26:33846. 5. Wilske B, Fingerle V, Schulte-Spechtel U. Microbiological and serological diagnosis of Lyme borrrelios. FEMS Immunol Med Microbiol 2007;49:1321. 6. Stanek G, Strle F. Lyme disease European perspective. Infect Dis Clin N Am 2008;22:3279. 7. Brouqui P, Bacellar F, Baranton G, et al. Guidelines for the diagnosis of bacterial tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin Microbiol Infect 2004;10:110832. 8. Tjernberg I, Krger G, Eliasson I. C6 peptide ELISA test in the serodiagnosis of Lyme borreliosis in Sweden. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 207;26:3742. 9. Hansen K, Lebech AM. Lyme neuroborreliosis: a new sensitive diagnostic assay for intrathecal synthesis of Borrelia burgdorferi-specific immunoglobulin G, A, and M. Ann Neurol 1991;30:197205. 10. Robertson J, Guy E, Andrews NA, et al. European multicenter study of immunoblotting in serodiagnosis of lyme borreliosis. J Clin Microbiol 2000;38:2097102.
Indikation fr borreliaserologi
Fr diagnostik av neuroborrelios behvs serum och likvorprov fr bestmning av intratekal antikroppsproduktion. Serumantikroppar kan ofta pvisas tv veckor efter symtomdebut men frst efter sex till tta veckor blir 100 % seropositiva.
25
Neuroborrelios hos vuxna och behandling

Eva Kindstrand
Diagnoskriterier och klinisk bild

Diagnostiska kriterier fr definitiv neuroborrelios r enligt europeisk konsensus; symtom talande fr neuroborrelios + lymfocytr liquorpleocytos + intratekal ak-produktion mot Borrelia burgdoferi (1). Fr att bekrfta en misstnkt neuroborrelios krvs sledes likvoranalys. Den kliniska bilden ansgs initialt vara lika skiftande som den vid syfilis. En stor dansk studie dr enbart patienter med definitiv neuroborrelios inkluderades visade dock att neuroborrelios ger ngra f karakteristiska neurologiska sjukdomsbilder (2) . En frdel med denna studie som omfattade 187 konsekutiva patienter med definitiv neuroborrelios r att samtliga serologiska analyser utfrdes p samma laboratorium. En mjlig begrnsning r att en del patienter med mycket tidig neuroborrelios sannolikt inte inkluderades i studien. Den vanligaste neurologiska manifestationen r: - Lymfocytr meningoradikulit med radikulitsmrtor som distinkt symtom. Smrtorna r typiskt migrerande, accentueras nattetid och pverkas ej av analgetika. Perifera pareser kan frekomma, mest frekvent facialispares som inte sllan r bilateral. I detta sammanhang skall pongteras att ensidig, isolerad facialispares hos vuxna utan associerade borreliossuspekta hudfrndringar eller meningoradikulitsymtom mycket sllan r uttryck fr neuroborrelios. Mer ovanliga kliniska manifestationer av neuroborrelios r: - Lymfocytr meningit utan radikulitsmrtor med trtthet, viktnedgng, ibland krkningar som dominerande symtom. - CNS-pverkan med myelitsymtom till exempel para- eller tetrapares, eller sllsynt encefalit/encefalomyelit med neuropsykiatriska symtom och progredierande neurologiska bortfall.
Behandling
Tidiga svenska studier visade att svl intravens behandling med bensylpenicillin (3) som peroral doxycyklinbehandling (4) r effektiva vid neuroborrelios. Ingen skillnad i behandlingseffekt kunde ses i en jmfrande studie mellan 14 dagars behandling med bensylpenicillin 3 g 4 intravenst och doxycyklin 200 mg 1 peroralt (5). Peroral doxycyklinbehandling har ven visat likvrdig effekt p liquorparametrar och klinisk frbttring, jmfrt med intravens ceftriaxonbehandling (6). Doxycyklin gavs i denna studie i dosen 200 mg 2, medianbehandlingstid tio dagar. Ceftriaxondosen var 2 g 1 med medianbehandlingstid 14 dagar. Fr att ta fram evidensbaserade riktlinjer fr behandling analyserade en internationell expertpanel 122 studier om behandling av neuroborrelios och behandling av kvarstende besvr efter given standardbehandling, s kallad post-Lyme syndrome (7). Rekommendationerna, publicerade 2007, grundas p de 37 studier som ansgs ge relevant information
och resultat som gick att utvrdera. Studierna graderades i klass IIV, efter evidenstyngd. Klass I-studie innebar randomisering och dubbelblindfrfarande vid vrdering av behandlingseffekt. Rekommendationerna graderades i fyra niver dr det fr rekommendationsgrad A krvdes minst tv samstmmiga klass I-studier. Betrffande neuroborrelios enligt de europeiska diagnoskriterierna gavs fljande behandlingsrekommendationer: - Parenteral behandling med bensylpenicillin, ceftriaxon och cefotaxim r sannolikt skra och effektiva behandlingar fr neuroborrelios utan och med CNS-engagemang (Rekommendationsgrad B). - Peroral doxycyklinbehandling r sannolikt en sker och effektiv behandling fr neuroborrelios utan CNS-engagemang (Rekommendationsgrad B). Betrffande post-Lyme syndrome: - Lngvarig antibiotikabehandling leder inte till frbttring vid kvarstende besvr efter behandlad neuroborrelios utan medfr potentiell risk fr biverkningar och rekommenderas drfr ej (Rekommendationsgrad A). Orsaken till att ngon grad A-rekommendation fr behandling ej kunde ges, var avsaknaden av behandlingsstudier klass I. En sdan studie har nu publicerats, i vilken 14 dagars behandling med doxycyklin peroralt 200 mg 1 har jmfrts med ceftriaxon intravenst 2 g 1 (8). Av de 102 patienter som fullfljde studien uppfyllde 71 kriterierna fr definitiv neuroborrelios. vriga patienter bedmdes ha mjlig neuroborrelios. Ingen skillnad i behandlingseffekt vad gller likvorkontroller och klinisk frbttring kunde ses mellan behandlingarna. Detta gllde ven fr undergruppen patienter med definitiv neuroborrelios. Inget fall av terapisvikt finns rapporterat vid behandling med bensylpenicillin, ceftriaxon eller doxycyklin vid de doser och behandlingstider som anvnts i studierna. Doxycyklin har anvnts i dosen 200 mg/dag eller 400 mg/dag i olika studier, bda med god effekt. Ingen jmfrande studie mellan de bda doserna finns publicerad.
Sammanfattning
Neuroborrelios ger ngra f definierade neurologiska sjukdomsbilder, med smrtsam meningoradikulit som den vanligaste manifestationen. Fr att skerstlla diagnosen krvs likvorunderskning. Studier har visat att svl doxycyklin peroralt som bensylpenicillin och ceftriaxon intravenst r effektiva behandlingar. Det finns inget vetenskapligt std fr lngvarig antibiotikabehandling av patienter med kvarstende besvr efter sedvanlig antibiotikaterapi. Referenser
1. Stanek G, OConnell S, Cimmino M, et al. European Union Concerted Action on Risk Assessment in Lyme Borreliosis: clinical case definitions for Lyme borreliosis. Wien Klin Wochenschr 1996;108(23):7417.
26
2. Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 19851990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992;115:399423. 3. Stiernstedt G. Tick-borne Borrelia infection in Sweden. Scand J Infect Dis 1985;45(Suppl):170. 4. Dotevall L, Alestig K, Hanner P, et al. The use of doxycycline in nervous system Borrelia burgdorferi infection. Scand J Infect Dis 1988;53(Suppl):749. 5. Karlsson M, Hammers-Berggren S, Lindquist L, et al. Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of Lyme neuroborreliosis. Neurology 1994;44(7):12037.
6. Borg R, Dotevall L, Hagberg L, et al. Intravenous ceftriaxone compared with oral doxycycline for the treatment of Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2005;37(67):44954. 7. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, et al. Practice parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007;69(1):91102. 8. Ljstad U, Skogvoll E, Eikeland R, et al. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2008;7(8):6905.
Borreliainfektion hos barn

Barbro Hedin Skogman, Rutger Bennet, Margareta Eriksson
Afzelius beskrev i brjan av 1900-talet hudmanifestationerna, och Arvid Wallgren p 20-talet en symtombild som pminner om neuroborrelios. Wallgren freslog ocks att sjukdomen, som frekom sommartid, kunde spridas med insekter. Snart efter introduktionen av penicillin i Sverige brjade man p frsk behandla erythema migrans med gott resultat. Vissa delar av Sverige r hgendemiska fr borrelios. I en studie frn sdra Sverige fann man en total rlig frekvens p 6080/100 000 med en topp mellan 514 rs lder. I en studie av neuroborrelios frn Stockholmsomrdet fann man en frekvens p 20/100 000 barn (1,2). Om man vill f en verblick ver litteraturen avseende borrelios (amerikansk benmning: Lyme borreliosis) r det viktigt att vara medveten om skillnader i sjukdomsmanifestationer mellan de bda sidorna av Atlanten. Det gller svl symtom (t.ex. utseende och duration av erythema migrans) som frdelning av symtomkomplex (mer ledbesvr i USA, mer neuroborrelios i Europa). Vad gller diagnostik finns ocks en skillnad liksom troligtvis vad gller prognos. Nr s r mjligt refereras i frsta hand i denna versikt till europeiska studier p barn (3,4). Diagnosen bygger p anamnes och statusfynd, kompletterade med serologi. Svar p behandling r ocks en pusselbit, men det r viktigt att vara medveten om att spontanlkning av ett annat tillstnd kan ske d man behandlar vad man tror vara en borreliainfektion. Den serologiska diagnostiken skiljer sig inte mellan barn och vuxna, men ngra synpunkter gllande barn r vrda att nmna. Antikroppssvar kan ta upp till sex veckor att utveckla. Barn har ofta sin primrinfektion och kan behva lngre tid n vuxna fr ett pvisbart svar. Samtidigt kommer barn till underskning tidigare efter symtomdebuten, vilket kan bidra till negativt svar eller ett svrtolkat IgM-svar. Tidigt insatt behandling hindrar ett serologiskt svar i senare taget blodprov. Fr att bekrfta diagnosen neuroborrelios krvs samtidigt tagna blod- och likvorprov. Att enbart ta ett blodprov betyder ofta att barnet sticks en gng i ondan. Borreliainfektion kan ge symtom frn hud, leder och nervsystem.
Hud
Erythema migrans r den vanligaste manifestationen. Multipla erytem frekommer hos 3 % (sdra Sverige), och r vanligast hos yngre barn, som samtidigt kan f lindriga generella symtom som feber, trtthet och vrk. Diagnosen r klinisk och behver ej bekrftas med serologi. Lymfocytom 7 % (i sdra Sverige) som huvudsakligen ses hos yngre barn r ovanligt, debuterar senare och kan vara svrt att kliniskt diagnostisera. Vid serologisk underskning finner man en IgG-stegring med eller utan samtidig IgMstegring. Behandling (se appendix II, sid 16) Vanligtvis ges penicillin V (pcV) vid enstaka erythema migrans. Det finns ingen placebokontrollerad studie hos barn, men i tre barnstudier frn Slovenien jmfrs pcV, amoxicillin, azitromycin och cefuroximeaxetil. Patientgrupperna omfattade 40 barn, totalt ingick 296 barn. De doser som anvndes var: pcV 62 mg/kg/d och amoxicillin 50 mg/ kg/d frdelat p tre doseringstillfllen i 14 dagar; samt azitromycin 2010 mg/kg/d en gng per dag i fem dagar. Ingen skillnad mellan grupperna kunde pvisas. Goda erfarenheter av tio dagars behandling av EM beskrivs ibland annat i en studie frn sdra Sverige och drfr har vi i Sverige valt en behandlingsrekommendation med pcV 2025 mg/ kg 3 i 10 dagar. Multipla erythema migrans och lymfocytom krver intensivare antibiotikabehandling med hgre koncentrationer under ngot lngre tid (14 dagar), varfr amoxicillin, som har bttre farmakokinetiska egenskaper n pcV, rekommenderas (5). Prognos Prognosen r god men en viss procent progredierar eller har redan progredierat till artrit respektive neuroborrelios trots behandling. I rapporterade material ver neuroborrelios respektive artrit om cirka 100 barn uppges tv till tre barn vara behandlade fr EM.
27
Leder
Artrit r mera sllsynt i Europa n i USA. I en tysk multicenterstudie fann man en rsfrekvens p 4/100 000 barn som dr var obetydligt lgre n frekvensen av neuroborrelios (6). D tillstndet vanligtvis behandlas i ppen vrd i Sverige r det svrt att f en uppfattning om frekvensen hr. I den sydsvenska studien fann man 2/100 000. I motsats till hudfrndringar och neurologiska symtom som varit knda i Europa under sedan brjan av 1900-talet, tycks artriter fr frsta gngen uppmrksammats i USA omkring 1970. Steere beskriver d 39 barn, varav mnga haft fregende erythema migrans och upprepade episoder av ledsvullnad, hos majoriteten monoartikulra i knled. Attackerna av ledsvullnad varar hgst fyra veckor men skiljer sig i vrigt inte ifrn JCA. Bland dessa 39 barn kan man notera att fyra hade positiv R A-faktor och att flera var syskon, varfr genetiska faktorer kan ha haft betydelse (7). I en senare studie av 49 barn (som troligen innehller vissa av de tidigare beskrivna) beskrevs naturalfrloppet under ett till tta r efter insjuknandet utan behandling. De regelbundna attackerna av ledsvullnad avtog successivt efter fyra r men fortsatte hos en tredjedel upp till tio r (8). Tre olika typer av ledbesvr finns beskrivna hos barn, akut insjuknande, skovvis ledsvullnad av kort duration och mer kroniska besvr med en duration p minst tre mnader. Frdelningen av typerna anses skilja sig mellan Europa och USA. Med all sannolikhet beror dock dessa skillnader ocks p hur man samlat patientmaterial, till exempel om det gjordes pro- eller retrospektivt, p en allmn mottagning eller p en barnreumatologmottagning. Alla har serologiskt pvisbara IgG-antikroppar fr borrelia. Frn USA har ocks Gerber beskrivit 90 barn med upprepade episoder men bedmer att bara 2 % utvecklar kronisk artrit (9). I en europeisk multicenterstudie av 62 prospektivt inkluderade barn med episodisk artrit upplevde sig 18 % redan vid inklusionen ha kronisk artrit. (13 % hade positiv ANA). Trots antibiotikabehandling frblev 30 % symtomatiska (6). Behandling (se appendix II, sid 16) Nr det gller behandling av artrit finns placebokontrollerad studie p vuxna som visar en 50-procentig utlkning med aktiv behandling, ingen utlkning sgs hos placebobehandlade (10). Hos barn finns endast en studie dr de flesta fick parenterala betalaktamantibiotika, enstaka barn en stor samling olika antibiotika. Man fann utlkning hos 76 %, man angav ingen skillnad mellan olika behandlingstyper (11). Det finns ingen studie som har jmfrt intravens och peroral behandling, det finns heller ingen studie av behandlingstidens lngd. Den allmnt vedertagna tiden p tre veckor sammanfaller med den som rekommenderas fr behandling av annan septisk artrit hos barn. Pfallande ofta anger man att barnen tillfrisknat frst efter mer n en behandlingsomgng. Erfarenhetsmssigt rekommenderas i Sverige amoxicillin alternativt doxycyklin i tre veckor. Prognos Nr det gller bedmning av prognosen i de ovan refererade studierna har man inriktat sig p kroniska kvarstende besvr som d frekommer i varierande frekvens frn 230 %. I den
frsta studien har man dock troligtvis inte brytt sig om temporrt terkommande besvr medan man eventuellt i den senare studien har rknat med de som sekvele.
Neurologiska symtom
Neuroborrelios r betydligt vanligare i Europa n i USA. I Stockholmsomrdet fann vi under en tvrsperiod en frekvens p 20/100 000 och r och i studien frn Sydsverige rapporteras 15/100 000 (1,2). Symtom Mnga av symtomen vid neuroborrelios r ospecifika, och i prospektiva studier visar sig mer n hlften av patienterna som initialt inkluderas ej uppfylla diagnoskriterierna. Det mest specifika symtomet r facialispares, och ett barn i borreliaendemiskt omrde som utvecklar symtomet under sommarhalvret har sannolikt neuroborrelios. Facialispares frekommer med eller utan andra symtom. Andra symtom kan frekomma i veckor innan debuten av facialispares. I Stockholmsomrdet fann vi att cirka 50 % av barnen med neuroborrelios hade facialispares varav 25 % som enda symtom. Barn med isolerad facialispares har trots avsaknad av riga symtom ofta en lymfocytr meningit (det vill sga 5 106/L varav poly < 15 %). Bland mer ospecifika neurologiska symtom dominerar trtthet, dlig aptit, viktnedgng, nacksmrtor, huvudvrk. Nackstelhet r ovanlig. Andra ofta ej lika omskrivna symtom r smnsvrigheter, irritabilitet, yrsel, gonmuskelpares. Sllsynt r ataxi, pseudotumor, stroke, hrselnedsttning. Ytterligare en sjukdomsbild r mer lik en akut febril infektion och kan vara svr att skilja frn en virusmeningit. Symtomdurationen innan man sker sjukvrd r emellertid oftast lngre, och i CSF finner man cellstegring med en mononukler vervikt av en grad som r ovanlig vid virusetiologier (med undantag fr varicella). Laboratorieunderskningar Vid lumbalpunktion finner man kat antal mononuklera celler (det vill sga 5 106/L varav mono > 85 %), oftast normala socker och laktat samt ett protein som kan vara normalt vid kort anamnes men frhjt vid lng anamnes. Diagnosen bekrftas med positiv serologi och pvisande av intratekal antikroppsproduktion. Under ett r undersktes vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus 267 barn med misstanke om neuroborrelios. Hos samtliga togs samtidigt blod- och likvorprov. Som synes i Tabell I var IgG-stegring sllsynt vid andra tillstnd n neuroborrelios. En isolerad IgM-stegring var dremot vanlig ven utan borreliainfektion, och frekom hos 25 % av alla underskta barn. Hos dem som uppfyllde vriga kriterier p neuroborrelios frekom en isolerad IgM-stegring i blodet hos 23 %. Dessa barn hade kort anamnes och insjuknade under sommaren. Isolerad IgM-stegring hade en specificitet p 80 % och ett positivt prediktivt vrde p endast 50 %. Avsaknad av alla serologiska markrer hade dremot ett negativt prediktivt vrde p 97 % (12). Behandling (se appendix II, sid 16) Betalaktamantibiotika (penicillin, cefalosporin) och doxycyklin r effektiva vid neuroborrelios. I praktiken har ceftri-
28
axon blivit det intravensa preparat som anvnds d det kan ges i ambulant behandling en gng per dygn. Doxycyklin r effektivt mot NB och dokumentation finns fr barn ldre n tta r. I FASS anges att doxycyklin ej ska ges till barn yngre n tta r p grund av att det inlagras i skelettet och kan ge missfrgning av tnder. Alla varningar av denna typ r just nu freml fr versyn inom EMEA och kan komma att ndras. I avvaktan p detta lmnas en kort sammanfattning av litteraturen och nuvarande kunskapslge. Tetracyklin upptcktes i slutet av 1940-talet, det vill sga strax efter att penicillin hade brjat anvndas mer allmnt. D preparatet hade ett bredare spektrum kom det snabbt att anvndas vid flera olika tillstnd hos nyfdda liksom under graviditet (13). Snart rapporterades om biverkningar i form av inlagringar i skelett, dentin och emalj. D kalcium hela tiden omlagras i skelettet var skelettmissfrgningen en vergende biverkan. Samma omsttning sker ej i tnder varfr frndringen kom att bli permanent med frst en gulfrgning som vid inverkan av solljus frvandlades till en brun/ gr frg. Omfattningen av frndringen berodde p tidpunkten fr exponering liksom kumulerad dos. Nr det gller synlig missfrgning av permanenta tnder rr det sig om ldersspannet fyra mnader till fem r (14). Doxycyklin, det tetracyklinpreparat som anvnds i dag, har ansetts ha frre biverkningar, bland annat p grund av lgre bindningsaffinitet till kalcium. Vid genomgng av litteraturen visar det sig att minst tv tidiga studier ej r relevanta, d barnen undersktes innan exponerade tnder hade brutit fram. Senare studier omfattar tio respektive 31 barn behandlade med normaldos under fem till tio dagar, och man fann dr ingen statistiskt signifikant skillnad vad gller tandmissfrgning. Medelldern fr barnen vid behandlingsstart var fyra till fem r (15,16). Troligtvis kan man frn dessa tv studier dra slutsatsen att behandling ned till fyra till fem rs lder innebr en mycket liten risk fr tandmissfrgning. Hos barn yngre n fyra r br man dock tills vidare vga risk mot nytta. I en metaanalys drar man slutsatsen att behandling inte behver utstrckas lngre tid n 14 dagar (17). I Stockholmsomrdet och i sydstra Sverige har vi med god effekt anvnt tio dagar (1,18). Prognos Som antytts i inledningen r naturalfrloppet vid borreliainfektion i allmnhet gynnsamt. Detta har ocks beskrivits i ngra tidiga studier dr diagnosen dock ej verifierats utan frmodats (facialispares sommartid). Symtom efter en genomgngen borrelia (liksom mnga andra CNS-infektioner) har dock rapporterats frekomma i olika omfattning, srskilt vad gller facialispares. Antibiotikabehandling ger en snabb symtomlindring men frndrar inte lngtidsprognosen hos barn. Lkningen fortstter ven efter det att den etiologiska behandlingen avslutats. I en studie avseende 203 barn kunde vi slunda visa att vid behandlingens slut 58 % och efter tv mnader 92 % upplevde sig som botade. I en prospektiv studie med telefonintervju frn Linkping fann man att endast 21 % upplevde sig botade inom en vecka men 75 % efter ytterligare en till tv veckor (1,18).
Vid studier av den mer lngsiktiga prognosen har ofta subjektiva symtom och objektiva fynd blandats. De objektiva fynden vid facialispares utgr en stor del av rapporterade kvarstende besvr (19,20). I studien ovan med 58 % lkning var andelen hos dem med facialispares endast 2442 %. Man har vid lngtidsunderskningar funnit att cirka 1020 % har kvarstende besvr vilket dessutom kunnat bekrftas med neurofysiologi (19,20). I en studie kunde vi visa att subjektiv symtomlindring inte alltid korrelerade till neurofysiologiska fynd. Patienter och frldrar har varierande tolerans vad gller en sned mungipa, och en kvarstende ltt facialispares syns bttre d barnet r trtt eller infekterat. Detta kan vara bidragande orsaker till de motsgande lkningssiffrorna (19). Andra kvarstende symtom som nmnts r huvudvrk, trtthet och koncentrationssvrigheter efter behandlad neuroborrelios. Man har i USA talat om post-Lyme syndrome men helt tagit avstnd frn benmningen kronisk borrelios. Inga vetenskapliga belgg finns fr att dessa symtom blir frbttrade av lngre eller upprepade antibiotikakurer. I ovan nmnda studie frn Linkping omfattande 117 barn, fann man efter sex mnader kvarstende problem (ssom huvudvrk och trtthet) hos 20 %, vilket var lgre n de 38 % som man fann hos en slumpvis vald kontrollgrupp. I en studie frn Blekinge omfattande 40 barn fann man besvr hos cirka 15 % efter fem r (21). I Stockholmsomrdet har vi med frgeformulr fljt dels 240 barn med CNS-symtom (varav 70 med borreliainfektion och 170 med andra infektioner) efter tv r, dels 203 barn efter fem r. I den frsta studien uppgav mer n hlften oberoende av grunddiagnos att man haft symtom i ver en mnad dr huvudvrk frekom hos 1/4 och trtthet hos knappt 1/3. Ingen skillnad frelg mellan de som haft borreliainfektion, skt fr huvudvrk eller haft en verifierad virusmeningit. I den andra studien upplevde sig 85 % som friska men endast 66 % som helt symtomfria. Frutom 8 % med rest efter facialispares frekom huvudvrk hos 10 %, koncentrationssvrigheter eller andra neurologiska symtom hos 6 %. Frn USA, dr kliniska symtom som tidigare framgtt skiljer sig frn de i Europa, har man rapporterat liknade siffror tv till fyra r efter genomgngen borreliainfektion med olika symtom. I dessa studier ville man i frsta hand studera tillkomst av senare symtom. I en studie lt man 20 barn med matchade kontroller genomg neuropsykologisk testning och fann d ingen skillnad mellan de bda grupperna. Tabell I. Resultat av serologisk underskning, Astrid Lindgrens Barnsjukhus 20002001.
klinisk diagnos Positiv serum och Csf (pos index) 45 Positiv Igm serum, negativ Csf 14 10 Positiv IgG serum, negativ Csf 1 1 negativ serum och Csf 4 46 10
neuroborrelios 64 viral meningit entero 57 annat 10 Cns-infektion encefalit adem GB 14 akut infektion normal Csf 37 Huvudvrk normal Csf 40 annan neurologi 19
3 7 12 2 1 1
10 29 27 17
29
Referenser
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Thorstrand C, Belfrage E, Bennet R, et al. Successful treatment of neuroborreliosis with ten day regimens. Pediatr Infect Dis J 2002;21:11425. Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, et al. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med 1995;333:131924. Sood Sunil K. What we have learned about Lyme borreliosis from studies in children. Wien Klin Wochenschr 2006;118:63842. Feder HM Jr. Lyme disease in children. Infect Dis Clin N Am 2008;22:31526. Strle F, Maraspin D, et al. Treatment of borrelial lymphocytoma. Infection 1996;24:826. Huppertz H-I, Karch H, Suschke H-J, et al. Lyme arthritis in European children and adolescents. Arthritis Rheum 1995;38:3618. Steere A, Malawista S, Snydman D, et al. Lyme arthritis. An epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three Connecticut communities. Arthritis Rheum 1977;20:717. Szer I, Taylor E, Steere A.The long-term course of Lyme arthritis in children. N Engl J Med 1991;325:15963. Gerber MA, Zemel LS, Shapiro ED. Lyme arthritis in children: Clinical epidemiology and long-term outcomes. Pediatrics 1998;102:9058. Stere AC, Green J, Schoen RT, et al. Successful parental penicillin therapy of established Lyme arthritis. N Engl J Med 1985;312:86974. Bentas W, Karch H, Huppertz H-I. Lyme arthritis in children and adolescents: Outcome 12 month after initiation of antibiotic therapy. J Rheumatol 2000;27:202530. Bennet R, Lindgren B, Zweygberg Wirgart. Borrelia antibodies in children evaluated for Lyme neuroborreliosis. Infection 2008;36:4636.
13.
14.
15. 16. 17.
18.
8. 9. 10. 11.
19. 20.
21.
Demers P, Fraser D, Goldbloom RB, et al. Effects of tetracyclines on skeletal growth and dentition: A report by the nutrition Committee of the Canadian Paediatric Society. Canad Med Ass J 1968;99:849. Grossman ER, Walchek A, Freedman H. Tetracyclines and permanent teeth: the relation between dose and tooth color. Pediatrics 1971;47(3):56770. ME, Lockhary P, Williams WT. Doxycycline and staining of permanent teeth. Lochary Pediatr Infect Dis 1998;17:42931. Volovitz B, Shkap R, Amir J, et al. Absence of tooth staining with doxycyline treatment in young children. Clin Petriatr 2007;46:121. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, et al. Practice parameter: Treatment of nervous system Lyme disease (an evidenced-based review). Neurology 2007;69:11. Hedin Skogman B, Croner S, Nordwall M, et al. Lyme neuroborreliosis in children. A prospective study of clinical features, prognosis and outcome. Pediatr Infect Dis J 2008;27:108994. Bagger-Sjbck D, Remahl S, Ericsson M. Long-term outcome of facial palsy in neuroborreliosis. Otol Neurotol 2005;26;7905. Skogman BH, Croner S, dkvist L. Acute facial palsy in children a 2-year follow-up study with focus on Lyme Neuroborreliosis. Int J Ped Oto-Rhino-Laryngology 2003;67:597602. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein K, et al. 5-y follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002;34:4215.
12.
Samtliga nummer av Information frn Lkemedelsverket 20012009 finns p www.lakemedelsverket.se
30
Frekommer kronisk borreliainfektion?

Susanne Stiernstedt, Mats Karlsson
Vldefinierad sjukdomsbild
Studier p vldokumenterade fall av borreliainfektion i form av erythema migrans, neuroborrelios, borreliaartrit och akrodermatit visar god effekt av antibiotikabehandling i tio dagar till tre veckor. Lngtidsuppfljning av dessa patientgrupper visar att alla patienter frbttras, en majoritet utan restsymtom, och att terfall efter behandling i regel inte frekommer utom vid borreliaartrit (110). Det finns dock inte skra belgg fr att detta beror p kvarvarande infektion. ven studier p obehandlade patienter med erythema migrans och neuroborrelios visar hg spontanlkning (11,12). Antikroppssvaret efter genomgngen borreliainfektion kan kvarst under lng tid och betyder inte att smittmnet finns kvar (1315). Vid rekommenderad behandling till patienter med skerstlld borreliainfektion r terapisvikt mycket ovanligt. I de fall nr man givit penicillin till patienter med erythema migrans som dessutom haft symtom p nervsmrtor och huvudvrk kan detta givetvis ge terapisvikt. Penicillin per os r inte tillrcklig behandling i dessa fall utan behandling med doxycyklin per os, ceftriaxon eller PcG mste ges. Kronisk sjukdom, i betydelsen infektion som pgr under mnader till r, frekommer vid manifestationer som till exempel neuroborrelios, artrit och akrodermatit. ven hos dessa patientgrupper ger antibiotikabehandling under tv till tre veckor mycket god symtomlindring och sjukdomens fortsatta frlopp stoppas upp.
och mste stllas i relation till kontrollerade studier med vl karaktriserade patientmaterial. Ngra kontrollerade studier med vldokumenterade patientfall, som motiverar lngvarig antibiotikabehandling har inte publicerats.
Studier angende lngtidsbehandling

Det finns fyra kontrollerade studier frn USA, som beskriver lngvarig antibiotikabehandling vid kvarstende symtom efter behandlad borreliainfektion, s kallad post-Lyme disease syndrom. I tre av dessa fann man ingen skillnad i behandlingsgruppen jmfrt med kontrollgruppen. I en av studierna pvisades minskad trtthet i behandlingsgruppen, men kognitiva symtom pverkades inte (2023). I en finsk placebokontrollerad studie sg man inget ytterligare vrde av att frlnga antibiotikabehandlingen utver tre veckor vid spridd borreliainfektion (24).
Borreliainfektion i Sverige
Det r viktigt att notera att i USA frekommer bara B. burgdorferi sensu stricto medan i Sverige finns alla tre humanpatogena subspecies. De olika subspecies ger upphov till delvis olika sjukdomsbilder. I Sverige, dr borreliainfektion under ssong r vanlig i stora delar av landet (25), har flera kliniska uppfljningsstudier genomfrts (210,1315). Dessa visar god effekt av rekommenderad antibiotikabehandling. Ofta ses en successiv minskning av symtom ver veckor till flera mnader. Nedan redovisas ngra av dessa svenska studier som std fr de svenska behandlingsrekommendationerna.
Behvs lngvarig antibiotikabehandling av borreliainfektion?

Mot bakgrund av enstaka fall av terapisvikt och kvarstende restsymtom har sjukdomsbegreppet kronisk borreliainfektion (Chronic Lyme Disease) beskrivits och anammats av en del lkare och patienter bde i USA och i Europa sedan 1990-talet. Lngvarig behandling med antibiotika intravenst och/eller peroralt har brjat anvndas. Detta synstt har ftt kad spridning och speciella kliniker dr lngvarig antibiotikabehandling ges eller initieras har uppsttt. Borreliaspiroketen har jmfrts med andra mikroorganismer till exempel mykobakterier dr lngvarig behandling ges. En jmfrelse av behandling av andra spiroketorsakade infektionssjukdomar r mer logisk. Som exempel r standardbehandling vid syfilis antibiotikabehandling under tv till fyra veckor (16). Som std fr lngvarig behandling har hnvisats till enstaka studier som visat cystformer av borrelia hos patienter och fallbeskrivningar dr man kunnat odla fram spiroketer hos patienter efter behandling (17,18). Det finns ven ngra f publikationer dr man sett symtomfrbttring efter lngvarig antibiotikabehandling hos fall med ospecifik sjukdomsbild och utan kontrollmaterial (19). Dessa och liknade studier har tagits till intkt fr att antibiotikabehandling under tv till tre veckor r otillrckligt vid borreliainfektion. Den kliniska betydelsen av enstaka rapporter r svrvrderad
Svenska uppfljningsstudier
Erythema migrans Mer n 700 vuxna patienter med erythema migrans, diagnostiserade mellan 19921993, fljdes upp retrospektivt efter fem r. Alla hade antibiotikabehandlats enligt svenska rekommendationer, 80 % med penicillin V. Majoriteten av patienterna frbttrades helt och hllet. Ingen hade utvecklat tecken p senmanifestation av borreliainfektion ssom neuroborrelios. Vid uppfljningen rapporterade 16 % av patienterna nya symtom, detta utgjordes framfr allt av ledvrk (8 %). Detta motsvarade frekvensen av ledvrk i en kontrollpopulation (2). Neuroborrelios I en behandlingsstudie, med ettrsuppfljning, jmfrdes tv veckors behandling med intravenst penicillin (PcG) med oralt doxycyklin hos vuxna patienter med neuroborrelios inkluderade mellan 1987 och 1990. Totalt inkluderades 23 patienter i PcG-gruppen och 31 patienter i doxycyklingruppen. Alla patienter hade kliniska symtom frenliga med neuroborrelios ssom subakut meningit, meningoradikulit, eller encefalomyelit, pleocytos och antikroppar mot B. burgdorferi i serum, likvor eller bde och eller positiv likvorodling. Alla patienter frbttrades under och efter behand-
31
lingen. Under uppfljningstiden, som var ett r fr 51 av patienterna, sgs en successiv minskning av samtliga symtom. Efter ett r hade sex av 51 patienter sequelae i form av neurologiska restsymtom hos fem patienter och nerv/muskelvrk hos en patient. Ingen frsmring eller terfall sgs (3). I en svensk retrospektiv studie fljdes patienter med neuroborrelios upp efter fem r. I studien ingick bde vuxna och barn. Patienterna hade behandlats fr neuroborrelios mellan 19921993. Av 130 patienter med strikta kriterier fr neuroborrelios, ssom typiska kliniska symtom, utlkt eller pgende erythema migrans, lymfocytr pleocytos och serokonversion eller intratekal antikroppsproduktion mot B. burgdorferi, fullfljde 114 patienter studien med uppfljning efter fem r. Alla patienter frbttrades under och efter behandlingen, som utgjordes av PcG (n = 53), peroralt doxycyklin (n = 41), PcG fljt av peroralt doxycyklin (n = 15) eller andra antibiotika (n = 5). Fullstndig utlkning sgs hos 86, 75 %, av patienterna varav en majoritet hade tillfrisknat inom sex mnader. Hos 28 patienter, 25 %, med sekvele rapporterade endast 14 patienter, 12 %, kvarstende restsymtom som pverkade det dagliga livet. Exempel p sekvele utgjordes av partiell facialispares, parestesier och ataxi. Inga terfall rapporterades under uppfljningstiden p fem r. Studien visade att om behandlingen gavs inom 30 dagar frn symtomdebut var frekvensen av restsymtom lgre n om behandlingen sattes in efter mer n 30 dagar (4). I ytterligare en retrospektiv uppfljningstudie, 1997, studerades det kliniska utfallet hos 69 patienter som hade behandlats med peroralt doxycyklin fr neuroborrelios i tio dagar till fyra veckor mellan ren 19881995. En majoritet, 56 patienter, hade behandlats i tv veckor. Definitionen av neuroborrelios var klinisk bild i form av subakut meningit, meningoradikulit eller encefalomyelit, pleocytos och borreliaantikroppar i blod och/eller likvor eller erythema migrans som fregtt de neurologiska symtomen. Endast patienter som ursprungligen hade fljts till utlkning eller mer n ett r inkluderades i uppfljningen 1997. Alla patienter frbttrades under och efter antibiotikabehandlingen. Av 69 patienter var 56 patienter besvrsfria efter ett r, majoriteten hade lkt inom sex mnader. Sekvele sgs hos de resterande 13 patienterna, 19 %. Restsymtomen utgjordes av partiell facialispares (n = 7), hrselnedsttning (n = 1), partiell oculomotoriuspares (n = 1), lokaliserat knselbortfall (n = 1), partiell peroneuspares (n = 1), ataxi + blindhet (n = 1) och minnessvrigheter (n = 1). Sex av de 69 patienterna erhll ny antibiotikabehandling p grund av kvarstende symtom under den akuta fasen, men inte i ngot fall kunde behandlingssvikt pvisas. Vid uppfljningen 1997, det vill sga tv till nio r senare, hade ingen patient utvecklat nya symtom frenliga med borreliainfektion. De 13 patienterna med sekvele efter ett r rapporterade samma restsymtom vid uppfljningen (5). I en prospektiv uppfljningstudie p barn med sker eller mjlig neuroborrelios diagnostiserade mellan 2000 och 2005 jmfrdes det kliniska utfallet sex mnader efter behandling med en kontrollgrupp. Hos patienter med sker neuroborrelios sgs typisk klinisk bild, pleocytos och intratekal antikroppsproduktion mot B. burgdorferi. Vid mjlig neuroborrelios hade patienterna typisk klinisk bild, pleocytos men inga borreliaantikroppar i likvor. Drygt hlften hade
borreliaantikroppar i serum. Behandlingen som hade getts var ceftriaxon (n = 62), PcG (n = 5) och peroralt doxycyklin (n = 51). Vid uppfljningen hade 105 av 118 patienter, 89 %, lkt ut helt och hllet medan 13 patienter, 11 %, hade sekvele. I nio fall sgs partiell facialispares. Ingen patient rapporterade progress eller terfall. Ospecifika symtom ssom huvudvrk och trtthet var vanligare i kontrollgruppen (6). Borreliaartrit Nr det som vi idag vet r borreliainfektion frst beskrevs, var det i form av terkommande korta attacker av ledinflammationer i stora leder framfr allt i knleden. En anhopning av fall, 39 barn och tolv vuxna, sgs i och omkring det lilla samhllet Lyme i Connecticut. En fjrdedel av patienterna hade noterat ett fregende utslag, erythema migrans. Artrit som manifestation av borreliainfektion r vanligt i USA, medan det frfaller mindre vanligt i Sverige. I den sydsvenska epidemiologiska studien frn brjan av 1990-talet sgs 7 % av patienterna med borreliainfektion ha artrit (25). I hgendemiska omrden r siffran hgre (8). F svenska studier om borreliaartrit och uppfljning efter behandling r publicerade (7,8,15). I en screeningstudie med borreliaserologi p barn med ledinflammation befanns tio av 300 patienter vara seropositiva mot B. burgdorferi ren 19861988. En majoritet hade mycket hga titrar. Den kliniska bilden stmde vl verens med Lyme arthritis, med symtom i form av recidiverande mono- eller oligoartrit oftast med engagemang av knleder. Andra orsaker till ledinflammation hade uteslutits. Symtomdurationen fre behandling var frn en mnad till tv r. Alla antibiotikabehandlades, nio med PcG i tio dagar och en patient med oralt doxycyklin i 30 dagar. Av de tio patienterna blev tta patienter symtomfria efter frsta antibiotikabehandlingen och visade inga terfall under ett till tvrsuppfljning. De tv andra patienterna, som bda hade behandlats med intraartikulra steroider innan korrekt diagnos stlldes, fortsatte ha attackvis terkommande ledsvullnader efter initial antibiotikabehandling. En av dessa tv patienter behandlades med oralt doxycyklin fljt av oralt penicillin under flera mnader utan kliniskt svar. Patienten frbttrades efter tv veckors behandling med ceftriaxon, som gavs ett r efter frsta antibiotikabehandlingen och hade inga terfall under en uppfljningstid av 1,5 r. Den andra patienten erhll upprepade antibiotikabehandlingar inklusive ceftriaxon, men blev symtomfri frst efter synovektomi 15 mnader efter frsta antibiotikabehandlingen (7). I en serologisk uppfljningsstudie p patienter med bland annat borreliaartrit studerades ven det kliniska utfallet efter behandling. I studien inkluderades 20 patienter, elva barn och nio vuxna mellan ren 19861991. Alla hade klinisk bild frenlig med Lyme arthritis, positive borreliaserologi oftast med hga titrar och andra orsaker till ledinflammation var exkluderade. Patienterna hade haft symtom mellan 2,5 veckor till tre r fre diagnos. Patienterna behandlades med PcG 1014 dagar (n = 12), med PcG 1014 dagar fljt av oralt doxycyklin i tv veckor (n = 3), med i.v. cefuroxim i tv veckor fljt av oralt doxycyklin i tv veckor (n = 1) och med oralt doxycyklin i tv till fyra veckor (n = 4). Fyra patienter behandlades med antibiotika mer n en gng p grund av fortsatta symtom. Uppfljningstiden var sex mnader till
32
fem r, median 3,5 r. Alla patienterna frbttrades och efter sist givna behandlingen var 19 av 20 patienter helt symtomfria, medan en patient med den kortaste uppfljningstiden, sex mnader, fortfarande hade terkommande ledsvullnad (15). I en annan svensk studie utfrdes borreliaserologi p personer i ett hgendemiskt omrde och samtidigt fick dessa besvara ett frgeformulr om ledbesvr. Av 90 seropositiva personer angav 34 personer ledbesvr och diagnosen borreliaartrit stlldes hos elva p samma grunder som ovanstende studier. Symtomen med terkommande ledsvullnader hade varat mellan 116 r innan diagnos och behandling. Alla patienter frbttrades. Hos nio av elva patienter sgs fullstndig utlkning. Dessa hade behandlats med oralt doxycyklin i tre veckor och tv av dessa patienter erhll tillgg med PcG. Uppfljningstiden hos dessa nio patienter var sju till tolv mnader utan tecken p relaps. De andra tv patienterna var frbttrade men hade fortsatta symtom med terkommande ledinflammation som hos en av dessa frbttrades efter synovektomi (8). Akrodermatit I en studie fljdes patienter med akrodermatit, (n = 47), dr majoriteten hade underliggande perifer neuropati. Uppfljningstiden var sex mnader till 4,5 r efter behandling. Antibiotikabehandlingen bestod av PcG i tv veckor fljt av oralt doxycyklin i tv veckor (n = 11), cefuroxim intravenst i tv veckor fljt av doxycyklin i tv veckor (n = 10) eller oralt doxycyklin i tre veckor (n = 26). Sex mnader efter behandlingen hade hudfrndringarna frsvunnit hos 40 av de 47 patienterna, 85 %. De neurologiska symtomen frsvann eller minskade. Hos 15 patienter med frbttring fanns kvarvarande symtom i form av smrta (n = 4), parestesi (n = 4) och domningar (n = 7). Studiens design var inte gjord fr att jmfra de olika behandlingsregimerna men ngon skillnad i grupperna sgs inte (10).
Referenser
1. sbrink E, Olsson I, Hovmark A. Erythema chronicum migrans Afzelius in Sweden: A study of 321 patients. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A 1986;263:22936. Bennet L, Danell S, Berglund J. Clinical outcome of erythema migrans after treatment with phenoxymethyl penicillin. Scand J Infect Dis 2003;35:12931. Karlsson M, Hammers-Berggren S, et al. Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of Lyme neuroborreliosis. Neurology 1994;44:12037. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein K, et al. 5-y Follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002;34:4215. Karkkonen K, Hammers Stiernstedt S, Karlsson M. Follow-up of patients treated with oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2001;33:25962. Skogman BH, Croner S, Eknefelt M, et al. Lyme neuroborreliosis in children a prospective study of clinical outcome and prediction of diagnosis. Ped Inf Dis J. Hammers-Berggren S, Andersson U, Stiernstedt G. Borreliaarthritis in Swedish children: clinical manifestations in 10 children. Acta Paediatr 1992;81:9214. Berglund J, Hansen BU, Eitrem R. Lyme arthritis A common manifestation in a highly endemic area in Sweden. J Reumatol 1995;22:695701. Olsson I, sbrink E, von Stedingk M, et al. Changes in Borrelia burgdorferi serum IgG antibody levels in patients treated for acrodermatitis chronica atrophicans. Acta Derm Venereol 1994;74:4248. Kindstrand E, Nilsson BY, Hovmark A, et al. peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans effect of treatment. Acta Neurol Scand 2002;106:2537. Steere AC, Schoen RT, Taylor E. The clinical evolution of Lyme arthritis. Ann Intern Med 1987;107:72531. Kruger H, Reuss K, Pulz M. Meningoradiculitis and encephalomyelitis due to Borrelia burgdorferi: a follow-up study of 72 patients over 27 years. J Neurol 1989;236:3228. Hammers-Berggren S, Hansen K, Lebech AM, et al. Borrelia burgdorferi-specific intrathecal antibody production in neuroborreliosis. A follow-up study. Neurology 1993;43:16975. Hammers-Berggren S, Lebech AM, Karlsson M, et al. Serological follow-up after treatment of patients with erythema migrans and neuroborreliosis. J Clin Microbiol 1994;32:151925. Hammers-Berggren S, Lebech AM, Karlsson M, et al. Serological follow-up after treatment of borrelia arthritis and acrodermatitis chronica atrophicans. Scand J Infect Dis 1994;33947. Goldmeier D, Hay P. A review and update on adult syphilis, with particular reference to its treatment. Int J STD AIDS 1993;4:7082. Miklossy J, Kasas S, Zurn AD, et al. Persisting atypical and cystic forms of Borrelia burgdorferi and local inflammation in Lyme neuroborreliosis. J Neuroinflammation 2008;5:40. Preac-Mursic V, Weber K, Pfister HW, et al. Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Infection 1989;17:3559. Donta S. Tetracycline therapy for chronic Lyme disease. CID 1997;25(Suppl):526. Klempner MS, Linden THu, Evans J, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symtoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med 2001;345:8592. Krupp LB, Hydman LG, Grimson R. Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD). A randomized double masked clinical trial. Neurology 2003;60:192330. Kaplan RF, Trevino RP, Johnsom GM, et al. Cognitive function in post-treatment Lyme disease Do additional antibiotics help? Neurology 2003;60:191622. Fallon BA, Keilp JG, Corbera KM, et al. A randomized, placebocontrolled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neurology 2008;70:9921003. Oksi J, Nikoskelainen J, Hiekkanen H, et al. Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter clinical study. Eur J Microbiol Infect Dis 2007;26:57181. Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, et al. An epidemiological study of Lyme disease in southern Sweden. N Eng J Med 1995;333:131924.
2.
3.
4. 5.
6.
7.
8.
9.
10.
11. 12.
13.
14.
15.
16. 17.
Sammanfattning
Dessa svenska studier stder aktuella behandlingsrekommendationer. Det r av strsta vikt att patientmaterialet r vldefinierat nr man ska utvrdera behandling eller genomfra behandlingsstudier. Majoriteten av patienter med lokaliserat erythema migrans frblir terstllda efter behandling med oralt penicillin i tio dagar. ven de flesta patienter med spridd infektion ssom neuroborrelios eller borreliaartrit lker efter frsta antibiotikabehandlingen. Det r viktigt att komma ihg att mnga symtom vid spridd infektion lker successivt och kan finnas kvar nr antibiotikabehandling avslutas efter tv till tre veckor. Kvarstende symtom efter behandling kan bero p vvnadsskada eller vara en del av den konvalescens som ses efter mnga andra infektioner, ssom trtthet och allmn sjukdomsknsla.
18.
19. 20.
21.
22.
23.
24.
25.
33
terkommande Lyme borrelios, kronisk borrelios samt kvarstende symtom efter behandling. Lngtidsbehandling, vriga aspekter, inklusive vriga komplikationer
Dag Nyman
Begreppsdefinition
Symtom vid Lyme borrelios kan finnas under lng tid och detta leder till att ett ospecifikt begrepp kronisk borrelios har spritts med begreppsfrvirring som fljd (1). Ett kroniskt frlopp av en sjukdom, det vill sga ett lngdraget frlopp med duration mer n tre mnader, motsvarar vid Lyme borrelios de former som beskrivs ssom sena borrelioser. Acrodermatitis atrophicans (ACA), sen artrit, sen neuroborrelios r exempel p sdana kliniska bilder dr en aktiv borreliainfektion utgr bakomliggande patogenetiska orsak. terkommande symtom med vxlande remission och relaps, ses typiskt vid tidig ledinfektion, vid eventuell infektionsrelaps trots behandling, samt vid reinfektion. Kvarstende symtom efter Lyme borrelios ses inte sllan mer n tre mnader efter en behandlad infektion och kan vara tecken p en vvnadsskada som inte lker eller frorsakad av en fortgende inflammatorisk process oberoende av borreliaspiroketer. Dessa symtom kan tolkas som tecken p en kvarstende infektion, vilket i samband med okritisk vrdering av laboratorieprov leder till upprepade ofta lngvariga antibiotikabehandlingar.
lyckad behandling av erytem kan sena disseminerade former av Lyme borrelios uppst hos 13 % (2). Vid relaps r det inte visat att en frvrvad resistens skulle ha utvecklats, varfr byte av lkemedel inte skulle vara ndvndigt. En primr resistens mot vissa antibiotika r dock mjlig, varfr ett byte av lkemedelsgrupp kan frordas vid relaps. Skillnader mellan borrelia genospecies samt mellan subspecies i antibiotikaknslighet finns, generellt r B. garinii knsligare n de vriga (3). Knnedomen om farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper i relation till klinisk effekt r tillsvidare dock otillrcklig (4). Reinfektioner frekommer ofta, hos upp till 2030 %, i hyperendemiska omrden i USA (5). I Europa kan sannolikheten fr reinfektion vara strre d minst fyra genospecies och ett flertal subspecies r sjukdomsframkallande. Erytem i samband med reinfektion har konstaterats hos 4 % i Sverige (6). Reinfektioner behandlas som frstagngsinfektioner.
Kvarstende symtom efter behandling

Kvarstende symtom lngre n sex mnader efter en vanligen adekvat behandling, vilka inte kan hnfras till infektionsrelaterade skador, frkommer hos 515 % av patienter (7). Orsakerna till de fortsatta symtomen r inte helt klarlagda. Det kan vara persisterande infektion, en helt annan sjukdom bekant eller obekant, irreparabla skador eller processer beroende p autoimmunitet eller kvarstende cytokinproduktion, vilka tillsammans med individuella egenskaper hos vrd eller borreliaspiroket leder till att symtomen fortgr. Symtompersistens har ocks benmnts post-Lyme syndrom och kronisk Lyme borrelios, uttryck som inte br anvndas. Erythema migrans, som ltt observerbar tidig manifestation av borreliainfektion, anses vara enkelt att behandla med god prognos. Efter behandling kan borrelia-DNA pvisas i huden flera mnader efter att behandlingen insatts och i 13 % av fallen kan borrelia odlas frn hudbiopsier tagna frn erytemomrdet (8). Kvarstende symtom i form av liknande dem efter neuroborrelios kan finna hos 520 % av EM-patienter mer n sex mnader efter infektionen (8,9). Hos symtomatiska patienter har en kvarstende TH1-cell-aktivitet med IFN--produktion pvisats i blod och i huden, som en mjlig indikation p kvarstende inflammation. Karaktristiskt fr en obehandlad borreliainfektion r efter ngra mnader en ledinflammation hos 60 % av patienterna i USA och hos 1525 % i Europa (10). Artriten svarar oftast bra p antibiotikabehandling men en persisterande antibiotikaresistent artrit frekommer hos cirka 10 %. Denna komplikation anses vara mindre vanlig i Europa men frekommer dock ven hos oss. Efter att infektionen behandlats
Kronisk aktiv borrelios

En lngvarig, under mnader till r, aktiv borreliainfektion ses numera sllan. Detta beror p en hg grad av uppmrksamhet p fstingburna infektioner hos allmnheten och sjukvrden, vilket leder till snabbt avlgsnande av fstingar och till tidig behandling. I Europa r 15 % av infektionerna sena Lyme borrelioser, vanligast ACA, fljt av kronisk artrit och sllan kronisk enkefalomyelit. Vid dessa infektioner ses s gott som alltid en kraftig stegring av antikroppar i serum respektive likvor, frutsatt att gnade metoder anvnds. Progressen av sjukdomen kan stoppas med antibiotikabehandling men beroende p graden av vvnadsskada frsvinner symtomen endast delvis. Behandling med oralt amoxicillin eller doxicyklin under tre till fyra veckor r effektiv. Vid CNS-infektion rekommenderas i.v. behandling med ceftriaxon uner tv till tre veckor.
Relaps och reinfektion

En genomgngen obehandlad eller behandlad borreliainfektion ger inte ngon bestende infektionsimmunitet. Ett spontanlkt erytem kan under ngot rs tid terkomma med nya erytem hos cirka 10 %. Trots att erytemet behandlats adekvat kan relaps nd frekomma hos cirka 3 %. Positiv PCR och positiva borreliaodlingar frn hudbiopsier kan finnas flera mnader efter behandling. ven efter en initialt
34
adekvat med antibiotika fortstter inflammationen under mnader r i samma led, ofta en monoartrit i stor led till exempel i knleden. Upprepade antibiotikabehandlingar r resultatlsa. Histologiskt finner man synoviafrtjockning med infiltration av makrofager samt T-lymfocyter huvudsakligen av CD4 + av typen TH1 samt CD20 + B-celler liknande reumatoid artrit. Hydrops och pleocytos i synovialvtskan med vervikt av polymorfkrniga neutrofila, adhesionsmolekyler uttryckta, CXCL9 och IFN- i ledvtskan samt matrix metalloproteaser 8 och 9 kade r karaktristiska fynd. Borreliaodling och PCR i synovialvtska eller synovialvvnad r negativa. Antikroppar mot OspA kan pvisas i blodet (11). Upprepade antibiotikabehandlingar r sledes utan effekt, dremot kan endoskopisk synovektomi vara botande (12). Orsaken till inflammationen vid artrit kan bero p att lg mngd spiroketalt antigen i ledkapseln skulle underhlla en inflammatorisk process eller att en lggradig persisterande infektion freligger. Alternativt kan en infektionsutlst autoimmun reaktion via molekylrt mimicry, kopplad till Tcellsepitoper eller p grund av en aktivering av autoreaktiva T-celler, uppst. Ledvtska och synovia r dock nstan alltid PCR-negativa och odling av borrelia utfaller negativt. Drtill sjunker antikroppsnivn efter antibiotikabehandling av infektionen trots persisterande artrit, varfr en kvarvarande infektion anses osannolik (13). En autoimmun process har ven postulerats som orsak till artritkomplikationer efter frsket med OspA-vaccinet i USA. Noggrann utredning av orsaken till denna komplikation visade att molekylr mimicry mellan aminosyresekvens i OspA hos borrelia och en delvis identisk sekvens i humant LFA-1-antigen kunde freligga. OspA-sekvensen hade hg affinitet till DRB1*0401, vilket var den mest drabbade MCHII typen. OspA 165-175 sensitiserade celler band ocks svagt hLFA-1332-340 och kunde s vara en mjlig mekanism fr autoimmunitet hos individer med rtt MCH II-typ. Denna uppfattning har dock reviderats till att vara ett till artriten associerat fenomen, dock utan att vara den drivande processen bakom inflammationen efter behandlad infektion. Det har ven visats att antalet OspAspecifika T-celler i leden r hgt vid antibiotikaknslig inflammation och lgre i antibiotikaresistenta fall (14). I Europa dr antibiotikaresistent artrit r mer sllsynt n i USA och borreliagenotyperna B. afzelii och B. garinii frekommer vanligast gller inte heller resonemanget om molekylr mimicry mellan OspA och hLFA-1, likvl frekommer antibiotikaresistent artrit. Symtomen vid tidig neuroborrelios som adekvat behandlats, avklingar i regel snabbt och i de flesta fall frsvinner de, enligt vr erfarenhet, helt efter tre till sex mnader (15). Kvarstende symtom i form av vrk, trtthet, frsmrat minne, koncentrationssvrigheter och smrtor rapporteras dock i en litteraturversikt finnas hos s mnga som 2550 % av patienterna efter fem r (16) och en annan studie visade att 12 % av patienterna hade kvarstende symtom som pverkade deras dagliga aktiviteter (17). Odling och PCR av likvor utfaller negativt. Pleocytosen i likvor normaliseras inom veckor efter antibiotikabehandlingen, intratekal specifik antikroppsproduktion, som r ett obligatoriskt fynd vid central neuroborrelios, kan fortstta under mnader till r efter att den akuta sjukdomen har behandlats. Borrelia akti-
verar mikroglia, dendritiska celler och makrofager, vilka producerar signalsubstanser ssom IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 TNF-, CXCL13 och PGE2 samt kar expressionen av TLR och CD14 (18,19). Aktivering av T-lymfocyter sker i samband med borreliainfektion ven i CNS. Initialt r T-cellssvaret av typ TH1 med produktion av IFN-. Hos patienter med kroniska besvr efter neuroborrelios har ett TH2-dominerat immunsvar (IL-4 och IL-10) i blodet visats (20). Autoimmunitet p grund av mot borrelia riktade antikroppar som korsreagerar med nervvvnad har pvisats och skulle kunna frorsaka axonskador, men ven tecken p en adaptiv respons riktad primrt mot nervvvnad utan korsreaktivitet med borreliaantigen har beskrivits (21). Infektionen ger ven perivaskulra inflammatoriska infiltrat, som kan pverka blodcirkulationen lokalt vilket kan frorsaka stroke. Persisterande infektion diskuteras dock fortfarande som en mjlig orsak till kronisk inflammation efter borreliainfektion. Egenskaper hos spiroketen som gr att den kan undvika kroppens frsvarssystem genom antigenvxling, resistens mot inaktivering via komplementsystemet, genom att anvnda vrdproteaser fr vvnadsinvasion och genom intracellulr lokalisation eller frekomst i vvnader som dligt penetreras av antibiotika (senor) samt frmga att verg i metaboliskt lgaktiva former, ger mjligheter till persistens i organismen ven efter antibiotikabehandling (22). Virulensfaktorer hos borrelia r av betydelse fr patogeniciteten. Subtyp RST 1 (rRNA gene spacer restriction fragment length polymorphism genotype) och Osp C typ A framkallar en mer intensiv inflammation och har visats vara frenad med kad dissemination till vvnader, vilket kan vara en frutsttning fr persisterande infektion. I musexperiment har flera individuella egenskaper hos vrden visat sig predisponera till persisterande antibiotikaresistenta infektioner. Srskilt gller detta komponenter i kedjan av medfdda frsvarsmekanismer frn antigenpresenterande celler (dendritiska celler, makrofager, mikroglia) till T-cellsaktiveringen vid borreliainfektion. Frndringar i denna reaktionskedja genom TLR2-polymorfism, MyD88 eller CD 28-manipulation, eventuellt i kombination med HLA-DR4, kan alla ge upphov till kroniska antibiotikaresistenta inflammationer (2326). En intressant modell fr kronisk antibiotikaresistent artrit och reaktivering av antibiotikabehandlad borreliainfektion, med odlings- och PCR-negativitet, hos C3H/He mss med hjlp av antikroppar mot TNf- har beskrivits (27). Persisterande borreliaspiroketer efter antibiotikabehandling kan sledes pvisas i djurexperiment hos normala djur och hos djur med diverse defekter i frsvarssystemet. ven hos mnniskor r detta fallet. Spiroketerna verkar dock frsvagade och deras frmga till infektion har visats vara nrmast obefintlig. Inte heller har de visats underhlla ngon inflammationsprocess eller immunsvar. Frgan om persisterande borreliainfektion trots behandling hos mnniska, med eventuell mjlighet till reaktivering, r tillsvidare olst. Persisterande symtom under lng tid efter en adekvat behandling frekommer och kan vara beroende av virulensegenskaper hos borrelia och av vrdens frsvarsmekanismer. Tillsvidare r vra kunskaper om detta intrikata samspel otillrckliga.
35
Lngtidsbehandling med antibiotika

Av ovanstende framgr att en antibiotikabehandling ges vid en konstaterad eller med hg sannolikhet misstnkt infektion. Persisterande symtom r i regel inte ngon indikation fr upprepad eller frlngd behandling (28,29). Vid kvarstende betydande symtom kan man dock vervga en andra antibiotikabehandling. Fr alla patienter r det ndvndigt att man ger en god information om bakgrund och orsaker till det valda handlingssttet. Den ospecifika effekten av antibiotika, svl -laktamer som tetracykliner p inflammatoriska symtom r det skl att ppeka liksom risken fr bieffekter av upprepade eller lngvariga behandlingar. Antibiotikabehandling i tv till tre veckor r oftast tillrckligt och ngot bevis fr att lngre behandling skulle vara ndvndig finns inte. Dock finns det endast ett ftal kontrollerade studier. Dattwyler (30) jmfrde ceftriaxon i tv veckor respektive fyra veckor intravenst vid senborrelios utan att finna signifikant skillnad mellan behandlingarna. Dock fanns fler patienter med behandlingssvikt i gruppen med kort behandlingstid. En finsk studie har visat att ingen signifikant skillnad freligger mellan tre veckor ceftriaxon fljt av tre mnader amoxicillin eller placebo (31). ven hr fanns fler individer med smre resultat i placeboguppen. De flesta patienter kan framgngsrikt behandlas under kortare tid. Vid CNS-infektion som sannolikt pgtt under flera mnader och som har betydande konsekvenser fr patienten kan en behandling med ceftriaxon i tv veckor i.v. fljt av amoxicillin p.o. under tre mnader dock vervgas beroende p hur den initiala effekten av ceftriaxonbehandlingen blir. Referenser
1. Feder HM, Johnson BJB, OConnell S, et al. and the Ad Hoc International Lyme Disease Group: A Critical Appraisal of Chronic Lyme Disease. N Engl J Med 2007;357:1422. 2. Hunfeld KP, Ruzi-Sablji E, Norris DE, et al. In vitro susceptibility testing of B. burgdorferi s.l. isolates cultured from patients with erythema migrans before and after antimicrobial chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1294. 3. Sicklinger M, Wienecke R, Neubert U. In vitro susceptibility testing of four antibiotics against Borrelia burgdorferi: a comparison of results for the three genospecies Borrelia afzelii, Borrelia garinii and Borrelia beurgdorferi sensu stricto. J Clin Microbiol 2003;41:1791. 4. Hunfeld KP, Ruzi-Sablji E, Norris DE, et al. Risk of culture-confirmed borrelial persistence in patients treated for erythem migrans and possible mechanism of resistance. Inf J Med Microbiol 2006; 40(Suppl):233. 5. Krause P, Foley DT, Burke GS, et al. Reinfection and relapse in early Lyme disease. Am J Trop Med Hyg 2006;75:1090. 6. Bennet L, Berglund J. Reinfection with Lyme borreliosis: A retrospective follow-up study in southern Sweden. Scand J Inf Dis 2002;34:183. 7. Cairns V, Goodwin J. Post-Lyme borreliosis syndrome. A meta-analysis of reported symptoms. Int J Epidemiol 2005;137:775. 8. Hunfeld KP, Brade V. Antimicrobial susceptibility of Borrelia buurgdorferi sensu lato: what we know, what we dont know, and what we need to know. Wien Klin Wocheschr 2006;118:659. 9. Wormser GP, Ramanathan R, Nowakowski J, et al.: Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 2003;138:697. 10. Steere A C, Schoen RT, Taylor E. The clinical evolution of Lyme arthritis. Ann Intern Med 1987;107:72531.
11. Steere AC (a), Klitz W, Drouin E & al. Antibiotic-refractory Lyme arthritis is associated with HLA-DR molecules that bind a Borrelia burgdorferi peptide. JEM 2006;203:961. 12. Steere AC (b), Angelis SM. Therapy for Lyme arthritis: strategies for the treatment of antibiotic-refractory arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3079. 13. Drouin EE, Glickstein L, Kwok W W & al. Human homologues of a Borrelia T cell epitope associated with antibiotic-refractory Lyme arthritis. Mol Immunol 2008;45:180. 14. Kannian P, Drouin E, Glickstein L & al. Decline in frequencies of Borrelia burgdorferi OspA161-175 specific T cells after antibiotic therapy in HLA-DRB1*0401-positive patients with antibiotic-responsive or antibiotic refractory Lyme arthritis. J Immunol 2007;179:6336. 15. Halperin JJ, Shapito ED, Logigian E, et al. Practice Parameter: Treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review). Neurology 2007; 69: 91. 16. Ljstad U, Henriksen T-H. Management of neuroborreliosis in European andult patients. Acta Neurol Scand 2008;117:22. 17. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein K, et al. 5-y follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002;34:4215. 18. Rasley A, Anguita J, Marriott I. Borrelia burgdorferi induces inflammatory mediator production by murine microglia. J Neuroimmunol 2002;130:22. 19. Ramesh G, Borda JT, Dufour J, et al. Interaction of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi with b rain parechyma elicits inflammatory mediators from glial cells as well as glial and neuronal apoptosis. Am J Pathol 2008; doi:10.2353/ajpath.2008.080483. 20. Ekerfelt C, Forsberg P, Svenvik M, et al. Asymptomatic Borrelia-seropositive individuals display the same incidence of Borrelia-specific interferon-gamma (IFN-gamma)-secreting cells in blood as patients with clinical Borrelia infection. Clin Exp Immunol 1999;115:498502. 21. Kuenzle S, von Bdingen H-Ch, Meier M, et al. Pathogen specificity and autoimmunity are distinct features of antigen-driven immune responses in neuroborreliosis. Infect Immun 2007;75:3842. 22. Hodzic E, Feng S, Holden K & al. Persistence of Borrelia burgdorferi following antibiotic treatment in mice. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1728. 23. Schrder NJW, Diterich I, Zinke A, et al. Heterozygous Arg753Gln polymorphism of human TKR-2 impairs Immune activation by Borrelia burgdorferi and protects from late stage Lyme disease. J Immunol 2005;175:2534. 24. Bockenstedt LK, Liu N, Schwartz I & al. MyD88 deficiency enhances acquisition and transmission of borrelia burgdorferi by Ixodes scapularis ticks. Infect Immun 2006;74:2154. 25. Iliopoulou BP, Alroy J, Huber BT. CD28 deficiency exacerbates joint inflammation upon borrelia burgdorferi infection, resulting in the development of chronic Lyme arthritis. J Immunol 2007;179:8076. 26. Iliopoulou BP, Alroy J, Huber BT. Persistent arthritis in Borrelia burgdorferi-infected HLA-DR4-positive CD28-negative mice post-antibiotic treatment. Arthritis Rheum 2008;58:3892. 27. Yrjninen H, Hytnen J, Song XR & al. Anti tumor-necrosis factor-alpha treatment activates borrelia burgdorferi spirochetes 4 weeks after ceftriaxone treatment in C3H/He mice. JID 2007;195:1489. 28. Klempner MS, Linden T, Evans J, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med 2001;345:8592. 29. Kaplan RFR, Trevino RP, Johnson GM, et al. Cognitive function in post-treatment Lyme disease. Do additional antibiotics help? Neurology 2003;60:1916. 30. Dattwyler RJ, Wormser GP, Rush TJ, et al. A comparison of two treatment regimes of ceftriaxone in late Lyme disease. Wien Klin Wochenschr2005;117:393. 31. Oksi J, Nikoskelainen J, Hiekkanen H, et al. Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter clinical study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:571.
36

Borrelia-Bakgrund LEIF DOTEVALL

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Borrelia-Bakgrund LEIF DOTEVALL

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

B a kG r U n d s d o k U m e n tat I o n

Lkemedelsbehandling av borreliainfektion bakgrundsdokumentation

Patogenes, smittsamhet, epidemiologi, prevention och vaccination

Postexpositionsprofylax och vaccination

19. 20. 21. 22.

Lyme borrelios klinisk bild, differentialdiagnostik och primr behandling

Laboratoriediagnostik vid borrelios

Akrodermatit och borreliaartrit har alltid pvisbara IgGantikroppar i serum.

Borreliaserologi br inte utfras

Alternativa strategier fr borreliaserologi

Neuroborrelios hos vuxna och behandling

Diagnoskriterier och klinisk bild

Borreliainfektion hos barn

15. 16. 17.

Samtliga nummer av Information frn Lkemedelsverket 20012009 finns p www.lakemedelsverket.se

Frekommer kronisk borreliainfektion?

Studier angende lngtidsbehandling

Behvs lngvarig antibiotikabehandling av borreliainfektion?

Kvarstende symtom efter behandling

Kronisk aktiv borrelios

Relaps och reinfektion

Lngtidsbehandling med antibiotika

You might also like