OPIOIDNI

ANALGETIKI
(seminar pri predmetu
farmacevtska kemija IV)
Pripravili:
Melanija Bumbakovič
Saša Ciglič
Marjeta Česen
Mateja Čurič
Anže Dimec
Jure Draksler
Petra Draksler
Tina Vidic
Farmakologija
 morfinu podobno delovanje na opioidnih receptorjih
 delitev: srednje močni opioidi in močni opioidi
 uporaba: pri kronični bolečini, ki traja dlje časa in ko druge
protibolečinske učinkovine niso več učinkovite
 odvisnost in toleranca

 endogeni opioidi
 endorfini
 enkefalini
 dinorfini
 opioidni receptorji
 μ(mi), δ(delta) in κ(kapa)
 sklopljeni s proteinom G in delujejo na gabanergičen sistem
Mehanizem delovanja
3 vrste učinkov:
 inhibirajo adenilat ciklazo preko G
proteina
 odpirajo kalijeve kanalčke
 inhibirajo odpiranje od kalcija odvisnih
napetostnih kanalčkov
Farmakokinetika
 dobra absorpcija iz prebavil
 predsistemski metabolizem
 razpolovna doba 3-6 ur
 izločanje s sečem in z žolčem
(enterohepatična cirkulacija)
Uporaba v terapiji
 Terapija bolečine pri otrocih
 Rak
 Travma
 Nemaligna kronična bolečina
 Močna akutna bolečina
Strukturna razdelitev
 MORFIN
 MORFINAN
 BENZOMORFANI: pentazocin, fenazocin
 FENILPIPERIDINI: petidin
 DIFENILMETANI: metadon
 ANILIDOPIPERIDINI: fentanil, alfentanil, remifentanil,
sulfentanil
 STRUKTURNO RAZLIČNI: dezocin, nefopam, tilidin,
tramadol
Petidin
 Predvsem kot analgetik pri porodu
 Stranski učinki: nemirnost,
antimuskarinsko delovanje
 Povzroča odvisnost
 Deloma se metabolizira do norpetidina
(halucinogen in konvulziven učinek)
Petidin- sinteza
 Natrijev amid kot močna baza odtegne proton na α-C atomu benzil cianida- dobimo
karboanion (relativno kisel proton zaradi elektronegativne ciano skupine na
sosednjem C atomu)
 Nukleofilna substitucija med karboanionom in N,N-bis(2-kloroetil)-N-metilaminom (na
C atomu, ki ima zaradi vpliva sosednjega klora δ+ naboj)
 Izstopi Cl, ki je dobra izstopajoča skupina- dobimo piperidinski obroč
 V zadnji stopnji oksidiramo ciano skupino do karboksilne, ob dodatku etanola in
kisline (kot katalizatorja), pa tvorimo ester
4-Anilidopiperidini oz. t.i. fentanilna
skupina
Ta skupina analgetikov je izšla iz skupine 4-fenilpiperidinov oz. t.i. »petidinske
skupine«. Analgetiki iz te skupine so μ (mi) agonisti in izkazujejo tipične morfinu
podobne analgetične in stranske učinke.
Predstavniki
Glavni predstavnik iz te skupine je fentanil; alfentanil in sufentanil pa sta rezultata
strukturnih modifikacij na molekuli fentanila (bioizosterna zamenjava fenilnega obroča;
dodatek majhne skupine, ki vsebuje kisik na mesto 4 na piperidinski obroč; dodatek
majhnih skupin na mesto 4 v piperidinskem obroču).

FENTANIL SULFENTANIL

REMIFENTANIL ALFENTANIL
Fentanil
 Derivat fenilpiperidina
 Močan, hitro delujoč anestetik
 Sinteza poteka v treh stopnjah
 1. STOPNJA- nukleofilna adicija
 2 in 3 STOPNJA – nukleofila substitucija

1. in 2. STOPNJA:
Fentanil- nadaljevanje
3. STOPNJA:
Remifentanil
 Derivat fenilpiperidina
 Ultrakratkotrajno analgetično delovanje (porodništvo)
 Sinteza je enostopenjska: poteče 1,4-adicija
 Sufentanil
 Derivat fenilpiperidina
 Blaženje akutnih in kroničnih bolečin
 Sinteza: 1. stopnja- metilsulfoniranje(dobro izstopajoča skupina)

S
2. stopnja- nukleofilna substitucija
OH
O
O
O
S
Cl S S
+
O
O

2-tiofenetanol metansulfonilklorid

O O

N NH

N-(4-metoksimetil-4-piperidil)propionanilid

O
O S

N N

SUFENTANIL
Alfentanil-sinteza
 Molekulo razdelimo na dva dela
 Sintetiziramo vsak del posebej
 Na koncu ju združimo (rdeč okvir-fragment I, moder okvir-fragment IV)
Sinteza fragmenta I
Sinteza fragmenta IV
Združitev I in IV
Metadon- sinteza
 Analgetik, narkotik
 Pogosta uporaba kot nadomestna terapija pri odvajanju heroina
Ciklamonijeva premestitev

Grignardova reakcija na nitrilu

Normetadon- sinteza
 Antitusik, analgetično delovanje
Fenazocin

 Soroden pentazocinu

 Analgezija, evforija, težko dihanje in

halucinacije (pri velikih dozah)

 4x močnejši od morfina
Fenazocin- sinteza
 Začetek s klasično nukleofilno substitucijo- nastane piridinijeva sol
 Sledi nukleofilno adiranje na piridinski obroč (s pomočjo Grignardovega reagenta)
 S katalitskim hidrogeniranjem dobimo mononenasičen produkt
 Friedel-Craftsovo alkiliranje do fenazocina

4 – metoksibenzil – magnezijev klorid

3,4 – dimetil piridin 2 – feniletil bromid Piridinijeva sol NUKLEOFILNA ADICIJA

2 – (4 – metoksibenzil) – 3,4 – dimetil – 1 – fenetil – 2 – (4 – metoksibenzil) – 3,4 – dimetil – 1 – fenetil –

1,2 dihidropiridin 1,2,5,6 - tetrahidropiridin

FENAZOCIN
Dezocin
 Soroden pentazocinu (od njega
učinkovitejši)

 Povzroča večjo respiratorno depresijo

 Stranski učinki, kot je vrtoglavica,

omejujejo klinično uporabo
Dezocin- sinteza
 Z dodatkom perbenzojske kisline dobimo
keton na mestu 2 O
OH Br Br
 Klasična nukleofilna substitucija- z O
O O NaH
O
močno bazo (natrijev hidrid) odcepimo
vodikov atom perbenzojska 1,5-dibromopentan
 Dobimo nukleofil, ki napade prvi C atom kislina
1,2-dihidro-6-
na 1,5-dibromopentanu (dobimo 1-(5- metoksi-4-
metilnaftalen
bromopentil)-1-metil-7-metoksi-2- Br 1. H2, Raney-Ni
tetralon) 1.NaH 2.separacija izomerov
3.HBr
 Če je baza prisotna v prebitku odcepimo O 2. NH2OH O NOH
O
še en vodikov atom na mestu 3, ta
nukleofil napade C atom na mestu 5 v H
bromopentilu- dobimo dodaten obroč
 Nadaljujemo z dodatkom hidroksilamina-
dobimo oksim (dodatek) HO NH2

 Sledi katalitsko hidrogeniranje

(reduciramo oksim do amino skupine) H
 Ločimo izomere (potrebujemo S izomer)
 S HBr odstranimo metoksi zaščitno DEZOCIN
skupino na mestu 3
Dezocin- sinteza (dodatek)

Reakcija do oksima (dodatek hidroksilamina)

H2N OH OH H2O
O N OH
HN OH
Tilidin- sinteza
 Stimulira CŽS
 Uporaba predvsem v bolnišnicah pri terapiji raka
Diels - Alder-jeva reakcija

Diels – Alderjeva reakcija lažje poteče, če je dien substituiran z elektrondonorsko

skupino (-OR, -NR2, ... ) ali dienofil z elektron akceptorsko skupino (-NO2, -CN,
-COR,...)
 Podobost s spojino vodnico
 Terciarni amin je od kvartarnega C atoma oddaljen za eno CH2 skupino
 Fenilni obroč

OH

H3C
O
N COOC2H5
* *
H3C OH H3C
N
H
Morfin Tilidin
Tramadol- sinteza
 Antitusik, 1/3 analgetičnega učinka morfina
 Uporaba predvsem v bolnišnicah pri terapiji raka

Grignardova reakcija

Mannichova reakcija
Podobnost s spojino vodnico
 Terciarni amin je od kvartarnega C atoma oddaljen za dve CH2 skupini
 Fenilni obroč

OH O
CH3

O
OH
* H3C *
H3C OH
N N

H CH3
Morfin Tramadol
Loperamid
 Strukturno modificiranje 4-fenilpiperidina opioidnih derivatov pripeljalo do
antidiaroičnega učinka
 Vezava opoidnih agonistov na inreceptorje zavira sproščanje acetilholina in tako
upočasni peristaltiko (stranski učinek opoidov je zaprtje)
 Varen, učinkovit opioidni derivat z antidiaroičnim učinkom
 Na tržišču v kapsulah in tekočih pripravkih
 Zelo lipofilen, neprimeren za intravenozno aplikacijo

O
CH3
N
N
CH3
Cl
HO
Loperamid
Sinteza I
 Odcepitev protona iz CH in hidroliza estra
 Napad C nukleofila ne elektrofilno metilno skupino etilenoksida
 Ciklizacija
 Kislinska hidroliza obroča
 Nukleofilna substitucija

O O O
O
o
O H3C O NaOH HBr, 100 C
+ OH
Br

3,3-difenil-2-
etildifenilacetat 4-bromo-2,2-difenil-
etilenoksid
oksotetrahidrofuran
butanojska kislina
(I)
Sinteza II
 Aktiviramo karboksilno skupino v bolj elektrofilni kislinski klorid
 Nukleofilni napad dimetilamina (prebitek)
 Več tavtomernih oblik
 Pride do ciklizacije

CH3 Br-
CH3 +
O N
O CH3
HN
Cl CH3
SOCl2
I Br
dimetilamin

4-bromo-2,2-difenil- dimetil-(3,3-difeniltetrahidro-
butanoil klorid 2-furiliden)-amonijev bromid
(II)
 Sinteza III
 Kondenzacija med II (elektrofil) in 4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidinom (nukleofil)
 Natrijev karbonat nevtralizira HBr
 KI izboljša elektrofilnost II preko substitucije Br z I

O
CH3
N
NH
N
CH3
II + Cl Na2CO3, KI Cl
HO
HO
4-(4-klorofenil)-4-
Loperamid
hidroksipiperidin
Primerjava podobnosti v
programu ChemBio3D
 Opis navodil za uporabo programa z
namenom primerjave dveh spojin
 Primer: podobnost morfina in tramadola
VIRI
 Kleemann, A.; Engel, J.: Pharmaceutical
Substances: Syntheses, Patents, Applications.
Thieme Medical Publishers, 2000.
 Predavanja pri predmetu Farmacevtska kemija
3.
 Internet: -http://www.organic-chemistry.org/
-http://en.wikipedia.org