PRVI PRELIMINARNI KOLOKVIJ PRI VAJAH IZ FARMACEVTSKE KEMIJE III

15. 1. 2008

1. Učinkovina A ima pKa=4,4. Predlagajte strukturo alkilne skupine R tako, da bo njen

doprinos k celotni lipofilnosti učinkovine A takšen, da bo imela spojina pri fiziološkem pH =
7,4 navidezni porazdelitveni koeficient približno 12, kar ji bo omogočilo dober prehod skozi
hematoencefalno bariero.

CH 3

COOH

R A
Logaritem porazdelitvenega koeficienta spojine je enak vsoti prispevkov znanega dela
molekule A in alkilne verige R:
log P = f ( A) + f ( R) (1)
P = 10 f ( A) + f ( R ) = 10 f ( A) ⋅ 10 f ( R ) (2)
Pnav = 10 f ( A) ⋅ 10 f ( R ) ⋅ (1 − α ) (3)
P nav
= 10 f ( R ) (4)
10 (1 − α )
f (Α)

Pnav (1 + 10 pH − pK a )
= 10 f ( R ) (5)
10 f ( A)
Pnav (1 + 10 pH − pK a )
log( ) = f ( R) (6)
10 f ( A)
Za znani del molekule A lahko izračunamo logP s kombinacijo ustreznih hidrofobnih
fragmentnih konstant:
f ( A) = f (C6 H 4 ) + f (CH 3 ) + f (CH ) + f (COOH ) alkil
f ( A) = 1,697 + 0,724 + 0,314 − 0,942 = 1,793
To vstavimo v enačbo 6 in izračunamo doprinos alkilne skupine R k lipofilnosti spojine:
12(1 + 107 , 4 − 4, 4 )
f ( R ) = log = 2,286 (7) 5/10t
101,793

1
Ker ima alkilna skupina R obliko -(CH2)n-CH3, je njen doprinos k lipofilnosti enak:
f ( R) = n ⋅ f (CH 2 ) + f (CH 3 ) (8)
Zanima nas torej dolžina alkilne verige (n)
f ( R ) − f (CH 3 ) 2,286 − 0,724
n= = = 3,0 (9)
f (CH 2 ) 0,519
kar ustreza butilni skupini: -CH2-CH2-CH2-CH3. 5/10t

2. Sintezo dipeptida 4 izvajamo v dveh stopnjah:

Ph

OtBu O O
H 2N H H
N N
2 O , DCC/EtOAc BocHN OtBu HCl(g)/AcOH Cl- +H3 N OH
OH
BocHN
O O
1 O
3 4

Sintezne stopnje spremljamo s pomočjo TPK kromatografije. Odgovorite na sledeča

vprašanja.

a) Pri sintezi spojine 3 izhajamo iz spojin 1 in 2. Na shemi TPK kromatograma ponazorite

približen položaj lis teh spojin, če TPK izvajamo na normalnofaznem silikagelu (GF254) in
razvijamo v mobilni fazi s sestavo CH2Cl2/MeOH=4/1 (volumski deleži).

1 2 3 Točke: 2/10

b) Katere izmed spojin 1, 2 in 3 so vidne pod UV svetlobo z λ = 254 nm? Za vsako izmed
spojin omenite vsaj en selektiven orositveni reagent, če spojina vsebuje primerne skupine za
identifikacijo z orositvenimi reagenti.

Odgovor: Pod UV sta vidni 2 in 3. Orositveni reagent za 1: bromkrezolzeleno, 2: vsi za

amine, 3: ni (upošteval sem tudi ninhidrin ob segrevanju)! Točke: 2/10

2
c) Spojine 1, 2 in 3 kromatografiramo na reverznofaznem silikagelu (C18). V primeru A
razvijamo kromatogram v mobilni fazi s sestavo CH3CN/H2O/CF3COOH=70/30/1, v primeru
B pa v mobilni fazi s sestavo CH3CN/H2O/Et3N=70/30/1. Ponazorite približen položaj lis
spojin.

A B

1 2 3 1 2 3 Točke 2/10
d) Sinteza spojine 3 poteče nepopolno zaradi nečistega dicilkoheksilkarbodiimida. Opišite,
kako bi s pomočjo ekstrakcije izolirali čisto spojino 3! Opis naj bo natančen, izhodišče pa je
reakcijska zmes raztopljena v etilacetatu.

Odgovor: Reakcijsko zmes v EtOAc filtriramo (znebimo se dicikloheksilsečnine), spiramo z

vodno raztopino kisline (npr. 0.1 M HCl – pazimo na pH!!!), nato z vodno raztopino baze
(npr. nas. Razt. NaHCO3), sušimo (slanica in Na2SO4), filtriramo sušilno sredstvo in
uparimo). Točke: 2/10

e) Raztopino spojine 4 kromatografiramo na reverznofaznih TPK ploščah, ki vsebujejo kiralni

selektor v mobilni fazi s sestavo metanol/voda/acetonitril=1/1/5. Koliko lis lahko
pričakujemo?

Odgovor: 4. Točke 2/10

3
3. Dopolnite reakcijsko shemo sinteze etofamida (8) z IUPAC imenom 2,2-diklor-N-(2-
etoksietil)-N -[4-(4-nitrofenoksi)benzil]acetamid in odgovorite na zastavljena vprašanja:

NO2

CuI O2N Me
+
Cs2CO3
O
1t 3
OH I
1 2
O
O
CrO3 O2N
H
H2N
(CH3CO)2O , T =30oC O 1t NaCNBH3
4 tudi NaBH4 1t 5
O
Cl
Cl O2N O
O2N O N
N
H Cl 7 Cl
O O
O
B Cl
1t 6 1t 8

3.1 Kako se imenuje reakcija v prvi stopnji med spojinama 1 in 2 ob prisotnosti bakrove(I)
soli kot katalizatorja?
Ullmann-ova sinteza diarilnih etrov
upošteval tudi nukleofilna aromatska substitucija
1t
3.2 Kako bi pripravili reagent 2 iz benzena? Zapišite ustrezno reakcijsko shemo.

4
 I I

I2 HNO3 / H+
FeCl3

NO2 2t
3.3 Kako bi pripravili reagent 7 iz ocetne kisline? Zapišite ustrezno reakcijsko shemo.
O O O O
Cl2 Cl2 SOCl 2
Cl Cl Cl
OH OH OH Cl

Cl Cl 2t

4. Na spodnji shemi so prikazani metaboliti β-blokatorja propranolola. Pozorno preglejte

strukture in odgovorite na vprašanja.

5
 O NH2 O N
H O N
OH OH H
OH

2 PROPRANOLOL
OH
1

O NH2 O H
OH OH

4
OH
3

O
O OH O OH
OH OH

5 7
OH
O
O

O
O OH O OH 9
OH OH

OH OH
6 8

4.1) Katere spojine (vključno s propranololom) bi dale pozitivno reakcijo (obarvanje) pri
uporabi naslednjih orositvenih reagentov?
a) ninhidrin s sledečim segrevanjem propranolol, 1, 2, 3 0.5t
b) FeCl3 1, 3, 6, 8 0.5t
c) 2,4-dinitrofenilhidrazin 4 0.5t
Op. Če je vse prav se točkuje z 0.5 t, če pa je nekaj narobe ali manjka je 0 t.

6
4.2) Narišite glavni produkt, ki nastane po reakciji med spojinama 2 in 4 ob prisotnosti

O N O
H

OH OH

NaCNBH3.
Pravilno narisan produkt je vreden 1 t.

4.3) Narišite spojine, ki nastanejo ob reakciji spojine 8 z velikim prebitkom sledečih baz:
a) NaOEt
O

- +
O O Na

O -N a+

O- N a+

b) NaHCO3
O

O O -N a+

OH

OH

c) NaOH
O

O O - Na +

OH

O -N a+

d) Et3N
O

O O - N+Et 3H

OH

OH

Vsaka struktura je vredna 1 t. Če struktura vsebuje 1 napako oz. 1 stvar manjka se

točkuje z 0.5 t, če sta napaki dve pa z 0 t.

7
 4.4) Koliko kislih centrov (pKa < 10) vsebuje spojina 5 in koliko spojina 4? Odg. 0 in 0.
Vsak odgovor je vreden 0.5 t (torej skupaj 1).
4.5) Z uporabo ustreznih zaščitnih skupin iz spojin 9 in 3 pripeljite sintezo do izključno
sledečega produkta.
O NH2
O
O
O

OH

Možnih je seveda več sintez.

-pravilna zaščita aminske skupine……0.5 t
-pravilna zaščita fenolne OH skupine…0.5 t
-pravilna tvorba estrske vezi……0.5 t
-pravilna odščita aminske skupine…0.5 t
-pravilna odščita fenone OH skupine…0.5 t
Uporabljene so tudi vmesne točke, torej 0.25 t, v primerih, ko zaščita ni bila odstranjena
oz. uvedena selektivno ali če niso bili vsi reagenti za zaščito/odščito ustrezni.

5. 9,8 g L-Alanina smo zaščitili v obliki terciarnega butil karbamata. Uporabili smo metodo z
di-terc-butildikarbonatom v prisotnosti ekvimolarne količine NaOH, kot topilo pa smo
4
3
1
7
0
.2
3
7
8
0
5
2
4
.9

uporabili zmes vode in dioksana. Po 2 1 (t)urah smo dodali ekvimolarno količino HCl, uparili
.0
39

m
p
4
3
0
.2
09. 03.
.0
1

01.

)3
(t1
m
p
5
0
.9
topilo in nastali terc-butanol ter preostanek raztopili v devteriranem DMSO. Dobili smo
4
7
0
2
9
3
1
6
.8

6
3
.0
1
.1
0

0.1

)8
(t1
m
p
0
.9
2
5
.3
0

0.3

5
).0
(t1
m
p
naslednji NMR spekter:
3
8
5
.0
7
9
3
0
.1
1
.0

01.

5 .1 (t)7
m
p
0
5
.2
0

0.2

.0
)9
(t1
m
p

8
1.1 Pri raztapljanju vzorca v DMSO-d6 se je pojavila oborina, ki je topna v vodi. Kaj se je
izoborilo? NaCl 1 točka
( L-alanin 0,5 točke )

1.2 Na podlagi NMR spektra narišite strukture spojin, ki so v raztopljenem vzorcu!

O

OH OH
H 2N O N
H
O O

0,5 točke 0,5 točke

1.3 Na podlagi NMR spektra izračunajte izkoristek reakcije ter najmanj koliko di-terc-
butildikarbonata (v mililitrih) bi morali še dodati, da bi reakcija potekla kvantitativno
(domnevamo, da di-terc-butildikarbonat zreagira samo z L-alaninom; Mr (L-alanin) =
89,09; Mr (Boc-L-alanin) = 189,21; Mr (di-terc-butildikarbonat) = 218,25; gostota ρ (di-
terc-butildikarbonat) = 0,95 g/cm3!
Razmerje L-Ala : Boc-L-Ala = 0,1 : 1 V = m (L-Ala) x Mr (Boc2O) / Mr (L-Ala) x ρ(Boc2O)
η = 1 / 1,1 = 90,9 % V = 25, 27 ml 1 točka
1 točka V = 0,1 / 1,1 x 25, 27 ml = 2,3 ml
1.4 Iz Boc-L-Alanina in benzilnega estra D-serina (D-2-amino-3-hidroksipropanojska
kislina) smo nato z DCC metodo v etilacetatu sintetizirali dipeptid. Pri reakciji se je
pojavila oborina. Narišite strukturo nastale oborine.
H H
N N

O
1 točka
1.5 Narišite strukturo stranskega produkta, ki lahko nastane poleg oborine in N-acil sečnine
(upoštevajte stereokemijo!)!
O

O
O N
H

O O
H 2N

O 1 točka ( 0,5 točke = brez stereokemije)

1.6 Navedite reagente in pogoje pri uvedbi in odstranitvi zaščitne skupine, s katero bi
preprečili nastanek stranskega produkta pri točki 1.5 (pogoj: terc-butilna zaščita in zaščita
v obliki etilnega estra morata biti obstojna pri pogojih odstranjevanja izbrane zaščitne
skupine!).

9
uvedba: benzilni alkohol / H+ (pH > 2-3) __uravnava pH benzil klorid ( - 0,5 točke )
( možno tudi : zaščita NH2 __ benzil klorid / NaOEt __ odščita NH2 ) 1 točka
odstranitev: H2, Pd/C 1 točka

1.7 Glavni produkt reakcije (dipeptid) pod točko 1.4 smo raztopili v metanolu, dodali 0,1 M
HCl in pustili mešati 24 ur. Narišite produkt, ki nastane po 24 urah!
O

H
N
Cl H 3N OH

O
OH 1 točka ( 0,5 točke Boc + 0,5 točke COOEt )

1.8 Narišite spojino, ki nastane, če zgoraj omenjemu dipeptidu dodamo 10 ekvivalentov

NaH!
O O
Na
N
O N O

Na
O
O Na 1 točka ( 2 pravilna: 0,5 točke )

10