VIRÚT VIÊM GAN

PGS.TS Trương Xuân Liên

 MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

1. Trình bày được đặc điểm cấu tạo và di

truyền của virus viêm gan
2. Trình bày được các xét nghiệm để chẩn
đoán viêm gan do virus viêm gan A (HAV),
viêm gan B (HBV) và viêm gan C (HCV).
3. Trình bày được các biện pháp phòng
chống bệnh viêm gan do virus.
 NỘI DUNG BÀI GIẢNG

1. GiỚI THIỆU
2. VIRUS VIÊM GAN A
3. VIRUS VIÊM GAN E
4. VIRUS VIÊM GAN B
5. VIRUS VIÊM GAN D
6. VIRUS VIÊM GAN C
 GIỚI THIỆU
─ Virus viêm gan là virus có ái tính với tế bào gan
 gây tổn thương chủ yếu là tế bào gan.

─ Các virus viêm gan có chung tế bào đích (tế bào

gan) nhưng cấu trúc, đường xâm nhập, cơ chế
lây truyền khác nhau.

─ Có 5 nhóm virus gây viêm gan xác định là: A, B,

C, D, và E.
 Đặc điểm A B C D E

Họ virus Picorna Hepadna Flavi Viroide Calici

Kích thước 27 nm 42 nm 80nm 35nm 33nm

Bộ gen RNA DNA RNA RNA RNA

Vỏ _ HBsAg + HBsAg _

Đường lây

- Tiêu hóa + +
- Máu + + +
- Tình dục + + +
- Mẹ sang con + ít +

Diễn biến mạn tính _ 5-10% 10-50 % 5-50% -

VIRUS VIÊM GAN A (HAV)
 HAV

Virus RNA
Virus trần, đa giác đối xứng

Hepatitis A
 HAV…
Phân loại: họ Picornaviridae, chi Hepatovirus.
Cấu trúc:
─ Virus trần, đối xứng đa giác đều, đường kính 27-
32nm.
─ Capsid protein gồm 3 protein VP1-VP2-VP3.
─ RNA sợi đơn, dương, thẳng, dài 7,5kb.
─ Chỉ có một serotype
─ Genome HAV tương đối ổn định, phân thành 6
kiểu gene (I-VI), kiểu gen I-III chia thành 2 phân
type (A và B).
 HAV…
Genome của HAV

Costa-Mattioli M et al. J Gen Virol 84 (2003), 3191-3201

 HAV…
HAV genotype
• Xác định genotype của HAV : viruses có sự tương đồng
trong trình tự gen > 85%
• Thứ type HAV (sub-genotype) virus có sự khác biệt về
trình tự gen ít hơn 7.5%
• Có 3 genotypes ở người
– genotype I >90%
– genotype III < 10%
– genotype II 2 isolates
 Picornaviridae and flaviviridae

Tranation Cắt
Proteine cấu
Tiền protein
genome(+) trúc và chức
virus
năng

replication antigenome(-) Replication

enzymes

genome(+)

5’c
Virus progeny réplication
3’ 5’
5’ c
 HAV…

Sự đề kháng :
─ Tính đề kháng:
 Nhiệt: bền với nhiệt, sống 10 phút (700C), hàng
năm (-200C).
 Acid: sống 2 giờ (pH=1).
─ Bất hoạt HAV:
 Hấp ướt 1210C – 20 phút.
 Tia cực tím: cường độ 1,1W – độ sâu 0,9cm
trong 1 phút.
 Formalin 8% - 250C – 1 phút
 Iodine 3mg/L – 5 phút.
 HAV…
Sự nhân lên của virus:
─ HAV chưa được phân lập và nuôi cấy trong
PTN  cơ chế xâm nhập của HAV vào tế bào
còn hạn chế.
─ HAV có thể phân lập trên tế bào thận khỉ, tế bào
lưỡng bội người.
─ Suy luận từ các Picornavirus khác, HAV nhân
lên trong tế bào chất và cơ chế nhân lên như
virus RNA sợi đơn cực dương.
─ Trong Picornavirus, HAV là ngoại lệ gây nhiễm
trùng kéo dài nhưng ít gây phá hủy tế bào.
 HAV…
TÍNH CHẤT GÂY BỆNH

─ HAV nhân lên trong tế bào gan  qua ống mật đến ruột  đào
thải virus vào phân.

─ Tổn thương mô bệnh học: hoại tử tế bào gan, tăng sinh tế bào
Kuffer và 1 số tế bào biểu mô  tăng enzyme ALT, AST

─ Không tiến triển mạn tính.

Đáp ứng miễn dịch

─ IgM xuất hiện trong giai đoạn ủ bệnh, hiệu giá cao nhất khi vàng
da, tồn tại vài tháng.

─ IgG trung hòa tồn tại nhiều năm.

Đặc điểm lâm sàng
HAV…
─ Nhiễm HAV qua ăn uống  nhân lên tại tế bào gan.

─ Giai đoạn ủ bệnh: HAV xuất hiện trong máu cùng lúc thải ra phân.

─ Giai đoạn biểu hiện, HAV biến mất trong máu nhưng còn thải ra phân 1-2 tuần.

─ Viêm gan A cấp tính diễn tiến 4 giai đoạn:

 Ủ bệnh: 20-30 ngày (15-45 ngày), virus càng nhiều thời gian ủ bệnh càng ngắn, chưa có
triệu chứng  lây bệnh nhiều.

 Tiền hoàng đảm: vài ngày-1 tuần, chán ăn, sốt, mệt mỏi, mỏi cơ, buồn nôn

và nôn (mạnh hơn HBV).

 Hoàng đảm: nước tiểu vàng xẫm  phân bạc màu sau vài ngày, da/niêm mạc/kết mạc mắ
vàng.

 Phục hồi: triệu chứng giảm chậm, hồi phục hoàn toàn, không chuyển mạn.

─ Thể cấp tính nặng hiếm, tỷ lệ tử vong thấp.

DỊCH TỄ HỌC
HAV…
─ Đường lây truyền HAV:

 Phân – miệng:

 HAV tồn tại lâu trong nước và môi trường.

 Hạt virus thải ra phân vài ngày trước và sau khi vàng da. Kéo dài ở trẻ em
và người suy giảm miễn dịch.

 Truyền máu/sản phẩm máu, sử dụng chung bơm kim tiêm với người nghiện
chích, quan hệ tình dục (đặc biệt đồng giới nam).

─ Phổ biến ở nước điều kiện vệ sinh kém (nhiễm HAV không triệu chứng thường
gặp ở trẻ nhỏ)

─ Thời gian lây truyền: từ thời kỳ ủ bệnh.

─ Nguồn lây: người nhiễm HAV không điển hình (40-60%).

 HAV…

Hepatitis A Virus. Lây truyền

• Do tiếp xúc gần với người nhiễm

(tiếp xúc trong gia đình, nhà trẻ…)

• Nhiễm qua đường thức ăn và nước

(Thức ăn nhiễm, sò ốc…)

• Phơi nhiễm qua đường máu (ít gặp)

 HAV…
CHẨN ĐOÁN PTN
─ XN tìm kháng thể:
 BP: huyết thanh
 Kỹ thuật ELISA :
 Giai đoạn nhiễm trùng cấp : phát hiện IgM anti HAV
 Nhiễm HAV trước đó : phát hiện IgG anti HAV
─ Phân lập virus : ít sử dụng
 BP: phân, mảnh sinh thiết gan
 Cấy vào nuôi tế lưỡng bội người hoặc vượn, khỉ mũi nhỏ  tỷ lệ
phân lập >50%.
 Định loại bằng kính hiển vi điện tử, MD huỳnh quang, MD phóng
xạ (=RIA).
 HAV…

ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG NGỪA

ĐIỀU TRỊ:

─ Không có điều trị đặc hiệu.

 Chủ yếu là hỗ trợ năng lượng (30-40kcal/kg),

 Kiêng rượu bia trong giai đoạn cấp.

─ Điều trị dự phòng: Dùng Ig kháng HAV cho người nhiễm giai
đoạn đầu (vì Ig có thể bất hoạt virus 7-10 ngày sau phơi
nhiễm).

─ Thuốc kháng virus không tác dụng.

 HAV…
PHÒNG NGỪA:

─ Vệ sinh cá nhân và môi trường, kiểm soát nguồn nước sinh hoạt/thực
phẩm.

 Tại cơ sở chế biến thực phẩm: cách ly nhân viên bị nhiễm (2 tuần từ
khi vàng da) và giám sát nhân viên khác trong 12 tuần.

 Tại bệnh viện: chăm sóc đúng cách, xử lý chất thải an toàn, cách ly
bệnh nhân, xử lý đồ dùng và phân bệnh nhân bằng thuốc sát trùng.

─ Gây MD thụ động: dùng Ig (giảm 90% tỷ lệ mắc mới HAV) trước khi phơi
nhiễm, 1 mũi tiêm bảo vệ 3-4 tháng.

─ Gây MD chủ động: bằng vắc-xin bất hoạt (Havrix, Vaqta, Epaxal, Avaxim),
an toàn, sinh MD cao, bảo vệ lâu dài (đến 20 năm).
VIRUS VIÊM GAN E (HEV)
September 29, 2020 Viral hepatitis 24
 HEV…

1 TÍNH CHẤT VIRUS

─ Họ Caliciviridae.
─ Hạt virus HEV hình cầu, không vỏ, kích thước 30-34nm.
─ RNA sợi đơn, cực dương, dài 7,5kb, có 3 khung đọc mở
xếp gối đầu nhau.
2 TÍNH CHẤT GÂY BỆNH
─ Biểu hiện lâm sàng tương tự các virus viêm gan khác.
─ Không triệu chứng  vàng da, mệt mỏi, gan to. Đau bụng,
buồn nôn, nôn và sốt (50% bệnh nhân).
─ Không tiến triển thành mạn tính (như HAV).
 Hepatitis E is prevalent in most developing
countries, and common in any country with a hot
climate.
September 29, 2020 Viral hepatitis 26
 HEV…
3 DỊCH TỄ HỌC
─ Ổ chứa HEV là phân người và 1 số động vật nhiễm  tăng
cường vệ sinh cá nhân và môi trường giúp giảm tỷ lệ mắc.
─ Tỷ lệ nhiễm HEV cao ở vật nuôi và 1 số ĐV hoang dã (nước phát
triển)  nguy cơ lây truyền cho người rất cao.
4 CHẨN ĐOÁN
─ XN tìm kháng thể (IgM, IgG): 90% dương tính trong giai đoạn cấp
(1-4 tuần sau khởi bệnh).
─ RT-PCR: tìm RNA HEV trong máu và phân BN giai đoạn cấp.
5 ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG NGỪA
─ Điều trị dự phòng: Ig (không hiệu quả ở vùng dịch), chế phẩm
plasma có hiệu giá kháng HEV cao hoặc KT đơn dòng trung hòa
HEV.
─ Phòng ngừa: chưa có vắc-xin. Đang thử nghiệm vắc-xin tái tổ
hợp (từ khung đọc mở ORF2, tổng hợp trên E.coli và tế bào côn
trùng) trên động vật linh trưởng.
3. VIRUS VIÊM GAN B (HBV)
 HBV…

1885 , những trường hợp viêm gan huyết thanh đầu

tiên được ghi nhận sau đột tiêm chủng vac cin đâu mùa

cho các công nhân xưởng đóng tàu Breme ( 15 % trong

1289 người . Lurman 1885)

Đầu thế kỷ 20, nhiều trường hợp viêm gan sau truyền

máu, dùng kim chích không vô trùng đã được ghi nhận

 HBV…

1965 Baruch Blumberg đã khám phá ra kháng

nguyên Úc châu & phát hiện sự liên quan giữa kháng
nguyên này với viêm gan
1970 Dane mô tả bằng kính hiển vi điện tử hạt virus
toàn vẹn ( virion)
1979 Nhân dòng HBV-DNA & và xác định chuỗi DNA
tòan phần MacCallum đã
 HBV…

TAÙC NHAÂN
VIRUS
GAÂY VIEÂM
GAN B
 HBV…
Phaân loaïi virus
Hoï: Hepadnaviridae
Doøng: Hepadnavirus
Loaøi: Hepatitis B
virus
 HBV…
Phân loại: HBV thuộc họ Hepadnaviridae, gồm 2 chi
Orthohepadnavirus (gây bệnh loài thú) và Avihepadnavirus
(gây bệnh loài chim).

Cấu trúc:

─ Hạt virus HBV gọi là hạt Dane, hình cầu, đường kính 42nm.

─ Vỏ ngoài có 3 protein S, M, L.

─ Nucleocapsid đường kính 27nm, chứa DNA, DNA

polymerase có hoạt tính sao chép ngược và protein kết.
 HBV…

September 29, 2020 Viral hepatitis 34

HBV : Structure HBV…
HBV…

Caáu truùc HBV

 HBV…
Tính kháng nguyên: 3 loại KN chính,
─ HBsAg: là KN bề mặt, 23-29kD, giúp virus bám
vào tế bào gan. Cấu trúc thay đổi tạo nhiều
subtype  cho thấy khác biệt về gene và có ý
nghĩa trong nghiên cứu dịch tễ học.
─ HBcAg: 18-19kD, chỉ tồn tại trong tế bào gan,
không có trong máu.
─ HBeAg: 16-19kD, cấu trúc thay đổi ở các subtype.
Tìm thấy trong máu/huyết tương bệnh nhân.
 HBV…

Cấu trúc gen : (tt)

─ Vòng DNA kép, dài 3,2kb, với sợi
(-) có chiều dài đầy đủ và sợi (+)
ngắn hơn.
─ HBV sử dụng 4 khung đọc mở
P, C, S và X.
 HBV…

Cấu trúc gen: (tt)

─ Khung đọc mở PreS/S mã hóa 3 loại protein vỏ S,
M, L.
─ Khung đọc mở C mã hóa protein lõi HBcAg và
protein tiết HBeAg.
─ Gene P: chiếm 80 tổng chiều dài genome của HBV,
mã hóa polymerase.
─ Khung đọc mở X mã hóa protein HBx: điều hòa sao
chép cho nhiều gene virus và gene tế bào chủ.
 HBV…
Sự nhân lên của virus:
Diễn ra trong nhân và tế bào chất của tế bào nhiễm.
Chu trình nhân lên của virus HBV
Đặc điểm chu trình nhân lên của HBV
 HBV…

Sự đề kháng
─ Tính kháng nguyên giữ nguyên: tiếp xúc ether/acid
pH 2,4 – 6 giờ, ủ ở 980C – 1 phút hoặc 600C – 10
giờ.
─ Bất hoạt huyết thanh chứa HBV:
 Hấp ướt 1210C – 20 phút.
 Sấy khô 1600C – 1 giờ.

─ Bảo quản HBV:

 Ở 30-320C – 6 tháng.
 Ở -200C – 15 năm
Đặc điểm lâm sàng HBV…
─ Viêm gan cấp: trường hợp nặng tử vong.
─ Viêm gan mạn  xơ gan và ung thư gan
Viêm gan diễn tiến 4 giai đoạn:
 Ủ bệnh: 45-120 ngày, phụ thuộc các yếu tố
 Tiền vàng da: vài ngày, sốt nhẹ, mệt mỏi, bồn chồn, chán ăn, buồn nôn và
nôn đau và nặng hạ sườn phải.
 Vàng da: nước tiểu vàng xẫm  phân bạc màu sau 1-2 ngày, da/niêm
mạc/kết mạc mắt vàng, sốt giảm.
 Sau vàng da:
 (1) hồi phục: vàng da giảm dần (2-4 tuần), nhưng mệt mỏi kéo dài;
 (2) thể bùng phát (0,5-1%): kèm viêm não do gan, suy nhược nặng, xuất
huyết tiêu hóa/da niêm, nôn và đau bụng nhiều, lú lẫn, kích động  hôn mê
 (3) mạn tính: HBsAg tồn tại >6 tháng, suy nhược và men gan tăng kéo dài.
p öùng mieãn dòch cuûa teá baøo chuû bò nhieãm HB
Vieâm gan caáp tính
chieám 80-90% caùc tröôøng hôïp vieâm gan B
bieåu hieän laâm saøng thay ñoåi
dieãn tieán ñieån hình qua 04 thôøi kyø (uû
beänh, khôûi phaùt, toaøn phaùt, hoài phuïc)
 Viêm gan cấp
Symptoms

HBeAg anti-HBe

Total anti-HBc
Titre

HBsAg IgM anti-HBc anti-HBs

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Weeks after Exposure

Diễn biến huyết thanh trong viêm gan B cấp
 HBV…
Vieâm gan maïn tính
tyû leä chuyeån töø caáp tính sang maïn tính: 10-
20%, tuyø vaøo ñoä tuoåi (sô sinh: 90%, thanh
nieân: 2%)
möùc ñoä toån thöông gan thay ñoåi töø khoâng
trieäu chöùng ñeán daïng vieâm gan maïn tính
toàn taïi vaø daïng vieâm gan maïn tính hoaït
ñoäng.
döïa treân möùc ñoä taêng sinh cuûa HBV coù
theå chia thaønh 02 giai ñoaïn (taêng sinh vaø
khoâng taêng sinh).
Tieâu chuaån xaùc ñònh HBV…

VG maïn tính
HBsAg [+] treân 06 thaùng
HBV DNA trong huyeát thanh treân 105
copies/ml.
ALT/AST gia taêng töøng đđñợt hay keùo daøi.
sinh thieát gan coù hình aûnh VG maïn tính
(ñieåm vieâm nhieãm vaø hoaïi töû >4)
Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection
Typical Serologic Course
Acute Chronic
(6 months) (Years)
HBeAg anti-HBe
HBsAg
Total anti-HBc
Titre

IgM anti-HBc

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years
Weeks after Exposure
Söï chuyeån bieán töø VG caáp tinh
sang maïn tính
Moái lieân quan vôùi ung thö
95% hoài phuïc
gan (mieãn dòch chuû
KHU VÖÏC LÖU HAØNH ñoäng anti-HBs)
THAÁP
5% maïn tính
80% khoâng coù biểu
NGÖÔØI hiện laâm saøng Xô gan
LÔÙN 20% vieâm gan caáp
0.1% vieâm gan baïo
Ung thö gan
phaùt
(0.5% do nhieãm
NHIEÃM HBV HBV)

95% maïn tính

TREÛ EM khoâng coù biểu hiện
laâm saøng
Xô gan

Ung thö gan

KHU VÖÏC LÖU HAØNH (40% do nhieãm HBV)
CAO
 DÒCH TEÃ
VIEÂM GAN B
 >7%
2%-7%
<2%

Adopted and modified from CDC website: http://www.cdc.gov/Features/dsHepatitisAwareness/

HBV : Gánh nặng toàn cầu
• >350 triệu người mang HBV mạn tính

• Nhiễm HBV đứng hàng thứ 10 trong các tác nhân gây tử
vong (786 000 ca chết/ năm).

• Khoảng một nửa tổng số tử vong ung thư gan trong năm
2010 là do nhiễm HBV

• Từ năm 1990 đến năm 2010, tỷ lệ tử vong liên quan đến

ung thư gan gia tăng 62%, và liên quan với xơ gan tăng
29%.
Trepo, Chan and Lok. Lancet 2014 (in press)
 HBV…
DỊCH TỄ HỌC

─ 2 tỷ người nhiễm HBV  350 triệu người nhiễm HBV mạn 

15-40% tiến triển suy gan, xơ gan và ung thư gan. 0,5-1,2 triệu
tử vong/năm, đứng thứ 10 nguyên nhân gây tử vong.

─ Tỷ lệ mắc HBV khác nhau theo vùng địa lý và nhóm quần thể.
45% dân số thế giới sống ở vùng tỷ lệ nhiễm HBV cao (châu
Phi, châu Á) và nhiễm bệnh sớm trong thời kỳ sơ sinh.

─ HBV có trong máu, nước bọt, tinh dịch, dịch tiết âm đạo, kinh
nguyệt  thấp hơn trong sữa, nước mắt, nước tiểu BN.
 HBV…
DỊCH TỄ HỌC (tt)
─ Đường lây truyền:
 (1) Lây truyền ngang: Tiếp xúc trực tiếp các dịch thể nhiễm
bệnh (huyết thanh, tinh dịch, nước bọt) qua niêm mạc hoặc
xuyên da.
 (2) Lây truyền dọc: Mẹ sang con  viêm gan B tồn tại dai dẳng.
 (3) Tiêm truyền không an toàn (ở nước đang phát triển).

─ Thời điểm nhiễm HBV:

 Sớm (sơ sinh)  nhiễm mạn tính suốt đời, không có biểu hiện
cấp (ở vùng tỷ lệ nhiễm cao).
 Muộn (trưởng thành)  viêm gan cấp, loại thải hoàn toàn
HBsAg
Caùc con ñöôøng laây
nhieãm HBV
laây nhieãm qua tieáp xuùc vôùi maùu vaø
dòch tieát
laây nhiễm qua quan heä tình duïc
laây nhieãm töø meï sang con
 HBV…

PHÖÔNG PHAÙP
CHAÅN ÑOAÙN
 HBV…

3.4 CHẨN ĐOÁN PTN

3.4.1. XN hóa sinh về gan:
 BP: huyết thanh
 Tăng enzyme transaminase (ALT, AST), gấp 10-100 lần
ngưỡng (<40IU/L) trong viêm gan cấp, hoặc 1-5 lần
(viêm gan mạn).
 Tăng Bilirubin, chủ yếu là bilirubin trực tiếp.
 Prothrombine và yếu tố V giảm <60%  <50% (xơ gan).
3.4.2. Phân lập virus:
 Cấy truyền trên tế bào gan tiên phát của bào thai người
hoặc người trưởng thành.
 Quan trọng trong nghiên cứu chu trình sống của virus.
 HBV…
CHẨN ĐOÁN PTN
XN huyết thanh chẩn đoán: quan trọng để chẩn đoán xác
định và đánh giá giai đoạn tiến triển bệnh.
─ HBsAg: xuất hiện 2-6 tuần trước khởi bệnh và 2-12 tuần
sau tiếp xúc.
 Viêm gan B cấp: HBsAg cao nhất lúc vàng da, kéo dài 1-3
tháng.
 Viêm gan mạn: HBsAg tồn tại trên 6 tháng sau khởi phát.
─ Anti-HBs:
 Thời điểm xuất hiện: 1-10 tuần sau khi HBsAg biến mất hoặc
3 tháng sau khởi bệnh.
 Anti-HBs tồn tại suốt đời (phần lớn BN) hoặc thoáng qua.
 Dấu ấn duy nhất xuất hiện sau tiêm vắc-xin.
 HBV…

XN huyết thanh chẩn đoán (tt):

─ HBcAg: KN cấu trúc của nucleocapsid, phát hiện
trong nhân tế bào gan, không có trong huyết thanh.
─ Anti-HBc: dấu ấn quan trọng chứng tỏ BN từng bị
nhiễm HBV, không tạo ra sau khi tiêm vắc-xin.
 Viêm gan cấp: anti-HBc IgM tăng cao  giảm và biến
mất.
 Viêm gan mạn: chỉ có anti-HBc IgG.
 HBV…
XN huyết thanh chẩn đoán (tt):
─ HBeAg:
 Tổng hợp nhiều trong giai đoạn virus đang nhân lên, xuất hiện
trong huyết thanh sau HBsAg  bệnh đang lây nhiễm cao.
 Nguy cơ lây nhiễm cho con ở thai phụ có HBeAg (+) (90-100%)
so với thai phụ có HBeAg (-) (5-20%).
 Có giá trị tiên lượng bệnh. HBeAg (+) trên 8 tuần sau khởi bệnh
 tiến triển mạn.
─ Anti-HBe:
 Chuyển anti-Hbe từ (-) thành (+) và HBeAg (+) thành (-): sự
nhân lên của virus đã giảm hoặc dừng lại.
 Sự chuyển huyết thanh có thể tự nhiên (10-15%/năm) hoặc
do điều trị thuốc kháng virus.
 Trong viêm gan mạn: anti-Hbe (+) cho thấy bệnh diễn tiến lâu
và có thể chuyển xơ gan và ung thư gan nguyên phát.
 Viêm gan B cấp Viêm gan B mạn

Hình ảnh tiến triển sinh học, virus và

đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B cấp và mạn
 HBV…

XN sinh học phân tử (PCR):

─ PCR: DNA HBV có trong huyết thanh bệnh nhân khi
virus đang nhân lên trên tế bào vật chủ.
 Viêm gan B cấp: DNA HBV mất trước HBsAg và HBeAg.
 Viêm gan B mạn: DNA HBV tồn tại trên 8 tuần sau khởi
bệnh.

─ rPCR: quan trọng trong chỉ định và theo dõi hiệu quả
điều trị viêm gan B mạn tính bằng thuốc kháng virus.
 Interpretation of common serological patterns in HBV infection

Virus/Antibody markers

Anti- Interpretation
HBsAg HBeAg Anti-HBs Anti-HBe
HBc
Acute HBV infection; highly
+ + IgM - - infectious

Late/Chronic HBV infection or

+ + IgG - - carrier state; highly infectivity

Late/Chronic HBV infection or

+ - IgG - +/- carrier state; low infectivity

Seen rarely in early acute HBV

- +/- IgM - +/- infection; infectious

Remote HBV infection;

- - IgG +/- +/- infectivity nil or very low

Immunity following HBV

- - - + - vaccine
ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG NGỪA HBV…
ĐIỀU TRỊ:
─ Mục tiêu:
 Giảm thiểu sự nhân lên HBV  ngăn bệnh tiến triển thành xơ
gan mất bù, ung thư biểu mô gan và tử vong.
 Giảm DNA HBV < 10-15IU/ml (bằng rPCR).
─ Thuốc điều trị: 7 loại thuốc điều trị viêm gan mạn gồm,
 IFN-, Peg IFN-: kích thích hệ thống MD chống virus.
 Nhóm L-nucleosid (Lamivudin, Telbivudine, Emtricitabine),
nhóm deoxyguanosin (Entecavir) và nhóm acyclic phosphatase
(Adefovir, Tenofovir): kìm hãm HBV nhân lên thông qua :
(1) ngừng kéo dài mạch DNA và
(2) ức chế hoạt động men tổng hợp DNA virus.
─ Nhược điểm: tỷ lệ tái phát cao khi ngừng thuốc  điều trị kéo dài
 kháng thuốc tăng.
PHÒNG NGỪA: bằng vắc-xin

─ Vắc-xin tái tổ hợp

─ Vắc-xin đơn giá (ENGERIX-B của GSK, RECOMBIVAX HB của

Merck) hoặc vắc-xin đa giá Infanrix (DTPA-HBV-IPV/HiB): an toàn
và hiệu quả bảo vệ cao.

─ 3 mục tiêu phải đạt của TCYTTG cho chiến lược chủng ngừa
viêm gan B:

(1) tiêm phòng VGB cho trẻ sơ sinh,

(2) ngăn ngừa lây truyền mẹ con,

(3) tiêm đuổi cho đối tượng ở tuổi lớn hơn.

Phòng ngừa
 Tiêm ngừa Vaccination

- Các loại vắc xin tái tổ hợp có hiệu quả cao

 Hepatitis B Immunoglobulin (HBIG)

-Trong các trường hợp phơi nhiễm trong vòng 48h do tai nạn/trẻ sơ sinh từ mẹ có HBs-Ag
và Hbe-Ag dương tính

 Các biện pháp khác

- An toàn trong truyền máu và các dịch vụ y tế.

- Không tiêm chích chung

-Quan hệ tình dục an toàn

4. VIRUS VIÊM GAN D (HDV)
September 29, 2020 Viral hepatitis 74
TÍNH CHẤT VIRUS
HDV…
─ Là thành viên duy nhất của chi Deltavirus.

─ Hạt virus HDV phủ bởi kháng nguyên bề mặt (HBsAg) của HBV.
Nucleocapsid có 2 peptid (24 và 27kD) là HDsAg-S và HDsAg-L.

─ RNA sợi đơn, cực âm, vòng kín.

TÍNH CHẤT GÂY BỆNH

─ Viêm gan cấp, viêm gan mạn. Diễn biến lâm sàng khác nhau, thường
nặng hơn các viêm gan khác.

─ Ủ bệnh (3-7 tuần)  tiền vàng da (3-7 ngày: mệt mỏi, chán ăn, buồn
nôn)  vàng da (da vàng, bilirubin máu tăng, phân bạc màu, nước
tiểu sẫm màu) --> tiến triển tốt (hết chán ăn, buồn nôn; mệt mỏi kéo
dài vài tuần/vài tháng).
 HDV…
Hepatitis D virus

VIRION: hình cầu, có

kích thước 36-38 nm
Có vỏ bao bên ngoài
là HBsAg bao quanh
ssRNA genome.

Satellite virus :chỉ

nhân lên trong HBV
 Thời gian ủ bệnh HDV…

2-12 tuần

Lây truyền

Lây truyền qua đường máu là chủ yếu

Dường như không lây qua đường tình dục
 HDV…
Bệnh cảnh lâm sàng

 Nhiễm trùng phụ thuộc vào HBV , HBV cung cấp vỏ bao HBsAg
cho HDV

 Có hai dạng nhiễm trùng : đồng nhiễm và bội nhiễm

(coinfection & superinfection.

Coinfection : HDV và HBV cùng lây nhiễm đồng thời

Superinfection : HDV lây nhiễm trên bệnh nhân trước đó đã nhiễm

HBV
 HDV…

 Phát hiện HDV RNA bằng kỹ thuật sinh học phân tử

 Phát hiện IgM anti-HDV trong những trường hợp mới

nhiễm HDV

September 29, 2020 Viral hepatitis 79

September 29, 2020 Viral hepatitis 80
 HDV…
DỊCH TỄ HỌC
─ Nhiễm HDV luôn kết hợp với nhiễm HBV.
─ Viêm gan bùng phát do HDV thường nặng (gấp
hơn 10 lần) các viêm gan khác  tỷ lệ tử vong
80%.
─ Viêm gan cấp tính  viêm gan mạn  xơ gan, ung
thư gan (gấp 3 lần virus khác).
CHẨN ĐOÁN
─ Giai đoạn cấp: XN tìm kháng thể (IgM), RNA hoặc
HDVAg vì trong giai đoạn cấp, KT thường xuất
hiện muộn, thoáng qua và hiệu giá thấp.
─ Giai đoạn mạn: XN tìm kháng thể (IgM, IgG).
 HBV - HDV Coinfection
Typical Serologic Course
Symptoms

ALT Elevated

Titre
anti-HBs
IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg
Total anti-HDV

Time after Exposure

 HBV – HDV Superinfection
Typical Serologic Course
Jaundice

Symptom
s
Total anti-HDV
ALT
Titre

HDV RNA
HBsAg

IgM anti-HDV

Time after Exposure

5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
 HCV…
Viêm gan C

Giữa thập niên 70, Viện sức khỏe

quốc gia Hoa Kỳ (NIH) chứng minh
rằng hầu hết các trường hợp viêm
gan sau truyền máu không do vi rút
viêm gan A và B gây ra. Đầu tiên
Harvey J. Alter, M.D., M.A.C.P.
gọi là viêm gan không A không B
(NANBH).
85

George Kuo, Qui-Lim Choo và
Michael Houghton (từ trái qua)
Một nhóm các nhà sinh
học phân tử của công ty
Chiron (California) hợp tác
cùng Trung tâm kiểm soát
và phòng ngừa bệnh (CDC)
nghiên cứu vi rút viêm gan
không A không B.

Năm 1988, với phương pháp tạo dòng phân tử, đã phân lập
được 1 dòng cDNA có nguồn gốc từ bộ gen NANBH. Đổi tên
NANBH thành HCV. 86
 HCV…
TÍNH CHẤT VIRUS

Phân loại: HCV thuộc họ Flaviviridae, bộ Hepacivirus.

Cấu trúc:

─ HCV : hình cầu, đường kính 40-50nm, có vỏ. Cấu tạo bởi 3 loại
protein: protein lõi ( nucleocapsid) , 2 protein vỏ (E1 và E2).

─ Nucleocapsid tròn, đối xứng đa diện, đường kính 25-30nm.

─ RNA sợi đơn, cực dương, xoắn, dài 10kb, mã hóa cho polyprotein
(3.000aa). Hai đầu khung đọc mở có vùng không mã hóa (đầu 5’:
341nu, đầu 3’: 230nu) có vai trò trong quá trình sao chép và nhân
lên của virus.

─ HCV có 6 kiểu gene và nhiều phân type.

 Cấu trúc HCV

Hình Cấu tạo Hepatitis C Virus 88

Cấu
trúc
bộ
gen

89
 Chức năng các protein
Loại Chức năng
Protein
E1 và E2 Tạo vỏ
P7 Hoạt tính kênh ion tiềm năng, có chức năng trong việc tập hợp và phóng
thích những vật chất nhỏ
NS2 Những chức năng khác của NS2 vẫn chưa rõ ràng, mặc dù có thể nó có vai
trò trong việc tập hợp virion
NS3 NS3 là một protein đa chức năng, với hoạt tính protease serine nằm trong
một nhánh 180 aminoacid có đuôi NH2 đảm trách các hoạt động xử lý tại
các cầu nối NS3-N4A, NS4A-N4B, NS4B-N5A và NS5A-N5B
NS4A NS4A là một đồng nhân tố cần thiết cho sự biểu hiện đầy đủ của hoạt
tính protease NS3.
NS4A gắn vào màng cho nên tương tác giữa NS4A giúp giữ NS3 bám vào
màng và góp phần đáng kể vào quá trình lắp ráp phức hợp replicase
NS4B Có thể đóng vai trò chủ chốt trong việc tập hợp phức hợp sao chép.
Có chứa hoạt tính GTPase điều này quan trọng trong việc sao chép RNA

NS5A NS5A tương tác với một số protein tế bào chủ, đóng vai trò thiết yếu trong
sao chép RNA, và tập hợp các replicase này.
NS5B RNA polymerase phụ thuộc RNA, có vai trò tổng hợp RNA virus.
QUAÙ TRÌNH NHAÂN LEÂN CUÛA VIRUÙT
Chu trình nhân lên của HCV
HCV Lifecycle
 HCV distribution across the world
130–170 million people world wide are infected with HCV

China N. Korea
30 M 0.2 M

Europe
18 M*
S. Korea
Americas Middle East 0.8 M
14 M* 16 M*

Africa Japan
28 M* 3M
India
Prevalence of HCV 18 M
>10%
5–10%
2–5% Indonesia
1–2% 9M
<1%
No data
Australia
0.2 M
* Estimated number of chronically infected individuals (2010)

• Lavanchy D. Clin Microbiol Infect 2011; 17:107–115;

CDC: http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-c.htm.
3 %  170 triệu người nhiễm
 Gánh nặng của HCV
• Do di chứng của nhiễm HCV
mạn Nguy cơ xơ gan do HCV gia tăng theo
thời gian nhiễm virus

• Tỷ lệ mắc và chết chủ yếu liên

quan đến xơ gan và ung thư
gan có liên quan tới

Cirrhosis (%)
• HCV là nguyên nhân gây 27%
xơ gan và 25% ung thư gan
trên tòn cầu

• Ở các nước Đông Nam Á ~ 75%

bệnh nhân không biết đã nhiễm
HCV cho đến khi có các triệu Years
chứng lâm sàng xơ gan/Kgan • 1. Grebely J & Dore G. Semin Liver Dis. 2011; 31:331–339;
• 2. Perz JF, et al. J Hepatol 2006; 45:529–538;
• 3. WHO Prevention and control of viral hepatitis infection:http://who.int/csr/disease/hepatitis/GHP_Framework_En.pdf?ua=1.
 5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
Sức đề kháng:
─ HCV không bền ở nhiệt độ bình thường, bị phá
hủy khi làm đông-tan băng nhiều lần.
─ Dễ bị bất hoạt khi tiếp xúc với:
 Dung môi lipid, chất tẩy rửa.
 Nhiệt độ: 600C-10 giờ, 1000C-2 phút,
 Formaldehyde 1/2000 ở nhiệt độ 370C-72 giờ,
 -propriolacton
 Tia cực tím.
 5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
TÍNH CHẤT GÂY BỆNH
Đáp ứng miễn dịch:
─ Nhiễm HCV  MD không đặc hiệu hình thành.
 Giai đoạn sớm: Interferon type I = INF ɣ/ (sản xuất từ
tế bào gan và tế bào lưới)  thúc đẩy,
 Biểu hiện enzyme tổng hợp 2-5 oligoadenylat  ức chế quá
trình nhân lên của virus.
 Biểu hiện HLA lớp I trên bề mặt tế bào trình diện kháng
nguyên (tế bào sao)  kích thích đáp ứng MD tế bào: Tế bào
NK và CTL được hoạt hóa và gây độc tế bào gan  VIÊM
GAN.
 Tế bào gan bị phá hủy  kích thích tế bào sao ở tủy
 hoạt hóa tế bào NK và NKT ở gan  bài tiết lượng
lớn INFɣ.
 5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV) (tt)
TÍNH CHẤT GÂY BỆNH
Đáp ứng miễn dịch (tt)
─ Khi đáp ứng MD không đặc hiệu không loại bỏ được
HCV, sẽ thúc đẩy đáp ứng MD đặc hiệu (tế bào Th1).
 Tế bào Th1 hoạt hóa  sản xuất IL-2 và INF-ɣ  hoạt hóa và
tăng sinh CTL và NK.
 CTL đặc hiệu HCV rời hạch lympho đến gan  nhận diện
kháng nguyên và tiêu diệt tế bào nhiễm.
─ Trong nhiễm HCV, đáp ứng MD thường yếu ( gan bị
tổn thương nhẹ nhưng virus tồn tại dai dẳng), nhưng
nếu đáp ứng MD mạnh ( viêm gan bùng phát).
─ Sau nhiễm HCV 2-4 tháng, kháng thể xuất hiện nhưng
HCV vẫn tồn tại và viêm gan vẫn tiến triển.
 Viêm gan C cấp Viêm gan C mạn

Hình ảnh tiến triển sinh học, virus và

đáp ứng miễn dịch trong viêm gan C cấp và mạn
 The disease burden will continue to grow as the
chronically infected population ages
HCV Chronic Cirrhosis
exposure 85% 20%
•

ESLD HCC
6%/yr 4%/yr

Resolved
15%
Transplant/death 3–
4%/yr
Time
(years)
10 20 30

Alcohol use, obesity, co-infection with HIV or HBV

accelerate HCV progression

• Sherman K. 2006. http://www.fda.gov;

% = percent of original group. • Di Bisceglie AM, et al. Hepatology 2000; 31:1014–1018.
Chức năng gan và các giai đoạn chuyển biến khi nhiễm HCV

 Viêm gan mãn có thể dẫn đến hư gan, mô sợi

phát triển trong gan (fibrosis), tụ mỡ trong gan
(steatosis), xơ gan (cirrhosis) và ung thư gan.

Hình 3. Chuyển biến của gan qua các giai đoạn bệnh
107
 5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
TÍNH CHẤT GÂY BỆNH
Khả năng gây bệnh:
─ Ủ bệnh: 14 ngày – 3-4 tháng (4-5 ngày  21
tuần).
─ Triệu chứng không rõ ràng (95% bệnh nhân).
─ Rối loạn tiêu hóa, mệt mỏi (là chủ yếu) do tổn
thương tế bào gan (bào tương và nhân).
─ Xảy ra ở mọi tuổi. Tỷ lệ mạn tính là 50-70%.
─ Thể mạn tính dẫn đến xơ gan, ung thư gan.
 5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
DỊCH TỄ HỌC
─ 2% dân số thế giới nhiễm HCV (130 triệu người),
khác nhau theo địa lý (<1% Bắc Âu, 2,9% Bắc Phi).
 Trong số người nhiễm HCV, 25% tiến triển thành xơ
gan, 27% thành ung thư biểu mô gan.
 Ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HCV là 13,9% (sau truyền máu
1 lần) và 75% (sau truyền máu nhiều lần).
─ Đường lây truyền HCV:
 Dễ dàng qua truyền máu, chích ma túy, ghép tạng BN.
 Ít xảy ra qua bị kim đâm, tiếp xúc qua niêm mạc với
máu/huyết thanh (trẻ sinh từ mẹ nhiễm HCV, quan hệ
tình dục với người nhiễm).
 Yếu tố nguy cơ: truyền máu/chế phẩm máu không sàng
lọc, ghép tạng BN, tiêm chích ma túy, tiêm truyền
không an toàn.
 5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
CHẨN ĐOÁN PTN
─ XN phát hiện kháng thể HCV:
 Kỹ thuật EIA: dùng rộng rãi, dễ làm, rẻ, nhanh chóng.
Đã có 3 thế hệ EIA:
 EIA 1 (1990): dùng KN tái tổ hợp vùng NS4, nhạy thấp.
 EIA 2: dùng KN lõi, NS3, NS4; nhạy và đặc hiệu hơn EIA1, rút
ngắn thời gian cửa sổ còn 10 tuần (so với 16 tuần của EIA1).
 EIA 3; dùng KN lõi, NS3 và NS5; nhạy hơn EIA2 (ở quần thể
nguy cơ thấp) và phát hiện chuyển đổi huyết thanh ở tuần 7.
 Kỹ thuật thấm MD tái tổ hợp (RIBA = Recombinant
Immunoblot Assay): xác định từng loại kháng thể
kháng HCV  là XN khẳng định lại ca EIA (+) mà không
có tiền sử phơi nhiễm HCV.
 VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
CHẨN ĐOÁN PTN (tt):
─ XN định tính RNA HCV:
 BP: huyết thanh BN giai đoạn cấp.
 Kỹ thuật: RT-PCR (phát hiện 100 bản sao RNA
HCV/1ml
─ XN định lượng RNA HCV:
 BP: huyết thanh, huyết tương BN HCV mạn tính.
 Kỹ thuật: tách chiết RNA, RT-PCR, PCR tín hiệu
(branched DNA = bDNA).
─ XN định genotype HCV:
 Giải trình tự genome, 1 đoạn gen và xây dựng cây
phả hệ.
 5. VIRUS VIÊM GAN C (HCV)
ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG NGỪA
PHÒNG NGỪA: chưa có vắc-xin phòng HCV.
ĐIỀU TRỊ:
─ Phác đồ điều trị chuẩn: phối hợp 2 thuốc (peg-
interferon và ribavirin) – 12-72 tuần.
─ Hiệu quả điều trị: tùy thuộc genotype HCV
 Genotype 1, 4: đáp ứng 40-50%.
 Genotype 2, 3: đáp ứng 80%.
─ Tác dụng phụ: mệt mỏi, thiếu máu
 Các khái niệm
Nội dung Định nghĩa
RVR Đáp ứng nhanh Không phát hiện HCV RNA 4 tuần sau bắt đầu điều trị
Giảm hơn 2 log tải lượng virus HCV RNA ở tuần 12 sau bắt
EVR Đáp ứng sớm
đầu điều trị
Không phát hiện HCV RNA ở tuần 4 (nhanh) và tuần 12 (mở
eRVR Đáp ứng nhanh mở rộng
rộng) sau bắt đầu điều trị
Không phát hiện HCV RNA 3 tháng hoặc 6 tháng sau kết thúc
SVR Đáp ứng duy trì
điều trị
Giảm hơn 2 log nhưng tải lượng virus HCV RNA vẫn dương
DVR Trì hoãn đáp ứng
tính ở tuần 12 sau bắt đầu điều trị và trở về âm tính ở tuần 24
Giảm hơn 2 log ở tuần 12 sau bắt đầu điều trị nhưng tải
Đáp ứng một phần lượng virus HCV RNA vẫn dương tính ở tuần 24 hoặc khi kết
thúc điều trị

Đáp ứng null Giảm dưới 2 log ở tuần thứ 12 sau bắt đầu điều trị

Không đáp ứng Tải lượng virus dương tính trong suốt quá trình điều trị
Tải lượng virus HCV RNA từ âm tính trở lại dương tính trong
Bùng phát virus
khi điều trị
Không phát hiện HCV RNA khi kết thúc điều trị nhưng TLVR
Thất bại HCV RNA trở lại dương tính trong vòng 24 tuần sau kết thúc
điều trị
WHO, 2014 113
 Các khái niệm
Nội dung Định nghĩa
RVR Đáp ứng nhanh Không phát hiện HCV RNA 4 tuần sau bắt đầu điều trị
Giảm hơn 2 log tải lượng virus HCV RNA ở tuần 12 sau bắt
EVR Đáp ứng sớm
đầu điều trị
Không phát hiện HCV RNA ở tuần 4 (nhanh) và tuần 12 (mở
eRVR Đáp ứng nhanh mở rộng
rộng) sau bắt đầu điều trị
Không phát hiện HCV RNA 3 tháng hoặc 6 tháng sau kết thúc
SVR Đáp ứng duy trì
điều trị
Giảm hơn 2 log nhưng tải lượng virus HCV RNA vẫn dương
DVR Trì hoãn đáp ứng
tính ở tuần 12 sau bắt đầu điều trị và trở về âm tính ở tuần 24
Giảm hơn 2 log ở tuần 12 sau bắt đầu điều trị nhưng tải
Đáp ứng một phần lượng virus HCV RNA vẫn dương tính ở tuần 24 hoặc khi kết
thúc điều trị

Đáp ứng null Giảm dưới 2 log ở tuần thứ 12 sau bắt đầu điều trị

Không đáp ứng Tải lượng virus dương tính trong suốt quá trình điều trị
Tải lượng virus HCV RNA từ âm tính trở lại dương tính trong
Bùng phát virus
khi điều trị
Không phát hiện HCV RNA khi kết thúc điều trị nhưng TLVR
Thất bại HCV RNA trở lại dương tính trong vòng 24 tuần sau kết thúc
điều trị
WHO, 2014 114
 Gánh nặng về viêm gan C
• Khoảng 3% dân số thế giới có nhiễm HCV,tỷ lệ ở Việt
Nam ngày càng tăng (Bộ Y tế).
• ~70% người nhiễm trở thành mạn tính.
• Hiệu lực lây nhiễm của HCV qua đường máu rất cao–
qua dụng cụ tiêm chích, dụng cụ y tế, xăm trổ.
• HCV có thể lây qua một số hành vi khác.
• 1/3 người nhiễm HCV mạn tính sẽ diễn biến thành xơ
gan hoặc ung thư gan.
• Việt Nam có hàng triệu người có HCV mạn tính và
nhiều trăm nghìn người cần điều trị.
 Rào cản với điều trị
• Tác dụng phụ của thuốc.
• Thời gian điều trị.
• Hiệu quả điều trị.
• Sự có mặt của thuốc trên thị trường: đăng ký
thuốc, chiến lược của hãng dược...
• Phương tiện chẩn đoán và theo dõi điều trị.
• Hướng dẫn, đào tạo.
• Tài chính: giá thành, cơ chế chi trả, mua sắm.
 Điều trị viêm gan C
• Có thể điều trị khỏi viêm gan C.
• Cuộc cách mạng trong điều trị viêm gan C.
• Từ peg-interferon tiêm + Ribavirin uống sang DAA
uống một viên/ngày.
• Thời gian điều trị từ 24 -48 tuần xuống từ 8-24 tuần.
• Hiệu quả từ 50% lên 99%.
• Tác dụng phụ: từ nặng nề xuống rất ít tác dụng phụ
 Peg-interferon: điều trị duy nhất hiện
có ở Việt Nam
• Trong vòng 12 tháng từ Q4 của 2011 đến hết Q3
của 2012, chỉ có 42,462 ống Peg-interferon được
bán – khoảng hơn 1.000 bệnh nhân.
• Giá thành: trung bình 88 đến 160 USD/lọ -
khoảng 5,000 USD cho peg-interferon + chi phí
cho Ribavirin, xét nghiệm các loại = khoảng
6.000USD – tương đương 4 năm lương tối thiểu.
• Phải tiêm thuốc 1 tuần/lần.
• Nhiều tác dụng phụ, bệnh nhân khó có thể sống
và làm việc bình thường.
DAA – Direct Acting Antiviral Agent
• Rất nhiều loại mới được đăng ký, rất nhiều
loại đang được thử nghiệm.
• Thuốc mới nhất: Harvoni (sofosbuvir +
ledipasvir) ở Mỹ có giá 1.250USD/viên.
• Chưa được đăng ký tại Việt Nam.
120
Điều trị viêm gan C: cách mạng điều trị?

121