Anemiile

megaloblastice
 Definitie
 Grup de tulburari ale hematopoiezei
caracterizate de maturatie nucleara deficienta ca
urmare a afectarii sintezei de ADN
 Cauza – deficit de biocatalizatori :
 vit B12 ( Cobalamina)
 acid folic
 Manifestare – megaloblasti in MO, macro-
ovalocite in SP
 Afectarea si a altor tesuturi – epiteliu digestiv,
respitator, genitourinar
 Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI, FSP

VEM = 80-100 fl VEM < 80 fl

Anemie normocitara Anemie microcitara

VEM > 100 fl

Anemie macrocitara
 Anemii macrocitare

Megaloblastice Non- megaloblastice

(mai frecvente)

Carentiale Noncarentiale
Anemii hemolitice
Anemii posthemoragice
Deficite ereditare Insuf hepatica
↓vit B12
Tulb. dob. ale CSH Hipotiroidism
↓AF (SMD, ELA) Alcoolism
 Acid folic
Aport zilnic - dieta 600-1000 μg
Alimente principale Legume verzi, fructe, ficat , oua
Prelucrare termica Labil termic
Necesar minim/zi 100-200 μg
Rezerve in organism 10-12 mg (suficient ~4
luni)
Absorbtie Duoden + jejeun; conversie in FH4

Circulatie enteroheaptica 90 μg
Transport plasmatic Legat de albumina
Forma majore fiziol Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)

intracel
Forma terapeutica Ac folic (pteroilglutamic)
 Figure 34-04
Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
 Acid folic
 Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4 –
forma redusa a AF
 TH4 – coenzima in reactii care implica transferul
unor grupari cu un singur atom de carbon (C1):
metil, formil, metilen, metenil, formimino
 TH4 – coenzima a timidilat sintetazei in reactia
de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului
(dTMP) prin metilarea deoxi- uridin
monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza
ADN
 Vit B12 (Cobalamina)
Aport zilnic din dieta 7-30 μg
Alimente Produse animale
Prelucrare termica Efect mic
Necesar minim/zi 1-2 μg
Rezerve in organism 2-3 mg (suficient pt 2-4
ani)
Absorbtie Ileon; factor intrinsec
Circulatie enterohepatica 5-10 μ
Transport plasmatic Transcobalamine (TC I, II,
III)
Forme fiziol intracel Metil-, deoxiadenosil- Cbl
Forma terapeutica Hidroxi-Cbl
-CH = cian Cbl
-OH= hidroxi Cbl
-CH3=metil Cbl

Figure 34-01

Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

 Vit B12 (Cbl)
4 forme naturale

2 forme vitaminice 2 forme coenzimatice

CN- cobalamina Ado- cobalamina

OH - cobalamina Me- cobalamina

 dUMP dTMP ADN

FH4
Homocisteina

Metiltransferaza -CH3
N - CH3.FH4
5

Metil-cobalamina
Metionina
 Deficit biocatalizatori

dUMP dTMP ADN

CAPCANA
METILFOLATILOR

FH4
Homocisteina

Metiltransferaza
N5- CH3.FH4
Metil-cobalamina
Metionina
Deficit B 12 – baza tulburarilor neurologice

β-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA Ciclul

MeMalonil mutaza
Krebs
Ado-Cbl

Succinil CoA
 Deficit B 12 – baza tulburarilor neurologice

β-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

inhiba
mielinizarea Metilmalonil CoA

MeMalonil mutaza ac metil malonic

Ado-Cbl

Succinil CoA
urina
 Vit B12 – 2 fm coenzimatice
Metil Cbl + Adenosil Cbl
 deficitul de vit. B 12  sinteza ↓de ADN, cu efect asupra
tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.
G-I, respirator…
Mecanism: “capcana folatilor”- ↓ sintezei de metionina din
homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metil-
transferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul
grupului metil)  ↓sintezei FH4 din N5metil FH4
↓sintezei dTMP si a sintezei de ADN
 deficitul Adenosil-Cbl  acumularea de acid propionic,
prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-
malonic  sinteza deficitara de mielina demielinizarea
SNC + cordoane post ale maduvei spinarii
1. Deficit nutrițional de Cbl.
Aport alimentar insuficient
2. Afectarea etapei gastrice a absorbției Cbl.
Proteoliză acidă inadecvată a Cbl. alimentare
Pierdere/ atrofie a mucoasei gastrice  deficit de FI
3. Afectarea etapei intestinale a absorbției Cbl.
Activitate inadecvată a proteazelor pancreatice 
proteinele R nu sunt degradate, Cbl. rămâne legată de -
acestea și nu se mai lkeagă de FI
Deturnarea Cbl din lumenul intestinal
Defecte ale receptorilor pentru FI- Cbl din mucoasa
ileală  scăderea/absența receptorilor
4. Anomalii ale proteinelor de transport plasmatic (TC) (rar)
Complexele TC-Cbl nu sunt disponibile pentru
preluarea de către celule
5. Anomalii metabolice
Deficite enzimatice ereditare
Afecțiuni dobândite
Vegetarieni, copii alăptați de mame cu anemie pernicioasă
- gastrită atrofică
- hipoclorhidria
- inhibitori ai pompelor H+
- Blocanți H2
- Anemie pernicioasă (congenitală, dobândită)
- Gastrectomie
- Ingestie materiale caustic
- FI anormal funcțional
- Insuficiență a proteazelor – insuficiență pancreatică
Inactivarea proteazelor – sdr. Zollinger-Ellison
Competiție biologică
-Proliferare bacteriană (diverticuli, fistule, anastomoze, aclorhidrie,
sclerodermie)
-Parazitoze (botriocefaloza)
- Rezecții ileale/ by-pass/ fistule
- Remanieri ale mucoasei - infiltrare inflamatorie/tumorală
- Malabsorbtie selectiva B12 Sdr Imerslund – Grasbeck
- Medicamente – metformin, colestiramină, cochicină, neomicină
- Deficit congenital de TC
- Legare deficitară a TC-Cbl de către receptorii celulari ai TC
Inactivarea Cbl prin oxidare ireversibilă - NO
 Etiopatogenie – deficit AF
1. Deficit nutrițional de Cbl.
Aport alimentar insuficient
Aport alimentar insuficient + consum crescut de AF
2. Malabsorbția folaților
Mucoasă intestinală normală
Mucoasă intestinală anormală
3. Utilizare celulară inadecvată
Antagoniști ai AF
Deficite enzimatice ereditare
4. Interacțiuni cu substanțe chimice
Efecte multiple pe metabolismul AF
5. Anomalii de transport la nivelul LCR – deficit cerebral de folat (mutații/ autoanticorpi) (rar)
Etiopatogenie – deficit vit B12 + AF
Stare socială precară, pacienți instituționalizați, copii hrăniți cu lapte de capră,
diete, prelucrare termică excesivă/exclusivă a alimentelor
- situații fiziologice – sarcină, alăptare, copilărie, emeză în sarcină
- situații patologice
- hemopatii: hemolize cu eritropoieză compensatorie, hematopoieză
anormală, infiltrate medulare maligne
-Boli dermatologice - psoriazis
- Medicamente: inhibitori ai pompelor H+,
- Malabsorbție congenitală de folați (rar)
- Sindroame de malabsorție – Sprue tropical, non-tropical
- Enterite regionale
- Methotrexate
 
- Alcool
- Medicamente: sulfasalazină, pirimetamină, triamteren, trimetoprim-
sulfametoxazol, difelhidantoină, barbiturice
1. sprue tropical
2. enteropatie glutemica
 Etiopatogenie – anemii megaloblastice
noncarentiale
 Tulburari mostenite in sinteza ADN
 acidurie orotica
 s Lesch Nyhan
 anemia megaloblastica care raspunde la tiamina
 deficitul enzimelor necesare metabolismului AF
 deficit/defect TC II
 homocistinuria si aciduria metilmalonica
 Tulburari induse de medicamente/toxine
 antagonisti ai AF (MTX)
 analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C)
 agenti alkilanti
 antivirale (zidovudin)
 trimetroprim
 contraceptive orale
 anticonvulsivante
 NO
 arsenic
 Anemia megaloblastica
Etiologii multiple

Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)

Aspect morfologic comun (gigantism celular)

Diagnostic in 2 etape:

Diagnostic anemie Diagnostic

megaloblastica etiopatogenic

Terapie specifica
 Tablou clinic
Debut insidios – semne de anemie lent progresiva

Sdr. anemic Astenie,

Paloare
Subicter
Sufluri cardiace, s cardio-vasc
 splenomegalie
Sdr. digestiv Inapetenta
Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)
Greata, varsaturi
Diaree, scadere ponderala

Sdr. neurologic Inconstant, asociat/nu cu anemia

Parestezii simetrice la mb inf
(doar in deficitul de Pierderea sensibilitatii profunde
Ataxie
vit. B12) Alterarea ROT
NB: partial ireversibil Psihoza
 Tablou sangvin
Anemie – (↓ Nr, Hb, Ht) – hiporegenerativa = Ret ↓
Eritrocite
Macroovalocite – macrocitoza – precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-
130
– A. severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS  VEM “mascat”
* HEM ↑ (33-38 pg)– continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N
Anizocitoza – RDW ↑
Poikilocitoza – fragmente de Er, picaturi
Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP
Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei
Leucocite
Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica
Formula leucocitara – deviere la stanga
Trombocitopenie ( adesea < 100.000/mm3)
Trombocit
Gigante – cu granulomer sarac
 VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO

Megaloblastoza

Efectul incetinirii sintezei ADN Sinteza normala de ARN

in unitatea de timp

Maturatie normala a citoplasmei

Cresterea continutului de ADN (incarcare cu Hb)
prin arest in faza S

Marirea nucleului

Retardarea maturatiei nucleare

Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic

 Aspectul MO
Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 – 4/1)
Aspect de hematopoieza megaloblastica
Megaloblasti – mai mari decat Ebl
Eritropoieza - cresterea ariei nucleare si a citoplasmei
- retea cromatiniana fina (aspect “perlat”)
- asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil)
- distrusi in MO = eritropoieza ineficienta
Gigantocite : Mt mai mari decat cele normale
Granulocitopoiez - nc mare in potcoava sau panglica
- apar inaintea Mglbl
a
Nr Mgk – normal/ scazut (in anemiile severe)
Trombocitopoiez - nuclei cu lobi numerosi, distincti sau
izolati(“celule in explozie”)
a - cromatina fina, perlata

eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica  anemie

 Explorari paraclinice
Pt toate cazurile : LDH ↑↑↑ si Blr. ind. ↑
Deficit Cbl.(vitamin B12) Deficit AF

1. Dozare serică (N=200-900pg/ml) 1. Dozare serică AF (N=5-20ng/ml)

< 150 pg/ml = carență < 3 ng/ml – carenta AF
< 100 pg/ml = ! manifestări neurologice 2. Homocisteina totală plasmatică
2. Homocisteina totală plasmatică 3. Dozare metil malonil CoA
3. Dozare metil malonil CoA
4. Dozare acid metilmalonic (ser, urina) 4. Dozare folati eritrocitari (N=160-640ng/ml)
5. Dozare transportori plamatici < 100 ng/ml = carență
6. Test Schilling (administrarea de B12 marcată cu 3. Clearence AF
57
Co sau 58Co și măsurarea excreției urinare) 4. Excreția AF
7. Explorare tub digestiv 5. Dozarea FIGLU (acid formiminoglutamic)
- endoscopie gastrică + biopsie mucoasă 6. Test terapeutic
- studiul secreției gastrice
7. Determinare autoanticorpi anti FI
8. Test terapeutic
1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI  SP + MO
2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
Cauze rare
SMD
CARENTA BIOCATALIZATORI Medicamente
95% din A. megaloblastice Aciduria orotica
Sdr. Lesh-Nyhan

Cbl-mia (200-900pg/ml) B12 > AF Folatemia 6-20ng/ml

3. ELUCIDAREA ABSORBTIE ↓ CONSUM ↑

BAZEI
FIZIOPATOLOGICE Cauze gastrice Sarcina
Explorare tub dig - a. pernicioasa Hemoliza cronica
Test Schilling - rezectii Neoplasme
- neo gastric Hemodializa
Cauze intestinale Medicamente (MTX)
- ileite, rezectii,
- malabsorbtie

4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat

* Asocierea cu carenta de Fe
 Tratamentul anemiei megaloblastice

Deficit B12 Deficit AF

Compus Hidroxicobalamina Acid folic
Calea Injectii i.m/p.o.* p.o.

Doza 1000 μg 5 mg
Initial 1000 μg  7 zile Zilnic  3-4 luni
2 /sapt  Hb=N
Intretinere 100 μg/luna sau ~ afectiune  toata viata (10
1000 μ/ 3 luni zile/luna) in
- AH cronice
- SMD, MMM
- Dializa
Profilaxie Gastrectomie totala Sarcina
Rezectie ileala AH cronice (cong, dob)
SMD
Dializa
Nutritie parenterala
 Dinamica raspunsului terapeutic
(atesta diagnosticul corect)

 Ameliorare clinica rapida

 Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore
 In sange
 ↑ Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile
(criza reticulocitara)
 ↑ Leu & Tr: dupa 7-12 zile

 ↓ brusca a Fe seric dupa 2-3 zile

(carenta pre-existenta de Fe  Nu se produce criza

reticulocitara)
 Anemie megaloblastica + carenta de Fe

 Frecventa in : - sarcina
- alcoolism
- malabsorbtie
- 1/3 anemii pernicioase
 Efectele suprapuse a celor 2 carente
Catalizatori Fe
↓ ↓
Megaloblasti Ebl feriprivi
Macrocite normocrome Microcite hipocrome

Sumarea Megaloblasti intermediari +

efectelor Dismorfism eritrocitar
 Anemia pernicioasa/Biermer
 Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi
 Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata
de gastrita atrofica

A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de

organ

-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva

autoantigene = subunitatile  si β ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza) 
tulburari imune de tip celular  infiltratie limfoplasmociatara  atrofie
gastrica
-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric
- asocierea cu alte boli autoimune
- raspuns la CS
- asocieri patologice : vitiligo
afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)
hipoparatiroidism
hipogammaglobulinemie