PATOGENESIS DAN

BIOLOGI NEOPLASMA

Fasilitator: Bethy S. Hernowo,

dr., SpPA (K), PhD.
dr. Putri Julia Sari
dr. Rahmayeni Efendi
dr. Prapanca Nugraha
dr. Samuel A. Kesek
dr. Aulia Novariza
dr. Kurniadi Yusuf
THE FUNDAMENTAL AND
CHARACTERISTICS OF
CANCERS:
 Cancer is a genetic disorder caused by DNA mutation
Exposure of
Part of aging
mutagens

 Genetic alterations in cancer cells are heritable, being passed to

daughter cells upon cell division.
 Mutations and epigenetic alterations impart to cancer cells a set of
properties that are referred to collectively as cancer hallmarks.
NOMENCLATURE
DEFINISI

 Neoplasia: Pertumbuhan baru

 Sel Neoplasma : (tumor  onkologi)
Sel-sel neoplastik yang mengalami transformasi akibat
replikasi sel yang terus menerus yang mengabaikan
regulator yang mengendalikan sel-sel normal.
Massa jaringan abnormal yang tumbuh melewati
jaringan normal dan tidak beraturan, serta tetap tumbuh
meskipun dengan penghentian stimulus yang memicu
perubahan tersebut.
JUDGMENT OF A TUMOR’S
POTENTIAL CLINICAL BEHAVIOR.

 Benign (-oma to the cell type from which the tumor

arises) when its microscopic and gross characteristics
are considered to be relatively innocent, implying that it
will remain localized and is amenable to local surgical
removal.
 Malignant  neoplasm, implies that the lesion can
invade and destroy adjacent structures and spread to
distant sites (metastasize) to cause death.
 Malignant neoplasms arising in “solid” mesenchymal
tissues or its derivatives sarcomas
 While derived from all three germ cell layers
carcinomas
 Carcinoma glandular
adenocarcinomas
pattern

produce squamous cell

squamous cells carcinomas.
 PERBEDAAN TUMOR
JINAK DAN GANAS
 Karakteristik
 Tingkat diferensiasi dan anaplasia Rapid growth
 Invasi lokal
 Metastasis
DIFERENSIASI
DAN ANAPLASIA
Diferensiasi : kemampuan perubahan sel-sel neoplastik untuk
meniru/ memberi gambaran sel normal secara
morfologi dan fungsional

Kemampuan diferensiasi buruk → anaplasia

Berdiferensiasi baik →kumpulan sel dengan gambaran
sel-sel normal yang matur
Berdiferensiasi buruk →gambaran ‘primitif’ /tdk spesifik
Secara umum :
 Benign → berdiferensiasi baik
 Malignant →bervariasi dari diferensiasi baik
sampai tdk berdiferensiasi (anaplastik)
MORPHOLOGIC FEATURES OF
ANAPLASTIC CELLS

 Pleomorphism
 Tumor giant cells
 Atypical mitoses,
 Loss of polarity,
Kiri: karsinoma in situ yang belum menembus subepitelial. Namun seluruh ketebalan
epitel telah diganti oleh sel displastik. Kanan: Kanker anaplastik dengan basement
membran sudah tidak utuh
LOCAL INVASION

 The growth of cancers is accompanied by progressive

infiltration, invasion, and destruction of surrounding
tissues, whereas most benign tumors grow as cohesive
expansile masses that remain localized to their sites of
origin.
CEDERA PADA GEN
REGULATOR SEL
CEDERA GEN
NONLETAL
Terdapat 4 Jenis Gen yang Meregulasi Sel
 Proto-oncogenes
 tumor suppressor genes
 Gen yang meregulasi kematian sel terencana (apoptosis)
 genes that regulate interactions between tumor cells and
host cells
PROTO-ONCOGENES

 Proto-oncogenes: Gen normal yang memicu proliferasi sel

 Oncogenes: versi mutan proto onkogen yang berfungsi
secara autonomi tanpa memerlukan sinyal pemicu
pertumbuhan
Mekanisme Onkogen Meregulasi Tumor
 Ekspresi Growth Factor yang tidak teregulasi, co:
PDGF, TGF
 Overekspresi reseptor growth factor, co: EGF
 Mutasi gen yang mengkodekan signaling molecules
(RAS, ABL)
 Overproduksi faktor transkripsi
 Aktivasi cyclin dan CDK
TUMOR SUPRESSOR GEN
 Tumor supressor gen mengkodekan protein yang
menginhibisi proliferasi selular dengan meregulasi
siklus sel
 Untuk dapat terjadi perkembangan tumor, kedua gen
yang terdapat pada kromososm harus hilang,
menyebabkan hilangnya heterozigositas pada lokus gen
 Co: RB gen pada retinoblastoma, TGF-B, APC
P53: PENJAGA GENOM

 Gen supresor p53 adalah gen yang paling sering

termutasi pada kanker.
 P 53 menghentikan transformasi neoplastik dengan cara:
 Aktivasi penghentian siklus sel sementara
 Induksi penghentian siklus sel secara permanen
 memicu apoptosis
 P53 memantau respon stress pada sel, dapat diaktivasi
dengan anoxia, sinyal onkogen yang tidak tepat dan
cedera DNA
 P53 yang teraktivasi mengontrol ekspresi dan aktifitas
gen yang terlibat dalam penghentian siklus sel, repair
DNA dan apoptosis.
 Cedera DNA mengaktivasi p53 dengan fosforilasi,
kemudan mengaktivasi transkripsi p21.
 P21 menyebabkan hambatan pada G1-S pada siklus sel
 Penghentian ini menyebabkan sel memiliki waktu
untuk repair DNA
 Bila DNA tdk dapat diperbaiki, p53 menginduksi sel
agar tidak membelah atau apoptosis.
GEN YANG MEREGULASI
PROGRAMMED CELL DEATH
 Apoptosis adalah kematian sel yang diprogram
(fisiologis)
 Apoptosis dapat terjadi melalui jalur ekstrinsik
(stimulus luar) ataupun intrinsik (cedera DNA)
 P53 adalah gen yang berfungsi mengatur terjadinya
apoptosis pada cedera DNA yang tidak dapat
diperbaiki, melalui aktivasi BAX
GEN YANG BERPERAN DALAM
DNA REPAIR

 Sel normal hanya mampu membelah 60-70x, setelah itu

kemampuan mitotiknya menghilang. Hal ini
disebabkan pemendekan telomer yang progresif selama
pembelahan.
 Pemendekan telomer menyebabkan aktivasi p53 dan
RB sehingga sel memasuki fase checkpoint
 Pada p53 inaktif, sel akan memasuki siklus bridge-
fusion-breakage, yang akan berujung pada kematian
sel masif
 Pada sel yang berhasil mengaktifasi kembali
telomerase, siklus bridge-fusion-breakage akan
berakhir, dan sel akan terus bereplikasi dan
bertransformasi
 TAHAPAN KARSINOGENESIS

Initiation: Mutasi pada satu atau lebih pada

gen kunci yang mengatur sel
Promotion: pertumbuhan sel yang
terinisisasi dengan paparan terhadap agen
promotor
Progression: merupakan hasil dari evolusi
secara terus menerus kromosom yan tidak
stabil, mutasi lebih jauh pada instabilitas
genetik selama fase promosi, menghasilkan
karakteristik berupa independensi, invasi,
serta metastasis
INISIASI
 Inisiasi adalah induksi terjadinya mutasi pada gen
penting yang berperan pada proliferasi sel.
 Inisiasi bersifat ireversibel, meskipun sel yang
terinisiasi mati saat perkembangan neoplasia.
 Inisiasi
Jenis Mutasi yang Terjadi Pada Inisiasi
1. Point mutations
2. Frameshift mutations
3. Translokasi
4. Chromosomal aberrations
5. Aneuploidy- chromosome number is not a multiple of the
normal haploid (23)
6. Polyploidy- more than twice the haploid number of
chromosomes
TRANSLOCATIONS
AMPLIFIKASI GEN
PROMOSI
 Epigenetic : Perubahan ekspresi gen tanpa terjadinya
perubahan DNA
 Mitogenic (bukan mutagenic) : Terjadinya stimulasi
proliferasi, menyebabkan proliferasi baik sel normal
maupun sel yang termutasi.
 Meningkatkan efek agen penginisiasi dengan
memperbanyak klon dari sel yang terinisiasi
 Bisa terjadi jeda waktu panjang antara paparan
inisiasi dengan paparan promosi
 Promosi bersifat reversibel
PROMOSI
Agen Promosi:
Zat Kimia:
1. Reactive Oxygen Species (ROS) and redox active xenobiotics
and metals
2. Phorbol esters (e.g. TPA)
3. Polycyclic aromatic compounds (e.g. Dioxin)
4. Peroxisome Proliferators (oxidized fats)
5. Endocrine Disruptors (estradiol, DES)
PROMOSI
Agen Promosi:
Endokrin:
1. Reseptor Estrogen
2. Reseptor Progesteron
3. Reseptor Androgen
PROGRESI
 Progresi adalah proses ireversibel dan dapat
berujung kepada kemampuan tumor untuk
bermetastasis
 Progresi memerlukan:
1. Mutasi lebih jauh pada instabilitas gen selama
promosi
2. Penarikan sel inflamatori kepada tumor
 Examples of progressor agents: inflammation,
asbestos fibers, benzene, benzoyl peroxide, other
peroxides, oxidative stress, inflammation
INVASI DAN METASTASIS

Merupakan penyebab utama kematian, merupakan hasil

interaksi yang melibatkan sel kanker, sel stromal dan
ekstraseluler matriks (ECM).
Terdiri atas 2 prinsip:
 Invasi Matriks
 Diseminasi pembuluh darah dan mencari rumah baru
INVASI DAN METASTASIS
Kemampuan invasi jaringan terdiri atas 4 tahapan:
1. Pelepasan antar sel tumor
 Dimediasi oleh hilangnya E-cadherin pada membran sel
tumor
2. Degradasi matriks ekstraselular (ECM)
 Dengan cara pelepasan enzim proteolitik (MMP, proeolisis,
dll atau merangsang sel sekitar melepaska enzim proteolisis)
3. Penempelan terhadap komponen ECM
4. Migrasi sel tumor
 Migrasi sel tumor dimediasi oleh efek kemotaksis dari hasil
degradasi ECM, beberapa growth factor dan aksi autokrin
yang dihasilkan sel tumor.
 Tahap awal invasi ke jaringan sekitar & metastasis :
 pertumbuhan sel-sel tumor
 neovaskularisasi & invasi pada lokasi tumor
primer
 penetrasi ke jaringan lymphoid & pembuluh
darah

- Sel tumor menempel pada jaringan

- Bermetastasis
- Invasi
- Bertahan hidup & tumbuh
INVASI DAN METASTASIS

 Penetrasi tumor primer  pembuluh darah

& organ metastasis  pelepasan &
aktivasi enzim degradasi :
 enzim metalloprotease
 Cathepsin
 plasminogen activator
 endoglikosidase
INVASI DAN METASTASIS

 Enzym yang berperan dalam invasi dan metastasis

adalah Matrix Metalloproteinase (MMP).
 MMP memecahkan kolagen, diekspresikan sel-sel
tumor, sehingga sel-sel tumor bisa invasi dan metastasis
ADHESI
 Adhesi penting dalam metastasis kanker
 3 hal penting :
 lepasnya sel tumor
 interaksi homotipik sel tumor dengan sel inang
 interaksi seluler sel tumor dengan endothel dan
matriks ekstraseluler pada organ tempat
metastasis
ROLLING

 Sel tumor akan berputar sepanjang endotel untuk

membentuk ikatan yang kuat dengan reseptor yang cocok di
pembuluh darah
 Setelah itu sel akan membuat jalur keluar dari endotel.
ANGIOGENESIS

 Sel tumor telah bermetastasis & menginvasi organ tertentu

 neovaskularisasi
 Molekul angiogenesis :
 vascular endothelial growth factor receptor
 platelet derived growth factro receptor
 Neovaskularisasi  tumbuh baik secara autokrin
maupun parakrin
ANGIOGENESIS
 VEGF  faktor penting dalam angiogenesis
 Mampu menginduksi angiogenesis
 Sebagai survival factor utk sel endothel.
 Berperan penting dalam proteolysis
extracellular.
 Menyebabkan kebocoran plasma protein
sehingga terjadi lingkungan kaya fibrin yang
menstimulasi migrasi fibroblast dan sel
endothel.
TEMPAT METASTASIS

 Sesuai dengan topografi anatomi tumor primer

 Lingkungan yang sesuai dengan daerah asal tumor
 seed and soil theory
JALUR METASTASIS
(I) Penyebaran langsung melalui permukaan epitel atau
mesotelium
(II) Penyebaran limfatik,
(III) Penyebaran hematogen
SINDROMA PARANEOPLASTIK
 Kompleks gejala yang muncul pada pasien kanker dan tidak
bisa dijelaskan dengan penyebaran lokal maupun metastasis
dari tumor atau pelepasan hormon local dari jaringan asal
tumor
 Terjadi pada 10-15 % pasien dengan kanker
 Dapat terjadi sebagai manifestasi awal neoplasma
 Pada pasien yang terkena, perubahan patologis
berkaitan dengan kondisi klinis dan mungkin
membahayakan.
 Gejala yang timbul menyerupai metastasis, maka
membinggungkan terapi.
 Paling sering terjadi: hypercalcemia, cushings syndrome
dan non-bacterial thrombotic endocarditis.