Osnove funkcionisanja endokrinog sistema

Klinički aspekti neuroendokrine regulacije

prof dr Sandra Pekić Đurđević

Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma KCS

1) hormoni - definicija, transport, receptori, sekundarni
glasnici
2) regulacija sekrecije hormona
3) hipotalamo-hipofizna osovina – povratne sprege,
hormoni (HR, PRL, ADH, oksitocin)
 Definicija hormona

- hemijska supstanca koja se sekretuje u krv /

intersticijalnu tečnost od strane specijalizovanih ćelija ili
grupe ćelija
- obavlja fiziološku kontrolu drugih ćelija u telu
 Opšte karakteristike hormona

– Specifični ritmovi sekrecije

pulsatilnost (HR), diurnalni ritam (kortizol)

– Regulisani su sistemom povratne sprege
1. Endokrini put: hormoni putem krvi dospevaju do
ciljnih ćelija

a) hormoni rastvorljivi u vodi cirkulišu u slobodnoj formi

b) hormoni rastvorljivi u mastima cirkulišu vezani za nosače

• mora da postoji prijemnik poruke (ćelija poseduje receptor)

2. Neuroendokrini put: osovina hipotalamus-hipofiza
3. Parakrini put
 Podela hormona
1. Proteini i polipeptidi
- hormoni prednjeg i zadnjeg režnja hipofize
- pankreas (insulin i glukagon)
- paratireoidne žlezde (parathormon)
2. Steroidi
adrenalni korteks (kortizol i aldosteron)
ovarijum (estrogen i progesteron)
testis (testosteron)
placenta (estrogen i progesteron)

3. Derivativi amino kiseline tirozin

tireoidea (tiroksin i trijodtironin)
adrenalna medula (adrenalin,
noradrenalin)
 Odlike delovanja hormona

1. Specifičnost

- Receptori postoje:
na plazma membrani
u citoplazmi
u jedru
- Po sastavu su proteini
- Mogu sadržati ugljenohidratne ili fosfolipidne
grupe
2. Velika biološka efikasnost
Mala koncentracija u plazmi (nmol/l – pmol/l)
(amplifikacija signala tokom prenosa kroz membranu i intracelularno)
 Interakcija između hormona
(1) Sinergistički efekat
Aditivni: isti efekat hormona na jedan ciljni organ
adrenalin i noradrenalin na srčanu frekvencu

Komplementarni: uticaj na različite faze fiziološkog procesa

FSH (inicijacija) i testosteron (održavanje) spermatogeneze
(2) Permisivni efekat
pojačava odgovor ciljnog organa na drugi hormon
estrogen – ekspresija receptora za progesteron na materici
glukokortikoidi – uticaj kateholamina na kardiovaskularni sistem

(3) Antagonistički efekat

jedan hormon antagonizuje efekat drugog hormona
HR i insulin na metabolizam glikoze
 Mehanizmi delovanja hormona
Prvi korak: vezivanje za specifični receptor ciljne ćelije

Hidrosolubilni hormoni: R na površini

ćelijske membrane (proteini,
peptidi, kateholamini)
Liposolubilni hormoni: R u ćelijskoj
citoplazmi (steroidni hormoni)
tireoidni hormoni, vitamin D: R u
ćelijskom jedru
 Nesteroidni hormoni
• Aktivacija membranskog receptora
• Sek glasnik (cAMP ili Ca2+)
• Biohemijski odgovor
(aktivacija protein kinaza)
• Fiziološki odgovor

14
 Hormoni i njihovi receptori
Receptori Efektori Signalni putevi

G proteinski receptori (sa 7 transmembranskih domena)

FSH, LH, TSH, β adrenergični Gsα, adenilat-ciklaza cAMP, PKA

Glukagon, ACTH, MSH, GHRH, Ca 2+ kanali Kalmodulin, Ca 2+ zavisne kinaze

CRH, PTH, PTHrP
Somatostatinski, α adrenergični Giα Inhibicija cAMP-a, aktiviranje K+ i
Ca2+ jonskih kanala
TSH, GnRH Gq Fosfolipaza C, diacil-glicerol, IP3,
PKC, Ca2+ kanali zavisni od napona
Receptori sa tirozin-kinaznom aktivnošću

Insulin, IGF-1 TK, IRS MAP kinaze, PI3 kinaza, PKB

EGF, NGF TK, ras Raf i MAP kinaze, ribozomska S6

kinaza
Receptori sa serin-kinaznom aktivnošću

TGFα, aktivin Serin kinaze Smad

Receptori za citokine sa kinaznom aktivnošću

HR, PRL JAK, TK STAT, MAP kinaza, PI3 kinaza, IRS-1

 Steroidni hormoni
• Aktivacija citoplazmatskog receptora
• Kompleks hormon-receptor u jedru menja transkripciju delova DNK
• Biohemijski odgovor (sinteza novog proteina)
• Fiziološki odgovor

16
Regulacija oslobađanja hormona

 faktori: hemijski, hormonski, neuralni

 mehanizmi povratne sprege: negativna,

pozitivna
Hipotalamusni hormoni i njihov uticaj na
adenohipofizu
Vulnerabilnost GnRH neurona uzrokovana razvojem: migracija iz olfaktorne plakode
duz olfaktornih aksona, ulaz u CNS, konačna lokalizacija u hipotalamusu

4-10 gest. nedelja

 Kongenitalni Hipogonadotropni Hipogonadizam (KHH) je razvojni
hipotalamusni poremećaj GnRH pulsnog generatora


Retko oboljenje (kod žena 5x ređe u odnosu na
muškarce)

Kompleksna genetska osnova (mutacije >30gena)

Fenotipska varijabilnost

Reverzibilnosti u 10%

Udruzeno sa neurološkim poremećajima (sindromi)
 Porodični normoosmični HH: velika porodica sa 8 dece
6 obolelih (5 muškaraca & 1 žena)

* *

Mutacija FGFR1 gena: c.1552+1G>A heterozigot

2 člana porodice su imala rascep nepca (*)

Majka: asimptomatski nosilac mutacije (inkompletna penetracija mutacije?)

 Vulnerabilnost pulsatilne sekrecije GnRH u
kongenitalnom i stečenom HH je multifaktorijalna

GnRH pulsni generator: <2000 neurona, 500 sinapsi sa ostalim neuronima

Klinički (fenotipski) spektar HH tokom života

 Anosmični KHH – neonatalni period

 Normoosmični KHH - neonatalni period
 Kasni pubertet – adolescencija
 Funkcionalna hipotalamusna amenoreja
Hormoni adenohipofize
 Hormon rasta
Fiziološka funkcija: rast (stimuliše ćelijsku deobu, posebno mišića i
epifizealne hrskavice dugih kostiju)
Efekat: rast mišića i linearni rast, rast i drugih tkiva (skeletni mišić, srce, koža,
vezivno tkivo, jetra, bubreg, pankreas, crevo, nadbubreg, paratireoidne žlezde)

Hipersekrecija HR dovodi do gigantizma kod dece i akromegalije kod

odraslih
Hiposekrecija HR dovodi do niskog rasta tokom detinjstva
Adenomi hipofize (15% svih tumora mozga)

10–12 % 1–2 %
40–45 %
20 %

15 %
5–10 %

Makroadenom Gigantski Mikroadenom

(65-70%) (> 4cm, 5%makro) 30-35%
 Kliničke karakteristike akromegalije

Klinički efekti
Višak sekrecije HR npr. uvećanje šaka i stopala
Metabolički efekti
npr. diabetes mellitus (20%)

Lokalni efekti
Tumor hipofize npr. glavobolja, defekt VP

Endokrini efekti
npr. ↑PRL, hipopituitarizam
 Mehanizam delovanja hormona rasta
Insulinu-slični faktor rasta, IGF-I (sinteza u jetri, rast kostiju i drugih tkiva)
 Metabolički efekat HR

• metabolizam proteina (↑ sintezu, ↓ razgradnju)

• metabolizam masti (lipoliza i oslobađanje slobodnih masnih
kiselina iz masnog tkiva)
• metabolizam glukoze (↓ preuzimanje glukoze u ćeliju i korišćenje
glukoze, ↑ glikemija u krvi)
 Regulacija sekrecije hormona rasta

Koncentracija HR menja se tokom života:

5 – 20 godina, 6 ng/ml
20 – 40 godina, 3 ng/ml
40 –70 godina,1.6 ng/ml

Uticu: gladovanje, hipoglikemija, vežbanje, trauma, san, drugi hormoni

(tireoidni, estrogen, testosteron)
 Prolaktin (PRL)

Fiziološka funkcija PRL: na dojku (stimuliše razvoj dojke u pubertetu i

tokom trudnoće, postpartalno stimuliše sekreciju mleka)

Regulacija sekrecije PRL

Hipotalamus: PIF PRF

-
+
+
Adenohipofiza: Prolaktin

+ povećanje sekrecije; - inhibicija sekrecije

 Refleks sekrecije mleka
Dojenje

Aferentni nervi

Centri u kičmenoj moždini i hipotalamusu

PRF sekrecija Sekrecija oksitocina

PRL sekrecija Kontrakcija mioepitelnih ćelija

u mlečnim žlezdama

Povećanje sekrecije mleka Isticanje mleka

 Prolaktinom: adolescentkinja sa neredovnim menstrualnim ciklusima

 Devojka, 15 god
 Menarha u 13god, polimenoreja (14-17 dana), galaktoreja, glavobolja

• PRL 23.000mIU/L
• NMR selarne regije: mezoadenom hipofize 15x12x12mm
• Bez hipopituitarizma

• Th: kabergolin 2x0.5 mg/nedeljno

• PRL 367mIU/l, regresija adenoma hipofize 7x4x5mm

pre th nakon 3 godine kabergolina

Mehanizmi hipogonadizma usled hiperprolaktinemije

 Hiperprolaktinemija dovodi do smanjenja

ekspresije kispeptina u Kiss1 neuronima
hipotalamusa (PRLR)

 Supresija kispeptina dovodi do smanjenja

sekrecije GnRH i posledičnog izostanka
ovulatornog skoka GnRH

 Smanjena sekrecija pituitarnih gonadotropina

(LH i FSH)

 Izostanak stimulacije ovarijuma, sa

posledičnim hipogonadizmom, infertilitetom i
amenorejom
 Neurohipofiza

Oksitocin i vazopresin (antidiuretski hormon, ADH): sintetišu

se sa svojim vezujućim proteinima u supraoptičkom i
paraventrikularnom jedru hipotalamusa

Oksitocin: kontrakcije materice (porođaj), kontrakcija

mioepitelnih ćelija (istiskivanje mleka tokom laktacije)

Antidiuretski hormon (ADH): kontroliše osmolalnost plazme

/ antidiuretski efekat (sabirni kanalici bubrega, V2R),
vazopresorni efekat (konstrikcija arteriola, V1R),
neurotransmiter (V3R)
 Devojčica, 7 godina, pala sa ljuljaške (mart 1999) - povreda glave

 Nakon nekoliko dana učestalo mokrenje i povećan unos tečnosti (5l)

 Dg: postotraumatski insipidni dijabetes

 Th: Minirin

 Nakon nekoliko godina glavobolja ....

1. Lezije cepanja u hipotalamusu

2. Presek hipofizne peteljke
3. Hemoragija
 NMR selarne regije: germinom + limfocitni hipofizitis

Normalna Normalna
hipofiza hipofiza

Kompletni hipopituitarizam + DI
Operacija, kranijalna radioterapija
U zaključku,

1) hormoni - definicija, transport, receptori, sekundarni

glasnici
2) regulacija sekrecije hormona
3) hipotalamo-hipofizna osovina – povratne sprege,
hormoni (HR, PRL, ADH, oksitocin)