Klinicko-biohemijska dijagnostika poremecaja hipofize i hipotalamusa

Doc.dr.Marina Djurovic Institut za Endokrinologiju Kliniki Centar Srbije

Chalal NJEM 2011

Chalal NJEM 2011

HIPOFIZA: Anatomski odnosi

HIPOTALAMUS

MEUMOZAK

PONS
HIPOFIZA

HIPOFIZA: Normalan NMR nalaz

C hijazma optikog nerva; hipofizni stalak; * sfenoidni sinus;

I a. carotis interna; A prednji reanj; P zadnji reanj

Tumori hipofize

sporadini benigni tumori

10-15% svih intrakranijalnih neoplazmi prevalenca oko 1 na 1000 stanovnika 5% nasledno 60% u okviru naslednih sindroma multiple neoplazije

Adenomi hipofize Klasifikacija

Prema veliini: mikroadenomi (d<10 mm), makroadenomi (d>10 mm) Prema aktivnosti:
Funkcijski (sekretorni) Nefunkcijski (nesekretorni)

Adenomi hipofize

ACTH GH

TSH PRL

NF (Gn)

NF (NS)

Simptomi adenoma hipofize

Znaci ekspanzije

Glavobolja Poremeaj vida, najee ispadi u vidnom polju i duple slike Poremeaji pokreta onih jabuica zbog paralize ili slabljenja miia oka Apopleksija hipofize- iznenadno krvarenje, koje rezultuje glavoboljom, poremeajem vida i gubitkom funkcije hipofize. Apopleksija tumora je urgentno stanje!

Simptomi adenoma hipofize

Simptom Tumor Naziv bolesti
Infertilitet, izostanak menstrualnog ciklusa,smanjenje seksualnog nagona, i/ ili gubitak kotane gustine, sekrecija iz dojki van trudnoe i dojenja Poveanje aka, stopala i akralnih delova lica Poveano nakupljanje masnog tkiva u predelu struka i zadnje strane vrata Prolaktinom Hiperprolaktinemija

Hormon rastasekretujui tumor

Akromegalija

Tumor koji produkuje adrenokortikotropni hormon (ACTH)

Kuingova bolest

Adenomi hipofize Dijagnoza - NMR

Adenomi hipofize
Znaci ekspanzije

GORE Glavobolja

NAPRED ispadi u vidnom polju

LATERALNO temporalna epilepsija, paraliza kranijalnih nerava

DOLE rinoreja CSF

Adenomi hipofize

Znaci ekspanzije hipopituitarizam

Dopunske dijagnozne metode

odreivanje baznih vrednosti tropnih hormona hipofize i hormona ciljnih lezda u analitikim uzorcima dinamski testovi (stimulacije i supresije)

metode vizuelizacije

Dijagnoza
Bazni testovi hipofizne funkcije
1. 2. 3. 4.

Adrenokortikalna Tireoidna

Jutarnji S-kortizol i ACTH (09.00h) T4 ili fT4, TSH m: testosteron, SHBG, LH i FSH

Gonadna

f: estradiol, progesteron, FSH, LH Prolaktin i hormon rasta (profil-8h/11h/13h)

5.
6.

IGF-1
Osmolalnost plazme i urina

Dinamski testovi hipofizne funkcije

Procena funkcije prednjeg reznja hipofize (bazni hormonski status)

IZVODJENJE: ujutru (0800h), naste, sa plasiranom braunilom INDIKACIJE: hipotalamo-hipofizna patologija (tumori, aneurizma, operacija), kranijalna radioterapija, traumatska povreda glave, subarahnoidalna hemoragija, simptomi i znaci hipopituitarizma OGTT ITT Hipersekrecija HR Nedostatak HR

Somatotrofna osovina

Odredjivanje IGF-I i testiranje sekrecije HR Odredjivanje ACTH i kortizola Hipekorticiza m Hipokorticiza m

Kortizol 24h, overnig DEX

Adrenalna osovina

ITT

Tireoidna osovina

Odredjivanje TSH, FT4

Gonadalna osovina

Odredjivanje FSH, LH, testosterona (muskarci), estradiola (zene) Odredjivanje profila PRL (3x-8, 11 i 13h)

Laktotrofna osovina

IGF-I insulinu slican faktor rasta 1; HR- hormon rasta; ACTH-adrenostimulirajuci hormon; TSH-tireostimulirajuci hormon; FT4slobodni tiroksin; FSH-folilkulostimulirajuci hormon; LH-luteinizirajuci hormon; PRL prolaktin; ITT test insulinske hipoglikemije;

Insulin hipoglikemijski test

Izvodi se naste u jutarnjim satima Brzo delujuci insulin :0.1-0.15u/kg-zdravi 0.2-0.3u/kg-gojazni ili pacijenti sa Kusingom ili akromegalijom 0.05u/kg-pacijenti sa suspektnim hipopituitarizmom iv. Radi postizanja hipoglikemije (glikemija <2.2mmol/l) Odredjivanje uzorka: glikemija na 15min GH, PRL and cortisol odredjivati na 0/30/45/60/90min.

Nezeljeni efekti: simptomi hipoglikemije-preznojavanje,glavobolja, tahikardija, slabost 20-35min posle primene insulina Kontraindikacije: stariji pacijenti sa kardiovaskularnim I cerebrovaskularnim oboljenjem I epilepsijom Tumacenje: zdravi skok HR veci od 10ng/ml skok kortizola preko 550nmol/l

PROLAKTIN

Biosinteza: PRL je 198-amino-acid polipeptid- hormon koji se sintetie i sekretuje iz laktotrofnih elijaprednjeg renja hipofize Funkcija: - PRL stimulie laktaciju u postpartalnom periodu - mada PRL izgleda da nema fiziololoku ulogu u regulaciji gonadne funkcije, hiperprolaktinemija dovodi do hipogonadizma: ene: anovulacija, oligomenoreja ili amenoreja i sterilitet Mukarci: smanjenje sinteze testosterona i smanjenje spermatogeneze (libido,impotencija i sterilitet) -uloga u limfomodulaciji (ekstrapituitarna sinteza PRL nastaje u T limfocitima izmedju ostalih mesta i PRL receptora koji su prisutni na T i B ly.) Merenje: PRL secretory rate je oko 400mcg/d Faktori koji utiu na sekreciju PRL: POVEANJE: trudnoa, dojenje, vebanje, stres(hipoglikemija), spavanje, epi napadi, neonatalno FARMAKOLOKI: TRH, estrogen, VIP, dopaminski antagonisti (haloperidol, opioids risperidone, metoclopramide, reserpin, methyldopa, phenothiazines), cimetidin, verapamil, Monoamine oxidase inhibitors PATOLOKI: pituitarni tumori, hypotalam/pituitarna lezija stalka, neuroaxis

PROLAKTIN

SMANJENJE: - dopaminski agonisti (levodopa, GABA, bromocriptin) - pseudohypoparathyroidism - ostecenje ili uklanjanje hipofize - lymphocitic hypophysitis

PROLACTIN-RELEASING FACTOR: TRH Hypothyroidism-prenaglasen odgovor i TSH i PRL Hyperthyreoidism-smanjen odgovor TSH PRL

HIPERPROLAKTINEMIJA (>100ng/ml)

Iskljuciti sekundarne razloge hiperPRL (lekovi...) NMR selarne regije Mikroadenom

Antipsihotici (neuroleptici) Antidepresivi Opijati, kokain Antihipertenzini (verapamil, met rezerpin) Gastrointestinalni lekovi (metoklopramid, domperidon, b histaminskih receptora) Inhibitori proteaze Estrogeni (oralni kontraceptivi)

Procena h funkc Makroadenom

Redovni menstrualni ciklusi ili menopauza

Infertilitet

Amenoreja

Infertilitet

Amenoreja

Bez terapije, pracenje

DA

DA

DA

DA

Pracenje nivoa PRL NMR jednom godisnje

Nezadovoljavajuci odgovor na DA

Pracenje nivoa PRL NMR na 6-12 meseci

Normalizacija PRL, Promena doze/leka, retko operacija ili radioterapija redukcija tumora: za pacijente sa rezustencijom na DA nastaviti DA PRL prolaktin; NMR nuklearna magnetna rezonanca; DA dopaminski agonisti; KVP kompjuterizovano vidno polje

Normalizacija redukcija tum nastaviti D

Clomiphene test

Clomiphene dat per os Za zene: 100mg/d 5 dana (poceti 5og dana, ako pacijentkinja ima menstruacije- m.c.) Za muskarce: 100mg/d 7-10 dana Uzimanje uzoraka:odrediti LH I FSH pre I posle davanja Klomifena N.e.: lek moze da stimulise ovulaciju (treba napomenuti zenama) Kontraindikacije: NEMA Interpretacija: kod zena LH I FSH pik, 5-og dana

GnRH test

Gladovanje od ponoci je pozeljno, ali ne i neophodno Gonadorelin (GnRH) 100mcg se daje i.v. U periodu od 15sec. Uzimanje uzoraka: krv za odredjivanje FSH and LH uzeti 0/30/60min. Posto FSH odgovor moze biti uspore, povremeno je neophodno uzeti uzorak u 90om minutu N.e.:vrlo retki

kontraindikacije:nema Tumacenje: visoki FSH I LH-primarna gonadna insuficijencija niski FSH I LH-sugerisu na hipotalamo-hipofiznu disfunkciju

TIROTROPIN

TSH (thyroid-stimulating hormone)- glycoprotein koji se sastoji iz alfa I beta subjedinice Beta subjedinica:- vezuje se za receptore na stitastoj zlezdi - stimulise preuzimanje joda, hormogenezu I oslobadjanje T4 i T3 (preko aktivacije CAMPa) Interpretacija: uzorci za TSH I PRL : 0/30/60min (max.odgovor posle 45min) N.e.: nema ozbiljnih osim flusha, mucnine I palpitacija Normalan odgovor TSH: >6mU/l kod zena I muskaraca do 49god >2mU/l kod muskaraca 40-79 Primarna hipotireoza: povecan TSH uz suprimiran T3 I T4 Sekundarna hipotireoza: suprimiran TSH uz nizak T3 I T4 (hipotalamopituitarna disfunkcija)

TRH test

Gladovanje od ponoci je pozeljno, ali ne i neophodno Protirelin (TRH) 500mcg i.v. dati u periodu od 15-30sec. Uzimanje uzoraka: krv za TSH i PRL uzima se 0/30/60min. (max TSH odgovor posle 45min. Ili manje) N.e.:vrlo retke, metalni ukus, flushing, palpitacije i mucnina (traje najvise do 5 minuta) kontraindikacije:nema Tumacenje: ranije za procenu hipotiroze, ali u poslednje vreme se ne primenjuje u velikoj meri (dovoljno FT4 I TSH) normalan odgovor PRL varira u zavisnosti od pola I uzrasta

HORMON RASTA
Procena sekretorne rezerve HR najvaznija je kod: -dece sa niskim rastom -odraslih sa sumnjom na hipopituitarizam Provokativni testovi (ITT, GHRH-arginin test) su neophodni jer je HR uglavnom nizak, tako da se nivoi HR kod zdravih I kod osoba sa deficitom HR ne razlikuju Inhibitorni testovi (OGTT) su neophodni za procenu sekrecije HR kod pacijenata sa Akromegalijom (kao I odredjivanje IgF1)

Kontrola sekrecije HR

AKROMEGALIJAHIPERSEKRECIJA HR

Test opterecenja glikozom (OGTT)

Gladovanje od ponoci Dati 75-100g glikoze per os razmuceno u vodi Uzimanje uzoraka: GH i glikemiju odredjivati 0/30/60min. N.e.: mucnina, zbog vrlo slatkog rastvora kontraindikacije: nema Tumaenje kod zdravih osoba postoji supresija GH (ispod 2ng/ml) u toku testa , kod pacijenata sa Akromegalijom-nema supresije GH (takodje I kod pacijenata sa AN, u toku gladovanja I malnutricije)

TEST ORALNOG OPTERECENJA GLIKOZOM (OGTT)

INDIKACIJE: procena supresibilnosti HR (pacijenti sa akromegalijom)

PRETHODNO PROVE baznu glikemiju (USLOV: normalna glikozna tolerancija iskljuciti dijabetes mel

75g glikoze per os u 0 min

Odredjivanje glikemije i HR (0, 30, 60, 90 i 120min)

Normalna supresija HR (<0.4 g/l)

Izostanak supresije HR (>0.4 g/l)

Akromegalija

GHRH-arginin test

Gladovanje od ponoci GHRH 1mcg/kg i.v. kroz 1 min. , a potom arginin hidrohlorid 0.5g/kg i.v. U periodu od 30min. Uzimanje uzoraka : odredivanje GH 0/30/60/90/120min. N.e.: blago crvenilo,metalni ukus, ili mucnina i povracanje Kontraindikacije: pacijenti sa ozbiljnim ostecenjem jetre, bubrega ili acidozom Tumacenje: pik HR posle 10-15min (oko 6ng/ml) I traje do 60 min kod zdravih osoba (rezultati komparabilni sa rezultatima u toku ITTa)

SOMATOTROFNI ADENOM (AKROMEGALIJA) - lecenje

Mikroadenom

Makroadenom

Transfenoidalna operacija

Preoperativna priprema (SS analog)

Hipersekrecija HR (perzistentna akromegalija)

OGTT (supresija HR <0.4 g/l) Normalan nivo IGF-I Pracenje

SMS analog

Hipersekrecija HR

Povecanje doze ili frekvencije davanja SMS analoga dodavanje agoniste dopamina Hipersekrecija HR Radioterapija, reoperacija

SMS somatostatin; HR- hormon rasta; IGF-I insulinu slican faktor rasta 1, OGTT- oralni test opterecenja glukozom

ACTH

uglavnom odrazava funkciju hipofize, ali zbog velikih oscilacija u nivou u plazmi, neophodno je istovremeno oredjivati I kortizol u plazmi
(najvisi u

odredjivanje ACTH:

odredjivanje koncentracije kortizola ranim jutarnjim, a najnizi u ponoc) i ACTH: -primarna I sekundarna adrenalna insuficijencija -etiologija Kusingovog sindroma

Hipotalamo-hipofizno-adrenalna osovina kod primarne i sekundarne insuficijencije

Diferencijalna dijagnoza ACTH zavisne Kuingove bolesti

Etiologija Kortikotropni adenom hipofize Karcinom bronha, plua, karcinoid abdomena

ACTHEktopina sekretujui sekrecija ACTH tumor hipofize

Pol Kliniki simptomi

F>M
Spor nastanak

M>F
Naglo nastali simptomi

Serumski Kalijum < 3.3mmol/l

24h- urinarni Kortizol Bazalne vrednosti ACTH

<10%

75%

LECENJE PACIJENATA SA ACTH-SEKRETUJUCIM ADENOMOM HIPOFIZE

Iskljucena ektop ACTH sekreci

Transfenoidalna operacija

Biohemijsko izlecenje

Perzistentni hiperkorticizam

Pracenje

DA (bromokriptin, kabergolin)

Adrenolitick a terapija (ketokonazol , mitotan, metirapon)

Reoperacija

Zracenje

Bilateralna adrenalektomija

ACTH adrenostimulirajuci hormone; DA dopaminski agonisti

LEKOVI: Bromokriptin, kabergolin, ketokonazol, mitotan, metirapon

Problemi u proceni testiranja hipotalamo-hipofizne osovine

Gojaznost (naroito testovi za procenu sekrecije HR) Diabetes mellitus (uprkos povecanoj sekreciji GH Uremia
(bazni nivoi GH,PRL,LH,FSH, TSH i free kortizola

kod d.m.,GH odgovor na GHRH je slian kao kod zdravih) Su poveani, kao posledica produenog t1/2)

Gladovanje i anorexia nervosa

(gladovanje dovodi do

poveanja sekrecije GH, smanjenja nivoa FSH i LH, a odgovor FSH i LH na stimulaciju ostaje dobar i pored funkcionalnog hipogonadotropnog hipogonadizma, Kortizol moze biti povean.

Depresija (poveanje kortizola i nemogunost

Deksametazona da suprimira kortizol u plazmi. Retko neadekvatan skok TSH u TRH testu)

CENTRALNI DIABETES INSIPIDUS

Indikacije za testiranje: Sumnja na centralni DI Simptomi: polidipsija, poliurija, nokturija

OsmU, OsmP/S, NaS

OsmU < OsmP/S NaS povisen

OsmU > Osm

P/S

NaS snizen

OsmU < OsmP/S NaS normalan

Centralni DI

Primarna polidipsija

Test dehidratacije (bolnica) OsmU, OsmP/S, NaS OsmP/S > 290 mOsm/kg NaS > 140mmol/l Gubitak telesne tezine oko 3%

Da

Ne

HIPOPITUITARIZAM
Supstituciona terapija
1.
2.

Adrenokortikalna
Tireoidna

hydrocortison
levo-thyroxin f: estrogeni i/ili progestageni, SERMs, tibolon
m: testosteron

3.

Gonadna

enantat, testosteron undekanoat

Prolaktinom

ena, 27godina Dg: 2004g. amenoreja, galaktoreja, poveanje telesne teine ( 5 godina)
NMR selarne regije -2004

Dg: PRL sekretujui makroadenom hipofize Th : kabergolin 2mg nedeljno

PRL (mIU/L)
10400

0
04 04

II 20 20 20 0 III IV

10400

8000

6500

V VI 20 0 4

4 20 04

4200

Prolaktin tokom th

VI VI I2 00 4 07 20 VI II IX 20 0 4

3950 3100 1900

Prolaktin tokom th

950 410 480 390 430 250

4 I2 00 5 IV 20 05 VI I2 00 5 X 20 05 II 20 06 V 20 0 IX 6 20 0 XI 6 I2 00 6

20 0

250 230 400290

Akromegalija

ena, 47g Dg: 1997g. amenoreja, poveanje telesne teine, izmena lika (5 godina)

Analiza Hormon rasta (mIU/l)

Pacijent 5.4...5.7...3.8

Referentne vrednosti

IGF-I (nmol/l) Prolaktin (mIU/l)

71.1 1400

9 -30 130 700

1997.

1998. (operacija)

Rest Tu desno paraselarno OGTT HR 4.22.6mIU/l IGF-I 33.7nmol/l (9-30) 1999g: HR 6.3...6,2...6.4mIU/l

Bromokriptin 30mg (2000g)

Oktreotid/lanreotid (2002/2003)

2002g: depo oktreotid 20-30mg mo (9 meseci) Brc 30mg IGF-I 33nmol/l...212ng/ml...280ng/ml (101267), PRL 180mIU/l, NMR stacionaran rest

2003g: lanreotid autogel 120mg mo

IGF-I tokom th (101-267ng/ml)

900 800 700

IGF-I (ng/ml)

600 500 400 300 200 100 0 1997 1998 2001 2002 2003 2004 2007 258 272 292 212 176 220 544

NMR selarne regije (2004-2008)

Uveanje nadbubrega u Cushing-ovoj bolesti

62 god, gojaznost, dijabetes, hipertenzija, osteoporoza i obostrano uveanje nadbubrega, normalan NMR hipofize

ACTH 98 ng/L kortizol 972 nmol/L DEX I kortizol 181 nmol/L DEX II kortizol 185 nmol/L
-

Leena ketokonazolom 2 godine

Operacija

Imunohistohemija ACTH ++ mikroadenom Autonomna produkcija kortizola iz uveanih nadbubrega Iritacija GIT

Aktivna bolest

Ketokonazol 2 g. Laparoskopska adrenalektomija

Efekat medikamentne terapije na nivo Kortizola i ACTH kod pacijenta sa Mb. Cushing

1000 841 800

Cortisol (nmol/l) ACTH (pg/ml) 610

600 466 400 193.6 200 48.3 139 0 Dec '08 Apr '09 May '09 Jun '09 Sep '09 Nov '09 Feb '10 Aug '10 123.5 222 159.6 171 62.6 34.6 199.5 83 22.1 43.9 Oct '10 101 87.5

Terapijski ciljevi :

Reverzija klinike slike

Normalizacija biohemijskih parametara Dugorona kontrola bolesti, bez recidiva

Efikasna terapija sa minimalnim morbiditetom Smanjenje morbiditeta i mortaliteta