J E T R A

Hepatitis-2

Normalna jetra

1,5 kg

Dvostruko snabdevanje krvlju:

Hepatine arterijearterijska krv (20%) Portalna vena venska krv (80%)

Shashi-Sep-13

Hepatitis-3

Vaskularizacija jetre

Shashi-Sep-13

Hepatitis-6

Bilijarni kanalikuli I duktusi

Hepatociti sekretuju u u kanalikule, i ona tee paralelno krvi u sinusoidama ali u suprotnom smeru. Iz kanalikula, u tee u duktuse, koji su obloeni pravim epitelnim elijama. Bilijarni duktusi nastaju u neposrednoj blizini terminalnih grana portalne vene i hepatine arterije, i ova strukturna grupa bilijarni duktus, hepatina arterija i portalna venula se zovu portalna triada.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-7

Lobulusi

Shashi-Sep-13

Struktura lobulusa

Normalna jetra Microskopski izgled

Hepatitis-10

FUNKCIJE JETRE:

Metabolika ugljeni hidrati, masti & proteini, Sekretorna u ( une boje, soli & pigmenti) Ekskretorna bilirubin, lekovi, toksini Sinteza albumin, faktori koagulacije Odlaganje vitamini, ugljeni hidrati, itd. Detoksikacija toksini, amonijak, itd.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-11

Oteenje jetre

Jetra je osetljiva na delovanje

toksina, metabolikih, infektivnih, ishemijskih agenasa

Shashi-Sep-13

Hepatitis-12

Oteenje jetre

Odgovor jetre na delovanje razliitih oteujuih faktora: degeneracija, nekroza, inflamacija, fibroza, ciroza.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-13

Oteenje jetre

Etiologija:
alkohol, Virusi (specifini- Heptitis A, B, C, D, E, i sistemski- CMV, EBV i dr.), imunski mehanizmi, lekovi & toksini (hepatocelularna oteenja) Bilijarna obstrukcija uni konkrementi, maligni tumori, primarna bilijarna ciroza, neki lekovi (holestatska oteenja). Meovita (hepatocelularno + holestatska oteenje) (kao u holestatskom obliku virusnog hepatisa i u mnogim oblicima lekovima izazvanog oteenja jetre).

Shashi-Sep-13

Hepatitis-14

Alkoholno oteenje jetre

Shashi-Sep-13

Hepatitis-15

Alkoholno oteenje jetre

Masna degeneracija, Akutni hepatitis (Mallory Hyalin) Hronini hepatitis sa portalnom fibrozom Ciroza

Alkoholna bolest jetre - oblici

Sve je reverzibilno sem ciroze.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-16

Alkoholno oteenje jetre

Patogeneza

Acetaldehid metabolit hepatotoksian

Alkohol stimulie sintezu kolagena Inflamacija, fibroza Mikronodularna ciroza.

Promene metabolizma hepatocita Odlaganje lipida masna degeneracija. Bubrenje elije.. Ruptura masna nekroza izraena inflamacija fibroza.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-17

Alkoholno oteenje jetre

Shashi-Sep-13

Hepatitis-18

Alkoholna masna jetra

Shashi-Sep-13

Hepatitis-19

Alkoholna masna jetra

Shashi-Sep-13

Hepatitis-20

Alkoholna masna jetra

Shashi-Sep-13

Hepatitis-21

Virusna infekcija

Asimptomstska / Kliconotvo Akutni hepatitis Hronini hepatitis

Fulminantni hepatitis (dovodi do insuficijencije jetre u toku 2-3 nedelje, nastaje reaktivacijom hroninog ili akutni hepatitis moe imati takav tok) Ciroza (sinonim za end-stage liver disease) Hepatocelularni karcinom
Shashi-Sep-13

Hronini perzistentni hepatitis (CPH) Hronini aktivni hepatitis (CAH)

Hepatitis-22

Virusni hepatitis:
Virus Hep-A ssRNA

Mikrobiologija
Hep-C ssRNA

Hep-B dsDNA

agens

Transm.

Feko-oral

Parenteral Parenteral
0.1-1.0% 5-10% 0.2-1.0% >50%
Shashi-Sep-13

Kliconotvo Ne Hronini hepatitis Ne

Hepatitis-23

CIROZA

je patoloki definisan entitet sa itavim spektrom klinikih manifestacija. je zavrni stadijum mnogih tipova hroninog oteenja jetre.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-24

CIROZA

Glavne patoloke karakteristike reflektuju ireverzibilno hronino oteenje parenhima praeno fibrozom i formiranjem regenerativnih nodusa.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-25

CIROZA

Mikroskopski, uoava se nekroza hepatocita, kolaps retikulinske potke sa subsekvetnim stvaranjem depozita vezivnog tkiva, distorzijom vaskularnog korita, nodularnom regeneracijom preostalog parenhima.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-26

Ciroza

Shashi-Sep-13

Hepatitis-27

CIROZA

Centralni dogaaj u cirozi je razvoj fibroze usled aktivacije stelatnih elija. Aktivacija ovih elija nastaje pod uticajem faktora koji se oslobaaju iz hepatocita i Kupffer-ovih elija Aktivisane stelatne elije dobijaju izgled miofibroblasta i pod uticajem citokina, kao to je transformiui faktor rasta (engl. transforming growth factor, TGF) -b, produkuje kolagen tip I. Precizno, momenat kada fibroza postaje ireverzibilna, nije lako odrediti.
Shashi-Sep-13

Hepatitis-28

Shashi-Sep-13

Hepatitis-29

STELATNE ELIJE

Shashi-Sep-13

Hepatitis-30

STELATNE ELIJE : aktivacija

Shashi-Sep-13

Hepatitis-31

STELATNE ELIJE (HSC)

STELATNE ELIJE

ENDOT/NO

Fibrinogeneza
sinteza ECM

Portalna Hipertenzija
kontrakcija HSC

Shashi-Sep-13

Hepatitis-32

Normalna Jetra

Cirotina jetra

aktivacija HSC & Fibrogenza

VazokonstriktorVazodilator HSC Sinusoidne EC ET1 NO Vazokonstriktor>> Vasodilator ET1 , ET Receptor ET1 , NO

Splanhnine & Sistemske EC

ET1 NO

ET1 , NO

Shashi-Sep-13

Hepatitis-33

Shashi-Sep-13

Hepatitis-34 Portalna Hipertenzija

IHVR

Splanh. Vazodilatacija

Splanhnina Vazodilatation

Splanh. EC NO P = Q x R, kompenz. Meh. PortoSystemski Shunt Portalna Hipertenzija inicirana IHVR (R) pogorava se sa splanh.protoka (Q)

Shashi-Sep-13

Hepatitis-35 Portal Hypertension

Hyperdynamic Circulation
: SVR, CO, BP, Blood Flow

Decompensation

IHVR

Splanchnic Vasodilatation

Systemic Vasodilatation

SNS activation RAAS activation ADH

Salt & Water Retention Ascites

Liver Fibrosis

Liver Cirrhosis s Ascites

Liver Cirrhosis c Ascites

Refractory HRS Ascites

Shashi-Sep-13

Hepatitis-36

CIROZA
alkoholnu (Laennec-ova ciroza, najei uzrok, > 50% svih ciroza) ; posthepatinu (postnekrotinu) kojoj uzrok nije poznat (kriptogena, 10% svih ciroza) ili nastaje kao rezultat prethodne virusne infekcije (25-75% svih posthepatinih) ili autoimunskog oteenja jetre; bilijarnu (prolongirana obstrukcija intra- ili ekstrahepatinog bilijarnog sistema);

Shodno etiolokim i morfolokim kriterijumima ciroza se moe klasifikovati na:

kardijalnu (desnostrana kongestivna srana insuficijencija)

metaboliku, hereditarnu ili izazvanu lekovima (amiodaron, oralni kontraceptivi, pirolidizinski alkaloidi i antineoplastini agensi)
Shashi-Sep-13

Hepatitis-37

CIROZA

Klinike karakteristike odraavaju morfoloke promene, reflektuju teinu oteenja jetre, a ne etiologiju oboljenja koje je dovelo do ciroze.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-38

CIROZA

Gubitak hepatocita razliiti metaboliki poremeaji, edem, koagulopatija, utica; Fibroza i distorzija vaskularnog korita portalne hipertenzije i njenih sekvela, ukljuujui ezofaringsne varikozitete i splenomegaliju. Gubitak hepatocita (hepatocelularne) insuficijencije + portalna hipertenzija ascites i hepatina encefalopatija
Shashi-Sep-13

Hepatitis-39

CIROZA
ugljenih hidrata

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji u metabolizmu

zbog uklanjanja glukoze iz krvi (normalna jetra uklanja 50% apsorbovane glukoze), naroito onda kada postoji i portalna hipertenzija (portalna krv zaobilazi jetru). [Za nastanak poremeaja znaajna je i injenica da se u jetri inaktiviu insulin (jednim prolaskom kroz jetru uniti se 50% aktivnosti insulina izluenog u pankreasnu venu i glukagon pri hepatocelularnim oteenjima postoji hiperinsulinemija, ali se zbog hiperglukagonemija, razvija i neosetljivost na delovanje insulina ].
Pri tekim oteenjima elija jetre moe se pojaviti i hipoglikemija zbog zaliha glikogena, poremeene

hiperglikemija nastaje

glikogenolize i poremeaja u glukoneogenezi (posebno u alkoholnoj cirozi jer alkohol i direktno koi sintezu glukoze iz aminokiselina, glicerola i laktata). Shashi-Sep-13

Hepatitis-40

CIROZA

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji metabolizma lipida

U bolestima jetre dolazi i do nakupljanja masti u elijama jetre (masna degeneracija), zbog

smanjene sinteze apoproteina i nemogunosti izluivanja masnih kiselina koje se u elijama jetre esterifikuju u trigliceride i u formi lipoproteina izluuju ( tim pre to je i poveano stvaranje masnih kiselina u organizmu, zbog niza hormonskih promena: poveanje koncentracije glukagona u krvi, neosetljivost na delovanje insulina).

Shashi-Sep-13

Hepatitis-41

CIROZA

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji metabolizma lipida

U bolestima jetre nastaje i poremeaj metabolizma holesterola (jetra sintetie velike koliine holesterola i fosfolipida). Jednim delom, oni se, u formi lipoproteina, stavljaju na raspolaganje organizmu. Ostatak se ekskretuje putem ui kao holesterol ili, nakon konverzije, kao une kiseline) javlja se hiperholesterolemija, a pojavljuje se patoloki lipoprotein X (ubrzava nastanak ateroskleroze).

Shashi-Sep-13

Hepatitis-42

CIROZA

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji metabolizma proteina

Pri oteenju elija jetre dolazi i do sinteze veine proteina koji se sintetiu u elijama jetre, bilo da su potrebni za normalnu funkciju samih elija jetre (npr. transferin), ili da se izluuju u cirkulaciju (npr. albumin, faktori koagulacije, komplement, apoprotein, tzv. belanevine akutne faze).
Shashi-Sep-13

Hepatitis-43

CIROZA

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji metabolizma proteina

S obzirom da osmotska koncentracija plazme zavisi od koncentracije albumina, to hipoalbuminemija u cirozi jetre dovodi do koloidno-osmotskog pritiska plazme i razvoja generalizovanih edema, to doprinosi i razvoju ascitesa. Albumin je vaan i transportni protein za neke supstance koje su relativno nerastvorljive u vodi (neki hormoni, lekovi, masne kiseline, metali, triptofan, bilirubin itd.).
Shashi-Sep-13

Hepatitis-44

Ascites u cirozi

Shashi-Sep-13

Hepatitis-45

Ascites u cirozi

Shashi-Sep-13

Hepatitis-46

CIROZA

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji metabolizma proteina

S obzirom da se u jetri sintetie veina faktora koagulacije i inhibitora koagulacije i fibrinolize, to se pri hepatocelularnim oteenjima mogu oekivati i poremeaji u koagulaciji krvi.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-47

CIROZA

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji metabolizma proteina

Vitamin K jetra gama-karboksiglutaminska kiselina za koagulacione faktore II, VII, IX, X. Ciroza se prvo sinteza faktora VII defekt u spoljanjem putu koagulacije, nenormalno protrombinsko vreme (PT). (u tekoj insuficijenciji pogoena oba puta).

Shashi-Sep-13

Hepatitis-48

CIROZA

METABOLIKI POREMEAJI Poremeaji metabolizma proteina

U tekim oteenjima jetre remeti se i metabolizam aminokiselina, te dolazi do aminoacidemije (poveanja koliine slobodnih aminokiselina u krvotoku) i aminoacidurije.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-49

CIROZA

PORTALNA ENCEFALOPATIJA je neuropsihijatrijski sindrom koji se javlja u uznapredovaloj bolesti jetre i koji u najblaem obliku, karakterie napetost, razdraljivost ili apatija, a sa razvojem bolesti dolazi i do mentalnih poremeaja, pojave tremora ruku u vidu lepranja (asteriksis) i konano, portalne kome i smrti. Smatra se da portosistemski shunt tetnih substanci ima vanu ulogu u neurotoksinosti.
Shashi-Sep-13

Hepatitis-50

CIROZA

ENCEFALOPATIJA Toksini kojima se pripisuje znaaj u razvoju portalne encefalopatije ukljuuju:

Amonijak (najznaajnija uloga), Male volantilne molekule fenol, odgovorne za fetor hepaticus tioli, merkaptani masne kiseline kratkih lanaca mogue citokini i bakterijski endotoksini. enteralna produkcija gama-aminobuterne kiseline (GABA) i endogeni benzodiazepini (BZP), mada se smatra da promene GABA-receptoromposredovane neurotransmisije imaju ulogu u razvoju portalne encefalopatije iz drugih razloga. (Masivna inhibicija kortikalne funkcije zbog ekscesne GABA-ergijske signalizacije, smatra se jednim od uzroka portalne encefalopatije).

Shashi-Sep-13

Hepatitis-51

Patogeneza Hepatine Encefalopatije

Mozak Portalni sistemski shunt
Jetra

Toksini N2 metaboliti iz creva

Shashi-Sep-13

Hepatitis-52

CIROZA

ENCEFALOPATIJA U jetri amonijak nastaje oksidativnom dezaminacijom aminokiselina dolazi u jetru i krvotokim iz debelog creva (gde nastaje iz uree delovanjem bakterijskih ureaza) i tankog creva (u kojem nastaje razlaganjem proteina, tj. dezaminacijom aminokiselina). Neznatne koliine amonijaka dolaze u jetru iz bubrega (gde nastaje dezaminacijom glutamina) i miia.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-53

CIROZA

ENCEFALOPATIJA

Amonijak u jetri ulazi u Krebs-Hanseleit-ov ciklus i detoksikuje se u ureu urea nastala u Krebs-Hanseleit-ovom ciklusu veinom se izluuje putem bubrega, a samo manjim delom (25%) difunduje u crevo, hidrolizuje se do amonijaka i resorbuje.
Manja koliina rezidualnog amonijaka iz sinusoida, uz uee glutamin sintaze iz perisinusoidnih hepatocita, sa glutaminskom kiselinom gradi glutamin, a azot iz glutamina uestvuje u sintezi nekoliko vanih jedinjenja, npr. purina, i amino-eera.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-54

CIROZA

ENCEFALOPATIJA Akutna neurotoksinost amonijaka bi se mogla povezati sa aktivacijom glutamatnih receptora N-metil-D-aspartat (NMDA) tipa. Aktivacija dovodi do C intracelularnog Ca++ i posledine aktivacije protein kinaze C (PKC) i kalcineurin-zavisne aktivacije Na/K ATPaze. Osim toga, izgleda da amonijak stimulie preuzimanje L-arginina od strane neurona i ekspresije nNOS, mada uloga NO u portalnoj encefalopatiji nije jo uvek jasna.
Shashi-Sep-13

Hepatitis-55

CIROZA

ENCEFALOPATIJA Ranije se smatralo da amonijak u mozgu "krade" supstrat iz Krebs-ovog ciklusa (reaguje sa aketoglutarnom kiselinom stvarajui glutaminsku kiselinu i glutamat), te na taj nain smanjuje stvaranje energije u mozgu i dovodi do smrti neurona (danas se zna da se na ovaj nain smanjuje intracelularna koncentracija ATP, ali ne dovoljno da izazove smrt neurona) Meutim, ekscesna aktivacija NMDA receptora moe da dovede do smrti neurona i ovaj mehanizam se smatra potencijalno odgovornim za nastanak portalne encefalopatije.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-56

CIROZA

POREMEAJI METABOLIZMA HORMONA U cirozi jetre, pored poremeaja u metabolizmu insulina i glukagona, se katabolizam hormona titaste lezde (meutim, s obzirom da je i konverzija T4 u T3, te da su koncentracije T4, rT3 i TSH ak poveane, pacijenti su veinom eutireoidni),
Shashi-Sep-13

Hepatitis-57

POREMEAJI METABOLIZMA HORMONA

se katabolizam i hormona kore nadbubrega, ali se klinike manifestacije Cushingov-og sindroma retko javljaju (zbog inhibicije luenja glukokortikoida mehanizmom negativne povratne sprege), dok se klinike manifestacije hiperaldosteronizma ee viaju (jer luenje biva stimulisano smanjenjem volumena krvi prelaskom tenosti, zbog hipoalbuminemije, u ekstravaskularni prostor).

Shashi-Sep-13

Hepatitis-58

POREMEAJI METABOLIZMA HORMONA

Zbog nemogunosti bolesne jetre da inaktivira polne hormone, u bolesnika oba pola sa cirozom jetre (specijalno u onih sa alkoholnom cirozom) esto se javljaju znaci hipogonadizma, a u mukaraca i znaci feminizacije (zbog povienja koncentracije estrogena)

Shashi-Sep-13

Hepatitis-59

Ginekomastija u cirozi

Shashi-Sep-13

Hepatitis-60

CIROZA

POREMEAJI DETOKSIFIKACIONE FUNKCIJE Zbog smanjene koliine enzima koji uestvuju u procesu detoksikacije ksenobiotika, u bolesnika sa hepatocelularnim oteenjem smanjena je inaktivacija i izluivanje lekova (a kada doe do razvoja portalne hipertenzije oni potpuno zaobilaze jetru, te neizmenjeni stiu u razliite delove organizma). Osim toga, zbog hipoalbuminemije menja se odnos izmedju koliine leka vezanog za proteine i onog nevezanog u korist nevezanog. Budui da koliina nevezanog leka odreuje terapijske, ali i toksike efekte, poveava se mogunost da lek deluje toksino.
Shashi-Sep-13

Hepatitis-61

CIROZA

POREMEAJI METABOLIZMA BILIRUBINA Pri oteenju elija jetre dolazi i do poremeaja u metabolizmu bilirubina tako da dolazi do razvoja utice (lat. icterus)

Shashi-Sep-13

Hepatitis-62

utica (lat. icterus)

POREMEAJI METABOLIZMA BILIRUBINA

uta prebojenost koe i beonjaa (lat. sklera) usled hiperbilirubinemije

Shashi-Sep-13

Hepatitis-63

utica

Shashi-Sep-13

Hepatitis-64

utica

Shashi-Sep-13

Hepatitis-65

Krv nekonjugovan & konjugovan Urine Urobilinogen Stolica Sterkobilin

Bilirubin Metabolizam

Shashi-Sep-13

Hepatitis-66

Bilirubin

Shashi-Sep-13

Tri oblika utice

POREMEAJI METABOLIZMA BILIRUBINA

UTICA (Hiperbilirubinemija)
PREHEPATINA Hemoliza
*** Nekonjugovan HEPATINA Hepatitis (el. nekroza + obst.) Mean POSTHEPATINA Obstrukcija (konkrementi, tumori) ***Konjugovan

Hepatitis-68

Bilirubin

Direktan

Bilirubin konjugovan solubilan u H2O

Indirektan

Bilirubin nekonjugovan nesolubilan u H2O

0-20% u plazmi

80-100% u plazmi

Shashi-Sep-13

Hepatitis-69

Ciroza
klinike karakteristike

Shashi-Sep-13

Funkcijski testovi:
CIROZA

Hepatitis-71

Funkcijski testovi

Sinteza ?

ukupni proteini & albumin ; abnormalno PT alkalna fosfataza & bilirubin

Obstrukcija ?

Direktno oteenje hepatocita:

ALT & AST su DRAMATINO . alkalna fosfataza umereno .

Shashi-Sep-13

Hepatitis-72

CIROZA

Portalna hipertenzija

kada je vrednost portalnog pritiska >10 mmHg. Osim u cirozi jetre, portalna hipertenzija se javlja ako doe do razvoja portalne tromboze, konstricijskog perikarditisa, ali i u shistosomijazi, sarkoidozi.
Shashi-Sep-13

Hepatitis-73

CIROZA

Kada se portalni pritisak priblii vrednosti od 15 mmHg, poinje da se stvara kolateralni krvotok.

hepatopetalni (kolaterale zaobilaze okludovanu venu i krv dovode u jetru) i hepatofugalni [kolaterale zaobilaze jetru i krv odvode u sistemsku cirkulaciju]

odsustvo valvula u sistemu vene porte olakava retrogradni -hepatofugalni tok krvi u smeru od visokog ka niskom pritisku. Glavni kolateralni tokovi ukljuuju

vene locirane oko kardioezofagusne spojnice (esofagusni varikoziteti), rektuma (hemoroidi), retroperitonealnog prostora i falciformnog ligamenta jetre periumbilikalne kolaterale. (Periumbilikalne kolaterale imaju izgled uvijenih epigastrinih krvnih sudova koji zrae od umbilicusa u pravcu ksifoidnog nastavka i rebara - caput medusae).

Shashi-Sep-13

Hepatitis-74

CIROZA kolaterale

Shashi-Sep-13

Hepatitis-75

Portalno-sistemske anastomoze: Prominentne abdominalne vene.

Shashi-Sep-13

Hepatitis-76

CIROZA

Portalna hipertenzija - komplikacije Najvanija komplikacija = krvarenja iz proirenih kolateralnih vena (varikoziteta) u ezofagusu i elucu (esto neposrednii uzrok smrti). Dolazi i do razvoja splenomegalije (zbog hronine pasivne kongestije uslovljene retrogradnim poveanjem pritiska u spleninoj veni) i ascitesa (za razvoj ascitesa pored portalne hipertenzije, bitna je i hipoalbuminemija zbog insuficijencije elija jetre)
Shashi-Sep-13