Signalni sistemi

Prof.dr N.Petronijević
• Reč hormon potiče od grčke reči hormao
šti znači “ ekscitirati ili izazvati”
• Hormoni ostvaruju svoje efekte
zahvaljujući jedinstvenoj hemijskoj
strukturi pomoću koje prepoznaju
specifične receptore u ciljnim ćelijama.
• Termin hormon u
najširem smislu
označava svaki
molekul koji nosi
signal koji može da
izazove neki odgovor
u ćeliji.
 Signalni sistemi
• Endokrini sistem
• Nervni sistem - neurotransmiteri
• Imuni sistem – citokini

– Eikosanoidi (parakrino i autokrino delovanje)

– Faktori rasta (parakrino delovanje; neki se
svrstavaju u hormone, neki u citokine)
Endokrini sistem-hormoni
Nervni sistem
Nervni sistem
Sinapsa
 Imuni sistem
• Glasnici imunog sistema se nazivaju
CITOKINI
– Proteini, MW oko 20,000 D

• Citokini regulišu mrežu odgovora

usmerenog na ubijanje
mikroorganizama.

• Različite klase citokina

– Interleukini
– Faktori nekroze tumora
– Interferoni
– Koloni-stimulirajući faktori

• Sekretuju ih ćelije imunog sistema i

obično utiču na ponašanje drugih ćelija
imunog sistema aktivitrajući
transkripciju gena za proteine koji su
uključeni u imuni odgovor.
Endokrini
sistem
• Funkcije hormona se mogu široko grupisati u
nekoliko kategorija:
– Reprodukcija i seksualna diferencijacija
– Razvoj i rast
– Održavanje unutrašnje sredine organizma
– Regulacija metabolizma i obezbeđivanje nutritienata
• Na primer:
– tireoidni hormoni su esencijalni za razvoj kao i mnoge
aspekte homeostaze i metabolizma
– Kortizol je značajan za rast i obezbeđivanje nutrienata
kao i modulaciju imune funkcije.
Struktura hormona
Specifičnost interakcije hormona i
ciljnog tkiva omogućava prisustvo
specifičnog receptora na plazma
membrani (peptidi i proteini,
kateholamini) ili u unutrašnjosti
ćelije (steroidi, hormoni štitaste
žlezde, D3, retinoična kiselina)
Vezivanje hormona za receptor se
prevodi u postreceptorski signal
unutar ćelije. Ovaj signal uzrokuje
specifičan fiziološki odgovor na taj
hormon u ciljnom tkivu (npr.
dejstvo na odgovarajuću grupu
gena koja kodira neke protein(e) ili
menjanjem aktivnosti proteina,
uključujući enzime i transportere)
Ovaj signal može uticati na distribuciju
proteina u ćeliji i uticati na procese
kao što su sinteza proteina, rast
ćelije, replikaciju i druge.
I drugi signalni molekuli (npr. citokini,
interleukini, faktori rasta,
metaboliti) mogu koristiti iste
opšte mehanizme i puteve prenosa
signala.
Preterana, nedovoljna ili neadekvatna
produkcija i oslobađanje hormona i
drugih regulatornih molekula je
veoma čest uzrok bolesti
 OSLOBAĐANJE
STIMULUS
HORMONA

Receptori za hormon
Receptori unutar ćelije na ćelijskoj membrani

Hormon-receptor kompleks STVARANJE Više različitih signala

SIGNALA

EFEKTI

Transkripcija Transporteri Translokacija Modifikacija

gena proteina proteina
Kanali
Ćelije odgovaraju na specifične signalne
molekule ili njihove kombinacije
Receptori na membrani ćelije
k
 Prenos signala preko membranskih
receptora povezanih sa G-proteinima

• Receptori povezani sa G proteinima

• Najveća familija membranskih receptora u svih eukariota
• Oko 5% genoma nematode C. Elegans kodira ovaj receptor
• Sprovodi odgovore na veliki broj signalnih molekula
– Hormone
– Neurotransmitere
– Lokalne medijatore

• Isti signalni molekul može aktivirati različite članove familije

receptora
– Adrenalin aktivira najmanje 9 različitih za G-proteine vezanih receptora
– Acetilholin 5
– Najmanje 15 neurotransmiter serotonin.
 Prenos signala preko receptora na
membrani ćelije vezanih za G-proteine

Signalni molekuli koji ih aktiviraju imaju

različitu strukturu i funkciju:
– Proteini
– Mali peptidi
– Derivati amino kiselina
– Derivati masnih kiselina
 Receptori vezani za G proteine

• Imaju sličnu strukturu

• Sastoje se od jednog
polipeptidnog lanca koji
prolazi kroz membranu
sedam puta i naziva se i
serpentinski receptor
• Svi su vezani za G proteine
preko kojih signaliziraju u
ćelijskoj unutrašnjosti da je
prisutan ekstraćelijski ligand.
• Kada se ekstraćelijski signalni molekuli vežu za
serpentinski receptor receptor podleže konformacionoj
promeni i omogućava aktivaciju trimernog GTP-
vezujućeg proteina (G proteina).
– G protein se nalazi sa citoplazmatske strane ćelijske
membrane gde služi kao vezni molekul koji funkcionalno
povezuje receptore sa enzimima ili jonskim kanalima u
membrani
– Postoje različiti tipovi G proteina
• Svaki je specifičan za određeni set serpentinskih receptora i
određene ciljne proteine u plazma membrani
• Svi imaju sličnu strukturu i funkcionišu na sličan način
• G proteini se sastoje od tri proteinske subjedinice , , i .
• Kada nije stimulisana za  subjedinicu je vezan GDP i G protein je
neaktivan.
• Kada se aktivitra nakon vezivanja hormona (liganda) sa receptorom, sa 
subjedinice se oslobađa GDP, i na njegovo mesto se vezuje GTP.
• Ovo uzrokuje disocijaciju na  subjedinicu i  kompleks.
• (A) Kada nije vezan signal za
receptor, receptor i G protein su
neaktivni
• (B) Vezivanje ekstracelularnog
signala izaziva promenu
konformacije receptora, koji sada
aktivira G protein i menja njegovu
konformaciju.
• (C) Promena u konformaciji 
subjedice omogućava da se
GDP vezan za G protein zameni
GTPom
• G protein se cepa na dve aktivne
komponente  subjedinicu i 
kompleks
• Obe mogu da regulišu aktivnost
ciljnih proteina u plazma
membrani
• Receptor je aktivan sve dok je
spoljni signalni molekul vezan i
može aktivirati mnoge molekule G
proteina.
  subjedinica je GTPaza
• Kada hidrolizuje GTP do
GDPa, ponovo se vezuje
 kompleks i formira se
inaktivni G protein
• Vreme u kome su 
subjedinica i  kompleks
razdvojeni je obično
kratko, i zavisi od brzine
kojom  subjedinica
hidrolizuje vezani GTP.
• GTPazna aktivnost  subjedinice je
pojačana vezivanjem proteina koji može
biti ciljni protein ili specifični modulatorni
protein poznat kao regulator prenosa
signala preko G proteina (RGS).
• RGS proteini pospešuju GTPaznu
aktivnost alfa subjedinice i izgleda da su
glavni u prekidu delovanja G-proteina.
• Ciklični AMP (cAMP)

– Prvi identifikovani sekundarni mesendžer

(1950. god)

– Normalna koncentratcija u ćeliji oko 10-7 M

– Ekstracelularni signal uzrokuje

dvadesetostruko povećanje koncentracije
cAMPa u ćeliji unutar u toku nekoliko
sekundi

– Brzi odgovor zateva da brza sinteza

molekula bude u ravnoteži sa njegovom
razgradnjom.

– Ciklični AMP se sintetiše od ATPa pod

delovanje enzima adenilat ciklaze koja je
vezana za membranu

– Brzo ga razgrađuju enzimi

fosfodiesteraze koje ga prevode u
adenozin 5-monofosfat (5-AMP)
• Mnogi EC signalni molekuli deluju preko povećanja
cAMPa i to povećanjem aktivnosti adenilat
ciklaze pre nego smanjenjem aktivnosti
fosfodiesteraze.
• Adenilat ciklaza veliki protein sa više prolaza kroz
membranu
– Katalitički domen na citosolnoj strani
– 8 izoformi u sisara
– Svi receptori koji deluju preko cAMP su povezani sa
stimulatornim G proteinom (Gs) koji aktivira adenilat
ciklazu
• Inhibitorni G protein (Gi), inhibira
adenilat ciklazu, ali uglavnom deluje
direktno regulišući jonske kanale.
• Obično alfa subjedinica aktivira adenilat
ciklazu ali i  kompleks može ponekad
uticati na povećanje ili smanjenje
aktivnosti ovog enzima (zavisno od
kompleksa i izoforme).
• Gs i Gi – mete za medicinski značajne
bakterijske toksine
• Kolera toksin katalizuje transfer ADP ribose sa
NAD+ u ćeliji na alfa subjedinicu Gs.
• Alfa subjedinica ostaje u aktivnom stanju.
Povećava se nivo cAMPa unutar intestinalnih
epitelnih ćelija i dolazi do efluksa Cl- i vode u
creva i pojave proliva
• Pertusis toksin (veliki kašalj), katalizuje ADP
ribozilaciju Gi subjedinice, sprečavajući njenu
interakciju sa receptorom i čineći je neaktivnom.
• cAMP u najvećem broju ćelija svoje delovanje ispoljava
preko aktivacije protein kinaze A (PKA).
• PKA prenosi terminalni fosfat sa ATP-a na određene
ciljne proteine i reguliše njihovu aktivnost.

•Ciklični AMP može i direktno aktivirati neke tipove jonskih kanala u nekim
specijalizovanim ćelijama
• PKA je prisutna u svim animalnim ćelijama
• Supstrati za PKA različiti u pojedinim
ćelijama što objašnjava različite efekte
cAMP-a
• Regulatorne subjedinice PKA se vezuju
za posebne proteine koji su vezani za
membranu ili komponente citoskeleta što
određuje lokalizaciju ovog enzima u
posebnom kompartmanu ćelije.
• Za ove proteine se mogu vezati i kinaze i
fosfataze pri čemu nastaje signalni
kompleks.
• C AMP
– Brzi odgovori (razgradnja glikogena u
skeletnim mišićima i inhibicija njegove
sinteze)
– Spori odgovori (promena transkripcije
pojedinih gena)
• Povećanje cAMP u kulturi nervnih ćelija u
odgovoru na serotonin koji deluje preko G-
proteina, posle 20 sekundi od njegove
aplikacije
• Fluorescentni protein menja fluorescencu
kada se za njega veže cAMP

• (A) U miru nivo cAMP oko 10-8 M.

• (B) Posle dvadeset sekundi reda veličine 10-6 M
Uticaj cAMP na
transkripciju gena
• Regulatorni region gena
cAMP response element
(CRE)
• Specifični protein
regulator gena CRE-
binding (CREB) protein
se fosforiliše pod
delovanjem PKA vezuje
se sa CREB binding
proteinom i za cAMP
response element (CRE)
u DNK
• Ovaj signalni put
kontroliše mnoge procese
u ćeliji od sinteze
hormona do produkcije
proteina neophodnih za
dugotrajnu memoriju.
• S obzirom da su efekti cAMP obično
kratkotrajni ćelija mora da ima mogućnost
da defosforiliše proteine fosforilisane sa
PKA
• Defosforilaciju katalizuje četiri tipa
serin/treonin fosfoprotein fosfataza:
– protein fosfataze I, IIA, IIB, i IIC.
 Signalni put fosfatidil inozitola
• Mnogi receptori su vezani za
G proteine koji aktiviraju
membranski enzim
fosfolipazu C
• Fosfolipaza C deluje na
fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat
[PI(4,5)P2] u unutrašnjem
sloju membrane.
• Receptori koji deluju preko
ovog signalnog sistema
aktiviraju Gq, koji aktivira
fosfolipazu C slično kao što
Gs aktivira adenilat ciklazu
• Pod delovanjem
fosfolipaze C na
PI(4,5)P2 nastaju dva
sekundarna glasnika

• inozitol 1,4,5-trifosfat i
• diacilglicerol
• Inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3), mali hidrofolni molekul koji difunduje u
citosol
• U ER se vezuje i otvara IP3-kontrolisane Ca2+ - kanale i brzo se
povećava koncentracija Ca2+ u citosolu
Terminacija ovog signala
(1) IP3 se brzo defosforiliše specifičnom
fosfatazom do IP2;
(2) IP3 se fosforiliše do IP4 (koji sam može
biti unutarćelijski medijator);
(3) Ca2+ se iz citosola pumpa uglavnom u
ekstraćelijski prostor
• DAG ostaje u membrani i ima dve
signalne uloge
– Prvo se iz njega može odvojiti arahidonska
kiselina (mesendžer ili se koristi za sintezu
prostaglandina)
– Drugo, značajnije - aktivira a serin/treonin
protein kinazu - protein kinazu C (PKC) (Ca2+
-zavisna).
• Mehanizmi održavanja niske koncentracije kalcijuma u ćeliji
• (A) Ca2+ se aktivno pumpa iz ćelije
• (B) Ca2+ se pumpa u ER i mitohondrije, i različiti molekuli u ćeliji
vezuju čvrsto slobodan Ca2+ .
 Ca2+ /kalmodulin-zavisne protein kinaze
- CaM-kinaze -

• Kalmodulin nađen u svim ćelijama eukariota

• Nakon vezivanja kalcijuma podleže
konformacionoj promeni
• CaM-kinaza II,
nađena u svim
ćelijama posebno u
CNS, visoka
koncentracija u
sinapsama
 Prenos signala preko receptora
povezanih sa enzimima

• Receptori povezani sa enzimima su drugi veliki tip

membranskih receptota
• Uloga u odgovoru na signalne proteine koji utiču na rast,
proliferaciju diferencijaciju i preživljavanje ćelija
• Signalni molekuli se često nazivaju faktori rasta i obično
deluju kao lokalni medijatori u veoma niskim
koncentracijama (oko 10-9-10-11 M).
• Odgovori obično spori (nekoliko sati), i zahtevaju
nekoliko signalnih koraka i eventualno vode promeni
genske ekspresije
• Mogu imati i brze, direktne efekte na citoskelet preko
kojih kontrolišu kretanje ćelija i promenu njenog
oblika
• Poremećaji proliferacije, diferencijacije,
preživljavanja i migracije ćelija su
fundamentalni događaji koji mogu dovesti
do pojave kancera
• Abnormalnosti prenosa signala preko
receptora na membrani vezanih za
enzime mogu imati ključnu ulogu u ovim
bolestima
• Receptori vezani za enzime su transmembranski proteini
• Jedan transmembranski segment
• Citosolni domen ili ima unutrašnju enzimsku aktivnost ili je direktno
vezan sa enzimom

Identifikovano je šest klasa za enzim vezanih receptora:

1. Receptori sa tirozin kinaznom aktivnošću

2. Receptori vezani za tirozin kinazu – povezani sa proteinima koji
imaju tirozin kinaznu aktivnost.
3. Receptor-like tirozin fosfataze ("receptorlike" specifični ligandi
im nisu otkriveni)
•
4. Receptori sa serin/treonin kinaznom aktivnošću
•
5. Receptor sa guanilat ciklaznom aktivnošću - direktna
produkcija cGMP u citosolu
6. Receptori vezani za histidin-kinazu (autofosforilacija na
histidinu i fosforilacija drugog intraćelijskog signalnog proteina)
Receptori sa tirozin kinaznom aktivnošću

• Deluju mnogi faktori rasta i hormoni:

– Epidermalni faktor rasta (EGF),
– Trombocitni faktor rasta (PDGF),
– Fibroblastni faktor rasta (FGFs),
– Hepatocitni faktor rasta (HGF),
– Insulin,
– Insulinu sličan faktor rasta-1(IGF-1),
– Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF),
– Makrofagni-koloni-stimulirajući faktor (M-CSF),
– Svi neurotrofini, uključujući i nervni faktor rasta
 Receptori sa tirozin kinaznom aktivnošću

• 16 strukturnih subfamilija
• Vezivanje liganda za
vezujuće mesto van ćelije
aktivira tirozin kinazni
domen koji se nalazi u ćeliji.

• Autofosforilacija i
fosforilacija ciljnih
proteina na tirozinskim
reziduama
• Signalni proteini se kače na aktivirani
receptor sa titozin kinaznom aktivnošću
• Neki od proteina koji se kače su:
• IRS-1
• fosfolipaza C- (PLC-),
• tirozin kinaza Src koja fosforiliše druge
signalne proteine
• fosfatidilinozitol 3 -kinaza (PI 3-kinaza),
stvara lipidni molekul koji privlači druge
proteine
• Intraćelijski signalni proteini koji se vezuju
za fosfotirozine na aktiviranom receptoru
sa tirozin kinaznom aktivnošću, obično
imaju visoko konzervisane fosfotirozin
vezujuće domene
– SH2 domeni (za Src homologi region),
– PTB domeni (za phosphotyrosine-binding,
ređi).
• Adapterni proteini povezuju proteine
fosforilisane na tirozinu sa proteinima koji
nemaju SH2 domene

• Omogućavaju povezivanje sa nishodnim

signalnim proteinom koji se naziva Ras.
• Ras - signalni protein značajan za
proliferaciju i diferencijaciju (mutacije
značajne za nastanak kancera)
• Ras proteini - Ras superfamilija
monomernih GTPaza.

– Rho familija povezuje signal na membranskim

receptorima sa aktinom

– Rab familija – reguliše transport u transportnim

vezikulama
• Dve klase signalnih proteina regulišu Ras
• Faktori izmene guaninskih nukleotida (guanine nucleotide exchange
factors (GEFs) zamena GDP sa GTP – aktivacija
• Proteini koji aktiviraju GTP-azu (GTPase-activating proteins - GAPs)
– hidroliza GTP inaktivacija
Aktivacija Ras preko aktiviranog receptora sa tirozin kinaznom
aktivnošću
• Grb-2 adapterni protein se vezuje za specifične fosfotirozine na
receptoru i za Ras GEF (guanine nucleotide exchange factor)
• GEF stimuliše Ras koji zamenjuje GDP za GTP
• Aktivirani Ras aktivira nekoliko nishodnih signalnih puteva
• Ras aktivira druge signalne proteine
– serin/treonin fosforilacionu kaskadu
– ključna je MAP-kinaza.
 Geni značajni za proliferaciju
ćelije se između ostalih
aktiviraju ovim putem

MAP-kinazni serin/treonin fosforilaconi put aktiviran preko Ras

• MAP-kinaze – inaktivacija defosforilacijom
• Ras pomaže u aktivaciji PI3-kinaze koja je
značajna za preživljavanje i rast

• Fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI 3-kinaza)

– Aktivirana preko tirozin kinaznih receptora,
ali i
– Drugim membranskim receptorima (uključujući
neke vezane za G proteine)
PL (crveni) – mesta kačenja signalnih proteina sa PH domenom
• PI(3,4)P2 and PI(3,4,5)P3 se ne otcepljuju pomoću
fosfolipaze C

• Ostaju u plazma membrani sve dok se ne defosforilišu

posebnim inozitol fosfolipid fosfatazama koje
uklanjaju fosfat sa pozicije 3 prstena inozitola

• Mutatcije koje inaktiviraju ove fosfataze (PTEN), imaju

ulogu i nastanku karcinoma

• Mutacije rezultiraju u prolongiranom preživljavanju ćelija

što ukazuje da prenos signala preko PI 3-kinaze
normalno ima ulogu u preživljavanju ćelija i njihovom
rastu.
• Za PI (3,4,5) P3 se vezuje protein kinaza
B (PKB)
PKB (Akt)
Akt
• PKB sada može da se aktivira sa PDK1

• PKB fosforiliše i druge ciljne proteine

uključujući i BAD značajan za apoptozu.
• Mnogi membranski receptori zavise od
fosforilacije tirozina ali nemaju tirozin
kinazni domen
• Oni deluju preko citoplazmatskih tirozin
kinaza
• Aktivacija Src-tipa
protein kinaze
• Src familija protein kinaza
• Src, Yes, Fgr, Fyn, Lck,
Lyn, Hck, and Blk.
• Citokinski receptori subfamilija za
enzime vezanih receptora
– Receptori za lokalne medijatore (citokini),
– Receptori za neke hormone, hormon rasta i
prolaktin.
Citokinski receptori

• Stabilno vezani sa citoplzmatskom tirozin

kinazom Jaks (Janus kinases - Jaks)

• Aktivira latentni regulator gena STAT

(signal transducers and activators of
transcription)
• Svi STAT imaju SH2 domen
• Dve citoplazmatske tirozin fosfataze imaju
SH2 domene (SHP-1 i SHP-2)
• Funkcija većine nije poznata.
 Transmembranski proteini sa guanilat
ciklaznom aktivnošću
• Jedan transmembranski segment
• Jedno ekstracelularno vezujuće mesto za
signalni molekul
• Intracelularni katalitički guanilat ciklazni
domen
• Vezivanje signalnog molekula aktivira ciklazni
domen i proizvodi se ciklični GMP, koji se
vezuje i aktivira cGMP-zavisnu protein kinazu
(PKG) koja fosforiliše specifične proteine na
serinu i treoninu.
• Preko receptora sa guanilat ciklaznom
aktivnošću deluju između ostalih:

– Natriuretski peptidi (NP) – familija strukturno

povezanih sekretovanih signalnih peptida koji regulišu
balans vode i soli i dilatiraju krvne sudove.

• Atrijalni natriuretski peptid (ANP) –sintetišu ga mišićne

ćelije pretkomora kada poraste krvni pritisak

• Moždani natriuretski peptid (brain natriuretic peptide -

BNP).
 NO – azot monoksid

• Acetilholin oslobođen na nervnim završecima u zidu krvnog suda aktivira

NO sintazu u endotelnim ćelijama koje oblažu krvni sud, uzrokujući
produkciju NO.
• NO difunduje iz endotelnih ćelija u ćelije glatkih mišića krvnih sudova, gde
se vezuje i aktivira guanilat ciklazu koja proizvodi cGMP.
• cGMP dovodi do odgovora koji uzrokuje relaksaciju glatkih mišićnih ćelija
i povećanje protoka krvi kroz krvne sudove.
• NO je gas koji nastaje deaminacijom arginina pod katalitičkim delovanjem NO
sintaze.

• Brzo difunduje kroz membrane pa iz ćelije u kojoj je proizveden prelazi u susedne

ćelije.

• Deluje samo lokalno zato što u ekstracelularnom prostoru ima kratak poluživot oko 5-
10 sekundi i zatim se konvertuje u nitrate i nitrite pomoću kiseonika i vode.

• U mnogim ciljnim tkivima, uključujući endotelne ćelije, NO se vezuje za gvožđe u

aktivnom mestu enzima guanilat ciklaze, stimulišući ovaj enzim da proizvede male
količine intraćelijskog medijatora cGMP-a.
 Ugljen monoksid
• Ugljen monoksid (CO) je drugi gas koji se
upotrebljava kao interćelijski signal.

• On može delovati na isti način kao NO,

stimulišući guanilat ciklazu.
 Nuklearni receptori

• Su regulatorni proteini gena koji se aktiviraju vezivanjem

liganda.

• Hidrofobni signalni molekuli difunduju direktno kroz

plazma membranu ciljnih ćelija i vezuju se intraćelijske
regulatorne proteine.

• Ovi signalni molekuli uključuju:

– Steroidne hormone
– Tireoidne hormone
– Retinoide
– Vitamin D
 Nuklearni receptori
• Iako se značajno razlikuju po hemijskoj strukturi i funkciji
deluju preko sličnog mehanizma.

• Kada se ovi signalni molekuli vežu za svoje receptorske

proteine, oni aktiviraju receptore, koji se vezuju za DNK i
regulišu transkripciju cpecifičnih gena.

• Ovi receptori su strukturno povezani i pripadaju

superfamiliji nuklearnih receptora.
• Ova velika superfamilija takođe uključuje neke
receptorske proteine koji se aktiviraju intraćelijskim
metabolitima pre nego sekretovanim signalnim
molekulima.
• Najveći broj u vodi rastvorljivih hormona se uklanja i/ili razlaže unutar nekoliko minuta
nakon prelaska u krv, a lokalni medijatori i neurotransmiteri se uklanjaju iz
ekstracelularnog prostora čak i brže unutar sekundi ili milisekundi.

• Nasuprot tome, steroidni hormoni perzistiraju u krvi satima a tireoidni danima.

• Posledično, u vodi rastvorljivi signalni molekuli obično sprovode odgovor kratkog

trajanja, dok u vodi nerastvorljivi hormoni proizvode dugotrajne odgovore.
• Neki receptori, kao što su receptori za kortizol, su lokalizovani
primarno u citosolu i ulaze u nukleus posle vezivanja liganda;

• Drugi, kao što su tireoidni i retinoidni receptori, su vezani za DNK u

nukleusu čak i u odsustvu liganda.

• U svakom slučaju, inaktivni receptori su vezani za kompleks

inhibitornih proteina, i vezivanje liganda menja konformaciju
receptorskog proteina, uzrokujući disocijaciju inhibitornog
kompleksa.

• Vezivanje liganda takođe uzrokuje vezivanje receptora za

koaktivatorne proteine što indukuje transkripciju gena.
• Transkripcioni odgovor se obično odigrava u sucesivnim koracima:
– Direktna aktivacija malog broja specifičnih gena se odigrava unutar oko 30 minuta i
predstavlja primarni odgovor;
– Proteinski produkti ovih gena sada aktiviraju druge gene koji proizvode odloženi,
sekundarni odgovor itd.
– Na ovaj način, jednostavan hormonski okidač može uzrokovati veoma kompleksne
promene u genskoj ekspresiji.