Zašto ćelijski ciklus kontrolišu oba, i aktivatori ( ciklini) i inhibitori ( Rb, p16, p21

i p27)? Kao što vidimo, to pomaže svakoj ćeliji da odgovori na višestruke

signale, koji u ćelijski ciklus mogu ući samo kada je prava kombinacija uslova
postignuta. Kontolisanje ulaska u ciklus signalima aktivacije i inhibicije rasta je
deo „fail-safe“ sistema koji obezbeđuje da se ćelijska proliferacija odigrava
samo kada je to korisno za višećelijski organizam kao što je naš. Bez
kompoleksa kontrolnog sistema ovog tipa, ljudi ne bi postojali, zbog toga što bi
svi dobili rak u veoma ranom dobu ( verovatno još u materici).

IV Kontrola proliferacije : Mitogeni, anti-mitogeni i ćelijska

signalizacija

A. Opšti principi ćelijske signalizacije

Procesi ćelijske signalizacije su bitni za ljudsku biologiju i medicinu. Iako
detalji kretanja ćelijske signalizacije mogu postati jako kompleksni, šira slika
ćelijske signalizacije (npr. prenos informacija iz ekstracelularnog prostora
unutar ćelija kako bi one na njih mogle adekvatno da odgovore) je pred nama.
Signalni putevi su izgrađeni od ograničenog niza molekula i molekularnih
mehanizama (npr. fosforilacija i proteoliza) koji omogućavaju komunikaciju
unutar i između ćelija.
Osnovni molekularni mehanizmi korišćeni u putevima ćelijske signalizacije
pokazuju brojne zajedničke karakteristike. U suštini oni omogućavaju signalnim
proteinim da podležu aktivacijama i tako pređu iz neaktivnog u aktivno stanje (
npr. grupisanje receptora, GTP- vezivanje Ras proteina, stabilizacija β- katenina
), oni takođe mogu biti spremni u uzdržanom stanju ( npr. down-regulation
receptori, hidroliza GTP veza i degradacija β- katenina). Dr. Fulton je izneo
predmet signalizacije prosle godine, i važno je pogledati taj materijal.Ovaj
materijal je fokusiran na jednu od dve najbitnije vrste površinskih receptornih
proteina prisutnih u svim ćelijama i familija G- protein- vezanih receptora.
Druga važna vrsta je familija enzim- vezanih receptora. Ova familija uključuje
receptore vezane za proteinske kinaze ( RTK-e) i receptor serin/tirozin kinaze.
Primer za svaki je dat ispod.
B. Mitogeni i anti-mitogeni
Nedeljive ćelije postoje u fazi koja se zove G0. G0 ćelije mogu ponovo da
uđu u ćelijski ciklus u G1 fazi stimulisane mitogenima, koji su ekstracelularni
proteini i stimulišu ćelijsku proliferaciju tako što direktno kontrolišu ulazak
ćelija u ćelijski ciklus. ( Mitogeni su označeni kao faktori rasta iako se ovaj
termin više koristi za signalne molekule koji izazivaju ćelijski rast tj. koji
povećavaju ćelijsku zapreminu i ovi termini se često koriste naizmenično.)
Suprotno ovome, ćelije mogu biti zaustavljene u G1 fazi dejstvom anti-
mitogena ( proteini koji inhibiraju aktivnost mitogena). Poznat je veliki broj
mitogena i manji broj anti-mitogena. Mi ćemo izložiti po jedan primer od
oba. Epidermalni faktor rasta (EGF) i transformacioni β faktor rasta anti-
mitogena ( TGFβ). Receptori ovih faktora su enzim-vezani receptori. EGF
receptor je primer receptora tirozin kinaze ( RTK ) i TGFβ je receptor
serin/tirozin kinaze.

Koje su normalne funkcije ovih faktora? Jedna funkcija EGF je unapređeno

zarastanje rana. Nakon što nastane rana, epidermalne i upalne ćelije
izlučuju EGF i ostale faktore rasta. On signalizira ćelijama na ivicama rane da
se razmnožavaju kako bi rana brže zarasla. TGFβ se ponaša kao kočnica
tako da je proliferacija koordinirana sa drugim vidovima zarastanja rana.

C. EGF signalni put

EGF receptor pripada ErbB porodici RTK koja ima 4 člana sposobna da vrše
homo i heterodimerizaciju. Svaki receptorni heterodimer odgovara na udaljeni
niz ekstracelularnih veznika i ima različite intracelularne signalne osobine.
Drugom članu ErbB porodice, ErbB2 receptoru ( takođe nazvanom HER2/neu)
nedostaje unutrašnja vezivna aktivnost faktora rasta. Stoga, u normalnim
ćelijama HER2/neu mora da funkcioniše kao deo heterodimera sa drugim
članovima ErbB porodice, kao što je EGF. ( Više o HER2/neu i njegovoj ulozi u
raku dojke u narednim predavanjima.)
EGF funkcioniše tako što se vezuje za ekstracelularni domen EGF receptora,
ćelijski površinski protein sa samo jednim transmembranskim domenom ( Slika
11.) . Citoplazmatski domen receptora je protein tirozin kinaze. Kada se EGF
veže za svoj receptor, receptor formira dimer u kome jedna subjedinica
fosforiliše drugu ( transfosforilizacija) na pojedinim tirozinskim ostacima u
citoplazmatskom delu receptora. Ovi fosforilisani tirozini služe kao vezivne
strane za druge citoplazmatske proteine koji sadrže specijalne domene,
nazvane SH2 domeni. SH2 domeni specifično prepoznaju fosforilizovane
tirozine i susedne amino kiseline. Jedan protein koji se veže za fosfotirozinske
ostatke na EGF receptoru je adaptorski protein zvani Grb2. Grb2 za uzvrat
regrutuje protein Sos. Ovo vezivanje EGF za EGF receptor regrutuje oba Grb2 i
Sos u intracelularni deo receptora.
Sos je guanin nukleotid zamenski faktor (GEF). On deluje nan mali monomerni
GTP vezivni protein, Ras. Ras protein je vezan za unutrašnju površinu plazma
membrane. Kao G-proteini o kojima je govorio Dr. Fulton, Ras može postojati
u dva stanja: u neaktivnom stanju u kome je GDP vezan i u aktivnom stanju u
kome je GTP vezan. Sos aktivira Ras izazivajući otpuštanje GDP-a i vezivanje
GTP-a. ( Slika 14.)
Regrutacija Sos-a za plazma membranu gde se nalazi Ras dovodi do inaktivacije
Ras-a. Ras može biti vraćen u svoj neaktivni oblik i to hidrolizom GTP-a u GDP.
Ovo se desava kada GTP-azni aktivacioni protein (GAP) veže Ras i prouzrokuje
hidrolizu svog GTP-a ( videti sliku 12). U svom vezanom ( aktivnom ) stanju, Ras
aktivira protein kinaznu kaskadu, pri čemu proteinske kinaze redom aktiviraju
jedna drugu kroz fosforilaciju ( slika 13). Aktivni Ras se vezuje i aktivira
proteinsku kinazu nazvanu Raf. Zauzvrat Raf fosforiliše i aktivira drugu kinazu
zvanu MEK ( MAP kinazu kinazu). MEK zauzvrat fosforiliše i aktivira mitogen-
aktivnu proteinsku kinazu, MAP kinazu. Ova lančana fosforilizacija je nazvana
MAP kinazna kaskada. MAP kinaza fosforiliše za gene specifične transkripcione
faktore u ćelijskom jedru koji se vezuju za genske promotore i unapređuju
ćelijsku proliferaciju.
Jedan značajan transkripcioni faktor koji je regulisan MAP kinaznom kaskadom
je Myc koji je produkt c-Myc gena.
Jedan od ciljeva transkripcionih faktora aktiviranih MAP kinaznom
kaskadom je gen D ciklina. Prema tome složeni proces povezuje mitogen (EGF)
koji je prisutan izvan ćelija sa povećanom ekspresijom ključne komponente
kontrolne mašinerije ćelijskog ciklusa ( ciklin D gena) u jezgru( slika 14).
Povećana ekspresija ciklin D gena vodi do aktivacije G1- Cdk, vodeći ćeliju u
proliferaciju kao što je predhodno objašnjeno.

D. Wnt signalzacija
Wnt proteini su mitogeni analogni sa EGF. Oni funkcionišu u signalnim
koracima koji regulišu ćelijsku proliferaciju tako što kontrolišu proteolizu
ključnih signalnih proteina( slika 15). Wnt signalni koraci igraju veoma bitnu
ulogu u embrionalnom razvicu ali igraju značajnu ulogu i kod odraslih
jedinki. Npr. Wnt signalizacija je neophodna za proliferaciju matičnih ćelija
u proliferativnim zonama u epitelu stomaka ( kripte koje se nalaze između
mikrovila epitela) ( Slika 16.) Kancer debelog creva je gotovo nepromenjivo
povezan sa hiperaktivacijom signalnog puta u ranom stadijumu razvoja
tumora.
Kao što je prikazano na slici 15., Wnt proteini se vezuju za receptor
na ćelijskoj površini koji je nazvan Frizzled. Frizzled kontroliše stabilnost
proteina β katenina koji funkcioniše zajedno sa proteinom zvanim TCF kako
bi formirao transkripcioni faktor koji aktivira promotor ciklin D gena. Kada
se Wnt veže, Frizzled gasi proteinsku kinazu zvanu GSK-3. GSK-3 normalno
funkcioniše tako što unapređuje degradacuju β katenina, ćime ga sprečava
da aktivira promotor D ciklina. Fosforilacija β katenina proteinskom
kinazom GSK-3 rezultira njegovom degradacijom. U svakom slučaju, GSK-3
može da fosforiliše β katenin samo kada je β katenin vezan za protein APC
(adenomatous polyposis coli).Stoga je neophodno da APC drži β katenin
pod kontrolom, igubitak ili inaktivacija APC-a su vezani za razvoj
kolorektalnog kancera( kaošto je I objašnjeno u daljempredavanju).
( Napomena : ovaj APC protein ne treba pomešatisa APC/C, anafazni
promotorni kompleks/ciklozoma koji će biti objašnjen u daljem
predavanju).

Jednom kada Frizzled inhibira GSK-3, β katenin više nije degradiran,

što mu omogućava da se udruži sa TCF I aktivira promotor ciklina D I
unapredi ćelijsku proliferaciju. Stoga Wnt signalizacija pospešuje ćelijsku
proliferaciju kroz efekat β katenina ,na produkciju ciklina D.
 Dok su Wnt proteini ekstracelularni faktori rasta koji aktiviraju ovaj
put, ćelije takođe kontrolišu ovaj signalni put iz unutrašnjosti ćelije,
menjajući transkripciju APC gena, čiji proteinski produkti inhibiraju Wnt
signalni put. Npr. u epitelu debelog creva postoji gradijent APC ekspresije
koji je najviši u krajnje diferenciranim nedeljivim ćelijama u mikrovilama I
najniži u proliferisanim(izdeljenim ) matičnim ćelijama u kriptama
( videtisliku 16).

E. TGFβ-Smad : anti-mitogen put

Kao i EGF, TGFβ je ekstracelularni protein koji se veže za receptor na ćelijskoj
površini. Međutim, umesto da izazove ćelijsku proliferaciju, ovaj molekul dovodi
do toga da ćelije zaustave svoj ćelijski ciklus I uđu u G0 fazu. Kako dolazi do
ovoga? TGFβ receptor je transmembranska serin/treonin kinaza. Tokom vezivanja
za TGFβ, receptor fosforiliše proteine u citoplazmi zvane Smad proteini( Slika 17).
Kada su fosforilisani Smad proteini ulaze u jedro I funkcionišu kao transkripcioni
faktori I aktiviraju specifične ciljne gene. Ključni gen aktiviran od strane TGFβ je
inhibitor p21 Cdk. Aktivacija p21 blokira prelazak iz G1 u S fazu tako što inhibira
Cdk2- ciklin E/A što vodi do zastoja ćelijskog ciklusa. Prema tome TGFβ zaustavlja
ćelijsku deobu započinjući transkripciju gena za inhibitora Cdk.

V Apoptoza

Kao što je već objašnjeno, broj ćelija u tkivu je određen ne samo ćelijskom
proliferacijom već i programoranom smrću ćelija, ili apoptozom. Da bi tkivo
ostalo iste veličine, ćelijska proliferacija i ćelijska smrt moraju biti savršeno
izbalansirane. Apoptoza igra bitnu ulogu u toku razvoja tkiva ali i kod zrelog
tkiva. Na primer, tokom razvoja nekog uda ( ruke ), tkivo između prstiju
mora biti uklonjeno. Ovo se dešava tokom lokalizovane apoptoze ( Slika 18).
Kao što je objašnjeno u delu o prolongaciji, proces apoptoze zahteva
aktivaciju specijalne grupe proteaza unutar ćelije poznatih kao kaspaze.
Molekuli kaspaza normalno postoje kao inaktivni prokaspazni molekuli u
ćeliji. Aktivacija prokaspaza je pažljivo kontrolisana, tako da se ćelija
samoubija ( ubija sebe) samo kada je to potrebno za opstanak organizma
kao celine.
A. Smrt receptora na površini ćelije aktivira spoljašnji ( sporedni )
apoptotički put
Aktivacija prokaspaza može biti inicirana izvan ćelije, kao što se dešava u
imunom sistemu kada T ćelije uništavaju svoje ciljne ćelije proizvodnjom
proteina zvanih Fas veznik. Fas veznik se vezuje za svoj receptor, Fas, na
ciljnim ćelijama. Citoplazmaski domen „death receptor“ kao što je Fas
tada je aktiviran da veže adaptorne proteine koji povezuje receptor za
prokaspaza-8 molekule. Nagomilani molekuli prokaspaza-8 su time
stimulisani da lepe jedan drugog inicirajući proteolitičku kaskadu koja
vodi do apoptoze ( Slika 19A).

B. Unutrašnji apoptotički put zavisi od mitohondrija

Kada su ćelije pod pritiskom (npr. hipoksija), oštećene (npr.
nereparisana DNK oštećenja) ili abnormalne na neki drugi način, one
mogu aktivirati apoptozu iznutar ćelije tako što pokreću proces sličan
prokaspaznoj agregaciji ( nagomilavanju) i aktivaciji. Kao odgovor na
stres ili oštećenje, pro-apoptički signali izazivaju oslobađanje citohroma
c iz mitohondrija u citosol gde se on veže i aktivira adaptorni protein
zvani Apaf-1. on izaziva nagomilavanje Apaf-1 u kompleks nalik točku ,
zvani apoptosom. Ova nakupina zatim regrutuje set prokaspaza-9
molekula, koji postaju aktivirani kako bi pokrenuli kaspase kaskadu
izazivajući ćelijsku smrt ( Slika 19B).

Otpuštanje citohroma c iz mitohondrija kontrolisano je od strane Bcl-2

proteinske familije, gde svi sdrže bar jedan BH proteinski domen. U
sklopu ove proteinske familije postoje 3 podklase ( tabela 2) : 2 podklase
unapređuju apoptozu („pro-apoptotički“ BH123 proteini, koji sadrže 3
različita BH proteinska domena, i proteini koji sadrže smo BH3 domen), i
jedna podklasa koja se suprotstavlja( antagonizuje) apoptozi ( „anti-
apoptotički“ Bcl-2 proteini).
BH3 domen je jedini domen kojeg imaju sve tri podkalse proteina i on
može posredovati direktnom vezivanju između jednog pro-apoptotičkog
i jednog anti-apoptotičkog proteina kako bi formirali heterodimere.
Glavni akteri su članovi, BH123 familije Bak i Bax koji mogu da formiraju
kanale u spoljašnjoj mitohondrijalnoj membrani koji omogućavaju
citohromu c i drugim proteinima u mitohondrijalnom intramembralnom
prostoru da budu otpušteni u citoplazmu i time aktiviraju prokaspazu-9
preko Apaf-1. Anti-apoptotički Bcl-2 proteini se vezuju direktno za Bak i
Bax i inhibiraju ih čime omogućavaju da ćelija ostane živa. Preostala HB3
pro-apoptotička pod klasa sastavljena je od velikog broja proteina koji se
vezuju za raznovrsne podskupove anti-apoptotičkih Bcl-2 proteina,
formirajući sa njima heterodimere. Ako je prisutna dovoljno velika
količina BH3 proteina u pravoj kombinaciji oni će distancirati sve one
inhibitore od Bak i Bax i time omogućiti formiranje kanala i izazvati
ćelijsku smrt ( Slika 20).

VI p53, ćelijski ciklus i apoptoza

Ćelijski ciklus je kontrolisan u određenim fazama po kontrolnim
tačkama. Ovo su biohemijski mehanizmi koji zaustavljaju ćelijski ciklus
ukoliko se ne steknu određeni uslovi.
Jedna kontrolna tačka je G1 DNK kontrolana tačka oštećenja. Ukoliko
ćelije sadrže nereparisanu štetu, na takvoj DNK, ćelijski ciklus se
zaustavlja na G1 tački. Ovaj prekid zahteva ključni transkripcioni faktor
p53 koji je aktiviran ovim oštećenjem ( Slika 21). Sistem sadrži 3
komponente : 1) senzor DNK oštećenja, 2) Mdm2 protein koji je povod
za degradaciju p53, i 3) p53 protein. DNK oštećenje izaziva fosforilaciju
p53 i blokira vezivanje Mdm2. Ovo dovodi do stabilizacije i akumulacije
p53 proteina . p53 zatim može da se veže za promotor p21 Cdk
inhibitora objašnjenog ranije, i ativira njegovu transkripciju izazivajući
akumulaciju p21. Inhibicija Cdk do koje dolazi zbog ovoga dovodo do
zastoja ćelijskog ciklusa.

Ako se aktivacija p53 nastavlja određeni vremenski period nastaje

apoptoza. Ovaj proces ubija ćelije sa oštećenim DNK koja ostaje ne
reparovana i služi za otklanjanje ćelija iz tkiva koja bi inače akumulirala
mutacije koje bi bile prenete na njihove ćerke ćelije. Velike količine p53
aktiviraju apoptozu ubrzavajući transkripciju nekoliko gena. Jedan ciljni
gen je BH123 protein Bax, čiji gen je direktno aktiviran od strane p53
( Slika 22).
p53 igra važnu ulogu u sprečavanju nereparovanog DNK oštećenja da se
prenese na ćerke ćelije, ali nije iznenađujuće da je ustanovljeno da p53
igra i ključnu ulogu u razvoju kancera. Zapravo, putanja p53 se menja
kod skoro svih kancera, i tako dozvoljava oštećenom DNK da ostane u
ćelijama tokom proliferacije.

VII Kontrolna tačka formiranja vretena: značaj regulisanja proteolize u

ćelijama

Pored praćenja stanja DNK u G1 fazi, pre ulaska u S fazu, ćelije

takođe prate stanje na još nekoliko kontrolnih tačaka. Jedna kontrolna
tačka formiranja vretena obezbeđuje da se mitoza ne događa bez
metafaze dok vreteno ne bude propisno formirano. Ova kontrolna tačka
prati spajanje mikrotubula vretena sa svakom kinetohorom kroz
delovanje Mad2 proteina( Slika 23). Postoje dve ključne karakteristike
ove kontrolne tačke: 1) Mad2 se vezuje sa kinetohorama samo kada
one nisu prikačene za mikrotubule i 2) Mad2 biva aktiviran u mitozi
samo kada je vezan za kinetohore.
Ako samo jedan od 46 humanih hromzoma nije pravilno prikačen za
mikrotubule aktivira se količina Mad2 koja je dovoljna da održi ćeliju u
metafazi. Samo kada je vreteno pravilno namešteno, sa svim
kinetohorama vezanim za mikrotubule, Mad2 postaje neaktivan i
dozvoljava anafazi da preuzme. Ukoliko postoji problem sa formiranjem
vretena , Mad2 će zaustaviti ćelijski ciklus dok se problem ne reši. Aktivni
Mad2 ispoljava svoje efekte blokirajući ključni regulator prelaska
metefaza-anafaza, zatim anafazni-promotorni kompleks/ciklozom
(APC/C). APC/C je član velike familije važnih enzima, zvanih ubikvitin
ligaze,koje pokreću regulisanu destrukciju ciljnih proteina u ćeliji.
Proteoliza se sprovodi proteazomima, veliki proteinski kompleksi koji
ubacuju odredjene proteine u svoju unutrašnjost kako bi se podelili na
manje fragmente.
Ubikvitin ligaza, APC/C označava proteine koji se ubacuju u
proteazome kovalentno dodajući više kopija malog proteina zvanog
ubikvitin. Poliubikvitinski lanac dodat proteinu je prepoznat od strane
proteazoma i izaziva uništenje proteina. Jedan od uništenih proteina je
inhibitor proteina koji seče spojeve koji drže zajedno parove sestrinskih
hromatida. Uklanjanjem inhibitora omogućava se razdvajanje sestrinskih
hromatida i otpočinje anafaza. S i M ciklini su sledeće najveće mete
APC/C-A. Uništavanjem ovih ciklina inaktiviraju se odgovarajuće Cdk-e
(videti sliku 8). Kao rezultat, mnogi proteini koje fosforiliše Cdk od S faze
do rane mitoze su defosforilisani različitim proteinskim fosfatazama koje
su prisutne u anafaznoj ćeliji. Ova defosforilacija Cdk-e neophodna je za
kompletiranje M faze, uključujući i završne korake u mitozi i proces
citokineze. Očekivano, ćelijske nepravilnosti u kontrolnoj tački
formiranja vretena pokazuju visok nivo učestalosti zbog greški prilikom
razdvajanja hromozoma tokom mitoze.
Defekti u kontrolnim tačkama formiranja vretena, posebno u Mad2
su povezane sa nastankom tumora.

VII Razvoj ćelijske signalizacije i kancera

Kada smo ustanovili ključne aspekte normalne ćelijske proliferacije,

mozemo razmatrati šta je pošlo naopako kod kancerskih ćelija. Ovaj deo
sadrži teorijski aspekt evolucije ćelijske signalizacije i kancera koji će vam
dati osnovni kontekst na osnovu koga možete razmišljati o razvoju i
lečenju kancera.
A) Složen signalni mehanizam ćelije morao je evoluirati u višećelijski
organizam kako bi sprečio kancer.Mnogobrojni dokazi
nagoveštavaju nam da je jednoćelijski život bio prisutan na Zemlji
3,5 milijardi godina ranije, oko milijardu godina nakon što je
nastala Zemlja (prokariotske ćelije kao što su bakterije). Ipak,
očigledno su bile potrebne još 2 milijarde godina kako bi nastao
prvi višećelijski organizam. Ovo su isprva bile veoma sitne skupine
eukariotskih ćelija koje su naučile kako da funkcionišu (sarađuju),
tako da svaka ćelija kontroliše sopstveni rast za dobrobit cele
skupine. Prednost ovoga je što je svaka ćelija imala mogućnost da
se sprecijalizuje, to je značilo da svaka ćelija mora da šalje i prima
skup signala i odredi njihovu pravu ulogu, i to samo-kontrolno
 upravljanje evoluiralo je kako bi sprečilo sebično ponašanje ćelija
koje nazivamo kancer.
Sve većom i većom evolucijom organizama morala su da se razviju
poboljšanja ovih kontrolnih sistema u cilji sprečavanja
nenormalne ćelijske proliferacije. Zašto? Čak i pored velikog broja
regulatornih mehanizama koji nam omogućavaju da umnožavamo
3 milijarde nukleotidnih parova u ljudskom genomu sa stopom
grešaka koja iznosi oko 1 u milijardu, činjenica da su ljudi izgrađeni
od oko 1014 ćelija znači da miijarda ćelija svakog dana doživi
mutaciju koja može dovesti do poremećenja normalnog ćelijskog
rasta. Gledano iz ove perspektive, iznenađujuća stvar kod velikih
višećelijskih organizama jeste koliko se retko ćelije „nedolično
ponašaju“ i formiraju tumor. Kao što cemo videti, razlog zašto svi
ne umiremo do kancera je taj što, u suštini, veliki broj mutacija
treba da se akumulira u jednom nizu ćelija kako bi došlo do ovog
oboljenja-oko 10 do 20. Kada bi smo bolje razumevali višestruke
nivoe kontrole koji se zaobilaze tokom tumorogeneze to bi bio cilj
kontrolisanja kancera.
B) Ćelije integrišu mnogobrojne signale koje primaju i tako odlučuju
da li da prežive, da rastu i da se dele (peoliferiraju), da se
diferenciraju, ili da umru (apoptoza).
Svaka ćelija sadrži mnogobrojne površinske receptorne molekule,
od kojih svaki prepoznaje specifičan molekul iz spoljašnje sredine.
Neki od ovih receptora vezuju signalne molekule koje sekretuju
susedne ćelije, drugi vezuju molekulne proteine sadržane plazma
membrani bliskih naspramnih susednih ćelija, dok ostali vezuju
ekstracelularni matriks.
Svi ovi signalni molekuli rade zajedno kako bi regulisali ponašanje
ćelije, pri čemu svaka od stotina hiljada različitih tipova ćelija u
našim telima reaguje različito na ovu skupinu signala. Kao što je
prikazano na slici 24, individualnoj ćeliji je u osnovi neophodno
više signala samo kako bi preživela. Dodatni signali su joj potrebni
kako bi rasla i kako bi se delila i različite grupe dodatnih signala
kako bi se diferencirala. Lišena signala koji su joj neophodni za
preživljavanje, ćelija je podvrgnuta samoubistvu (apoptozi).
Situacija je zapravo dosta kompleksnija nego sto je prikazano na
slici 24, s obzirom da neki ekstracelularni signalni molekuli deluju
kako bi inhibirali ova i još neka druga ćelijska ponašanja ili čak da
izazovu apoptozu.
Kako zapravo ćelija donosi odluku „svaka ili ni jedna“, ilustrovano
na slici 24, nije detaljno razjašnjeno. Metaforički govoreći odluka
je analogna „ćelijskom razmišljanju“. Ćelije usvajaju mnoge
signale koje primaju kroz „preslušavanje“ između različitih
intracelularnih događaja pokrenutih različitim površinskim
ćelijskim receptorima. Neke od ovih „preslušavanja“ zavise od
jednostavnih „slučajnih detektora“, kao u primeru prikazanom na
slici 25. Ovde, dva različita signalna događaja su potrebna da bi se
aktivirao jedan protein unutar ćelije, zato što protein treba da
bude fosforilisan na dva različita položaja da bi se aktivirao. Tako,
aktivacija ovog proteina se dešava ako, i smo ako, dva spocifična
ekstracelularna signala su prisutna istovremeno. Većina
preslušavanja je mnogo kompleksnija i jos uvek neobjašnjena.

Zbog čega je veoma važno kako ćelije „razmišljaju“? Kancer može

biti viđen kao bolest u kojoj je ćelija akomulirala mnogo
promenau svojim intercelularnim procesima, gde je izbegla svoje
normalne procese, misleći da treba da proliferira i preživi
nezavisno od svog okruženja. Idealna terapija protiv kancera bila
bi bazirana na razumevanju njegovog tačnog, jako abnormalnog
unatar ćelijskog stanja ćelija u pojedinom tumoru. On bi mogao
izazvati apoptozu u kancerskim ćelijama izlažući kombinaciji 2 ili 3
specifična signalna molekula (ili inhibitora takvih molekula), bez
štetnih efekata na normalne ćelije.
Bitno je imati na umu da svaki tumor ima jedinstven set mutacija i
abnormalnih signalnih puteva, koji su rezultat dugog evolutivnog
procesa nasumičnih mutacija i prirodne selekcije u toku nastanka
tumora stoga, treba gledati na kancer kao skup različitih ali
srodnih bolesti od kojih svaka može zahtevati svoju specifičnu
kombinaciju terapija koje bi ih lečile.