НАСТАВНА ЈЕДИНИЦА 3

СИГНАЛНИ ПУТЕВИ У ЋЕЛИЈИ И ОНКОГЕНЕЗА

Есенцијални процеси за све живе организме, као што су раст, пролиферација,

диференцијација и програмирана смрт ћелије, су строго регулисани бројним контролним
механизмима. Ови процеси су под сталном контролом екстраћелијских сигнала који укључују
интеракцију са екстраћелијским матриксом, међућелијски контакт и, коначно, дејство
солубилних молекула познатих под именом фактори раста. Уз помоћ комплексне мреже
сигналних путева у ћелији, ови сигнали се интегришу и дистрибуирају до различитих места
одакле започиње одговарајући биолошки одговор на стимулус.

Фактори раста ћелије су солубилни сигнални молекули који своје дејство остварују
везивањем за специфичне рецепторе на ћелијској мембрани. Примери таквих молекула су
цитокини и хормони. Фактори раста утичу на пролиферацију ћелије како у позитивном, тако и
негативном смеру, и иницирају серију различитих догађаја у циљној ћелији што за последицу
има преживљавање, пролиферацију, диференцијацију или апоптозу ћелије. Интеракција између
фактора раста и специфичног рецептора за фактор раста на ћелијској мембрани активира
каскаду интраћелијских сигналних путева што за последицу има одговарајући биолошки
одговор. Неколико класа рецептора је укључено у трансдукцију сигнала у ћелији. Ту спадају
рецептори са тирозин киназном активношћу, рецептори везани за G-протеин и рецептори за
цитокине.

Рецептори преносе информацију из спољашњости кроз мембрану ћелије путем мноштва

унутарћелијских сигналних путева у којима учествују цитоплазматски сигнални протеини.
Након покретања сигнала са рецептора, сигнални протеини се активирају преласком из
инактивне у активациону конформацију, све док не приме други сигнал који их поново враћа у
неактивно стање. Два основна механизма активације сигналних протеина су фосфорилација и
везивање гуанозин-3-фосфата (GTP). Највећи број сигналних протеина се активира процесом

1
фосфорилације коју обављају ензими који се називају протеин киназе. Протеин киназе су
ензими који ковалентно везују једну или више фосфатних група за аминокиселинске резидуе
протеина. Супротно, протеин фосфатазе су ензими који уклањају фосфатне групе, односно
врше дефосфорилизацију протеина, и тиме их враћају у инактивно стање и прекидају пренос
сигнала. Многи сигнални протеини су и сами протеин киназе организовани као сигналне
каскаде у којима протеин киназа активирана фосфорилацијом даље фосфорилише и активира
наредну у сигналном низу. На овај начин се сигнал амплификује и повремено дистрибуира на
друге сигналне путеве. Два основна типа протеин киназа су серин/треонин киназе, које
фосфорилишу протеине на позицијама аминокиселина серин и треонин, и тирозин киназе које,
аналогно, фосфорилишу протеине на позицијама аминокиселине тирозин. Другој групи
сигналних протеина припадају они који су у инактивном стању везани за гуанозин дифосфат
(GDP), а активирају се заменом гуанинских нуклеотида, односно уклањањем GDP и
следственим везивањем GTP-а.

Сигнали се дистрибуирају до различитих места у ћелији, а коначно стижу у једро где се

активирањем транскрипционих фактора модулише експресија циљаних гена. Различити
екстраћелијски сигнали могу да покрену исти сигнални механизам у ћелији. Ефикасну
координацију сигналних догађаја у ћелији контролишу молекули који се називају адаптерски и
скафолд протеини. Ови протеини интегришу, односно повезују интраћелијске компоненте
сигналног пута. Адаптерски протеини посредством протеин-протеин реакција повезују
молекуле сигналне каскаде са протеинима као што су рецептори са тирозин киназном
активношћу. Скафолд протеини („постоља“ или „скеле“) везују већи број сигналних протеина
заједно у функционалан комплекс и тиме омогућавају формирање мултиензимских сигналних
комплекса укључених у одређене сигналне путеве.

Током процеса онкогенезе и прогресије тумора, туморске ћелије попримају бројне особине
које у основи дефинишу њихов малигни фенотип. У ове особине спадају способност да
самостално пролиферишу независно од спољашњег сигнала, да врше инвазију околног ткива и
метастазирају у удаљена ткива и органе, да индукују ангиогенезу и избегну апоптозу и
репликативно старење. Све ове промене су последица поремећаја на нивоу комплексне мреже
сигналних путева који контролишу пролиферацију, мотилитет и преживљавање ћелије.
Различите компоненте сигналне каскаде, од екстраћелијског сигнала, преко рецептора и низа
2
сигналних протеина, до транскрипционих фактора, могу постати онкогени и учествовати у
малигној трансформацији ћелије. Прекомерна експресија, односно акумулација, или
хиперактивност одређене компоненте сигналног пута, настала као последица генске мутације,
су најчешће узрок конститутивне активације сигналног пута независно од контролних
регулационих механизама. На сличан начин могу бити прекинути инхибиторни механизми, који
блокирају спровођење сигнала и континуирано регулишу раст и деобу ћелије. Губитком строге
контроле и регулације раста и пролиферације, туморска ћелија стиче самостални
пролиферативни капацитет и понашање, независно од ванћелијских или унутарћелијских
утицаја и контроле.

Трансдукција сигнала са рецептора са тирозин киназном активношћу

Већина екстрацелуларних сигналних протеина, укључујући факторе раста ћелија, остварује

своје дејство везивањем за мембранске рецепторе који поседују тирозин киназну активност,
односно садрже такозване тирозин киназне домене у свом интрацитоплазматском делу. Тирозин
киназе су ензими који реверзибилно везују фосфатну групу за аминокиселину тирозин, односно
врше фосфорилацију протеина. Након везивања лиганда, рецептори димеризују или
олигомеризују што њихове тирозин киназне домене доводи у међусобну близину и омогућава
им да фосфорилишу мултипле тирозине суседних ланаца рецептора (трансфосфорилација) или
других протеина укључених у трансдукцију сигнала. Фосфорилисане тирозинске резидуе
протеина даље служе као усидравајућа места за различите низводно постављене сигналне
протеине. Сигнални протеини се високим афинитетом везују за фосфатне групе тирозина
помоћу специфичних домена који везују фосфотирозин. Након везивања за активирани
рецептор, сигнални протеини бивају и сами активирани фосфорилацијом, чиме започиње
формирање сигналних комплекса и дистрибуција сигнала до различитих места у ћелији.
Различити рецептори са тирозин киназном активношћу везују различите комбинације
сигналних протеина и следствено индукују различите одговоре ћелије на одређени стимулус.

Активирани рецептори са тирозин киназном активношћу покрећу бројне сигналне путеве у

ћелији, као што су Rаs/MАPK (Rаs протеин/митогеном активирана протеин киназа), PI3K/Akt
(фосфатидил-инозитол-3 киназа/Akt киназа) и ЈАК/STАT (Јанус киназа/преносилац сигнала и

3
активатор транскрипције) који играју улогу значајних сигналних путева у расту, пролиферацији
и диференцијацији ћелије, али и у процесима онкогенезе и прогресије тумора.

Ras протеин

Суперфамилија Ras протеина садржи више од велики број различитих мономерних протеина
који у активираном стању везују гуанозин-3-фосфат (GTP). Називају се још и мали G протеини
или мале GTP-азе. Међу њима, најважнији у спровођењу сигнала са рецептора са тирозин
киназном активношћу су припадници фамилија Ras и Rho (Rac, Rho и Cdc42). Три главна,
структурно и функционално слична Ras протеина у људском организму су K-Ras, H-Ras и N-
Ras. Мале GTP-азе у ћелији постоје у активном или неактивном стању. У неактивном стању
везују гуанозин дифосфат (GDP), а активирају се заменом GDP за GTP. Ову реакцију помажу
фактори замене гуанинских нуклеотида (енгл. Guanine-nucleotide exchange factor, GEF), тако
што ослобађају GDP и омогућавају везивање GTP-а.

Ras је мали GTP-везујући протеин који садржи сопствени GTP-азни регион. Садржи један
или више ковалентно везаних липида који омогућавају усидравање Ras протеина са унутрашње
стране цитоплазматске мембране ћелије. Ras протеин представља чвориште одакле се, у строго
координисаној акцији, генерише сигнал до различитих места у ћелији. У основи, активација Ras
протина је базирана на транзицији између активног и неактивног стања. У неактивном стању
Ras протеин везује GDP. Када се рецептор активира везивањем лиганда, GEF стимулише
дисоцијацију GDP и следствено везивање GTP уместо GDP на Ras протеину. Временом GTP-
азни регион Ras протеина хидролизује GTP у GDP, чиме га поново преводи у неактивно стање.
Активност GTP-азе снажно активирају молекули који се називају протеини који активирају
GTP-азе (од енгл. GTP-ase-activating protein, GAP). Рецептори са тирозин киназном активношћу
активирају Ras било активацијом GEF или инактивацијом GAP протеина након њиховог
везивања за фосфорилисане тирозинске резидуе активираног рецептора.

У зависности од типа ћелије и природе екстраћелијског сигнала, Ras протеин на различите

начине посредује у процесима раста, пролиферације, диференцијације и преживљавања ћелије.
Активирани Ras протеин може да ангажује велики број ефекторских молекула до мембране и
покрене различите сигналне путеве у ћелији. GTP-азе из фамилије Rho (Rac, Rho и Cdc42) се,
4
слично Ras протеинима, активирају заменом гуанинских нуклеотида, али испољавају различите
функције. Активирани Rho протеини учествују у реорганизацији цитоскелета ћелије и њеног
контакта са околним структурама. На тај начин, Rho протеини контролишу облик и мотилитет
ћелије, док у случају малигне трансформације, утичу на њену инвазивност.

Ras протеин је хиперактиван у многим туморским ћелијама. Мутиране форме Ras протеина,
отпорне на стимулацију GTP-азне активности коју индукују GAP, се налазе у стално
активираном стању у ћелији и одговорне су за настанак тумора. Мутације гена који кодирају
Ras протеине су присутне у око трећине свих тумора. Мутиране форме K-Ras протеина
детектоване су у око 90% аденокарцинома панкреаса, 40-45% аденокарцинома колона,
карциному плућа, малигном меланому и бројним другим туморима. Мутиране форме H-Ras
протеина су у значајном проценту заступљене у карциному мокраћне бешике, док су мутације
гена који кодира N-Ras протеин углавном присутне у туморима хематопоезног ткива
(различити облици леукемија и лимфома), анапластичном карциному тироидне жлезде,
малигном меланому и другим туморима.

Ras/Raf/MAPK сигнални пут

Ћелијски циклус је контролисан хормонима и факторима раста на паракрини начин.

Рецептори ових молекула преносе сигнале до једра. Када се фактор раста веже за рецептор на
циљној ћелији, покреће се каскадна фосфорилација од рецептора, преко Ras протеина и низа
протеин киназа активираних митогеном (од енгл. Mitogen-activated protein kinase kinase,
MAPK). Ове киназе улазе у једро где фосфорилишу и активирају транскрипционе факторе који
регулишу експресију циљаних гена. Везивање различитих екстрацелуларних сигналних
молекула стимулише високо конзервиран систем каскаде киназа, који кулминира активацијом
одређене МАР киназе. Другим речима, различите МАР киназе регулишу различите одговоре
ћелије, укључујући морфогенезу, смрт ћелије и одговоре на стрес.

Први и најзначајнији ефекторски молекул низводно од Ras протеина је серин/треонин киназа

Raf. Raf је протеин киназа која фосфорилише протеине на позицијама аминокиселина серин и
треонин. Активација Raf киназе, посредована Ras протеином, базирана је на привлачењу Raf
5
киназе из цитоплазме до унутрашње стране цитоплазматске мембране ћелије где се налази Ras
протеин. Активирани Ras протеин који је везао GTP има већи афинитет за везивање Raf киназе.
Након фосфорилације и дефосфорилације различитих аминокиселинских резидуа и следствене
конформационе промене, Raf киназа ангажује, фосфорилише и активира наредне компоненте
сигналне каскаде, протеин киназе МЕК (од енгл. Мitogen/Еxtracellular signal-regulated kinase).
МЕК су протеин киназе које поседују двоструку специфичност, односно фосфорилишу
серин/треонин и тирозинске резидуе низводно постављених протеин киназа у сигналној
каскади, ЕRK (од енгл. Extracellular signal-regulated kinase). ERK се даље ослобађају из
комплекса и транспортују у једро. MAPK регулишу активацију више транскрипционих фактора
значајних за регулацију ћелијског циклуса, било директном фосфорилацијом или активацијом
других протеин киназа. Међу најважнијим транскрипционим факторима су Fos и Jun који
заједно граде активациони протеин 1 (АР-1), хиперактиван у многим туморским ћелијама. ERK
стимулишу транскрипцију гена који кодирају хепарин-везујући EGF, циклин D1, Fos, p21.

Поред ERK постоје и друге MAP киназе, као што су JNKs (енгл. Jun N-terminal kinases) и p38
киназа, које постају активне у условима стреса. Сви ови ензими су серин/треонин киназе, које
се активирају у цитоплазми, као одговор на специфичан екстрацелуларни сигнал, а затим се
транспортују у нуклеус. Такође, све еукариотске ћелије садрже неколико припадника
суперфамилије MEK, које фосфорилишу различите припаднике суперфамилије MAP киназа.

Ras/Raf/MAPK сигнални пут је појачано активиран у многим туморима. Чак и у одсуству

доказане мутације гена који који кодирају компоненте овог сигналног пута, његова
хиперактивност је детектована у више од половине случајева акутне мијелоидне и акутне
лимфоцитне леукемије, као и у великом проценту тумора дојке и простате. Raf киназа игра
важну улогу у патогенези малигног меланома. Мутирана форма В-Raf киназе је детектована у
око 50% кутаних меланома и представља најчешћу генетску аномалију одговорну за настанак
ове болести. Мутирана форма Raf киназе је, такође, детектована у великом броју случајева
различитих врста глиома, готово свим случајевима леукемије власастих ћелија, карциному
колона, карциному плућа, карциномима тироидне жлезде и другим туморима. Иако се
инхибитори МЕK киназа користе у терапији неких тумора, њихове мутиране форме се ретко
срећу. Слично МЕK, мутације гена који кодирају ERK су ретко присутне у туморима, иако је

6
хиперактивност овог сигналног пута један од најважнијих фактора малигне трансформације
ћелије.

PI3K/Akt сигнални пут

Неки од најважнијих интрацелуларних сигналних путева у регулацији раста и пролиферације

ћелије подразумевају активацију ензима фосфатидил инозитол-3-киназе (PI3K). PI3 киназе су
липид киназе које катализују пренос фосфатне групе са молекула АТР на мембрански везан
фосфатидил инозитол (PI). Најважнија међу њима фосфорилише фосфатидил инозитол-2-
фосфат (PIP2), при чему настаје фосфатидил инозитол-3-фосфат (PIP3). PI3K може бити
активирана различитим сигналима као што су везивање фактора раста за рецепторе са тирозин
киназном активношћу или директно, посредством активираног Ras протеина. Ras протеин
привлачи PI3K до унутрашње стране ћелијске мембране и доводи је у близину супстрата.
Једном активирана, PI3K покреће неколико сигналних путева у одговору на различите факторе
раста (PDGF, NGF, IGF-1, IL-3) или адхезивне молекуле (интегрине) екстрацелуларног
матрикса. Активација PI3K је под веома строгом контролом. У одсуству фактора раста као
стимулуса ниво PIP3 у ћелији је веома низак, што је последица деловања бројних фосфатаза
које уклањају фосфатне групе са претходно фосфорилисаног PI. Једна од најзначајнијих
фосфатаза је PTEN (од енгл. Phosphatase and tensin homolog) која дефосфорилише PIP3 и тиме
инхибира трансдукцију сигнала.

Најважнији цитоплазматски протеин који се везује за настали PIP3 је серин/треонин киназа

Akt, позната и као протеин киназа В (РКВ). Везивањем за цитоплазматску мембрану и
следственом фосфорилацијом, настаје функционална активација Akt киназе која даље ангажује
бројне цитоплазматске протеине са мултиплим ефектима на ћелију. Ови ефекти подразумевају
стимулацију преживљавања, раста и пролиферације ћелије. Akt киназа спречава улазак ћелије у
програмирану ћелијску смрт, тако што инхибира неколико важних проапоптотских протеина. У
исто време Akt киназа стимулише пролиферацију ћелије тако што промовише њен пролазак
кроз ћелијски циклус.

7
 Независно од ефеката на преживљавање и пролиферацију ћелије, активиран PI3K/Akt
сигнални пут испољава снажан ефекат на стимулацију раста ћелије посредством стимулације
синтезе протеина. PI3K, посредством активације Akt киназе, ангажује централни молекул овог
сигналног пута, киназу mTOR (од енгл. Mammalian target of rapamycin). mTOR је серин/треонин
киназа која игра једну од кључних улога у регулацији метаболизма, раста и деобе ћелије. У
хуманим ћелијама mTOR киназа је присутна у форми два протеинска комплекса: mTORC1 и
mTORC2. mTORC1 се састоји из две главне субјединице: mTOR киназе и регулаторног
протеина који се назива Raptor (од енгл. regulatory-associated protein of mTOR). mTORC1
регулише транскрипцију гена, стварање рибозома, синтезу протеина, ћелијски метаболизам,
аутофагију и ћелијски раст и деобу. Активност mTORC1 зависи од доступности фактора раста,
хранљивих материја и енергије у и око ћелије. Тако аминокиселине, а нарочито леуцин,
директно активирају mTORC1. Протеин киназа AMPK (од енгл. AMP-activated protein kinase)
инхибира mTORС1. Ћелијски стрес, хипоксија или оштећење ДНК инхибирају mTORC1 преко
AMPK-a.

Главни супстрати mTORC1 су p70 S6 киназа (S6K) и 4E-BP (енгл. Eukaryotic translation
initiation factor 4E (eIF4E) binding protein). mTORC1 фосфорилише S6K и тако је активира. S6K
повећава синтезу рибозомских протеина, фактора елонгације и других протеина неопходних за
процес транслације. Поред тога mTORC1 фосфорилише 4E-BP и тако спречава инхибицију
eIF4E-a. Слободни eIF4E даље стимулише транслацију. mTORC1 регулише транскрипцију гена
укључених у метаболичке и биосинтетске процесе, унос глукозе, аминокиселина, липопротеина
и гвожђа у ћелију, као и аутофагију и апоптозу.

Поред раста ћелије, mTOR киназа стимулише прелазак ћелије из G1 u S фазу ћелијског
циклуса. Насупрот томе, инхибиција mTOR киназе рапамицином спречава раст и
пролиферацију ћелије тако што успорава или у потпуности прекида пролазак кроз G1 фазу или
индукује апоптозу. Најновија истраживања су показала да активација mTORC1 није ограничена
само на G1 фазу ћелијског циклуса. Повећана активност mTORC1 стимулише и пролазак кроз
G2 и M фазу ћелијског циклуса.

Различите компоненте PI3K/Akt сигналне каскаде, а нарочито PI3K, Akt и PTEN, су појачано
експримиране или мутиране у бројним туморима. Поред мутација гена који кодирају Ras
8
протеине, мутације гена који кодирају PI3K спадају међу најчешће генетске абнормалности у
настанку тумора. Мутиране форме PI3K, одговорне за повећану активацију PI3K/Akt сигналног
пута, присутне су у низу тумора као што су: колоректални и хепатоцелуларни карцином,
карциноми ендометријума, дојке, простате, глиобластоми и други тумори. Повећана експресија
или активација Akt киназе, настала као последица генске мутације, детективана је у туморима
јаника, карциному панкреаса, хепатоцелуларном и колоректалном карциному, глиобластомима
или хематолошким малигнитетима. Фосфатаза PTEN је кључни негативни регулатор PI3K/Akt
сигналног пута. Губитак функције PTEN настао као последица генске мутације, одговоран је за
конститутивну активацију овог сигналног пута у туморима простате и ендометријума,
глиомима, малигном меланому и др.

Трансдукција сигнала са рецептора за цитокине

JAK/STAT сигнални пут

Велики број локалних медијатора међућелијске комуникације као што су цитокини, али и
неки хормони и фактора раста, испољавају своје дејство на ћелију активацијом рецептора који
су груписани у велику фамилију рецептора за цитокине. Рецептори за цитокине не садрже
интрацелуларне тирозин киназне домене, иако њихова активација зависи од фосфорилације
тирозина. Кључни молекули у спровођењу сигнала са рецептора за цитокине су тирозин киназе
које припадају групи такозваних Јанус киназа (JAK). До данас је идентификовано четири JAK и
то: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. ЈАК су нековаленто везане за интрацитоплазматске делове
рецептора за цитокине. Након интеракције са лигандом, рецептори за цитокине граде димере и
активирају ЈАК које врше међусобну трансфосфорилацију, као и фосфорилацију
интрацитоплазматског дела рецептора. Фосфорилисане тирозинске резидуе рецептора даље
служе као усидравајућа места за молекуле који се називају преносиоци сигнала и активатори
транскрипције (од енгл. Signal transducer and activator of transcription, STAT). До данас је
идентификовано 7 STAT молекула. ЈАК врше фосфорилацију STAT молекула који формирају
хомодимере или хетеродимере и транспортују се у једро где даље регулишу експресију
циљаних гена. STAT молекули стимулишу транскрипцију неколико стотина гена важних за
процесе пролиферације и преживљавања ћелије, као што су myc, гени који кодирају циклине D2
и D3 или ген који кодира антиапоптотски протеин Bcl-XL.

9
 Континуирана активација STAT молекула, индукована фосфорилацијом посредованом ЈАК
или другим тирозин киназама или смањеном активношћу фосфатаза које уклањају фосфатне
групе, може бити важан фактор појачане пролиферације или смањене апоптозе у процесу
малигне транформације ћелије. STAT3 молекул је конститутивно активиран у многим туморима
као што су тумор дојке, тумори главе и врата, малигни меланом, глиобластоми и тумори плућа
и желуца. Мутација гена који кодира ЈАК2 идентификована је код великог броја пацијената са
различитим типовима мијелопролиферативних неоплазми
Wnt сигнални пут

Wnt протеини су секретовани сигнални молекули који делују као локални медијатори у
контроли многих аспеката развоја организма као што су пролиферација ћелија, преживљавање
матичних ћелија и њихова диференцијација. Структурно су карактеристични и садрже масне
киселине ковалентно везане за N-терминални крај протеина што повећава њихову способност
да се вежу за површину ћелије. Познато је 19 Wnt протеина у људском организму. Wnt протеини
активирају неколико сигналних путева у ћелији од којих је најбоље описан Wnt/β-катенин
сигнални пут. Пренос сигнала у ћелији започиње везивањем Wnt протеина за мембранске
рецепторе који припадају фамилији тзв. Frizzled рецептора и по структури су седам
трансмембрански протеини.

Wnt/β-катенин сигнални пут регулише протеолитичку разградњу мултифункционалног

молекула β-катенин који игра важну улогу у процесима међућелијске адхезије и регулацији
експресије гена. У епителним ћелијама, β-катенин је везан за трансмембрански адхезивни
протеин кадхерин и учествује у формирању и стабилизацији међућелијских веза. Уколико није
везан за кадхерин, β-катенин се у ћелији брзо разграђује у протеазомима. Разградња
интрацитоплазматског β-катенина зависи од тзв. протеинског деградацијског комплекса који га
везује и убрзава његову деструкцију. Протеински деградацијски комплекс стабилизују два
скафолд протеина, аксин и АРС (од енгл. Adenomatous polyposis coli) протеин. Унутарћелијски
сигнали које покрећу Wnt протеини везивањем за своје рецепторе, инхибирају функцију
протеинског деградацијског комплекса и следствену разградњу β-катенина. Последица тога је
акумулација β-катенина који се транспортује у једро где се везује за транскрипционе факторе и
стимулише транскрипцију циљних гена. У гене чију експресију контролише β-катенин спадају
c-myc, који представља снажан регулатор раста и пролиферације ћелије, и ген који кодира

10
циклин D1. Дакле, у присуству Wnt сигнализације, β-катенин се акумулира у једру и стимулише
транскрипцију c-myc и других гена што резултира неконтролисаним растом и пролиферацијом
ћелије и следственим настанком тумора.

Wnt сигнални пут је конститутивно аутокрино активиран у различитим типовима тумора као
што су тумори дојке, карцином простате или сарком. Много чешће, мутације гена који кодирају
различите компоненте Wnt/β-катенин сигналног пута, као што су β-катенин или АРС протеин,
могу бити укључене у настанак тумора. Ген који кодира АРС протеин припада групи тумор
супресорских гена и контролише доступност интрацитоплазматског β-катенина. Наследне
мутације гена који кодира АРС протеин одговорне су за настанак фамилијарне аденоматозе
колона коју карактерише појава мултиплих аденоматозних полипа колоректалне слузнице који
временом подлежу малигној трансформацији и настанку колоректалног карцинома. Мутације
гена који кодира АРС протеин су, такође, детектоване у 80% случајева спорадичног карцинома
колона.

Hedgehog сигнални пут

Hedgehog протеини су, налик Wnt протеинима, секретовани сигнални молекули који су
структурно модификовани ковалентно везаним липидима. Представњају важне молекуле који
контролишу транскрипцију бројних гена. Hedgehog протеини остварују своје дејство везивањем
за дванаест трансмембрански Patched рецептор. Други протеин, важан за спровођење сигнала
индукованог Hedgehog протеинима, је седам трансмембрански рецептор Smoothened. У
одсуству сигнала индукованог Hedgehog протеинима, Patched протеин спречава активацију
Smoothened протеина и одржава га секвестрираним и интрацитоплазматским везикулама.
Везивањем за Patched протеин, Hedgehog протеини инхибирају његову активност, што за
последицу има фосфорилацију и транслокацију Smoothened протеина на површину ћелије у
примарне цилије, присутне на многим ћелијама сисара. Низводно од Smoothened протеина, у
спровођењу сигнала учествују Gli протеини који делују било као репресори, у одсуству
Hedgehog протеина, било као индјусери транскрипције циљаних гена када се овај сигнални пут
активира. У присуству Hedgehog протеина, Smoothened и Gli протеини се акумулирају и
интерагују у примарним цилијама. Последица тога је спречавање протеолитичке разградње Gli
протеина који се даље транспортују у једро где активирају транскрипцију гена.

11
 Hedgehog протеини су важни стимулатори пролиферације ћелије, тако да појачана
активација Hedgehog сигналног пута може представљати један од молекулских механизама за
настанак тумора. Мутације гена који кодирају инактивне Patched протеине представљају основу
за појачану активацију овог сигналног пута, што је често основни механизам настанка
базоцелуларног карцинома коже.

Улога транскрипционог фактора NF-κB у онкогенези

NF-κB (од енгл. Nuclear faktor-κB) је транскрипциони фактор који игра централну улогу у
одговору ћелије на инфекцију и повреду. Регулише експресију око 500 различитих гена који
кодирају протеине укључене у настанак инфламације и одговор ћелије на стрес. Активирају га
бројни екстрацелуларни стимулуси као што су структуре микроорганизама, проинфламаторни
цитокини, реактивни медијатори кисеоника и други, везивањем за специфичне рецепторе на
мембрани ћелије. У хроничној инфламацији NF-κB учествује у настанку тумора стимулацијом
преживљавања и пролиферације ћелије.

NF-κB је хетеродимер састављен из субјединица р65 и р50. У инактивној форми је

секвестриран у цитоплазми везивањем за инхибиторни полипептид IκB (од енгл. Inhibitor of NF-
κB). Активација NF-κB зависи од протеин киназе IKK (од енгл. IκB kinase) која врши
фосфорилацију и следствену дисоцијацију и деградацију IκB. NF-κB се ослобађа и транспортује
у једро где регулише експресију бројних гена. У контексту онкогенезе, NF-κB стимулише
експресију антиапоптотских протеина, myc онкогена и циклина D1 и на тај начин спречава
апоптозу туморске ћелије и промовише њену пролиферацију.

Конститутивна активација NF-κB сигналног пута је честа у туморима, иако су мутиране форме
компонети NF-κB сигналне каскаде ретко присутне. У туморима дојке NF-κB сигнални пут је
често хиперактиван, што је најчешће последица повећане експресије IKK. NF-κB игра важну
улогу у малигној пролиферацији ћелија имунског система. Повећана експресија NF-κB
детектована је у великом проценту лимфома В и Т лимфоцита и мијелома.

12
13