Professional Documents
Culture Documents
Izmjena proteina
Razgradnja i apsorpcija proteina hrane
Izmjena proteina
n
Razgradnja proteina
n
Ravnotea duika
Razlika izmeu unosa ukupnog duika i gubitka duika fecesom, urinom ili znojenjem Pozitivna ravnotea duika moe se nai u djece koja rastu i trudnica Negativnu ravnoteu duika moe se uoiti nakon kirurkog zahvata, kod napredovalog karcinoma, pri nedostatnom uzimanju kvalitetnih proteina
75-80% AK se ponovno koristi u sintezi proteina Duik iz ostalih 20-25% troi se pri biosintezi uree
Produeni karboksil-terminalni kraj glicinskog ostatka ubiquitina (Ub) kovalentno se vee na amino-skupine lizinskih ostataka proteina koji se treba razgraditi. Energija potrebna za stvaranje tih izopeptidnih veza dobiva se hidrolizom ATP.
Terminalna karboksilna skupina ubiquitina vee se na sulfurhidrilnu skupinu E1 tiosterskom vezom. E1 adenilira ubiquitin (Ub) pomou ATP i prenosi ga na vlastiti cisteinski ostatak. Adenilat se vee na C-terminalni kraj Ub uz oslobaanje pirofosfata. Aktivirani Ub prenosi se na cisteinski ostatak E2. Konano, E3 prenosi Ub na lizinski ostatak ciljnog proteina.
protein daje slab signal za razgradnju Ubiquitini se mogu vezati jedan na drugi i stvoriti lanac tako da se amino-skupina lizina 48 jedne molekule vee na c-terminalni kraj druge. Lanac od 4 ili vie molekula Ub uinkovit je u signalizaciji razgradnje proteina.
Ubiquitin protein ligaza - E3 je ita N-terminalnih ostataka patofiziologija u tumorima grlia maternice Ciklinske-razgraujue kutije (cyclin destruction boxes) su takoer signali koji proteine staninog ciklusa obiljeavaju za razgradnju. Kratko-ivui proteini imaju PEST sekvencu regije bogate na prolinu (P), glutamatu (E), serinu (S) i treoninu (T). Mnogi kljuni enzimi su kratko-ivui (triptofan oksigenaza, tirozin transaminaza, t1/2 = 0.5-2 h)
Proteosom ili 26S proteosom je kompleks sastavljen od 2 komponente: 20S proteosoma koji ima katalitiku aktivnost i 19S regulatorne podjedinice. 20S kompleks je izgraen od 2 kopije sa 14 podjedinca i teak je 700 kd.
gena
Napredovanje staninog ciklusa Stvaranje organa Cirkadijski ritam Upalni odgovor Supresija tumora Metabolizam kolesterola Stvaranje antigena
Katabolizam aminokiselina
n
amino-skupine koje nisu potrebne za biosintezu aminokiselina ili drugih duikovih spojeva moraju biti uklonjene iz organizma jer je amonijak vrlo reaktivan i zato toksian
1. Transaminacija
REAKCIJE UKLANJANJA AMINO SKUPINE 1. 2. 3. 4. transaminacija oksidativna deaminacija glutamata prijenos amonijaka reakcije ciklusa uree
O +
-
O C CH2 CH2 C C O O
-
samo glutamat, glutamin, serin i treonin mogu biti izravno deaminirani. Amino skupine sa veine aminokiseline prenose se specifinim enzimima (aminotransferazama) na -ketoglutarat (nastaje glutamat)
aminokiselina
O
-ketoglutarat
O CH3 CH C NH3+
alanin
O
-
R C C O
O-
O CH3 C C O O
piruvat
-
O + R CH C NH3
+
aminokiselina
2.
U mnogih kopnenih kraljenjaka, amonijak se metabolizira do uree i izluuje Oksidativna deaminacija glutamata katalizirana je glutamat dehidrogenazom U kraljenjaka je aktivnost glutamat dehidrogenaze alosteriki regulirana. GTP i ATP alosteriki ga inhibiraju, dok su mu GDP i ADP alosteriki aktivatori.
naziv aminotransferaze potjee od aminokiseline koja daje amino-skupinu konstanta ravnotee reakcija koju kataliziraju aminotransferaze blizu je jedinici, pa smjer reakcije ovisi o koncentracijama reaktanata za mehanizam prijenosa amino-skupine kljuna je prostetika skupina piridoksal fosfat (derivat vitamina B6) dolazi u obliku piridoksal fosfata i piridoksamin fosfata
Mehanizam transaminacije
Direktna deaminacija katalizirana je enzimima serin dehidratazom i treonin dehidratazom, koji imaju prostetiku skupinu piridoksal fosfat
1. Alaninski ciklus
Ciklus uree
2. Sinteza glutamina
n
ciklusom ureje toksini se amonijak prevodi u netoksinu i u vodi dobro topljivu ureu ciklus uree odvija se u citoplazmi veina uree sintetizira se u jetri, a samo manji dio u bubrezima brzina sinteze uree paljivo je regulirana kako bi sprijeilo nagomilavanje amonijaka u organizmu slobodni amonijak potie ekspresiju gena za enzime ciklusa uree
Sinteza karbamoil-fosfata
Sve tri reakcije katalizirane su karbamoil-fosfat sintetazom (jetreni mitohondrijski enzim) 2 ATP hidrolizirana u toj reakciji daju energiju za sintezu amidne veze i kiselinaanhidrid veze u karbamoil fosfatu i ine sintezu karbamoil fosfata ireverzibilnom Karbamoil-fosfat sintetaza zahtijeva Mg2+ i N-acetilglutamat kao alosteriki aktivator
Karbamoilna skupina iz karbamoil-fosfata lako se prenosi zbog njene anhidridne veze Pomou ornitin transkarbamoilaze prenosi karbamoilna skupina na ornitin i pri tome se stvara citrulin Ornitin i citrulin se ne koriste u izgradnji proteina
Cijepanje arginosukcinata
Citrulin se prenosi u citoplazmu i tamo kondenzira s aspartatom. Aspartat je donor druge aminoskupine u urei.
Hidroliza arginina
Hidrolizom arginina oslobaa se urea i ponovno stvara ornitin, koji se vraa nazad u mitohondrij i sudjeluje u novom ciklusu uree Ljudi izlue oko 10 kg uree godinje Male koliine enzima arginaze mogu se nai u tkivu bubrega, mozgu, lijezdama sisavaca, testisima i koi. Ornitin i lizin su potencijalni inhibitori arginaze.
Fumarat se hidrira u malat, koji se zatim oksidira do oksalacetata. Oksalaceteat moe: 1. transaminacijom prei u aspartat 2. konvertirati u glukozu u putu glukoneogeneze 3. kondenzacijom s acetil-CoA stvarati citrat 4. konvertirati u piruvat
Nedostatak argininsukcinaze moe se premostiti unosom arginina u suviku i smanjenjem unosa ukupnih proteina u organizam. U jetri se arginin cijepa u ureeu i ornitin koji zatim stupa u reakciju s karbamoil-fosfatom pri emu nastaje citrulin. Citrulin se zatim kondenzira s aspartatom stvarajui arginosukcinat koji se izluuje.
Amonotelni organizmi (vodeni kraljenjaci i bezkraljenjaci) oslobaaju amonijak u obliku NH4+. Zanimljive su ribe dvodihalice koje su amonotelne u vodi, a ureotelne kad ive na kopnu. Ureotelni i amonotelni organizmi ovise o dovoljnoj koliini vode. Urikotelni (ptice) organizmi izluuju duik u obliku urine kiseline
Oba nedostatka lijee se dodavanjem benzoata i fenilacetata u hranu Duik se izluuje u obliku hippurata i fenilacetilglutamina
Katabolizam treonina
Serina se reverzibilno razgrauje do glicina uz metilen-H4-tetrahidrofolata uz enzim hidroksimetil transferazu Treonin se katabolizira uz treonin aldolazu do acetaldehida i glicina Acetaldehid se potom oksidira do acetata koji se potom prevodi u acetil-CoA
Razgradnja histidina
Histidin se prevodi u 4-imidazolon 5-propionat. Amidna veza u prstenu hidrolizira se do Nformimino derivata glutamata, koji se zatim prevodi u glutamat prijenosom formimino skupine tetrahidrofolata, nosaa aktiviranih C1-jedinica.
Stvaranje sukcinil-CoA
Metabolizam metionina
L-metionin kondenzira se s ATP i stvara aktivni metionin uz izdvajanje pirofosfata. Reakciju katalizira metionin adenozil transferaza. Ta aktivirana S-metilna skupina (SAM) moe se prenijeti na razliite akceptore.
Izovaleril-CoA dehidrogenira se do metilkrotonil-CoA. Reakcija je katalizirana izovalerilCoA dehidrogenazom. Akcepor vodika je FAD. -Metilglutakonil-CoA stvara se karboksilacijom iz -metilkrotonil-CoA uz hidrolizu ATP.
Leucin se transaminira do -ketoizokaproata, koji se oksidativno dekarboksilira do izovaleril-CoA pomou kompleksa -ketokiselina dehidrogenaza. Supstrati su takoer i valin i izoleucin, kao i -ketobutirat nastao iz metionina kao supstrata. Oksidativna dekarboksilacija tih -ketokiselina analogna je prevoenju piruvata do aceti-CoA i -ketoglutarata do sukcinil-CoA. Kompleks -ketokiselina dehidrogenaza je homolog piruvat dehidrogenaze i ketoglutaraze.
-Metilglutakonil-CoA hidrira se i stvara 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA, koji se cijepa na acetil-CoA i acetoacetat.
Molekularni kisik slui za kidanje aromatskog prstena aromatskih aminokiselina. Razgradnja fenilalanina poinje njegovom hidroksilacijom do tirozina. Reakciju katalizira fenilalanin hidroksilaza (monoksigenaza). Reducens u ovoj rekaciji je tetrahidrobiopterin, nosa elektrona, nastao iz kofaktora biopterina-a.
Biopterin sintetizira se u tijelu i nije vitamin. Tetrahidrobiopterin inicijalno se stvara redukcijom dihidrobiopterina uz NADPH, a reakciju katalizira dihidrofolat reduktaza. NADH reducira gvanoidni oblik dihidrobiopterina nastalog hidroksilacijom fenilalanina i uz dihidropteridin reduktazu vraa ga u oblik tetrahidrobiopterina
Transaminacijom fenilalanina i tirozina nastaje phidroksifenil-piruvat, koji s molekularnim kisikom stvara homogentizat. p-hidroksifenil-piruvat hidroksilaza katalizira tu sloenu rekaciju. Homogentizat oksidaza cijepa aromatski prsten i nastaje 4-maleilacetoacetat. 4-Maleilacetoacetat izomerizira se u 4fumarilacetoacetat, koji se zatim hidrolizira do acetoacetata i fumarata
Razgradnja triptofana
Bolest urina mirisa javorovog sirupa ketoacidourija razgranatog lanca: - zaustavljena oksidativna dekarboksilacija -ketokiselina nastalih iz Val, Ile, Leu zbog oteene ili neaktivne razgranati-lanac dehidrogenaze - mentalna i fizika retardacija - dijagnosticira se iz urina novoroenadi masenom spektroskopijom
10
nU
Mjerei aktivnost pojedinih (tkivno specifinih) aminotransferaza moemo utvrditi da li pacijent ima oteenu jetru, oboljelu guterau ili je doivio srani udar.
11