DABETES MELLTUS BLM 42

443

42

DABETES MELLTUS

Primer yada idiopatik DM; En sk ve en nemli formudur. Sekonder DM; Enflamatuar pankreas hastal, cerrahi, tmrler, baz ilalar, hemakromatozis, baz edinsel ve genetik endokrinopatiler sonucu pankreas adacklarnn ykm ile meydana gelir.

Diabetin Tipleri; Primer diabet

- Tip I (insline baml diabet) - TipII ( insline baml olmayan diabet) Obez Nonobez Gen, ge balangl - Kronik pankreatit - Postpankreatektomi - Tmrler - lalar - Hemokromatozis - Genetik bozukluklar

Sekonder diabet

Diabetin esas olarak iki ayr eidi vardr;

1) Juvenil baml diabetes mellitus = DDM = Tip I DM (Juvenil balangl yada ketoza eilimli diabet). diopatik vakalarn %10-20sini oluturur. 2) nsline baml olmayan diabetes mellitus = NDDM = Tip II DM (Yetikin balangl). En sk tiptir. Vakalarn %80i obez, %20si nonobezdir.

Normal inslin metabolizmas

nslin, hcrelerinden salnr, bu bifazik paterndedir. Kan glukozu ykselince nce, hcrelerindeki depolardan hzl inslin salnm olur. Eer uyar devam ederse, inslin sentezini ieren gecikmi ve belirgin bir cevap oluur. nslin salglanmasn tetikleyen en nemli stimulus glukozdur ve inslin sentezini de balatr.
DABETES MELLTUS
Klinik Genetik ikizlerde %50 HLA-D ilikili Patogenez Otoimmnite immnopatojenik mekanizmalar Yerleim Erken inslitis Belirgin atrofi Belirgin beta hcre azalmas

Tip I

Balang <20 ya Normal kilo nslin seviyesi dk Ketoasidoz sk Adack hcre antikoru (+) Balang <30 ya Obez Normal veya yksek inslin seviyesi Ketoasidoz nadir Adack hcre antikoru (-)

Tip II

kizlerde %90-100 HLA ile iliki yok

nslin rezistans Rlatif inslin yetmezlii

nstis yok Fokal atrofi Amiloid birimi Hafif beta hcre azalmas

D:07t132

444

BLM 42 DABETES MELLTUS

Tip I diabet patogenezi

hcresinde azalma ile inslin miktarnda ciddi ve mutlak kayp vardr. Genellikle ocukta ve pubertede ortaya kar. Sa kalm iin insline bamldr, bu yzden inslin baml diabet denir. nslin olmadan akut ketoasidoz ve koma gibi ciddi metabolik komplikasyonlar meydana gelir.

Adack hcre tahribinde mekanizma rol oynar; 1.Genetik eilim:

Tip I DMlu beyazlarn yaklak %95inde HLA-DR3 yada HLA-DR4 allelleri yada her ikisi bulunur. HLA-DR3 (+) olanda risk; 5 kat HLA-DR4 (+) olanda risk; 7 kat HLA-DR3/4 (+) olanda risk; 14.3 kat artar. E ikizler arasndaki konkordans hz (yani her ikisinde etkilenmesi) %50 (tip IIde %90) dir.

2.Otoimmnite
Hastaln balangcnda adacklarda youn lenfosit infiltratlar (inslitis) bulunur. CD 4+ ve CD8+ T hcrelerinin her ikisi de bulunur. Tip I diabetli hastalarn yaklak %90'nda, tehisin ilk ylnda adack hcre antikorlar bulunur. Tip I diabetli hastalarn yaklak %10unda Graves hastal, Addison, Hashimoto yada pernisiyz anemi gibi dier bir otoimmn hastalk da bulunur. zetle tip I diabette hcre kaybnda otoimmniteye bal hasar nemlidir.

3.evresel faktrler
Otoimmn reaksiyonda tetii eken ilk faktr; pankreatik otoimmnite idiopatik (az vakada) ve evresel bir etkinin otoimmniteyi tetiklemesidir (vakalarn ou). Bu evresel etkende virslerdir. Kabakulak, kzamk, koksaki B virs, enfeksiyz mononkleoz gibi geliir ve uzun bir sre sonra tip I DM meydana gelir.

D:07s297

DABETN KOMPLKASYONLARI

DABETES MELLTUS BLM 42

445

Tip II diabetin patogenezi

Genetik faktrler tip I DMdan daha nemlidir. E ikizler arasndaki konkordans hz %90dan fazladr. Tip Ide farkl olarak HLA geni ile balantl deildir ve otoimmn mekanizma rol oynamaz. Tip II DMda nemli iki metabolik defekt vardr; Bozuk inslin sekresyonu nslin direnci (periferik dokularda insline cevabn yetersizlii) Normal insanlarda inslin sekresyonu pulsatilken, tip II DMda inslin sekresyonunun ilk faz kaybolur, ikinci faz normaldir. Glikoza erken cevabn kaybolmasna karn, arginin gibi dier maddelere erken cevap normaldir. Bu da inslin yetersizliinden ok, hcrelerindeki glukoz reseptrlerinin spesifik bir bozukluunu dndrr. Obezite diabet olmasa bile inslin direnci ve hiperinslinizm ile karakterizedir ki tip II DMlu hastalarn yaklak %80i obezdir. Sonu olarak tip II DMda rlatif yada mutlak bir inslin eksiklii vardr ama bu tip Idekinden hafiftir. Tip II DM patogenezinde inslin direnci major faktrdr. nslin direnci diabete zg deildir. Obezite ve gebelikte grlr. Bu nedenle obezite ve gebelik subklinik tip II diabeti aa karr. nslin direncinin hcresel temeli; inslin reseptrleri saysnda bir azalma vardr ve inslinin postreseptr sinyali bozulmutur.

Diabet komplikasyonlarnn patogenezi

Hiperglisemi DMdaki en belirgin metabolik anomalidir. DM komplikasyonlarndan da iki mekanizma ile sorumludur. 1) Nonenzimatik glikolizasyon: Glukozun enzim yardm olmakszn proteinlerin amino gruplarna kimyasal balanma olaydr. rnein HbAnn nonenzimatik glikolizasyonu ile HbA1c oluur. Bu normal eritrositlerdeki Hbin %4'dr. Nonenzimatik glikolizasyon hz, glikoz miktar ile ilgili olduundan DMda miktar artar. 2) Poliol yolundaki bozukuklarla giden intraselller hiperglisemi: Glikoz transportu iin inslin gerektirmeyen dokularda (sinirler, lensler, bbrekler, kan damarlar) hiperglisemi sonucu intraselller glukoz artar. Glukoz aldoz redktaz ile sorbitole, sorbitolde fruktoza dnr. Biriken sorbitol ve fruktoz ile intraselller osmolarite artar ve osmotik hcre hasar meydana gelir (rnein lenste opasite). Sorbitol birikimi ile Na/K ATPaz bozulur, periferik nropati ve mikroanevrizma meydana gelir. Aldoz redktazn inhibisyonu ile katarakt ve nropati geliimi engellenir.

Metabolik bozukluklar
nslin vcuttaki ana metabolik hormondur, bu yzden fonksiyonundaki bozulma glukoz metabolizmas yan sra ya, protein metabolizmasn da etkiler. Kan ekeri ykselir, renal eii aar ve glukozri meydana gelir. Osmotik direz bylece de poliri ve su ve elektrolit kayb (Na, K, Mg, P) olur, intraselller su azalr bylece susama hissi (polidipsi) meydana gelir. Polifajide (artm itah) meydana gelir

Yani diabetin klasik triad;

Poliri Polidipsi Polifajidir

Diabetin iki nemli komplikasyonu;

Diabetik ketoasidoz ve Nonketotik hiperosmolar komadr. Diabetik ketoasidoz tip I DMda olur. Sebep inslin yetersizliidir. nslin yetmezliinde ya yklm ile serbest ya asidi seviyesi artar, bunlar karacierde keton cisimlerine dner. Glukagon da ya asidi oksidasyonunu artrr. Ketonemi-ketonri-sistemik metabolik ketoasidoz geliir. Nonketotik hiperosmolar koma tip II DMda grlr. Ar dehidratasyon ile karakterizedir.

446

BLM 42 DABETES MELLTUS

D:07s298

DABETTE METABOLK BOZUKLUKLAR

Morfoloji
Morfolojik deiikliklerin ortaya kmasnda faktr nemlidir: Hastaln sresi Metabolik kontroln yeterlilii Genetik faktrler Diabetin sresi anatomik deiikliklerin geliiminde nemlidir. 10-15 yllk bir hastalk sresinde dermal, renal ve retinal mikroanjiopati ve ateroskleroz geliir. Hiperglisemi kt kontroll olanlarda risk daha fazladr.

Bazal membran kalnlamas ve mikroanjiopati

Bazal membran kalnlamas DMun karakteristik zelliidir. Kapillerler etkilendiinde mikroanjiopati adn alr. B deiiklikler deri, iskelet kas, retina, renal glomerl ve medulla kapillerinde en belirgindir. Bazal membran kalnlamasna ramen plazma proteinlerine kar geirgenlik artar.

Pankreas
zellikle tip I DMda hastala zg deiiklikler grlr. Bunlar; Adacklarn byklk ve saysnda azalma Adacklarn say ve byklnde artma; zellikle diabetik anneden doan yeni doan iin karakteristiktir. hcre degranlasyonu inslin depolarnn azaldn gsterir. Adacklarn amiloid ile yer deitirmesi zellikle tip I DMda adacklarda iki tip lkosit infiltrasyonu bulunur. En sk patern, youn T lenfosit infiltrasyonudur (inslitis). Hastaln erken dneminde grlr.

Vaskler sistem
Aorttan, en kk arteriol ve kapillere kadar tm byklkteki damarlar etkiler, ar, hzlanm ateroskleroz geliir. Diabetin en sk lm nedeni; koroner ateroskleroz sonucu oluan myokard enfarktsdr. Alt ekstremitedeki gangrenler diabetiklerde genel nfusdan 100 kat daha sktr.

DABETES MELLTUS BLM 42

447

Hzlanm aterosklerozun temeli;

Yksek kan lipid seviyesi Yksek dansiteli lipid (HDL) seviyesinin azalmas Artm tromboksan A2 sentezi ve prostaglandinlerin azalmasna bal trombositlerin damar duvarna yapmas artmtr. Diabetiklerde hipertansiyon insidans artmtr. Hyalin arterioskleroz; hipertansiyonla ilgili vaskler bir lezyondur, diabetiklerde daha sk grlmekle birlikte, diabete spesifik deildir, lmende daralmaya neden olur.

Bbrekler
Diabetin ana hedefi, bbreklerdir. Diabetten lm nedenleri arasnda renal yetmezlik 2. sradadr (myokard enfarkts birinci srada).

Diabetik nefropati olarak adlandrlan drt lezyon unlardr;

Glomerler lezyonlar Renal vaskler lezyonlar Nekrotizan papilliti ieren pyelonefrit Tubl epitelinde glikojen veya yal deiiklikler

Glomerler tutulum formlar unlardr;

Kapiller bazal membran kalnlamas Diffz glomerloskleroz Nodler glomerloskleroz (Kimmelstiel-Wilson lezyonu) Fibrin capilar ve kapsler droplar Tm glomerler kapiller bazal membranda kalnlama grlr. Diffz glomerloskleroz, 10 yldan fazla DMu olan hastalarn hepsinde bulunur, belirgin olduunda bu hastalarda nefrotik sendrom ortaya kar, proteinri, hipoalbuminemi ve demle karakterizedir. Nodler glomerloskleroz = Kimmelstiel Wilson lezyonu = nterkapiller glomerloskleroz; diabet iin spesifiktir. Diabetiklerin yaklak %10-35inde bulunur, renal morbidite ve mortalitenin ana nedenidir. Diabetik glomerlosklerozun ilerlemesi ve elik eden ateroskleroz, vaskler kanallarn tkanmasna ve ciddi renal fonksiyon bozukluuna neden olur. skemi meydana gelir ve bbreklerin korteks yzeyinde nedbeleme olur. Renal ateroskleroz ve arterioskleroz diabetiklerde sktr. Hyalin arterioskleroz hem afferent hem de efferent arteriol etkiler. Oysa diabetikler dnda efferent arterioloskleroz ok nadirdir. Pyelonefrit; genellikle interstisyel dokudan balayan, tubllere ve glomerllere yaylan akut ya da kronik bir bbrek enflamasyonudur. Diabetiklerde daha sk ve daha ardr. Akut pyelonefritin zel bir formu nekrotizan papillittir. Diabetliler, idrar yolu obstrksiyonu, analjezik bamllnda grlr. Diabetiklerde grlen tubler lezyonlarn en arpc olan proksimal tubllerin epitel hcrelerinde glikojen depolanmasdr. Buna glikojen infiltrasyonu, glikojen nefrozu, Armanni-Ebstein hcreleri denir.

Gzler
Diabetin en korkulan komplikasyonlarndan biri grme bozukluu hatta total krlktr.

Okler tutulum unlardr;

Retinopati (en sk) Katarakt Glokom

Retinopati; en sk grlen eklidir. Hastal tehis ettirici eitli lezyonlardan oluur;

Nonproliferatif Proliferatif

448

BLM 42 DABETES MELLTUS

Nonproliferatif retinopati;

Retinal hemorajiler Retinal eksdalar Yumuak (mikroenfarktlar) Sert (plazma protein ve lipidlerin depolanmas) dem, venz dilatasyonlar Retinal kapillerde kalnlama (mikroanjiopati) ve mikroanevrizmalar (en nemlisi) Proliferatif retinopati; neovasklarizasyon ve fibrozis ile birliktedir. Retinal mikroanevrizma bulunan hastalarn yaklak yarsnda nodler glomerloskleroz bulunurken, nodler glomerlosklerozlu hastalarn hepsinde retinal mikroanevrizma bulunur.

SNR SSTEM
Hem santral hem de periferik sinir sistemi tutulur. En sk; alt ekstremitelerin periferik simetrik nropatisi grlr.

Dier formlar;

Otonom nropati; barsak ve mesane fonksiyon bozukluu ve seksel iktidarszla yol aar. Diabetik mononropati; ani ayak dmesi, el dmesi yada izole kranial sinir felci ile ortaya kar. Beyinde de yaygn mikroanjiopati bulunur. Bunlar vaskler infarktlar ve beyin hemorajilerine eilim yaratr ve muhtemelen hipertansiyon ve aterosklerozla ilgilidir. Hepatik yalanma izgili kasta dejeneratif deiiklik Deri enfeksiyonlar Ksantoma diabetikorum: Dermiste ve subkutiste lipidlerle dolu makrofajlarn toplanmasn gsterir. Sert, arsz, sar nodllerdir. Diabet iin spesifik deildir.

Dier organlar:

DABETN GZDEK ETKLER

DABETES MELLTUS BLM 42

449

SPECIAL KUTU

Diabet iin diagnostik lezyonlar; nslitis Nodler glomerloskleroz Bbrein efferent arteriollerindeki arteriolosklerozu Kuvvetle diabeti dndrenler: Adack hcrelerin belirgin atrofisi, hiperplazisi yada amiloidi.

Klinik Tip I DM:

Gen yata balar. Polidipsi, polifaji, ketoasidoz gibi bozuk metabolizmadan kaynaklanan bulgular tabloya hakimdir. Kilo kayb ve kas zaaf katabolik etkilerin sonucudur. nslin dk yada yoktur, glukagon yksektir. Glukoz intolerans dengesizdir. Kan glukoz seviyesi; ekzojen inslin kullanmna, normal diet almnda kaymaya, fizik aktiviteye, enfeksiyon yada stresin dier formlarna hassastr. Hastalar hipoglisemi ve ketoasidoza eilimlidir, bunlar enfeksiyonlar tetikleyebilir.

TP II DM
Hastalar sklkla 40 yan stnde ve obezdir. Genelde tehis asemptomatik hastalarn rutin kan yada idrar testleri ile konulur. Hiperosmolar nonketotik koma grlr. Uzun sreli diabetin her iki formunda da myokard enfarkts, serebrovaskler olaylar, ayaklarda gangren ve renal yetmezlik gibi aterosklerotik olaylar en tehlikeli ve en sk birlikteliklerdir. Diabetlilerde deri enfeksiyonlar, tberkloz, pnomoni ve pyelonefrit gibi enfeksiyonlara eilim artmtr ve diabetiklerin yaklak %5inde lm nedenidirler. Tip I DMda hastalklardan lme riski, Tip II DMdan fazladr. nem sras ile lm nedenleri; Myokard enfarkts Renal yetmezlik Serebrovaskler olaylar Aterosklerotik kalp hastal Enfeksiyonlar

Sekonder DM:

a. Kronik alkolizm ve pankreotektomi: Bunlar inslin hipoglisemisine ok duyarldr nk glukagon da yoktur. b. lalar: Tiazid, beta bloker, oral kontraseptif, steroid, pentamidine (pentamidin akut dnemde hipoglisemiye, kronik hasar sebebi ile de diabete yol aar) c. Hastalklar: Cushing, feokromasitoma, akromegali, glukagonoma Somatostatinoma, Akantosis Nigricans, Sendrom X HbA1c: 120 gnlk ortalama eker seviyesini verir. (reglasyonunun en iyi gstergesi) Tan: Alk plazma glukozu 126 mgdan fazla ise (en az iki lmde) DMdr. a. 110-126 aras deerler iin OGTT yaplr b. zellikle impotans, c. Yksek kilolu bebek dourma d. Vulvovajinit anemnezi varsa OGTT: 75 gr (ocukta 1.7gr/kg) glukoz + 300 cc su azdan 5 dk.da iirilir. 0,1,2,3. saat plazma ekerine baklr (1. saatte en yksektir) (2. saat kan ekeri postprandial olarak da tanmlanr) 2.saat>200 ve herhangi bir deer daha >200 ise; DM kabul edilir. 2. saatte kan ekeri 140-199 arasnda ise glukoz intoleransdr.

OGTT endikasyonlar

450

BLM 42 DABETES MELLTUS

DABETK KOMALAR Parametreler Neden insl. AK Ket PH HCO3 Na K Clor re Tedavi Ketoasidoz Yok 250-500 + dk dk dk Yksek normal normal ins+sv Nonketotik koma sv a >500 hafif dk Normal yksek yksek yksek yksek sv+insl laktik asidoz altta yatan hast. N/d/yksek ok dk ok dk deiken deiken deiken yksek sebebin tedavisi

Tedavi: Gnlk kalori ihtiyacnn %35 ya, %50 karbonhidrat, % 15 A. Slfonreler: biguanidlerden ayran slfonamidler pankreastan inslin salnmn artrrlar. a.Tolbutamide: (en ksa etkili) b.Klorpropramide: (en uzun etkili) KBYde kontraindike, hipoglisemi etkisi uzun, sarlk, disulfram benzeri etki, su retansiyonu, hiponatremi, hematolojik toksisite gibi yan etkiler var. B. Biguanidler: Metformin en nemli yesidir Obez hastalarda daha ok tercih edilirler. En sk grlen yan etkileri GIS yaknmalardr. Laktik asidoz ise en nemli yan etkileridir.

nsulin kullanmnn yan etkileri:

1- Hipoglisemi:En sk hipoglisemidir. 2- Somogy effekt: insulin dozunun fazla gelmesi sebebi ile oluan gece yars hipoglisemisidir Kompanzasyon sistemlerini harekete geirerek sabah hiperglisemi yapar, insulin dozunun azaltlmas gerekir 3- afak fenomeni: saat 05-08 aras insulin duyarll azdr. Buna bal sabah hiperglisemisidir. insulin dozunun artrlmas gerekir. (Bu iki fenomen saat 03de AK baklarak ayrd edilir) DMN KRONK KOMPLKASYONLARI: Damar, sinir, gz mikrovaskler dierleri makrovaskler komplikasyonlardr. Glokom:. Ak al Glokom da normale gre DMda daha sktr. Katarakt: En sk senil katarakt grlr. Sorbitol birikm yada lens glikolizasyonu sulanmtr. 2. Nropati: En sk grlen kronik komplikasyondur. En nemli faktr sorbitoldr Kranial sinir tutulumu: En sk 3. sinir sonra 4,5,6 tutulur. 3. sinir tutulumunda pupil refleksi korunur ve bylece kranial anevrizmadan ayrlr.

Otonom nropati:
a. Postral hipotansiyon, b. stirahat taikardtsi, c. Gastroparezi, d. Gece diaresi, e. Kabzlk, f. mpotans, atonik mesane 3- Diabetik Ayak: Nontravmatik amptasyonlarn yarsnn sebebidir. Polimikrobik enfeksiyonlara sk rastlanmaktadr. Tedavisinde ampisilin sulbaktam grubu antibiyotik kullanm uygundur. 4- Kardiyovaskler Sistem;Tip IV hiperlipidemi grlr. Sesiz infarktn en sk nedenidir. 5- Deri a- Pretibial atrofik kahverengi lekeler (diabetik dermopati) b-Xantoma c- Nekrobiosis lipiodica diabetikorum d- Dupuyten kontraktr

DABETES MELLTUS BLM 42

451

6- nfeksiyonlar: - Mucor menenjitis (diabete zgdr) - Amfizematz kolesistit - Malign otitis eksterna (psdomonasa bal nekrotizan bir otit) - Nekrotizan fasiit -Kandidal vulvovajinit

GEBELK VE DM
- Gebede alk hipoglisemisi daha sktr (glukoneogenez snrl) - hPL (plasental laktojen)sebebi ile lipoliz artmtr. Bu yzden ketogenez eilimi vardr. - DM gebelikte iyi kontrol edilemiyorsa spontan dk, konjenital malformasyon, polihidramnios, makrosomi, erken doum, fetal stress sktr. Vaskler komplikasyonu olan diabetik annede fetal intrauterin byme gerilii olabiir.

Konjenital anomaliler:
a. Kaudal regresyon, b. Situs inversus, c. ift reter, d. Renal agenezi, e. Kist, ektazi, f. ASD, g. VSD, h. Anensefali l. Spina bifida, m. Byk damar transpozisyonu Gestasyonel DM tans: 24-26. haftalarda btn annelere tarama testi nerilir. Tarama: 50 gr glukoz oral, 1 saat sonra plazma glukozu 130mg dan bykse OGTT yap. OGTT: 100 gr glukoz verilir. O<105, 1.st<190, 2.st<165, 3,st<145 mg olmas gerekir, ki deer yksekse gestasyonel DMtr. Hipoglisemi: En sk neden inslin kullanm, oral antidiabetiklerden klorpropamid. Tmerlerden en sk inslinomadr. nslinoma d retroperitoneal fibrosarkomdur. Faktitious hipoglisemi (Dardan inslin almak) kan C-peptit dzeyleri dktr.

NSLN
Preprohormon olarak sentezlenir. Sonra pre ksmn kaybeder ve golgiden vezikllere alnr. Vezikllerde C peptid denen ksma ve aktif insulin ksmna ayrlr. nsulin birbirine bir dislfid bayla bal iki aminoasit zincirinden oluur. Normalde beta hcre salgsnn %95ini insulin, %5ini proinslin oluturur. nsulin salnmnda Ca++ kanallar alr ve hcre ii Ca++ art insulin salnmna neden olur. nsulin plazmada monomer olarak tanr. nsulin, reseptryle balanp hcre iine alnarak yada karacierde yklarak kandan uzaklatrlr. nsulinin plazma yan mr 5 dakikadr.

nsulin salnmnn dzenlenmesi (TUS-Eyll96,Eyll97)

nsulin salnmn dzenleyen ana faktr kan glikoz dzeyidir. Kan glikozu 80-90 mg/dl stndeyken insulin salnm artmaya balar. nsulin salnm iki aamaldr. Birinci aamada depolar boalr ve hzl bir insulin salnm olur. kinci aamada ise hem yeni sentez edilen hemde depolanan insulin salnm olur ve daha uzun srer. Aminoasitlerin kanda artda insulin salnmna neden olur. En fazla insulin salnmna neden olan aminoasit arjinin daha sonra lizin ve lsindir. Aminoasitler glikozun insulin salc etkisini kuvvetlendirirler. Ya asitlerinin kanda artda insulin salnmn artrr. Gastrointestinal hormonlar iinde en fazla insulin salnmna neden olan GIPdir. Dier stimulan hormonlar gastrin, sekretin ve CCKdr. Gastrointestinal hormonlar nedeni ile azdan alnan glikoz ve aminoasitler intravenz alnan glikoz ve aminoastlerden daha fazla insulin salnmna neden olur. GH, glukagon, kortizol insulin salnmn arttrr. Somatostatin ise insulin salnmn inhibe eder. Adrenalin net etki olarak insulin salnmn azaltr. Parasempatik uyarm insulin salnmn arttrr, sempatik uyarm ise azaltr. Dolaysyla streste insulin artmaz. Obesitede insulin reseptr says azalr, alkta ise artar.

452

BLM 42 DABETES MELLTUS

nsulinin etki mekanizmas

nsulin reseptri 2alfa ve 2beta alt niteden oluan bir tetramerdir. insulin alfa alt birimine balanr. Beta alt birim ise trozin kinaz aktivitesine sahiptir. TUS nsulin reseptrne balannca reseptr nce kendini fosforiller daha sonra hcre ii proteinleri fosforiller. Karbonhidrat metabolizmasna olan net etkisi, kan glukozuna azaltc etkidir. Hcrelere glikoz almn ve glukojen sentetaz aktivitesini arttrr, glikojen fosforilaz inhibe eder. Bu yolla glikojen sentezini arttnr. nsulin: Beyin hcrelerine ve eritrosite glikoz giriine etki etmez. Bunun haricindeki tm dokulara glikoz giriini salar. (TUS-Nisan90,Eyll92) izgili kas, myokard ve ya hcrelerinde glikoz taycsn aktive ederek glikozun hcrelere alnmasn arttrr. nsulin, glukokinaz, hekzokinaz, fosfofruktokinaz ve pirvat kinaz enzimlerini uyararak glikolizi hzlandrr (TUS-Nisan92). nsulin glikoz 6 fosfataz, fruktoz 1.6 bisfosfataz, fosfoenolpirvat karboksikinaz inhibe ederek glukoneogenezi inhibe eder (TUS-Nisan89,Eyll95). Ya metabolizmasna olan net etkisi plazma ya asitlerini azaltc etkidir. (TUS-Nisan92) Bunu ya asitlerinin oksidasyonunu azaltarak yapar. (TUS-Eyll88) insulin hormon duyarl lipaz inhibe ederek lipolizi inhibe eder (TUS-Eyll88). Glikoliz aktivasyonu ile zellikle karacier hcrelerinde ya asidi sentezini arttrr. Daha sonra karacier bunlardan trigliserit sentezler ve VLDL olarak kana verir. nsulin, lipoprotein tipaz aktive ederek dolasmdaki lipoproteinlerdeki ya asidi ve gliseroln adipositlere gemesini salar. Adipositterde glikolizle gliserofosfat miktarn arttrr ve ya asitleri ile gliserofosfatn birlemesini salayarak lipogenez yapar. (TUS-Eyll90,Eyll96) Dolamdaki ya asitleri azald iin keton cisim yapm azalr. Yani inslin anteketojenik etkilidir. insulin protein metabolizmasna anabolik etki yapar ve kan aminoasit dzeyini azaltr. nsulin hcrelere aminoasit alnmasn ve protein sentezini arttnr. Protein ykmn azaltr. zellikle inslin valin lsin, izolsin gibi aminoasitlerin transportunu arttrr. O nedenle insulin eksikliinde bu aminoasitlerin kan dzeyi artar. nsulin K+nn hcre iine giriini arttnr. O nedenle insulin azlnda hiperkalemi oluur.

nsulinin etkileri (TUS-Eyll87, Nisan89, Eyll99, Nisan96, Nisan00, Eyll01)

DABETES MELLTUS TEDAVS

Hb A1c (glikozillenmi hemoglobin) : Son birka aydaki plazma glukoz konsantrasyonunun bir gstergesidir. Diabetiklerin kan ekerinin ne derece kontrol altnda tutulduunun bir gstergesidir.

TP 1 DM TEDAVS NSLN nslinin etkileri:

Karbonhidrat metabolizmas : Glikojenolizi inhibe eder, glukoneogenezi azaltr. Glukozun izgili kas, ya dokusu ve kalp hcrelerine giriini ve glikojen eklinde depolanmasn salar.

Lipid metabolizmas:

- cAMP dzeyini drerek hormona duyarl lipoprotein lipaz enzimini basklayarak trigliseridlerin serbest ya asidlerine dnmn (lipolizi inhibe eder) - Ya ve karacier hcrelerinde lipoprotein lipaz indkleyerek trigliseridlerin sentezini artrr. TGler vcuda en fazla enerji veren bileiklerdir. - Serbest ya asidi miktar azaldndan keton cisimlerinin oluumu ve ketoasidoza eilimi azaltr. - HMG-Ko A redktaz stimule ederek kolesterol sentezini artrr. - Protein sentezini ykm , re sentezini . - Membranda bulunan sodyum potasyum ATPaz aktive ederek K+ iyonunun karacierde hcre iine giriini artrr. Hiperkalemi tedavisinde kullanlr. - Mitojenik etkisi vardr, DNA ve RNA oluumunu artrr.

Dier:

DABETES MELLTUS BLM 42

453

nslin preparatlar :

a) ok ksa etkili inslin : nslin lispro (3-4 saat) b) Ksa etkili inslin preparatlar (5-7 saat): Regler (kristalize) inslin: S.c. veya i.v. uygulanr. **i.v. uygulanabilen tek inslin preparatdr. c) Orta etkili inslin preparatlar : Semilente inslin : Etkisi abuk balar, ancak uzun srer. Endikasyonu olmad iin retilmiyor. NPH (izofan) inslin : Sadece s.c. verilir. **i.v. yoldan verilmez, acil durumlarda kullanlmaz. Lente inslin: %30 semilente ve %70 ultralente (uzun etkili) inslin karmndan oluur. Sadece s.c. verilir. d) Uzun etkili inslin preparatlar: Ultralente inslin Hipoglisemi: En sk grlen yan etkisidir. En sk grlen nedeni alk ve ar egzersizdir. Hipoglisemi aniden gelitiyse taikardi, hipertansiyon, anksiyete, terleme ve sinirlilik gibi sempatik aktivite belirtileri ortaya kar. Yava gelien hiperglisemideyse konfzyon, baars, grme bulankl, amnezi gibi bulgular grlr. Tedavisinde %50lik glukoz solsyonu veya glukagon kullanlr. laca kar antikor gelimesi nedeniyle hastalarda grlen diren ve allerjik reaksiyonlar: nsline kar antikor gelimesine baldr. Antijenik zellii dk olan insan inslini ile tedaviye devam edilir. nslin direncinin tedavisinde glukokortikoidler kullanlr. Lipodistrofi: Bu olay nlemek iin enjeksiyon yeri ska deitirilmelidir. Grme bozukluu: Lensin krcln deitirir. Kendiliinden dzelir. Yzde ve ayakta dem. Kilo alma

nslinin yan etkileri:

TP 2 DM TEDAVS
la dnda hastalara diyet, egzersiz ve kilo verilmesi nerilmelidir. Bu nlemlerle 3 ay sure ierisinde kan ekeri kontrol edilemezse tek ila tedavisine geilmelidir.

ORAL ANTDYABETKLER 1. SLFONLRELER

Etki mekanizmalar : ATP baml K+ kanallarn bloke ederek -hcrelerinden glukoza yant olarak inslin salverilmesini artrr. nslinin hedef doku ve reseptrlere balanmasn artrr. Bunu inslin reseptrlerinin saysn ve inslinin reseptre afinitesini artrarak yapar. Serum glukagon dzeylerinde azalmaya neden olur. - En ksa etkili sulfonilre: Glipizid (2-4 saat) - En hzl emilen oral antidiyabetik: Glipizid. - Etki gc en yksek olan slfonilre: Gliburid - Antiagregan etkisi olan ve diabetik mikroanjiopatinin ve retinopatinin tedavisinde kullanlan: Gliklazid.

2. BGUANDLER (metformin)
Etki mekanizmas: Glukoneogenezi inhibe eder. - Etki sresi tolbutamide eittir (8 saat). - nslin sekresyonunu uyarmaz, hipoglisemi daha nadir grlr. - Kilo kaybna neden olmas nedeniyle obez hastalarda tercih edilir. Hiperlipidemiyi nler (LDLyi drr, HDLyi ykseltir).

3. AKARBOZ
Etki mekanizmas: Barsak epitelindeki -glukozidaz enzimini inhibe eder. Bylece laktoz dndaki karbonhidratlarn emilimini azaltr. Yan etkileri: ikinlik ve gaz (en sk), diyare.

454

BLM 42 DABETES MELLTUS

4. DER LALAR
TROGLITAZON: Hedef hcrelerde insulin etkinliini artrr. Hepatotoksik etkisi kullanmn kstlar. ALDOZ REDKTAZ INHIBITRLERI (Tolrestat, sorbinil, alrestatin) Glukozun sorbitole dnmn salayan bu enzimi inhibe ederler.

KALSYUM DENGESN DZENLEYEN HORMONLAR

- Tiroiddeki parafollikler (C) hcrelerinden salglanr. - Etkileri: Osteoklast aktivitesini azaltarak kemiklerden kalsiyum aa kmasn azaltr. drarla kalsiyum ve fosfor atlmn hzlandrr : Hipokalsemi **PTHnn antagonistidir.

BFOSFONATLAR (ETIDRONAT, ALENDRONAT, PAMIDRONAT, KLODRONAT)

Kemik dokusunda hidroksiapatit kristallerine balanrlar ve osteoklastlarn birfosfonatlar ieren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesini ve rezorbsiyon yeteneklerini inhibe eder. Endikasyonlar: Osteoporoz, paget hastal, tumor metastazna bal hiperkalsemi.

GLUKOKORTKODLER Etkileri:
Barsaklardan kalsiyum emilimini azaltr .drarla kalsiyum atlmn artrr. Kemikte kollajen sentezini azaltr. Kronik kullanm osteoporoza neden olur. Hiperkalsemi tedavisinde kullanlr.

STROJENLER
PTHnin oluturduu kemik rezorbsiyonunu nler. Bu yolla postmenapozal kadnlarda grlen kemik kaybn nler.

GOSSPOL
Testiste seminefer hcreleri tahrip ederek azospermiye neden olur. Sperm motilitesini bozar . Erkeklerde kontrasepsiyon amacyla kullanlr. Etkisi geri dnldr.

ANDROJEN RESEPTR BLOKRLER

Siproteron asetat: Testosteron reseptr antagonistidir. Kadnlarda hirsutismus tedavisinde kullanlr. Flutamid: Testosteron reseptrlerinin antagonistidir. Hirsutismus tedavisinde ve prostat ca. da kullanlr. Bicalutamid: Prostat ca. tedavisinde. Spironolakton: Aldosteronun kompetetif antagonistidir. Hedef dokularda androjen reseptrleri iin dihidrotestosteron ile yarr.

OBESTE TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

Fenfluramin ve deksfenfluramin: Pulmoner hipertansiyon ve kalp kapakk defekti nedeniyle kullanmdan kalkmtr Fluoksetin: Antidepresan olarak kullanlan bu ila tedavi baladktan birka ay sonra kilo kaybettirir. Fentermin: Sempatomimetikdir. Rebound olarak kilo almna yol amas nedeniyle 12 haftadan daha uzun sreli kullanlmaz. Sibutramin: Sempatomimetik ve 5-HT reseptrleri zerine etkilidir. Orlistat: Barsakta lipid ykmn pankreatik lipaz inhibe ederek nler. nslotropin: Mide boalmasn geciktirir ve inslin dzeylerini artrr.