Nazalna mukoadhezivna isporuka lijeka: Pozadina, aplikacije, trendovi i

perspektiva u budunosti

1.Uvod
2.Bioloka i farmaceutska razmatranja za nazalnu mukoadhezivnu isporuku lijeka
2.1. Nazalna anatomija i fiziologija relevantna za nazalnu mukoadhezivnu administraciju lijeka
Nazalna uplina je podijeljena na dvije polovine nazalnom pregradom(septumom) i prostire se
posteriorno do nazofarinksa, dok se najvei prednji dio nosne upljine , nazalno predsoblje,
otvara na licu preko nozdrva. Atrijum predstavlja srednji region izmeu vestibuluma i
respiratornog regiona. Respiratorna regija, nosna conchae ili koljka, koja zauzima najvei dio
nosne upline, posjeduje lateralne zidove koji ga dijele na tri dijela: superior, srednji i inferior
nasalne koljke. Ovi prevoji obezbjeuju nosnoj upljini veoma veliku povrinu u poreenju na
njegovu malu zapreminu. Epitelne elije u nazalnom vestibulumu su slojevite, skvamozne i
keratinizirane lojnim lijezdama. Zbog svoje prirode nosno predvorje je veoma otporno na
dehidrataciju i moe da podnese tetne supstance iz okruenja i ograniava permeaciju supstanci.
Atrijum je prelazni epitelni region sa slojevitim, skvamoznim elijama anteriorno i
pseudoslojevitim stubastim elijama sa mikrovilima posteriorno. Pseudoslojevite stubaste elije
su protkane peharastim elijama, seromukoznim kanalima, otvori subepitelijalnih seromukoznih
lijezda pokrivaju respiratorni region (nosne koljke). Osim toga, mnoge od ovih elija aktivne
cilije sa mikrovilima. Svaka cilijama prekrivena elija sadri oko 100 cilija, dok i cilijarne i
necilijarne elije posjeduju oko 300 mikrovila ponaosob. Tabela 1 dalje opisuje strukturne
karakteristike razliitih nazalnih anatomskih regiona i njihov znaaj u permeabilnosti za ljekove.
2.2. Nazalna sekrecija i mukocilijarni klirens
Submukozne lijezde koje lue veu koliinu nazalnog mukusa ukljuuju i mukozne elije, koje
sekretuju mukozni gel, i serozne elije koje proizvode vodnjikavu tenost. Procjenjeno je da u
ljudskom nosu ima do 100 000 seromukoznih lijezda. Mukus se takoe oslobaa iz peharastih
elija u vidu mukoznih granula, koje bubre u nazalnim tenostima da bi doprinjeli+e izgradnji
mukoznog sloja. mukusna sekrecija je kompleksna smjea mnogih supstanci i sadri oko 95%
vode, 2% mucina, 1% soli, 1% drugih proteina kao to je albumin, imunoglobulini,, lizozim i
laktoferin, i manje od 1% lipida. Produkcija IgA i od strane adenoidnog tkiva i nazalne mukoze
znaajno doprinosi odbrambenom sistemu protiv inhaliranih bakterija i virusa. Dnevno se
proizvede oko 1.5-2 L nosne sluzi. Mukozni omota, oko 5 m debljine, se sastoji iz dva sloja,
nieg sol sloja i gornjeg gel sloja. Viskozitet oba sloja utie na cilijarno batinjanje? i efikasnost
transporta mukusnog prekrivaa-mukocilijarni klirens.

Nazalni mukus obavlja brojne fizioloke funkcije. Prekriva mukozu, i titi je enzimski i fiziki.
Mukus ima kapacitet da zadrava vodu. Pokazuje povrinsku elektrinu aktivnost. Omoguava
efikasan transfer toplote. Djeluje kao vezivo (lijepak) i transportuje estice prema nazofarinksu.
2.2.1. Mukocilijarni klirens
Jedna od funkcija gornjeg dijela respiratornog trakta je da sprijei supstance nokse (alergeni,
bakterije, virusi,toksini,itd.) da stignu do plua. Kada takve materije adheriraju za, ili se
rastvaraju u mukoznom omotau nosne upljine,oni se transportuju kroz nazofarinks za
eventualno otputanje u GIT-u. Klirens sluzi i adsorbovanih/rastvorenih materija u GIT se zove
MCC. Sastoji se iz koordinisanih interakcija izmeu mukusnog sloja i asinhronog talasastog
kretanja cilija koje se nalaze ispod. Potreban je optimum fiziko hemijskih osobina mukusa i
cilijarnih pokreta za efektivan i efikasan MCC. Cilije su izboine na povrini epitelne elije sline
dlaicama. Na svaku eliju ima otprilike oko 300 cilija, svak cilija je 5-10 m duga i 0.1-0.3 m
iroka i kucaju frekvencijom od oko 2o Hz. Iako postoji mnogo inter-individualnih razlika u
stepenu MCC, procjenjen je na 6 mm/min. Odravanje optimalnog MCC je veoma bitno da bi se
sprijeile infekcije respiratornog trakta.
MCC moe biti pod uticajem okruenja i patolokih uslova. Faktori koji mogu da poveaju
frekvenciju kretanja cilija (CBF) i produkciju mukusa, ili da smanje gustinu mukusa vode do
poveanja MCC. Uslovi okruenja kao to je temperatura ( ispod ili iznad 23C), udisanje
sumpordioksida i dima cigareta sniavaju MCC. Takva patoloka stanja kao to je Kartagenerov
sindrom, Sjogrenov sindrom, astma, nazalna polipoza, defekt septuma, rinitis, alergija, prehlada i
sinuzitis modifikuju MCC zbog efekata na CBF ili reologiju mukusa. Pretpostavlja se da su dva
mehanizma ukljuena u poveanu sekreciju mukusa nezavisno od uzronih faktora. Prvo,
medijatori izvedeni iz mast elija otputeni u nazalnu mukozu mogu indukovati sekreciju
nazalnih mukusnih glikoproteina. Drugo, otputeni neurohormoni mogu uzrokovati povean
protok krvi u nosnom krvotoku i poveanje transudacije tenosti i plazma proteina. Svi gore
navedeni uslovi okruenja i patoloki faktori e na kraju izmjeniti nazalnu isporuku lijeka i
uinak nazalnih mukoadhezivnih formulacija, i trebaju biti uzeti u obzir tokom razvoja
proizvoda. Pokretaka snaga MCC je koordinirana ( kako u fazi tako i u frekvenciji) i u njoj
imamo treperenje cilija to se uopteno naziva metahronalni talas. Ovo obezbjeuje usmjereni
transport sluzi i zarobljenog materijala prema nazofarinksu. Koncentracija jona kalcijuma je
povezana sa treperenjem cilija troenjem kalcijuma ili blokiranjem aktivnosti kalcijuma vodei
do gubitka cilijarnog treperenja. Ovo ima snaan uticaj za nazalnu mukoadhezivnu isporuku
lijeka. Neki mukoadhezivni polimeri poput poliakrilnih kiselina heliraju kalcijumove jone i time
poveavaju permeabilnost epitela. Troenje kalcijuma za smanjivanje CBF moe biti dodatni
mehanizam (sinergistiki) u njihovom mukoadhezivnom uinku u poveanju lokalnog vremena
zadravanja lijeka.
2.3. Biofizika nosne sluzi

Mucin je glavna komponenta mukusa. Ovo jedinjenje, prvenstveno odgovorno za visokoelastina

svojstva mukusa, je naeno u dva oblika: rastvorljivi sekretorni mucin i mucin vezan za
membranu. Mucin su heterogeni makromolekuli koga sainjava otprilike 10-30 teinskih %
peptidnog jezgra koje je povezano sa oligosaharidnim lancima koji ine od 70-80% od ukupne
teine. najobimnije istraivana fizikohemijska osobina mukusa je visokoelastinost. ova
visokoelastinost zavisi od mucina, vode i ostalih prisutnih jona, sa malim izmjenama u npr.
koliini vode ili pH znaajno se mijenja visokoelastinost. Izmjene u strukturi sluzi mogu dovesti
do izmjena u difuziji lijeka kroz matriks. ovo je naroito vano za biofarmaceutike kao to su
proteini i polipeptidi koji mogu da naiu na otpor unutar mree ovog matriksa. Prisustvo
fosfolipida ( u mukusu) daje svojstva povrinske aktivnosti. Povrinska aktivnost moe imati
snaan uticaj na stabilnost ili permeabilnost pratei emulzifikaciju u mukusnom sloju. Sastav i
fizike osobine nazalne sekrecije mukusa moe biti znaajno izmjenjen prisustvom cirkuliuih
inflamatornih elija poput neutrofila i eozinofila. Kada ove elije umru i lokalno se razloe,
oslobaaju DNK molekule koji mogu izmijeniti visokoelastinost mukusa vezujui se za
mukusne glikoproteine ili druge proteine u sekreciji. Proizvodi koje oslobaaju mrtve
inflamatorne elije mogu zauzvrat ak da moduliraju nazalnu sekreciju. U rastvoru , sluz se
nalazi u obliku velikih agregata. Razliiti modeli su predloeni za tercijarnu strukturu mucina.
Oni ukljuuju (1) linearni fleksibilni lanac bez grananja, (2) modeli koji ukljuuju unakrsno
vezivanje pomou disulfidnih mostova i hidrofobnih veza i (3) nasumino glikoproteinskih
zavojnica u okviru sferinih domena rastvaraa, to oznaava model kao hidrodinamiki model.
(4) Prema Meyer i Silberberg-u , nekovalentne veze su zaslune za odravanje tercijarne strukture
mucina. Inter-ugljenovodonine veze zajedno sa uticajem iz disulfidnih veza obezbjeuje vezu u
obliku rajsferslua izmeu lanaca mucina za interakciju i upetljavanje. (5) Mnogo jednostavniji
model je da isprepleteni, nasumino uvijeni makromolekuli formiraju slabe veze. Razlike u
predloenim modelima mogu ukazati na razlike u ultrastrukturi mucina proizvedenog od
razliitih lijezda/organa. To jasno naglaava potrebu za razjanjavanje uticaja ultrastrukture
mucina na isporuku lijeka.
2.4. Interakcija mukus-lijek: relevantnost za nazalnu mukoadhezivnu isporuku lijeka
To je vano razmatranje (faktor) za shvatanje kako mukus i lijek interaguju meusobno, i to je
jo vanije kako takve interakcije mogu uticati na apsorpciju lijeka i aktivnost. Takvo razmatranje
ukljuuje razumijevanje difuzionog koeficijenta lijeka kroz mukus ukljuujui u stanjima bolesti.
Moemo se zapitati da li lijek mijenja gel strukturu i reologiju mukusa. Ako je tako, do kog
stepena i kako moe naunik za formulaciju iskoristiti ove interakcije da bi poveao apsorpciju
lijeka? Molekularna veliina lijeka, veliina mree mukusa i interakcija izmeu gela sluzi i lijeka
utiu na difuziju lijekaova kroz mukus. Kao u svim sluajevima difuzije, mali i neutralni
molekuli difunduju bre i u veem stepenu kroz naelektrisni matriks u odnosu na naelektrisane i
velike molekule. Treba naglasiti da je zapaeno da neki veliki ili naelektrisani molekuli lako
difunduju kroz mukus. Pored toga, primjeeno je da estini materijali, npr. mikrosfere i lipozomi

koji predstavljaju nosae za ljekove difunduju kroz mukus i stiu do epitela netaknuti. Dakle,
potpuno razumijevanje osnovnih faktora koji utiu na difuziju kroz mukus trenutno nije potpuno.
Transport estica kroz mukus je prilino sloen i zavisi kako od mukoznog sloja tako i od
veliine, naelektrisanja i povrinskog kvaenja estica. Sve szudije o transportu estica kroz
mukus su pokazale da difuzija zavisi od veliine i opada brzo sa poveanjem veliine. Na
primjer, Szenkuti je utvrdio da polistiren nano- i mikroestice mogu da difunduju kroz 30-50 m
debeo mukus distalnog kolona kod pacova. Treba istai da koriene eksperimentalne tehnike
imaju snaan uticaj na zakljuke koji se mogu izvesti iz ovih studija. U zavisnosti od polimera
korienih za vezivanje za epitelne elije, pulsno, odloeno ili potpuno oslobaanje lijeka, itd.
moe se odvijati prije potpune hidratacije mikrosfera to je praeno moguim obnavljanjem
debljine sluzi. Iako studija svih moguih i kompleksnih interakcija estica i razliitih vrsta sluzi i
sluzokoa djeluje prilino zastraujue, obaveza razumijevanja transporta estica kroz mukus je
apsolutno vana za razvoj buduih terapija. Dobro razumijevanje moguih oblika interakcije
moe pomoi naunicima koji razvijaju formulaciju ne samo da izbjegnu probleme koji
proizilaze iz takvih interakcija (niska apsorpcija lijeka) ve i da iskoriste situaciju za unapreenje
transporta lijeka kroz mukus. Modifikacija komponenti formulacije mijenjanjem pH, jonske
jaine, polimera, povrinskog naelektrisanja nanoestica i mikroestica, itd. moe promijeniti
strukturu gela do te mjere da se pone odvijati ubrzana apsorpcija.

2.5. Mehanizam bioadhezije

Iznijeto je nekoliko teorija da bi se objasnio mehanizam polimer-mukus interakcije koji dovodi
do mukoadhezije. za poetak, nekoliko dogaaja koji se javljaju tokom bioadhezije ukljuuju
bliski kontakt izmeu bioadhezivnog polimera i biolokog tkiva zbog pravilnog kvaenja
bioadhezivne povrine i bubrenja bioadheziva. Nakon toga slijedi penetracija bioadheziva u
pukotine tkiva, interpenetracija izmeu mukoadhezivnih polimernih lanaca i onih iz mukusa.
Nakon toga slabe hemijske veze mogu postati djelotvorne.
Blizina kontakta izmeu bioadhezivnog polimera i biolokog tkiva je poboljana kada je povrina
tkiva hrapava., Hrapavost povrine, definisana odnosom dimenzija (d/h) maksimalne dubine (d) i
maksimalne irine (h), mora biti vea od 1/20 da bi se ostvarila dobra adhezija. Za povrine sa
nieim odnosom dimenzija, viskozitet i mo kvaenja bioadheziva postaju najvaniji faktori
potrebni za zadovoljavajuu bioadheziju. Za tene bioadhezive, njihova kvasljivost i mazivost na
povrini se moe utvrditi iz kontaktnog ugla sa tom vrstom povrinom. Za vrste bioadhezive,
rad adhezije se koristi za determinisanje bioadhezivnosti. Ovo je energija potrebna za
suprotstavljanje privlanim silama izmeu dva razliita molekula.
Hidratacija polimera igra veoma vanu ulogu u bioadheziji. Postoji kritian stepen hidratacije
potreban za optimalnu bioadheziju. Ako je hidratacija nepotpuna, aktivna adhezivna mjesta nisu u
potpunosti slobodna i dotupna za interakciju. Sa druge strane, prekomjerna koliina vode slabi

adhezivnu vezu kao rezultat prekomjernog produivanja vodoninih veza. Tokom hidratacije,
postoji disocijacija vodoninih veza lanaca polimera. Interakcija polimer-voda postaje vea od
polimer-polimer interakcije, ime polimerne lance ine dostupnim za penetraciju mukusa.
Nakon hidratacije polimera javlja se preplitanje izmeu segmenata lanca mukoadhezivnog
polimera sa mukusom. Kritini faktori za ovaj model mukoadhezije su difuzioni koeficijent
polimera, vrijeme kontakta i kontaktni pritisak. Koeficijent difuzije polimera je pod uticajem
molekulske mase izmeu unakrsnih veza, i u inverznoj je vezi sa gustinom unakrsnog vezivanja.
Potporni dokaz za teoriju interpenetracije lanaca je potkrepljen saznanjem da djelimina
mukoliza sa N-acetil-l-cistein poveava mukoadhezivnost poliakrilne kiseline za oko 37% kao
rezultat poveane fleksibilnosti lanca. Sa druge strane, unakrsno povezivanje mukusa sa
glutaraldehidom redukuje mukoadheziju za oko 30 %. Adsorpciona teorija bioadhezije predlae
da adhezija polimera za bioloko tkivo zavisi od: (1) primarnih hemijskih veza koje su prilino
trajne i stoga nepoeljne u bioadheziji, (2) van der Waals, vodoninih, hidrofobnih i
elektorstatikih sila, koje formiraju sekundarne hemijske veze. Elektronska teorija predlae
postojanje naelektrisnog dvosloja u interfejsu izmeu adheziva i biolokog tkiva kao rzultat
razlike u njihovoj elektronskoj strukturi. Kao to su Ponch et al. demonstrirali bioadhezija se
javlja kako zbog hemijske interakcije tako i zbog interpenetracije polimera i lanaca mucina.
2.6. Faktori koji utiu na mukoadheziju
Molekularna masa polimera e uticati na njegove bioadhezivne karakteristike. Postoji kritina
molekularna masa polimera i gustina unakrsnog vezivanja iznad ili ispod kojih je smanjena mo
adhezije, i ovo varira od tipa polimera. Mukoadhezija zahtijeva odgovarajuu duinu slobodnih
lanaca da bi se javila interpenetracija. Stoga smanjenje duine slobodnih lanaca obimnim
unakrsnim povezivanjem redukuje mukoadheziju.
U polimer-mukus interfejsu potrebna je optimalna koncentracija polimera za bioadheziju, iznad
koje e nekoliko lanaca polimera biti dostupno za polimer-mukus interpenetraciju. Koncentracija
polimera koja je potrebna za optimalnu bioadheziju je razliita izmeu gel i vrstih bioadheziva.
U tenom stanju, za svaki polimer postoji optimalna koncantracija iznad koje se smanjuju
rezultati adhezije zbog toga to e nekoliko lanaca polimera biti dostupno za interpenetraciju sa
mukusom. Sa druge strane, kod vrstih doziranih oblika kao to su bukalne tablete, poveana
koncentracija polimera dovodi do poveanja mukoadhezivne moi.
2.6.2. Faktori povezani sa okruenjem
Hidratacija polimera i bubrenje su potrebni zapokretanje mukoadhezije ali prekomjerna
hidratacija sa pretjeranim bubrenjem polimera smanjuje njegovu adhezivnu snagu. Odnos
bubrenja i hidratacije ne bi smio biti previe brz kako bi se vrijeme adhezije produilo. sa druge
strane, prekomjerno bubrenje je eventualno potrebno da bi smanjilo adhezivnost polimera i
dozvolilo mu da se odvoji od biolokog tkiva.

Neki polimeri posjeduju mukoadhezivnost zahvaljujui vodoninim vezama, van der Waals,
hidrofobnim i elektrostatikim silama. Jaina ovih sila je pod uticajem pH okruenja. Sledstveno
tome, za takve polimere, pH okruenja je veoma bitna determinanta snage mukoadhezije. Ovo je
jasno dokazano za polikarbofil i nedavno za hitozan. Ovo je takoe iskorieno u razvoju pHsenzitivnih mukoadhezivnih polimera.
2.6.3.Fizioloki-vezani faktori
MCC, promet sluzi i stanja bolesti su fizioloki faktori koji utiu na mukoadheziju u nosu.
Mukoadhezija moe da uspori MCC, ali s vremenom, produkcija sluzi smanjuje jainu
mukoadhezivnih veza, dozvoljavajui MCC da se obnovi do normalnog stepena klirensa, na taj
nain uklanjajui mukoadheziv. Ranije pomenuti stanja bolesti mogu da utiu na mukoadheziju
zbog njihovog uticaja bilo na proizvodnju mukusa ili treperenje cilija. Tako je poznavanje prirode
mukusa u ovim bolestima imperativ za dizajniranje dobrog NDD sistema. Abnormalan sloj sluzi
moe da predstavlja neoekivanu prepreku za transport lijeka kroz mukozu. Mukoadhezivne
sposobnosti polimera bi trebalo prouiti tokom razvoja proizvoda pod takvim uslovima bolesti
koji se smatraju relevantnim.
3. Mukoadhezija kao strategija za poboljanje sistemske isporuke lijeka nazalnim putem
parenteralna primjena lijeka ima mnogo prednosti u poreenju sa drugim putevima primjene
lijeka. Superiornost ovih puteva (iv,im,sc) potie od smanjennog metabolizma lijekova i
degradacije, veeg stepena iskorienja primjenjene doze, sposobnosti programiranja doziranja
lijeka unutar terapijskog indeksa, itd. Meutim, parenteralni putevi primjene, neroito iv
injekcija, imaju neke vee nedostatke kao to su komplijansa pacijenata, opasnost po zdravlje,
viih trokova terapije zbog upotrebe visokokvalifikovanih zdravstvenih radnika i skupe
opreme/alata. Smanjenje trokova terapije zbog poveanog ambulantnog lijeenja je naroito
privlano kao rezultat pritiska od strane/ na zdravstvene institucije za nadoknadu da bi se trokovi
smanjili. Poreenja radi, obiman metabolizam ljekova naroito u jetri je uoen nakon oralne
primjene. Nadalje, bioraspoloivost je uobiajeno mnogo manja od 100% kod ne-parenteralnih
puteva primjene. Veoma brz stepen apsorpcije se moe postii nakon nazalne primjene nekih
lijekova. esto (u zavisnosti od fizikohemijskih osobina lijeka) ovo je praeno visokom
bioraspoloivou. Prepoznavanje potencijala NDD je dovelo do eksplozije istraivanja (i
fundamentalnih i primjenjenih) u ovom polju u poslednje dvije decenije. Lista preparata za
nazalnu primjenu na tritu ili u razliitim stadijumima pretklinikih i klinikih istraivanja se
stalno poveava.
Prepoznavanjem prednosti koje prua nos za svrhe isporuke lijeka podran je ovakav razvoj
dogaaja. Ovo ukljuuje:
1. Veliku povrinu dostupnu za depoziciju i apsorpciju lijeka. Efektivna apsorptivna povrina
nazalnog epitela je jo vea zbog prisutnih mikrovila.

2. Nazalni epitel je tanak, porozan (naroito u poreenju sa drugim epitelnim povrinama) i

visoko vaskularizovan. Ovo obezbjeuje visok stepen apsorpcije i brz transport apsorbovanih
supstanci u sistemsku cirkulaciju za poetak terapijskog djelovanja.
3. Porozna endotelna bazalna membrana koja ne predstavlja ogranienje za transport lijeka u
sistemsku cirkulaciju.
4. Apsorbovane supstance se transportuju direktno u sistemsku cirkulaciju ime se izbjegava
efekat prvog prolaza koji se generalno doivi nakon oralne primjene lijeka.
5. U pojedinim sluajevima, lijekovi mogu biti direktno apsorbovani u CNS nakon nazalnog
unosa zaobilazei krvno-modanu barijeru.
6. Uopte govorei, enzimatska aktivnost nazalnog epitela je nia od onog u GIT-u ili jetri tako da
se moe postii vea bioraspoloivost ljekova, naroito proteina i peptida. Pored toga, inhibitori
enzima su efektivniji nakon nazalne nego oralne primjene zbog veeg stepena razblaenja u
poslednjem nego prvom.
7. Realizacija pulsne isporuke nekih lijekova kao humanog hormona rasta, insulina, itd., je vea
sa NDD. (nazalna isporuka lijeka<)
8. Nos je pristupaan za samomedikaciju to ne samo da sniava trokove terapije nego i
poboljava komplijansu pacijenta. Rizik od predoziranja je nizak i lavaa nosa se moe primjeniti
za uklanjanje vika neapsorbovanog lijeka.
9. Reformulacija postojeih ljekova kao NDD proizvoda prue mogunost kompanijama da
produe ivotni ciklus svojih proizvoda.
Uprkos navedenim prednostima i potencijalima nazalne isporuke lijeka, postoje velika
ogranienja za primjenu lijekova ovim putem. Ograniena koliina formulacije se moe unijeti
intranazalno. Aplikacija velikih koliina e poremetiti normalno funkcionisanje nosa ( ulo mirisa
i vlaenje udahnutog vazduha). Takoe moe dovesti do nereproduktivnosti reima doziranja kao
rezultat drenae rastvora ili izbacivanja doze zbog kijanja. Visoka poroznost nazalnog epitela jo
uvijek nije dovoljna za apsorpciju svih jedinjenja naroito hidrofilnih i velikih molekula kao to
su proteini. Pored toga, nazalna mukoza je enzimatski aktivna, mada u manjoj mjeri u poreenju
sa GIT-om. Potencijalna toksinost ili iritantnost ljekovitog proizvoda je veoma vana stavka
koja se mora temeljno ispitati. Ureaj za primjenu lijeka nazalnim putem podlijee strogim
zahtjevima zbog reproduktivnosti depozicije. Apsorpcija lijeka i permeabilnost razliitih oblasti
nazalne upljine je sasvim razliit. takoe, posteriorna depozicija e rezultirati brim klirensom
od strane MCC. MCC je veoma vana fizioloka funkcija nosa koja snano djeluje protiv nazalne
isporuke lijeka. Meutim, neki od ovih izazova mogu biti rijeeni u razliitoj mjeri primjenom
mukoadhezivnih polimera.. Zaista MCC se u velikoj mjeri moe kontrolisati ( u mjeri u kojoj
postoji dovoljno vremena da se odigra apsorpcija) primjenom mukoadhezivnih polimera ili u

prakastom ili u tenom obliku. Mukoadhezija lokalizuje formulaciju unutar nosne upljine dui
vremenski period i poveava apsorpciju.
Iako nazalna mukoadhezija poveava vrijeme zadravanja lijeka i mogue je da poboljava
apsorpciju lijeka, ovakav mehanizam moda nee djelovati za sva jedinjenja, naroito za velike
molekule kao to su proteini. Neki polimeri interaguju sa mukusom i/ ili epitelom na takav nain
da poveavaju permeabilnost epitela. Ovo je dokazano u nekoliko studija sa insulinom. Neki
mukoadhezivni polimeri kao to je hitozan i poliakrilne kiseline takoe imaju osobine enzimskih
inhibitora. Luessen et al. su dokazali da Carbopol 934P i polycarbophil mogu da inhibiraju tripsin
i poveaju apsorpciju koadministrovanih peptida. Takoe je dokazano da takvu aktivnost
inhibitora enzima imaju polimeri kao polycarbophil i hitozan. Prema najnovijim saznanjima, ni
jedna objavljena studija u literaturi nije uraena za relativni doprinos mukoadhezije, otvaranje
tijesnih veza i enzimsku inhibiciju za poboljanje sveukupne nazalne apsorpcije molekula lijeka.
In vitro modeli sposobni za pruanje informacija o efektu polimera na (1) frekvenciju treperenja
cilija (CBF) ( smanjena CBF je analogna poveanju vremena zadravanja lijeka) i (b) epitelne
tijesne veze (otvaranje tijesnih veza je analogno veoj permeaciji) mogu biti iskorieni u sprezi
sa in vivo ili ex vivo modelom da bi se dobio izvjetaj za nivo uea mukoadhezije u
poboljanju apsorpcije.
4. Mukoadhezivna nazalna isporuka farmaceutskih jedinjenja
Mukoadhezivi su korieni da bi se poboljala lokalna i sistemska isporuka terapeutskih
jedinjenja. Ova oblast ispituje specifinu primjenu mukoadhezivnih jedinjenja koja su u vezi sa
nazalnom primjenom malih organskih molekula, antibiotika, vakcina, DNK, proteina i ostalih
makromolekula.
4.1. Mali organski molekuli
Zbog brzog terapijskog dejstva koje se moe postii, ljekovi koji se primjenjuju u urgentnim
medicinskim situacijama predstavljaju idealne kandidate za nazalnu isporuku lijeka. Jedan takav
lijek, apomorfin, je lijek izbora za tretman on/off sindroma u pacijenata koji pate od
Parkinsonove bolesti. Vodeni rastvor jedinjenja se dosta dobro apsorbuje nakon nazalne primjene
sa relativnom bioraspoloivou od 45%. Dalje je dokazano da je mogue postii ak i veu
bioraspoloivost (98%) ako se ogranii dreniranje rastvora kroz nazofarinks i brza oksidacija
vodenih rastvora sa degradacionim poluivotom u plazmi na 37 C od 39 minuta. Ovo je
postignuto primjenom lijeka u obliku praka. U nekoliko studija je pokazano da farmakokinetiki
profili apomorfina nakon nazalne primjene mogu biti poboljani nakon inkorporiranja jedinjenja
u mukoadhezivne polimere kao to su poliakrilna kiselina, karbopol i karboksimetilceluloza. Ove
studije su pokazale da je nazalna relativna bioraspoloivost prakova apomorfina bila vea od
rastvora i bila ekvivalentna subkutanim injekcijama. Osim poveanja mukozalnog vremena
kontakta za lijek, formulacije mukoadhezivnih prakova su imale dodatnu prednost u ogranienju
oksidacije zbog vodene sredine. Iako nazalne mukoadhezivne formulacije pripremljene sa

Carbopol 974 P imaju bolje farmakokinetike profile od nazalnih rastvora, studija je pokazala da
fizikohemijske karakteristike molekula lijeka i njegovog otputanja iz matriksa polimera moe
uticati na obim i brzinu apsorpcije lijeka. Dakle, inkorporacija ekscipijensa koji se brzo oslobaa
(npr. laktoza) moe biti od znaaja kao to je pokazano za apomorfin formulisan sa Carbopol
974P. Apsorpcija apomorfina je bila vea nakon intranazalne primjene lijeka formulacija sa
trenutnim oslobaanjem pripremljenih sa laktozom u poreenju sa subkutanim injekcijama.
Koncentracija lijeka u plazmi je bila odravana, naroito sa CMC(15% w/w)zbog koje je
odravana unutar 50% Cmax oko 70 minuta. Kliniki znaaj ovoga je da se uestalost primjene
lijeka moe smanjiti za 50%.
U korienju mukoadhezivnih polimera za nazalnu isporuku lijeka, prikladno je dokazati da je
mukoadhezija dominantan mehanizam odgovoran za poboljanu apsorpciju lijeka. Za apomorfin,
poreen je nazalni klirens proizvoda na bazi ili Carbopol 971P ili laktoze (kontrola), svaki sa i
bez lijeka, ili karboksimetilceluloza korienjem 99mTc-obiljeenog koloidnog albumina u
nazalnoj upljini kod zeca. Ove studije su potvrdile da je upotreba mukoadhezivnih polimera kao
to je Carbopol 971P ili karboksimetilceluloza u nazalnim doziranim oblicima poveava njihovo
vrijeme zadravanja u nazalnoj uplini i prua mogunost za produenu nazalnu isporuku lijeka.
Studija je takoe pokazala da je apomorfin inhibirao mukocilijarni klirens odkad je migracija
radioaktivnosti primjenjena sa ekscipijensima bila u svim sluajevima sporija nego kod
odgovarajueg praka bez apomorfina. Ovo je takoe bilo potvreno prouavanjem uticaja lijeka
na frekvenciju cilijarnog treperenja u kulturi humanih elija nazalnog epitela. Ovi rezultati istiu
injenicu da inhibicija cilijarne aktivnosti moe igrati vanu ulogu u produavanju vremena
zadravanja nazalnih formulacija. Ako ne postoje informacije o efektima odreenog jedinjenja na
frekvenciju cilijarnog trperenja prije njegove upotrbe u mukoadhezivnim formulacijama,
mukoadhezivne osobine ekscipijensa mogu biti precijenjene zbog mogueg cilio-inhibitornog
efekta lijeka kandidata. Stoga je prikladno znati efekat lijeka na frekvenciju cilijarnog treperenja
prije odabira odreenog mukoadhezivnog polimera za formulisanje jedinjenja.
Pored apomorfina, druga jedinjenja male molekulske mase ukljuujui budesonid, kofein,
ketorolak, metoprolol, midazolam, morfin-6-glukuronat,nikotin, oksiprenolol, oksimetazolin i
pentazocin su oprdjeljeni za nazlnu primjenu sa mukoadhezivima. Efikasnost lijekova (npr.
steroida, bronhodilatatora) usmjerenih na respiratornu mukozu za bolesti kao to je rinitis i astma
generalno zavisi od trajanja dejstva, a time i od vremena zadravanja lijeka u mukozi. Za
flutikazon-propionat, zadravanje moe biti postignuto iskljuivo putem lipofilnosti, dok za
budesonid dodatnu mogunost moe obezbjediti njegova sposobnost da formira estre masnih
kiselina u sluzokoi disajnih puteva koji otputaju aktivni lijek ili upotreba mukoadheziva.
Nakamura et al. su dokazali da bioadhezivni kalemljeni kopolimeri i polimetakrilna kiselina i
polietilenglikol (P(MAA-g-EG)) punjeni budesonidom rezultiraju relativno brzom apsorpcijom
(Tmax, 45 min) sa steady-state plazma koncentracijom koja je trajala due od 8 h zbog
kontinuiranog oslobaanja lijeka iz polimera. ovo je bilo mogue zato to su polimeri koji sadre
karboksilne kisele grupe adheriraju snano za epitel sluzokoe zbog interakcija vodoninih veza

u sredinama gdje je pH manji od 5, i karboksilne kiseline ne disosuju. Kao i kod

budesonida,pokazano je da mukoadhezivna formulacija ksilometazolina pokazuje znaajno due
klinike efekte ( mjerene/subjektivne ocjene) od ne-mukoadhezivnih proizvoda. Ovo je pripisano
adhezivnosti formulacije, koja je dozvoljavala adrenergikom agonisti da ostane due na mjestu
aplikacije to dovodi do produenog i izraenijeg efekta. Kada se morfin da oralno,
bioraspoloivost je oko 20-32%. Illum et al. su dokazali da mukoadhezivna formulacija
jedinjenja bazirana na hitozanu dovodi do brze apsorpcije jedinjenja (Tmax 15 min) sa
bioraspoloivou od oko 60%. Plazma profili nakon nazalne administracije sa hitozanom su bili
bolji od jednostavnih tenih formulacija, ali slini onima dobijenim nakon intravenskih doza.
Pilot studije koje koriste formulacije za tretman probijajueg bola kod pacijenata sa kancerom
nagovjetavaju da bi nazalne morfin-hitozan formulacije bile prihvatljive, dobro podnoljive i
mogle dovesti do brzog poetka otklanjanja bola. Pokazano je da se bioraspoloivost drugog
analgetika, ketorolaka znatno poboljava kada se primjeni nazalno sa mikrokristalnom
celulozom. Razlike u bioraspoloivosti jedinjenja kada su formulisana sa razliitim derivatima
celuloze potiu od brzine oslobaanja lijeka iz mukoadhezivnih preparata. istaknuto je da u
nekim sluajevima lijek moda nee biti potpuno osloboen iz polimernog matriksa prije nego
to bude uklonjen iz nazalnog epitela mukocilijarnim klirensom. Ybog toga, dobri in vitro profili
oslobaanja su bitni da bi se postigla eljena in vivo bioraspoloivost. U drugim studijama
oksprenolol i metoprolol su bili efikasno isporueni kroz nazalnu mukozu korienjem
mukoadhezivnih formulacija baziranih na alginat i elatin/poli(akrilna kiselina) mikrosfere koje
su bile vee sa rastuim sadrajem poli(akrilne kiseline). In vitro sudije ukazuju na to da natrijum
alginat mikrosfere metoprolol tartarata znaajno unapreuju terapijsku efikasnost metoprolola sa
produenom i kontrolisanom inhibicijom izoprenalin-indukovane tahikardije u poreenju
sanoralnom i nazalnom primjenom rastvora lijeka. Za dopamin su, ikeda et al. dokazali
korienjem pasa rase bigl da je bioraspoloivost dopamina formulisanog sa
hidroksipropilcelulozom (2%) u kombinaciji sa azonom (2%) slina sa intravenskim injekcijama.
Visoke plazma koncentracije jedinjenja su odrane do 7 h zahvaljujui pojaanju apsorpcije
azonom i produeno intranazalno zadravanje lijeka izazvano hidroksipropilcelulozom. Koristei
adhezione studije, Fundueanu et al. da su mikrosfere od skroba/ciklodekstrina dobri
mukoadhezivni ekscipijensi za nazalnu isporuku gabeksat mezilata korienog za tretman
alergijskog rinitisa. Slino tome, rastvaranje benzodiazepina sa 14%
sulfobutiletar-bciklodekstrinom koji sadri 0,1% (w/v) hidroksipropilmetilcelulozu poboljava nazalnu
apsorpciju midazolama kod ljudi volontera.
4.2. Antibiotici
Mnogi antibiotici se i dalje iskljuivo primjenjuju parenteralnim putem. Za one koje se
primjenjuju oralno, neki od njih pokazuju nestalnu i nepotpunu apsorpciju. Nedavno je nekoliko
studija ispitalo potencijal nazalnog puta za sistemsku isporuku antibiotika upotrebom
mukoadhezivnih polimera. U preliminarnoj studiji Lim et al. su spremili i procijenili
mukoadhezivne mikrosfere hijaluronske kiseline i hitozana za nazalnu isporuku gentamicina i

ostalih ljekova. Studija je pokazala da mikrosfere hijaluronske kiseline i hijaluronska

kiselina/hitozan mikrosfere mogu da adheriraju za nazalnu sluz. Nakon toga, autori su pokazali
da hijaluronska kiselina i hitozan mogu biti iskorieni za nazalnu primjenu antibiotika da bi se
dobila visoka bioraspoloivost i produeno oslobaanje. U drugoj studiji Canan et al. su
predloili, na osnovu veliine estica, prinosa proizvodnje, efikasnosti enkapsulacije, oblika i
povrinskih svojstava, interakcije lijek-polimer, mukoadhezivnih sposobnosti i in vitro
oslobaanja lijeka da je hidroksipropilmetilceluloza dobar polimer za sistemsku isporuku
gentamicina nazalnim putem. Uspjena nazalna isporuka drugih antibiotika kao to su
vankomicin i tobramicin sa hitozanom je takoe uoena. Pokazano je da prisustvo soli hitozana
usporava oslobaanje vankomicin hidrohlorida na pH 5.5 i pH 7.4, ime se garantuje produeno
oslobaanje u kiselom i baznom pH lijeka u nazalnoj upljini. Studije koje ukljuuju nazalnu
isporuku ciprofloksacin hidrohlorida korienjem hidroksipropilmetilceluloze (HPMC),
hidroksietilceluloze (HEC), i metilceluloze (MC) su pokazale da bioraspoloivost ciprofloksacin
gel formulacija pripremljenih sa HPMC gotovo identina onoj koja se primjenjuje oralnim putem,
ali bioraspoloivosti HEC i MC su bile nie nego kod oralnih preparata. Meutim, ukljuivanje
1% (w/w) Tween 80 je rezultiralo znaajnim poboljanjem u bioraspoloivosti ciprofloksacina u
poreenju sa oralnom primjenom. Prisustvo Tween 80 u formulaciji je mogue olakalo
oslobaanje i difuziju antibiotika kroz celulozne matrice.
Iako je veoma interesantno primjeniti antibiotike nazalnim putem, upotreba mukoadheziva
povlai za sobom razna bezbjedonosna pitanja zbog produenog vremena zadravanja lijekpolimera u nazalnoj sluzokoi, to moe dovesti do superinfekcije to je dokazano za
gastrointestinalnu sluzokou. Kada se upotrebe antibiotivi irokog spektra dejstva poveano
kontaktno vrijeme moe naruiti normalnu nazalnu mikrobioloku floru. Ovo moe dovesti do
superinfekcija kao to je dokazano u gastrointestinalnoj mukozi. Ovo treba uzeti u obzir kada se
vri odabir antibiotika koji se isporuuju nazalno korienjem mukoadheziva.
4.3. Makromolekuli
4.3.1. Vakcine i DNK
Nazalna vakcinacija je jo jedna interesantna mogunost koja eka da bude istraena. Patogena
infekcija u takvim stanjima bolesti kao to su influenza, pertusis, meningitis, boginje, itd. se
pojavljuje prvenstveno kao rezultat dobijanja pristupa tijelu petogena putem kontakta sa
sluzokoom. Zbog toga su ove bolesti idealni kandidati gdje se moe primjeniti nazalna
vakcinacija jer neutralie antitijela i specifini elijski odgovori na onim mjestima gdje se moe
odigrati ulazak patogena. Za razliku od humanog sistemskog imuniteta, koji slabi godinama,
lokalni imunitet pridruen sluznicama eksperimentalnih ivotinja ne opada sa godinama. Osim
to je nos prva taka kontakta sa inhaliranim patogenima, bogata je limfoidnim tkivom,
specifino nazalno pridrueno limfno tkivo. Put primjene je jednostavan, jeftin i moe piti
primjenjen na irokoj populaciji. Eliminie upotrebu igala i takvih rizika od infrkcija ( naroito u
siromanim zemljama) kao to su hepatitis B,HIV itd. Postoji relativno velika povrina na koju se

moe odvijati resorpcija antigenog materijala. Mukozna imunizacija moe biti bezbjednija i
uspjenija kod mlae djece u prisustvu majinih antitijela to je demonstrirano visokom
efektivnou ive polio vakcine kada se daje na roenju.
Vie puta je pokazano da sistemski i mukozni sistem mogu biti indukovani nakon nazalne
vakcinacije ivotinja i ovjeka. Nedavno je u pregledu lanka Lemoine-a i saradnika sumirana
vakcinacija korienjem nazalno primjenjenih mikroestica. U studijama citiraju, da su izazvani
razliiti nivoi imunih odgovora. Vila et al. su prouavali nazalnu imunizaciju toksioidom tetanusa
nakon inkapsulacije i primjene u obliku PEG-obloenih nanosfera polimlene kiseline, hitozanobloenih polimlena-glikolna kiselina nanosfera i hitozan nanosfera. Zapazili su da PEGobloene nanosfere uzrokuju vee nivoe toksoida tetanusa u krvi u poreenju sa hitozanobloenim nanosferama. s druge strane, dobijeni su visoki IgG titri 6 mjeseci nakon primjene
hitozanskih nanosfera. Westerink et al. su istraili imunizaciju pomou formulacije toksoida
tetanusa sa pluronic F 127, hitozan ili hitozana/pluronic F 127 i pokazali da je kombinacija
hitozana i pluronic F 127 bolja od oba polimera kada se primjene pojedinano. Glavna prednost
adjuvanasa kao to je hitozan obuhvata njegovu nisku toksinost, osjetljivost na biodegradaciju,
mukoadhezivna svojstva i kapacitet unapreenja penetracije lijeka kroz mukozne barijere. Vrsta
formulacije hitozana koja je koriena (rastvor ili prah) za nazalnu primjenu antigena moe
uticati na efikasnost imunog odgovora i mogue permeaciju antigena kroz nazalnu sluzokou.
Sposobnost niskomolekularnog hitozana da aktivira dugotrajni humoralni i mukozni imuni
odgovor je takoe vana prednost. Dokazano je da hitozan znaajno pojaava imuni odgovor
nazalno primjenih vakcina (npr. vakcine protiv influence, pertusisa i difterije) izazivanjem
srumskog IgG odgovora slinog nivoima sekretornog IgA i vei od onoga koji je izazvan
parenteralnom primjenom vakcine. U drugoj studiji, hitozan je pokazao znaajan pozitivni uticaj
na imuni odgovor dobijen kod mieva nakon nazalne primjene vakcine protiv influence. Slino su
dobijeni vrlo obeavajui rezultati I faze klinikih ispitivanja vakcine protiv influence. Hitozan je
takoe poveao titar IgG nakon primjene vakcine protiv difterije. U sloenoj studji koja je
ukljuila 25 volontera prethodno vakcinisanih protiv difterije je pokazano da formulacija sa
hitozanom bolja od ne-hitozanske formulacija u izazivanju neutralizacije nivoa antitijela.
Pozitivnom efektu hitozana je pripisano da poveava vrijeme zadravanja i otvara epitelne tijesne
veze u nazalnom epitelu.
Uprkos uspjehu koji je do sada postignut u vezi sa nazalnom isporukom antigena sa
mukoadhezivima, Alpar et al. su istakli injenicu da postizanje zatitnih imunih odgovora nakon
nazalne imunizacije nije manje vano od toga sa formulacijama koje su istovremeno bezbjedne i
komercijalno isplative. Park et al. su dokazali da upotreba in situ gelirajuih i mukoadhezivnih
polimernih vehikuluma (poloksameri, polikarbofil ili polietilenoksid) moe efektivno i bezbjedno
poboljati nazalnu retenciju i apsorpciju plazmida DNK. Najinteresantniji aspekt studije je da
brzina i obim nazalne apsorpcije moe biti kontrolisan izborom mukoadhezivnih polimera i
njihovog sadraja.

4.3.2. Proteini
Zbog velike molekulske mase proteina, brzog mukocilijarnog klirensa i enzimske degradacije
javlja se niska apsorpcija ovih jedinjenja. Smatra se da neki mukoadhezivni polimeri produavaju
vrijeme zadravanja i poboljavaju preuzimanje velikih molekula kroz nazalnu mukozu. Vrlo
esto se neproteinska jedinjenja velike molekulske mase, koriste kao surogati u ispitivanju
mukoadhezivnosti za nazalnu primjenu proteina. Takve studije su dale korisne informacije u vezi
nazalne isporuke proteina sa mukoadhezivima. Garcia et al. su pokazali da inkorporacija
cijanokobalamina u mikrokristalnu celulozu, mikrosfere dekstrana, i krospovidon rezultiraju
znaajnim poboljanjem bioraspoloivosti cijanokobalamina u odnosu na jednostavne nazalne
rastvore kod zeeva. U drugoj studiji, Hamman et al. su ispitivali efekte stepena kvaternizacije
mukoadhezivnog N-trimetil hitozan hlorida (TMC) na poboljanje nazalne apsorpcije 14Cmanitola kod zeeva. Koadministracija TMC polimera vodi ka pojaanoj apsorpciji 14Cmanitola u nazalnom putu primjene kod pacova i u pH 6.2 i 7.4. Meutim stepen kvaternerizacije
TMC-a igra znaajnu ulogu u svojstvima ovog polimera da povea apsorpciju, pogotovo u pH
7.4. Prema autorima gustina naelektrisanja na TMC molekula treba da dostigne graninu
vrijednost da bi izazvao znaajne interakcije da bi se otvorile tijesne veze izmeu susjednih
epitelnih elija da bis e poveao paracelularni transport u neutralnoj sredini. Za odabir odreenog
tipa matriksa za nazalnu isporuku proteina, Witschi et al. su pokazali (koristei BSA i in vitro
model elijske kulture) da Carbopol gel i mikroestice hitozana mogu da se koriste za isporuku
proteina.
Insulin je jedan od najire prouavanih proteina u vezi sa nazalnom isporukom pomou
mukoadheziva. Strategije koje su usvojene za optimizaciju upotrebe mukoadheziva za nazalnu
isporuku insulina ukljuuju pripremu formulacija u vidu mikro- ili nanosfera, inkorporaciju
inhensera apsorpcije i kombinaciju razliitih polimera. Dyer et al. su dokazali da za hitozan,
najefektivnija formulacija za nazalnu apsorpciju insulina jeste hitozan sistem isporuke u obliku
praha, za koji je utvreno da je bolji od nanoestica hitozana i formulacija rastvora hitozana.
Prema studiji, nanoestice nisu poboljale efekat pojaavanja apsorpsije hitozana. Meutim
nazalna primjena mukoadhezivnog skrobnih mikrosfera je pokazala da sinergistiki poveava
efekat inhensera apsorpcije ( to funkcionie zbog interakcije sa lipidnom barijerom) na
permeaciju insulina kroz nazalnu sluzokou u ovce. Sinergija je pripisana poveanom vremenu
zadravanja lijeka, to inhenserima obezbjeuje dovoljno vremena da djeluju na membrane
epitela. Upotrebom razliitih proporcija raznih mukoadheziva, Callens i Remon su prijevili da
nakon nazalne primjene insulina formulisanog sa votanim kukuruznim skrobom suenim u
bubnju (DDWM) ili maltodekstrina i Carbopol 974P, najvia apsolutna bioraspoloivost koj je
dostignuta je 14.4% za smjeu koja se sastoji od DDWM/Carbopol 974P 90/10. Studija je kao
kritine parametre, koji zahtjevaju optimizaciju prije primjene ovih polimera za nazalnu isporuku
insulina, identifikovala punjenje ljekovite supstance i liofilizaiciju.
Razlike u nazalnoj bioraspoloivosti izmeu razliitih nosaa je mogue objasniti razlikama u
GV (modul skladitenja, elastinost) i GU (modul gubitaka, viskoznost) vrijednosti. Formulacije

koje daju najveu bioraspoloivost obezbjeuju takoe i najvie GV i GU vrijednosti. Kada se

insulin pripremljen sa ovim polimerima primjeni na zeevima jednom dnevno tokom nedelju
dana, uoava se dramatino smanjenje bioraspoloivosti insulina. Ovo se dogaa zbog velike
gustine bioadhezivnih prakova u nazalnom mukusu, koji su formirali fiziku barijeru koja
ograniava permeaciju insulina. Koristei hipoglikemiju kao terapijski indeks, Wang et al. su
pokazali da intranazalna primjena insulina sa aminovanim elatinom znaajno poveava
hipoglikemiju u poreenju sa intranazalnom primjenom insulina u fosfatno puferizovanom
fiziolokom rastvoru. Ovo pokazuje da aminovani elatin efikasno poboljeva nazalnu apsorpciju
insulina. U povezanoj studiji je pokazano da je efekat sniavanja nivoa glukoze u krvi
formulacije glukagona u obliku praka za nazalnu primjenu sa mikrokristalnom celulozom imao
prednost nad tenim formulacijama zbog vee stabilnosti, smanjene iritaicije i boljeg
dispergovanja. Uoena je znaajnost elatinskih mikrosfera, mikrokristalne celuloze, hitozana,
paloksamera 407 (Pluronic F-12) za sistemsku isporuku kalcitonina, leuprolida, atrijalnog
natriuretikog faktora, desmopresina i tetrakosaktida (ACTH1-24) u odnosu na nazalnu upotrebu.
5. Polimeri nove generacije koji se koriste za nazalnu isporuku lijeka i karakterizacija NDD
proizvoda
5.1. Nova generacija mukoadheziva za nazalnu primjenu
Prvobitno istraivanje nazalne mukoadhezije je ukljuivalo polimere proizvedene u druge svrhe u
farmaceutskoj i prehrambenoj industriji. Kao to je pokazano u tabeli 2, nekoliko razliitih vrsta
polimera je korieno za isporuku razliitih tipova/klasa ljekova. U veini sluajeva su dobijeni
veoma ohrabrujui rezultati, u toj mjeri u kojoj se mogu razviti proizvodi namjenjeni tritu. U
veini drugih sluajeva dobijeni su marginalni ili nikakvi rezultati. Dalja ispitivanja uzroka
neuspjeha su ukazala na probleme kao to su (1) isporuka iz ureaja i deponovanje u
odfovarajuem regionu nazalne upljine (2) nedostatak specifinosti tkiva u odnosu na adheziju
(3) redukovano vrijeme adhezije (4) nedostatak sposobnosti pojaavanja permeacije, (5)
interakcija izmeu lijeka i polimera koja dovodi do smanjenja oslobaanja lijeka iz doznog
oblika, poveana nestabilnost lijeka, itd. , i (6) toksinost koju izaziva polimer. Napori da se
prevaziu ovakvi problemi su naveli istraivae da razviju nove polimere, takozvane
mukoadhezive druge generacije, od kojih su mongi razvijeni i tetirani za oralnu isporuku lijeka.
Iako je mehanizam adhezije isti i u nazalnim oblastima kao i u oblatima gastrointestinalnog
trakta, funkcionalnost polimera vodi do vee specifinosti za odreeno tkivo/organ.
Najjednostavnija formulacija za nazalnu isporuku je nesumnjivo jednostavan rastvor lijeka i
odgovarajueg polimera. Mukoadhezivni polimerni rastvori su esto viskozni i teko ih je
primjeniti intranazalno. Trenutno pogodni sistemi nisu lako dostupni. Pored toga ulaz energije
koji zahtjeva od takvih ureaja da disperguju viskozne rastvore u kapi za nos je ogroman. Ova
energija e dovesti do termalne i .. degradacije mnogih ljekova naroito proteina i drugih
biofarmaceutika. Prepoznavanje ovog problema dovodi do razvoja nove klase mukoadhezivnih
polimera i testiranja nekih od postojeih polimera koji su ili osjetljivi na promjenu pH ili

teramalno osjetljivi u NDD. Rastvori ovih polimera pokazuju nisku gustinu pod uslovima
okruenja ali stvaraju gel nakon nazalne primjene kao rezultat promjene temperature ili pH u
okviru lokalne nazalne sredine. Nakamura et al. su objavili veoma ohrabrujue rezultate sa
bioadhezivnim kalemljenim kopolimerima polimetakrilne kiseline i polietilenglikola u vidu
prakastog sistema isporuke budesonida kod zeeva. Priroda polimera obezbjeuje da bubre na
neutralnoj ili osnovnoj pH i da se skupljaju u kiseloj sredini, odgovarjui deproteinaciji i
proteinaciji karboksilnih funkcionalnih grupa. Prijevljeno je da nakon nazalne primjene, nivo
budesonida u plazmi je prilino produen, u viku od 8 h sa Tmax od 45 min. Hitozan-4-tio-butilamidin, hitozan tioglikolna kiselina i cisteamin konjugati karboksimetilceluloze i polikarbofil su
neki od novih generacija polimera koji su pH senzitivni. Iako su ovi konkretni polimeri primarno
ispitivani za oralnu isporuku lijeka, opseg pH (pH 5-5.5) u kom su geliranje i mukoadhezija
optimalni je unutar fiziolokog opsega pH (pH 5-6.5) nazalne mukoze, zbog toga treba da daju
pozitivne rezultate kada se primjenjuju za nazalnu isporuku lijeka.
Park et al. su objavili uspjenu isporuku plazmida DNK upotrebom termo-osjetljivih polimera,
poloksamer u kombinaciji sa bioadhezivnim polimerima polikarbofilom ili polietilen oksidom.
Oba polimera sniavaju temperaturu geliranja poloksamera, nagovjetavajui da bi se moglo
manipulisati sa ovom temperaturom geliranja da bi se pojavila u temperaturnom opsegu koji
postoji u nazalnoj mukozi. Formulacija koja sadri polikarbofil i poloksamer je najbolja i
omoguava 11-struki u apsorbovanoj DNK u poreenju sa fiziolokim rastvorom. U drugoj
studiji polimeri koji reaguju na promjenu temperature su korieni za uspjeno pojaavanje
rektalne apsorpcije acetaminofena. Poslednja decenija je svjedoila poveanju broja prirodnih i
sintetskih polimera koji su modifikovani da bi se poveala njihova mukoadhezija ili svojstvo
pojaavanja permeacije. Neki od ovih polimera, ukljuujui hitozan, elatin, alginat i poliakrilne
kiseline. Jo jedan aspekt bioadhezije u nastajanju je nazvan citoadhezija i podrazumjeva direktnu
adheziju materijala na epitelnu povrinu elije. Lektini su prirodni glikoproteini koji imaju
sposobnost da nespecifino adheriraju za epitelne elije i bivaju internalizovani od strane ovih
elija. iako postoji mali broj nazalnih studija koje koriste lektine, oni imaju dobar potencijal za
upotrebu u nazalnoj isporuci ljekova, naroito gdje je interanalizacija inkapsuliranog lijeka u
nanoesticama od velikog znaaja kao to je isporuka DNK. Razlog za brigu je taj to lektini
mogu izazvati toksinost to je objavljeno za lektine koji su dobijeni iz Ricinus communis,
Phaseolus vulgaris, Lycopersicon esculentum i Canavalia ensiformis.
5.2. Karakterizacija polimera za nazalnu isporuku lijeka
Bioadhezivni polimeri namijenjeni za nazalnu isporuku lijeka moraju biti temeljno okarakterisni
prije upotrebe da bi se izbjegao neuspjeh proizvoda bilo zbog nedostatka oekivanih performansi
ili toksinosti. Karakterizacija proizvoda mora uzeti u obzir (1) odreenu bolest koja treba da se
trtira (2) oekivanu uestalost primjene (3) koliinu formulacije po primjenjenoj dozi (4)
toksinost nakon akutne, subakutne i hronine primjene u zavisnosti od sluaja (5) vrijeme
zadravanja nakon jedne i/ili ponovljene primjene, (6) in vivo oslobaanje lijeka nakon 1 i/ili
nekoliko primjena lijeka ako je pogodno i (7) lijek-polimer interakciju. Nekoliko in vitro metoda

je korieno da bi se opisala mukoadhezivna svojstva polimera. Sve in vitro metode imaju jedan
ili vie nedostataka i stoga je nemogue ekstrapolirati bilo koji od ovih in vitro rezultata na in
vivo uslove.
Razvijen je sistem baziran na modifikaciji rotirajue koarice iz USP XXII, rotirajue ae da bi
se ispitalo in vitro oslobaanje lijeka iz mikrosfera za nazalnu administraciju. Ova modifikacija
se sastojala u privrivanju obrnute aluminijumske ae za polikarbonatni dra ae fiksiran na
elinu ipku. Unutranje dimenzije ae su 3.6 cm (dijametar) i 1.5 cm (dubina). Prakovi su
izmjereni na membranskom filteru od polietilensulfona sa porama od 0.45 m i vrsto vezanom
izmeu aluminijumskog prstenastog draa filtera i ae sa zglobovima (klijetima, spojnicama).
Dva lijeba sa strane svakog pojedinano draa filtera naspram filtera predstavljaju otvore koji
omoguavaju potpuni kontakt izmeu medijuma koji se proputa i filtera. Modifikacija rotirajue
korpice oficinalne u USP predstavlja pokuaj da se simulira in vivo situacija gdje , u nosu, praak
nije u direktnom kontaktu sa vikom tenosti kao u eludcu. Polietilensulfonski membranski filter
razdvajanjem donorskog i akceptorskog odeljka omoguava prakovima da apsorbuju vode
onoliko koliko je dovoljno za njihovu hidrataciju bez imanja u vidu dodatne barijere za
oslobaanje lijeka.(?) Ova injenica je dokazana brzim oslobaanjem apomorfina iz liofilizirane
smjee laktoze. Jedini limitirajui faktori su oslobaanje lijeka iz i difuzij kroz gel u osloboeni
medijum sa dostupne povrine. Kod ostalih aparata koji se koriste za prouavanje in vitro stepena
oslobaanja iz mikrokapsula za nazalnu primjenu kao to je metoda sa lopaticom i aa sa
magnetnom mjealicom, postoje ogranienja gdje se mikrokapsule poinju direktno rastvarati u
viku medijuma za oslobaanje. Ovo ne odgovara in vivo situaciji sa kojom se susreu
mikrokapsule nakon nazalen ili bukalne primjene. U ovom sistemu je zapaen pravac u kome
punjenje lijeka utie na stepen oslobaanja in vitro kao i in vivo ali u razliitom obimu. Brojne
metode/modeli za karakterizaciju toksikolokih profila nazalne isporuke lijeka su opisani. In vitro
modeli, naroito oni zasnovani na tkivima ili elijama humanog porijekla su veoma interesantni
budui da se rezultati vie odnose na humane sizuacije in vivo u poreenju sa studijama
baziranim na tkivima drugih ivotinja. Ovo je naroito znaajno kada razmatramo (1)
metaboliku aktivaciju nazalno primjenjenih jedinjenja do potencijalno toksinih metabolita (2)
ciliotoksinost nekih jedinjenja koja moe ukljuivati fosforilaciju specifinih proteina, (3)
potencijalni nazalni iritansi koji mogu izazvati oslobaanje autakoida. Kada se koriste in vitro
humani markeri toksinosti elijske povrede mogu biti identifikovani i procjenjeni protiv in vivo
humanih podataka koristei standardizovane citoloke,biohemijse, imunoloke i molekularno
bioloke pristupe. Neki od specifinih proteina ili izoformi ukljuenih u kaskadnim dogaajima
koji dovode do toksinosti su zavisni od vrste. Ove in vitro studije ni na koji nain ne zamjenjuju
in vivo studije na ivotinjama, i eventualno ovjeku. Efekti viestruke primjene na vrijeme
zadravanja i oslobaanje lijeka su razumljiviji u in vivo eksperimentanom okruenju. Interakcija
izmeu lijeka i mukoadhezivnog polimera moe smanjiti apsorpciju lijeka, kao to je bio sluaj
izmeu ciprofloksacina i kalcijum polikarbofila.

Postoje neki mukoadhezivni polimeri koji su sposobni da se odupru MCC sa poluivotom

klirensa veoma dugog trajanja. primjena takvih polimera u razvoju proizvoda moe potencijalno
da rezultira primjenom proizvoda jednom dnevno umjesto 2-4 puta dnevno. U ovom sluaju e
kontinuirano oslobaanje (kontrolisano oslobaanje) biti postignuto i to je trenutno tehniki
mogue. Meutim, takav proizvod, koji usporava MCC tako dugo vremena, moe dovesti do
lokalne inflamacije ili infekcije nakon nekoliko puta primjene. Veoma je preporuljivo da se
razliiti toksikoloki scenariji ispitaju u zavisnosti od namjene proizvoda. Osim izbora
formulacije za proizvod sa kontrolisanim oslobaanjem potrebno je mnogo vie toga uzeti u
obzir. U stvari, samo trenutno i kontrolisano oslobaanje (samo nekoliko sati) treba primjenjivati
nazalno. Nepotrebna interferencija sa MCC treba da se izbjegne.
6. Mogunosti nazalne isporuke lijeka
6.1. Mukoadhezija kao brzi industrijski razvoj proizvoda
Prednosti nazalne primjene lijeka u poreenju sa oralnim ili parenteralnim putem je bio opisan u
odeljku tri. Korienje ovih jedinstvenih prednosti moe dovesti do ubrzanog razvoja proizvoda.
Ovo je dokazano kako poveanjem broja ljekova koji se primjenjuju nazalno tako i kompanijama
koje su ili potpuno specijalizovane za nazalnu isporuku lijeka ili imaju snano prisustvo u
ispitivanjima nazalne isporuke lijeka.
Mogunost poveane apsorpcije lijeka e omoguiti proizvodni razvoj nazalnih peptida i malih
proteina, dok ovo nee biti mogue sa oralnim putem primjene i eliminisae upotrebu injekcija,
sa njihovim iroko objavljenim ogranienjima. Poveana apsorpcija (zahvaljujui visokoj
epitelnoj poroznosti/permeabilnosti) zajedno sa niskom enzimskom aktivnou e djelovati
sinergistiki prema poveanju apsorpcije lijeka. Kontrolisano oslobaanje se takoe moe postii
nakon nazalne primjene. Brojn i polimeri korieni u nazalnoj mukoadheziji su temeljno testirani
kod ljudi za druge primjene i veina ve ima GRAS (Generally Regarded As Safe- generalno se
smatra bezbjednim) status. Iako ovo ne iskljuuje potrebu sprovoenje lokalnih nazalnih
toksikolokih studija, znaajno smanjuje trokove razvoja proizvoda tako to ovaj put primjene
ini atraktivnim za industrijske rukovodioce. Osim irenja plasmana proizvoda, to je ekonomski
nain upravljanja ivotnim ciklusom. Pretvaranje starog lijeka prethodno primjenjivanog
parenteralno u nazalni proizvod nee samo proiriti/produiti patentni poloaj ve e takoe
smanjiti trokove robe i poveati komplijansu pacijenata. Kratka putanja razvoja proizvoda i
mnotvo bolesti kod kojih se moe primjeniti nazalna isporuka lijeka su druge prednosti koje
treba pomenuti. Dvojna strategija smanjenja vremena razvoja proizvoda primjenom postojeih
ekscipijenasa za nazalnu isporuku lijeka je uspjeno primjenjena u razvoju proizvoda kao to je
Rhinocort.
7. Razmatranja bezbjednosti
Pojaanje apsorpcije i toksinost su kljuni ishodi u ispitivanju i dizajnu efikasne i sigurne
formulacije lijeka za nazalnu primjenu. Sa farmakokinetike take gledita, postizanje

produenog oslobaanja za nekoliko sati je poeljno. Meutim, toksinost ekscipijenasa bi se

mogla pogorati zbog produenog kontakta sa nazalnom mukozom. U idealnom sluaju,
mukoadhezivni polimeri i drugi ekscipijensi moraju biti uklonjeni iz nazalne mukoze u toku
nekoliko sati kako ne bi naruili mukocilijarni sistem. Mnogi mukoadhezivi djeluju tako da se
suprotstavljaju mukocilijarnom transportnom sistemu putem produavanja intranazalnog polimerlijek vremena zadravanja. U zavisnosti od unutranjih osobina odreenog polimera i punjenja
lijeka u njemu, to moe rezultirati veom toksinou u poreenju sa jednostavnim nazalnim
rastvorima ili aerosolima. Glavni toksikoloki ciljevi za nazalno primjenjene ljekove ukljuuju
lokalnu iritaciju/oteenje tkiva, epitelnu/subepitelnu toksinost i ciliotoksinost. Nadalje,
relativno nizak promet sluzi nazalen mukoze u poreenju sa gastrointestinalnom mukozom,
produena mukoadhezija moe rezultirati u plodno okruenje za utvrivanje oportunistikih
infekcija respiratornog trakta.
Prilikom razvoja mukoadhezivnih ljekovitih proizvoda za nazalnu primjenu, primjereno je
procijeniti dejstvo i lijeka i ekscipijenasa na ova ciljna mjesta.(ciljeve. mete) Meu svim
mukoadhezivima koji se koriste za nazalnu isporuku lijeka, nijedan nije proao kroz opsene
studije mukozne i mukocilijarne toksinosti kao hitozani. Da bi se ispitala bezbjednost trimetil
hitozana nakon nazalne primjene, Thanou et al. su istraili citotoksine i ciliotoksine efekte
hitozana razliitog stepena supstitucije (20, 40 i 60%) korienjem CaCO 2 i modela pilee trahee.
Znaajna oteenja elijske membrane ne mogu biti otkrivena na CaCO 2 elijama tretiranim Ntrimetil hitozano, dok je naeno da je dejstvo na CBF beznaajno. poredbene studije sa isjecima
humanog nazalnog tkiva i humanim volonterima su takoe pokazale bezbjednost ove klase
mukoadheziva. Za ex vivo studije, opseg hitozana sa razliitim molekularnim teinama je bio
primjenjen na svjee amputiranim nosnim koljkama, i njihov uticaj na stepen transporta sluzi je
zabiljeen. Vea molekulska masa polimera i primjena veih zapremina dovodi do due inhibicije
stepena transporta mukusa. Prolazni inhibitorni efekat na stepen transporta mukusa koljke u vezi
sa zapreminom primjenjenog rastvora hitozana i molekulska masa hitozana su testirani. In vivo
studija koja je ukljuivala skrining efekta hitozan glutamata na vrijeme klirensa saharina, je
pokazala da primjena jednom dnevno 0.25% rastvora hitozana u toku sedam dana nema efekta ni
na klirens saharina ni na nazalnu histologiju to je ispitano svjetlosnom mikroskopijom.
Upotrebom in vitro sistem humane nazalne elijske kulture prikazujui prethodno validiranu in
vitro ciliogenezu, ispitan je efekat Carbopol-a 971P i karboksimetil celuloze na frekvenciju
cilijarnog treperenja (pokreta mukocilijarnog klirensa). I Carbopol 971P i karboksimetilceluloza
su izazvali samo blagu do umjerenu inhibiciju cilija, koja je bila zavisna od koncentracije i
djelimino reverzibilna nakon uklanjanja polimera. Formulacije nisu imale znaajan tetni efekat
na subakutnu intranazalnu primjenu u zeeva in vivo. Meutim blaga do umjerena inflamacija
nazalne mukoze je primjeena. Za razliku od karboksimetilceluloze, Carbopol 971P izaziva teku
upalu, mada nez nekroze, skvamozne metaplazije ili cilijarne degeneracije. Koristei nazalnu
mukozu zeeva i sluz od pueva, Callens et al. su dokazali da mukoadhezivne formulacije
pripremljene sa votanim kukuruznim skrobom suenim u bubnju i Carbopol 974P(90/10) ne

izazivaju veliku tetu na nazalnoj sluzokoi. Dvadesetetiri asa nakon primjene na zeevima
oslobaanje marker molekula (LDH, itd.) je bilo uporedivo sa negativnom kontrolom. U drugoj
studiji, pokazano je da se ovi ekscipijensi dobro podnose. Iako izazivaju veu produkciju sluzi
kod pueva, nije bilo dodatnih uticaja na tjelesnu masu, hidtopatologiju ili oslobaanje proteina.
Usvajajui in vitro pristup korienjem komore i isjeene nazalne mukoze svinje, Osth et al. su
takoe pokazali da Carbopol 934 nije uticao na vijabilnost mukoze i da su stepen i profil
pojavljivanja ispitivanih jedinjenja na strani prijemnika bili nezavisni bilo da se supstanca
oslobaa iz nemodifikovanog gela ili iz nemodifikovanog rastvora.
S obzirom na podatke o nazalnoj toksinosti koji su dostupni u literaturi i efikasnosti kao
nazalnih mukoadheziva, hitozani i neki derivati celuloze su se pokazali veoma obeavajuim za
razvoj nazalnih ljekovitih proizvoda. Drugi mukoadhezivi mogu takoe biti veoma korisni ;
meutim neophodno je vie studija, naroito ispitivanja o efektima ekscipijenasa na frekvenciju
cilijarnog trperenja i/ili mukocilijarni transportni sistem. ovo je veoma bitno jer se koncept
mukoadhezije protivi osnovnom fiziolokom sistemu (mukocilijarni klirens) koji titi respiratorni
sistem od bakterija, virusa i tetnih materija.
8.Zakljuak
Postoji mnogo uzbudljivih istraivanja na polu nazalne isporuke lijeka ukljuujui mukoadheziju.
Noviji proizvodi na tritu zasnovani na postojeim polimerima su u porastu, dok se novi
polimeri i ureaji za primjenu jo uvijek razvijaju. Postoji mnogo osnova za optimizam u vezi sa
dobrobitima (prednostima) koje se mogu izvesti iz vie fundamentalnog istraivanja i primjene
dovodei do boljeg razumijevanja predmeta i eventualno vie proizvoda na tritu. taka opreza
e uvijek biti bezbjednosni aspekti nazalnih proizvoda, iako su nedavna deavanja u in vitro i in
vivo modelima veliki podstrek za ubrzavanje klinikih ispitivanja i evntualnih proizvoda za
trite.