Prof.dr.sc.

Josip Luka

KLINIKA IMUNOLOGIJA
Nastavno pomagalo za studente Stomatolokog fakulteta Sveuilita u Zagrebu

E-knjiga ISBN: 953-96287-7-6

http://www.sfzg.hr/files/user/isamija/Klinicka_imunologija_skripta.doc

Zagreb, Stomatoloki fakultet, 2004.

J. Luka

Klinika imunologija

Odlukom Znanstveno-nastavnog vijea Stomatolokog fakulteta Sveuilita u Zagrebu

br. 03-PA-27-13 od 15. srpnja 2004, donesenom na njegovoj X. sjednici odranoj 14. srpnja
2004, odobreno je tiskanje nastavnog pomagala za studente Stomatolokog fakulteta
Sveuilita u Zagrebu

Recenzentica: prof.dr.sc. Marinka Mravak-Stipeti

Grafiki prilozi: dr. Anelko Vidovi

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

SADRAJ
1.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
3.
3.1.
3.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.3.
4.
4.1.
4.2.
4.3.
5.
5.1.
5.2.
5.3.
6.
7.
7.1.
7.2.
8.
9.
9.1.
9.2.
10.
10.1.
10.2.
10.3.
10.4.
11.
11.1.
11.2.
11.3.
12.
12.1.
12.2.
12.3.
13.
14.
15.
16.

UVOD ....................................... ................................................................

ORGANIZACIJA IMUNOLOKOG SUSTAVA ....................................
Limfni organi i tkiva ........................................ .........................................
Stanice ........................................................................................................
Topljivi posrednici imunosti ......................................................................
PRIROENA (NESPECIFINA) IMUNOST ..........................................
Lokalna priroena imunost ........................................................................
Sustavna priroena imunost .......................................................................
Stanina priroena imunost .......................................................................
Humoralna priroena imunost ...................................................................
Migracija limfatikih stanica i upala .........................................................
STEENA (SPECIFINA) IMUNOST ...................................................
Receptori limfocita B za antigene imunoglobulini .................................
Receptori limfocita T za antigene ..............................................................
Suradnja stanica u imunolokoj reakciji aktiviranje limfocita B i T
IMUNOLOKI ODGOVOR ....................................................................
Humoralni imunoloki odgovor .................................................................
Celularni imunoloki odgovor ...................................................................
Regulacija i kontrola imunolokog odgovora ............................................
IMUNOLOKA TOLERANCIJA
AUTOIMUNOST ......................................................................................
Autoimune bolesti ......................................................................................
Oralne manifestacije autoimunih bolesti ...................................................
PREOSJETLJIVOSTI ................................................................................
IMUNODEFICIJENCIJE ..........................................................................
Primarne imunodeficijencije ......................................................................
Sekundarne imunodeficijencije ..................................................................
IMUNOST NA VIRUSE, BAKTERIJE, GLJIVICE I NAMETNIKE ......
Protuvirusna imunost .................................................................................
Protubakterijska imunost ...........................................................................
Protugljivina imunost ..............................................................................
Protuparazitna imunost ..............................................................................
LIMFNO TKIVO USNE UPLJINE I SLINA ..........................................
Limfno tkivo usne upljine ........................................................................
Slina ...........................................................................................................
Sulkusna tekuina ......................................................................................
IMUNOLOGIJA INFEKCIJA USNE UPLJINE .....................................
Kandidijaza ................................................................................................
Infekcije virusom herpes simpleks .............................................................
Imunologija sindroma steene imunodeficijencije (AIDS) ........................
IMUNOLOGIJA ZUBNOG PLAKA ........................................................
IMUNOLOGIJA KARIJESA ....................................................................
IMUNOLOGIJA PARODONTNE BOLESTI ...........................................
IMUNOLOGIJA PULPE I PERIAPEKSNIH TKIVA ..............................
www.belimantil.info

4
6
7
9
16
20
20
21
21
22
23
28
28
31
32
35
35
35
37
39
41
41
43
46
50
50
53
55
55
56
58
58
61
61
62
63
65
65
66
66
71
73
75
77
2

J. Luka

17.
18.
19.
19.1
19.2
19.3
19.4
20.
20.1.
20.2.
20.3.
21
22
23

Klinika imunologija

TRANSPLANTACIJSKA IMUNOLOGIJA .............................................

IMUNOLOGIJA ZLOUDNIH TUMORA ............................................
MANUPULIRANJE IMUNOLOKIM SUSTAVOM - IMUNOLOKA
TERAPIJA .................................................................................................
Imunostimulacija ........................................................................................
Imunosupresija ...........................................................................................
Imunomodulacija u upali ...........................................................................
Imunoterapija tumora .................................................................................
LABORATORIJSKA IMUNOLOGIJA ....................................................
Laboratorijske imunoloke metode ............................................................
Metoda proizvodnja monoklonskih antitijela ............................................
Molekulskogenetske metode u imunologiji ...............................................
LITERATURA ..........................................................................................
DODATNO NASTAVNO TIVO ............................................................
KAZALO ...................................................................................................

www.belimantil.info

79
84
86
86
87
88
88
90
90
93
93
95
96
97

J. Luka

1.

Klinika imunologija

UVOD

Imunologija je znanost koja se bavi otpornou organizma na tetne utjecaje okoline

(immunitas (lat.) = otpornost). Dugo se vremena razvijala samo povezana s mikrobiologijom, s
namjerom da neutralizira djelovanje patogenih mikroorganizama, pa su se i teorije o postanku i
funkcijama imunolokog sustava svodile samo na prirodni probir koji je, ini se, dopustio
razvoj viih organizama iji se imunoloki sustav djelotvornije mogao opirati napadajima
mikroorganizama. Pokazalo se, meutim, da imunoloka reakcija postoji i na nepatogene
mikroorganizme, pa je uloga imunolokog sustava vjerojatno ira i mnogostrukija, premda ni
danas nije mogue jednostavno definirati fizioloku ulogu imunoloke, posebice specifine
reakcije. U prolom stoljeu poinje bri razvoj imunologije, osobito posljednja etiri
desetljea, te nove spoznaje brzo nalaze i svoju praktinu primjenu u medicini, kamo
imunologija ulazi dvama putovima: kao transplantacijska i kao tumorska imunologija. Iskustvo
da pri transplantaciji davatelj i primatelj moraju biti to sliniji, nametnulo je potrebu
istraivanja tih slinosti i razlika i razvilo novu disciplinu - imunogenetiku. Tumorska
imunologija nije imala tako uspjean razvoj, vie se temeljila na empiriji, no novije
biotehnoloke tekovine, poput produkcije monoklonskih antitijela i tehnike rekombinantne
DNA, proizvodnje rekombinantnih antitijela i njihovih fragmenata, kimernih i humaniziranih
antitijela te citokina i drugih bioloki aktivnih molekula, dale su joj nov zamah i otvorile nove
mogunosti klinike primjene kroz imunoloku dijagnostiku i imunoterapiju. Stoga danas
fizioloku ulogu imunosti vidimo u (a) obrani od infekcije, (b) obrani od tumora i (c)
odravanju antigenske i genske homeostaze organizma.
Osnove imunosti
Evolucija viestaninih organizama nametnula je i vitalnu potrebu razvoja internog
obrambenog sustava koji e ih tititi od razliitih stranih organizama. Temeljna odlika takvog
sustava je sposobnost razlikovanja strane stanice od vlastite. S porastom veliine i sloenosti
tjelesne grae, i obrambeni je sustav, da bi odgovorio svojim zadaama, postajao sve
sloenijim, osobito u kraljenjaka, u kojih je obrana od mikroorganizama postala preduvjetom
njihova opstanka. Jo jedan mogui razlog za razvoj mnogo sloenijeg obrambenog sustava
pokuava se nai i u razmjerno velikoj sklonosti tkiva kraljenjaka k zloudnim promjenama.
Kako zloudne stanice mogu iskazivati nove povrinske znaajke, dovoljno osjetljiv obrambeni
sustav sposoban uoiti fine razlike izmeu zdrave i zloudne stanice, mogao bi sudjelovati i u
nadzoru nad zloudnim promjenama. Dakle, zdrava se osoba razliitim obrambenim
mehanizmima titi od tetnih utjecaja mikroba i slinih stranih agenasa, to nazivamo
imunou.
Temelj imunoloke reakcije je prepoznavanje stranog agensa i njegovo
neutraliziranje/uklanjanje iz organizma. To se zbiva nespecifinim, tj. priroenim
i
specifinim, tj. steenim mehanizmima. Nespecifina ili priroena imunost djeluje bez
prethodnog susreta organizma sa stranim agensom i usmjerena je protiv gotovo svih antigena
to ulaze u organizam. Ona razlikuje strano od vlastitog, no ne razlikuje vrstu stranog agensa i
ne moe se pojaati izlaganjem takvom agensu. S druge strane, specifina imunost (steena,
adaptivna) razvila se kasnije i djeluje protiv tono odreenog antigena, ali tek nakon
prethodnog susreta s njim.

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

Antigeni
Ranije se antigen definirao kao molekula koja moe potaknuti limfocit B na stvaranje antitijela
(engl. ANTIbody GENerator). Danas taj izraz ima ire znaenje i oznaava svaku molekulu
koju mogu prepoznati mehanizmi steene imunosti, bez obzira jesu li posredovani limfocitima
B ili T. Molekula antitijela obino se ne vee na cijelu molekulu antigena ve, zbog svoje
specifinosti, samo na dio antigenske molekule, koji se naziva epitop. Jedna molekula antigena
moe imati, i obino ima, vie razliitih epitopa. Stoga bi bilo ispravnije govoriti o specifinosti
antitijela za odreeni epitop, a ne za cijeli antigen.

www.belimantil.info

J. Luka

2.

Klinika imunologija

Organizacija imunolokog sustava

Vjerojatno ba zbog svoje osebujne uloge, imunoloki sustav nije, poput ostalih organskih
sustava u kraljenjaka, uoblien u anatomski jasno definirani i ogranieni sustav, ve se sastoji
od limfnih organa, tkiva i cirkulirajuih sastojaka rasporeenih gotovo posvuda po tijelu.
Organi ukljueni u imunoloki sustav (Tablica 1) dijele se na primarne (sredinje) i sekundarne
(periferne). Primarni organi (timus i Fabrizijeva bursa u ptica, tj. fetalna jetra i kotana sr kao
njeni analozi u sisavaca) osiguravaju mikrookolinu u kojoj sazrijevaju matine stanice to u
fetalnom razdoblju doputuju iz umanane vree ili jetre, a nakon roenja iz kotane sri. U
timusu sazrijevaju limfociti T, a u analogu burse limfociti B, te potom naseljavaju periferne
limfne organe i limfna tkiva pridruena raznim organskim sustavima. Tu imunociti obitavaju,
meusobno surauju i djeluju, a razgranata krvna i limfna mrea omoguava njihovu nazonost
u bilo kojem dijelu tijela.
TABLICA 1. Organizacija imunolokog sustava
LIMFNI ORGANI I TKIVA

Primarni (sredinji)
Timus
Fetalna jetra, kotana sr
Sekundarni (periferni)
Slezena
Limfni vorovi
Limfna tkiva
Limfno tkivo probavnog sustava
Limfno tkivo dinog sustava
Limfno tkivo mokrano-spolnog sustava
Limfno tkivo kotane sri
Limfno tkivo seroznih upljina
Limfno tkivo jetre

STANICE

Limfatike
Limfociti T
Limfociti B
Prirodnoubilake (NK) stanice
Mijeloike
Fagociti
Granulociti
Neutrofilni
Eozinofilni
Monociti
Stanice za predoavanje antigena
Posrednike stanice
Bazofilni granulociti
Mastociti
Trombociti

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

TABLICA 1. Nastavak
TOPLJIVI POSREDNICI
IMUNOSTI

2.1.

Antitijela
Imunoglobulin G (IgG), IgA, IgM, IgD, IgE
Citokini
Interferoni
Interleukini
imbenici rasta
Ostali
Ostali
Komplement
Proteini akutne faze

LIMFNI ORGANI I TKIVA

Timus
Timus je limfoepitelni organ sastavljen od dva renja, smjeten u grudnom kou iznad srca i iza
sternuma. Pri roenju tei 15 do 20 g, naglo raste tijekom prve dvije godine ivota, potom
sporije, da bi u pubertetu dosegao teinu oko 40 g, nakon ega se poinje smanjivati i krljati
(Slika 1), no nikada posve ne nestaje. Svaki je reanj fibroznim tracima podijeljen na manje
renjeve, graene od kore i sri (Slika 2). Kora je izraenija i zauzima 85 do 90 % obujma
timusa, a ine je nezreli timusni limfociti (timociti), epitelne stanice i neto makrofaga. Sr
zauzima 10 do 15 % obujma timusa i sadri zrele limfocite koji naputaju timus i odlaze u
krvni i limfni optok. Timus je, dakle, mjesto u kojem prastanice, kreui se od kore prema sri,
sazrijevaju do zrelih limfocita T, sposobnih za specifino prepoznavanje antigena.

Slika 1. Histoloki preparat timusa odrasla

ovjeka. Limfno se tkivo (L) nadomjeta
vezivom (V) i masnim stanicama (M)

Slika 2. Presjek kroz timus ljudskog

embrija. R = renji; V = vezivni traak.

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

Fetalna jetra, kotana sr

Mjesto sazrijevanja limfocita B u ptica je Fabrizijeva bursa, a njeni analozi u sisavaca su fetalna
jetra (Slika 3) i kotana sr. Budui da uz limfocite B kotana sr sadri i limfocite T i plazma
stanice, ona je u ovjeka i vaan sekundarni limfni organ.

Slika 3. Histoloki preparat jetre ljudskog

embrija. Izmeu nakupina hepatocita (H)
vide se podruja hemopoeze (PH) s
prastanicama iz kojih sazrijevaju imunociti.
Slezena

Slika 4. Histoloki rez kroz bijelu pulpu

slezene; vidi se arteriola (A) s periarterijskim
limfnim tkivom (PALT) i folikulima (F).

Slezena
Slezena je smjetena u gornjem lijevom kvadrantu trbune upljine. Sadri dvije vrste tkiva:
crvenu i bijelu pulpu (Slika 4). Crvena se pulpa sastoji od sinusa i staninih traaka s
makrofagima, eritrocitima, trombocitima, granulocitima, limfocitima i brojnim plazmastanicama. Ovdje valja napomenuti da uz imunoloke, slezena obavlja i brojne druge funkcije,
npr. slui kao rezervoar za trombocite, eritrocite i granulocite. Tu sazrijevaju trombociti i
razaraju se eritrociti. Bijela se pulpa sastoji se od limfnog tkiva organiziranog u podruja koja
sadre limfocite T i limfocite B. Limfociti T su uglavnom smjeteni oko sredinje arteriole, a
limfociti B su organizirani u primarne
(nestimulirane) folikule s nestimuliranim
limfocitima B, te u sekundarne (stimulirane)
folikule koji uglavnom sadre pamtee i
dendritine stanice te makrofage; ove dvije
potonje vrste stanica predoavaju antigene
limfocitima B.
Limfni vorovi
Limfni su vorovi sastavni dio limfnoga sustava i
u njima se filtriraju antigeni pri prolasku
intersticijske tekuine i limfe s periferije u duktus
toracikus. Stoga su limfni vorovi strateki
grupirani na vie mjesta u organizmu - vratu,
aksili,
medijastinumu,
trbunoj
upljini,

Slika 5. Histoloka graa limfnoga vora.

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

preponama. Limfni vorovi koji tite kou smjeteni su povrinski i nazivaju se somatskima;
oni dublje smjeteni tite sluznicu dinog, probavnog i urogenitalnog sustava i nazivaju se
visceralnima. Limfni se vor sastoji od: korteksa koji uglavnom sadri limfocite B;
parakorteksa koji uglavnom sadri limfocite T i stanice za predoavanje antigena; i medule
koja sadri limfocite T i B, plazma-stanice i makrofage (Slika 5). Budui da sadri praktiki sve
vrste zrelih imunokompetentnih stanica, limfni je vor opremljen za gotovo svaku vrstu
imunolokog prepoznavanja i pokretanja imunolokog odgovora.
Limfna tkiva drugih organskih sustava
Nakupine neinkapsuliranog limfnog tkiva mogu se nai u podsluznici brojnih organskih
sustava, napose probavnog, dinog i mokrano-spolnog, te u seroznom upljinama i jetri.
Limfatike stanice mogu biti prisutne u
obliku difuznih nakupina ili, pak, u
obliku pojedinanih vorova ili
nakupina vorova. U ovjeka su takve
nakupine osobito prisutne u tonzilama,
bronhima i mokranim putovima.
Respiracijski epitel sadri dendritine
stanice
sline
Langerhansovim
stanicama koe, koje fagocitiraju,
prerauju i predoavaju antigene.
Difuzne nakupine limfnog tkiva
nalazimo u stijenci crijeva, napose u
donjem dijelu ileuma u obliku
Peyerovih ploa. Epitel iznad Peyerovih
ploa specijaliziran je za prijenos
patogena u limfno tkivo. Sadri
posebne epitelne stanice, tzv. M-stanice
Slika 6. shematski prikaz grae epitela iznad
(zbog mikro-nabora na povrini
Peyerove ploe, s M-stanicama za prijenos
okrenutoj lumenu crijeva) rasprene
antigena, u ijim se naborima nalaze imunociti
meu
enterocitima,
s
dubokim
nuni za preradu, predoavanje i reakciju na
naborima bazalnog dijela membrane,
antigene.
koji sadre limfocite Ti B, dendritine
stanice i makrofage (Slika 6).

2.2.

STANICE IMUNOLOKOG SUSTAVA

Stanice imunolokog sustava nastaju iz pluripotentnih prastanica koje sazrijevaju dvama

glavnim putovima: iz limfoidnih prekursora nastaju limfociti (limfociti T, limfociti B i
prirodnoubilake ili stanice NK), a iz mijeloikih prekursora fagociti (monociti/makrofagi,
neutrofilni i eozinofilni granulociti, stanice za predoavanje antigena) i posrednike stanice
(bazofilni granulociti, mastociti i trombociti) (Slika 7).

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

Slika 7. Stanice imunolokog sustava.

Limfociti
Dvije glavne skupine limfocita su limfociti T i B. Limfociti T
nastaju iz svojih prekursora u timusu, a limfociti B u sisavaca
sazrijevaju u fetalnoj jetri, a u odraslih jedinki u kotanoj sri.
Treu skupinu limfocita ine prirodnoubilake ili stanice NK
(engl. natural killer) koje se i funkcijski i morfoloki razlikuju
od limfocita B i T. U primarnim limfnim organima nastaju u
velikom broju (oko 109 na dan) i migriraju u krvni optok i u
periferne limfne organe i tkiva, gdje ive razliito dugo vrijeme,
katkada i vie godina, pa i cijeli ljudski vijek (Slika 8).
Slika 8. Limfocit iz
Limfociti, kao i ostale stanice, sadre brojne povrinske
razmaza ljudske periferne
molekule-biljege koji se danas mogu prepoznati monoklonskim
krvi.
antitijelima i na temelju kojih moemo razlikovati njihove
pojedine skupine, pa postoji i posebna nomenklatura nazvana CD-sustav (engl. cluster
designation) zasnovana na prepoznavanju membranskih biljega monoklonskim antitijelima, a
danas ih je poznato ve vie od 200. Ti se biljezi obino svrstavaju prema podacima koje mogu
pruiti o stanici, pa razlikujemo biljege karakteristine za odreenu liniju stanica (npr. samo
limfociti T imaju biljeg CD3), diferencijacijske biljege koji postoje privremeno, samo u
odreenom razdoblju sazrijevanja stanice (npr. CD1 na nezrelim limfocitima u timusu, ali ga
nema na zrelim limfocitima T u krvnom optoku) i aktivacijski biljezi, nazoni samo na
stanicama aktiviranim antigenom (npr. CD25 koji je receptor za interleukin 2).
Limfociti T
Premda su se u prolosti limfociti T prepoznavali po nazonosti povrinskog receptora za ovje
eritrocite (pokazalo se da je to biljeg CD2), danas se definitivnim biljegom svojstvenim
limfocitu T uzima njegov receptor za antigen (engl. T cell antigen receptor, TCR) Dvije su
vrste TCR: TCR2 je heterodimer sastavljen od dva polipeptidna lanca ( i ), a nalazi se na
povrini 90-95 % limfocita T; TCR1 je sline grae ali sastavljen od lanaca i i nalazi se na
www.belimantil.info

10

J. Luka

Klinika imunologija

povrini preostalih 5-10 % limfocita T. Oba su receptora povezana s kompleksom sastavljenim

od pet polipeptida, koji ine biljeg CD3. S obzirom na povrinske biljege razlikuju se dvije
subpopulacije limfocita T (Slike 9 i 10): u perifernoj krvi njih otprilike dvije treine nosi biljeg
CD4 (induktorsko/pomagaki ili TH), a otprilike jedna treina biljeg CD8 (citotoksini ili TC).
CD4+-limfociti T mogu se dalje podijeliti prema funkciji, t.j. luenju citokina (TH1 i TH2). I
CD8+-stanice se mogu dalje dijeliti s obzirom na prisutnost povrinskih biljega kao i s obzirom
na svoje funkcije.

Slika 9. Subpopulacije limfocita T.

Slika 10. Glavni povrinski biljezi

limfocita T.

Limfociti B
U perifernom ih krvnom optoku ovjeka ima 5-15 %, a prepoznaju se prvenstveno po
nazonosti povrinskih imunoglobulina. Limfociti B sami
proizvode spomenute imunoglobuline, koji se potom
ugrauju u staninu membranu, gdje djeluju kao specifini
receptori za antigen (engl. B-cell antigen receptor,
BCR). Veina ljudskih limfocita B nosi membranski IgM i
IgD, a samo manjina imunoglobuline preostalih razreda
IgG, IgA i IgE, premda na odreenim mjestima u tijelu i
takve stanice postoje u veem broju; npr. u sluznici crijeva
preteu limfociti B s povrinskim IgA. Na povrini
limfocita B postoje i brojni drugi biljezi, pa veina zrelih
stanica posjeduje: a) antigene MHC-II vane za suradnju s
limfocitima T; b) receptore za komponente komplementa
C3b i C3d (CR1 i CR2); c) receptore za Fc-fragment
Slika 11. Glavni povrinski
imunoglobulina G (FcgRII); d) povrinske biljege CD19,
biljezi limfocita B.
CD20 i CD22 (Slika 11).

www.belimantil.info

11

J. Luka

Klinika imunologija

Prirodnoubilake (NK od engl. natural killer) stanice

U perifernom krvnom optoku ovjeka ine oko 15 % limfocita, a od stanica T i B se, izmeu
ostaloga, razlikuju i po tome to ne posjeduju receptore za antigene tih stanica, TCR ni BCR.
Od povrinskih biljega obiljeava ih prvenstveno prisutnost biljega CD16 (receptor za Fcfragment IgG, FcgRIII) i CD56 (adhezijska molekula) (Slika 12). Vei dio stanica NK i
morfoloki se razlikuje od glavnine limfocita T i B po sljedeim obiljejima: vei su, imaju
razmjerno vie citoplazme, jezgra nije okrugla ve je na jednom dijelu splotena, a u citoplazmi
postoje azurofilna granula; po tim su svojstvima ove stanice nazivaju i velikim granuliranim
limfocitima (VGL, Slika 13). Neki misle da to i nisu limfociti, ve posebna populacija stanica
koja se s obzirom na svoj razvoj nalazi izmeu limfocita i monocita. Glavna im je fizioloka
funkcija djelovanje protiv virusom zaraenih i tumorskih stanica.

Slika 12. Glavni povrinski

biljezi stanica NK.

Slika 13. Veliki granulirani

limfocit (stanica NK) sa
splotenom jezgrom i azurofilnim
granulama u citoplazmi (razmaz
periferne krvi)

Granulociti
Proizvode se u kotanoj sri brzinom od oko 80 milijuna
u minuti i ive kratko, u prosjeku 2-3 dana. Glavna im je
fizioloka uloga zatita od mikroorganizama, to
uglavnom obavljaju fagocitozom. Stoga ih se, uz
monocite/makrofage,
naziva
profesionalnim
fagocitima jer je fagocitoza osnovni nain kojim
obavljaju svoje zadae. Ne posjeduju specifinost prema
antigenima, no igraju vanu ulogu u akutnoj upali,
obino zajedno s antitijelima i komplementom. Od
povrinskih biljega posjeduju brojne tzv. adhezijske
molekule, putem kojih stupaju u dodir s endotelnim
stanicama krvih kapilara pri izlaenju u tkiva i odlasku
na mjesto djelovanja, te receptore za Fc-fragment IgG
(FcR) (Slika 14). Obzirom na bojenje razlikuju se
www.belimantil.info

Slika 14. Glavni povrinski

biljezi granulocita

12

J. Luka

Klinika imunologija

neutrofilni i eozinofilni granulociti.

Neutrofilni granulociti
ine oko 90 % granulocita u perifernoj krvi, a obiljeavaju ih segmentirana rezgra i prisutnost
dviju vrsta citoplazmatskih granula (Slika15): a) primarna ili azurofilna granula to sadre
hidrolaze, mijeloperoksidazu i lizozim; b) sekundarna ili specifina granula to sadre lizozim i
laktoferin. O njihovoj e funkciji vie rijei biti kasnije.

Slika 15. Neutrofil s neutrofilnim

granulama i segmentiranom
jezgrom (razmaz periferne krvi).

Slika16. Eozinofil s jezgrom od

dva segmenta i eozinofilnim
granulama (G) u citoplazmi
(razmaz periferne krvi).

Eozinofilni granulociti
ine 2-5 % granulocita u perifernoj krvi, a obiljeavaju ih jezgra podijeljena u dva segmenta i
citoplazmatska granula koja se mogu osloboditi u okolinu stanice i igraju posebnu ulogu u
protuparazitnoj imunosti (Slika 16).
Monociti/makrofagi
Danas se svrstavaju u sustav mononuklearnih
fagocita koji ima dvije temeljne zadae: (i)
fagocitozu i (ii) predoavanje antigena i
imunoregulaciju.
Nastavi
iz
mijeloidnog
progenitora u kotanoj sri, monociti odlaze u
krvotok, a otuda u organe i tkiva, gdje prelaze u
makrofage. Monocit obiljeavaju bubreasta jezgra
i citoplazmatska azurofilna granula, meu kojima
su i lizosomi s peroksidazom i hidrolazama,
vanima za unutarstanino ubijanje fagocitiranih
mikroba (Slika 17). Posjeduju brojne povrinske
biljege, izmeu ostaloga receptore za Fc-fragment
IgG (FcRI ili CD64, FcRII ili CD32, i FcRIII ili
CD16), receptor za komponentu komplementa C3b
(CR1 ili CD35), adhezijske molekule LFA-1
www.belimantil.info

Slika 17. Monocit s obilnom

citoplazmom i bubreastom jezgrom.

13

J. Luka

Klinika imunologija

(CD11a), MAC-1 (CD11b), molekule MHC-II nune za predoavanje antigena limfocitima T,

receptore za citokine (IL-2R) itd (Slika 18). Odlazei u tkiva, monociti doivljavaju pretvorbu u
tkivne makrofage raznolikog izgleda koji, kao i njihov naziv, ovisi o tkivu u kojem se nalaze
(Slika 19). Tako se razlikuju: histiociti - u kotanoj sri; stanice mikroglije - u sredinjem
ivanom sustavu; Kuppferove stanice - u jetri; alveolarni makrofagi - u pluima; peritonejski
makrofagi - u trbunoj upljini; slobodni i uvreni makrofagi - u slezeni, limfnim vorovima i
timusu.

Slika 18. Glavni povrinski

biljezi monocita/makrofaga

Slika 19. Pokretni makrofag iz kotane

sri, s obilnom, vakuoliziranom
citoplazmom (C) i okruglom jezgrom (J).
Funkcije monocita/makrofaga
Izvrne funkcije - Premda svrstani u red profesionalnih fagocita, s fagocitozom kao
temeljnom obrambenom funkcijom, dio makrofaga slui se fagocitozom i za prihvat, obradu
i predoavanje antigena, pa se taj dio makrofaga ubraja i meu stanice za predoavanje
antigena.
Regulacijske funkcije - Makrofag sudjeluje u kontroli imunolokog odgovora izravnim
kontaktom s ostalim imunocitima ili luenjem topljivih posrednika. Poznato je vie od 100
razliitih tvari to ih lue makrofagi, koje utjeu na razmnoavanje, sazrijevanje i izvrne
funkcije ostalih imunocita. Meu njima su hidrolitiki enzimi, komponente komplementa,
metaboliti kisika, duikov oksid, bioaktivni lipidi (prostaglandini, leukotrieni), citokini (IL1, Il-6, TNF-), imbenici rasta (G-CSF, GM-CSF) itd.
Stanice za predoavanje antigena (antigen presenting cell, APC)
To je raznolika skupina stanica koje predoavaju antigene limfocitima T i B. Najvie ih ima u
koi, sluznici, limfnim vorovima, slezeni i timusu. One u koi i sluznici nazivaju se
Langerhansovim stanicama i iz koe i sluznice limfnim sustavom dospijevaju u limfne vorove,
gdje u parakorteksu stupaju u dodir s limfocitima T, predoavajui im antigene. Sadre i
www.belimantil.info

14

J. Luka

Klinika imunologija

antigene MHC-II nune za predoavanje antigena limfocitima TH. Drugu vrstu APC ine
dendritine stanice u limfnim vorovima i slezeni koje prezentiraju antigene limfocitima B
(Slika 20). Stanice APC osobito su brojne u
timusu i bogate su vlastitim antigenima, napose
onima MHC-II, te vjerojatno sudjeluju u
uklanjanju autoreaktivnih limfocita T tijekom
njihova sazrijevanja u timusu (negativna
selekcija). Kao APC slue i limfociti B i
makrofagi, no ne ubrajamo ih meu
profesionalne APC.

Slika 20. Langergansova stanica s

brojnim izdancima za djelotvorniju
interakciju s ostalim imunocitima.
Bazofili
U perifernoj ih krvi ima manje od 0,2 %, a obiljeavaju ih tamnoljubiasta citoplazmatska
granula (Slika 21). esto ih se ne moe razluiti od mastocita.

Slika 21. Bazofil sa segmentiranom

jezgrom i brojnim bazofilnim granulama
(G) u citoplazmi.

Slika 22. Mastocit iz ljudske kotane

sri, s brojnim bazofilnim granulama
(G) u citoplazmi. J = jezgra.

Mastociti
Izgledaju poput netom opisanih bazofilnih granulocita (Slika 22). Kao i bazofile, obiljeava ih
povrinski receptor za Fc fragment imunoglobulina E (FcRI) putem kojeg se IgE vee na
stanicu, izaziva njenu degranulaciju i oslobaanje histamina odgovornog za simptome alergije.

www.belimantil.info

15

J. Luka

Klinika imunologija

Trombociti
Potjeu od megakariocita i osim uloge u
koagulaciji krvi posreduju i u imunolokim
reakcijama, napose u upali (Slika 23).
Posjeduju receptore za Fc-fragment IgG
(FcRII), antigene MHC-I i receptore za Fcfragment IgE (FcRII) te adhezijske
molekule. Pri oteenju endotela prijanjaju uz
oteeno tkivo oslobaajui tvari koje
poveavaju propusnost krvnih kapilara i koje
aktiviraju komplement te privlae leukocite.
Slika 23. Trombocit (T) iz heparinizirane
ljudske krvi. E = eritrocit.

2.3.

TOPLJIVI POSREDNICI IMUNOSTI

Ve je spomenuto da se topljivi posrednici imunosti dijele na antitijela, citokine i ostale, a

citokini na interleukine, interferone, imbenike rasta i ostale.
Antititijela
Antitijela ili imunoglobulini su serumske molekule to ih proizvode limfociti B i zapravo su
topljivi oblik receptora za antigene na limfocitima B. Sva antitijela imaju jednaku osnovnu
grau, no razlikuju se u dijelu molekule koji se vee s antigenom. Openito, svako antitijelo
moe vezati samo jednu vrstu antigena, t.j. svako je antitijelo specifino za samo jedan antigen.
Dio molekule kojim se antitijelo vee na antigen naziva se Fab fragmentom, a drugi dio, putem
kojeg stupa u dodir s ostalim elementima imunolokog sustava (komponentama komplementa,
fagocitima itd), naziva se Fc-fragmentom. Takvom interakcijom antitijela sudjeluju u
neutralizaciji i/ili unitavanju antigena odnosno stanica koje nose antigen.
Citokini
Citokini su peptidi ili glikopeptidi nalik na hormone, no za razliku od hormona, ne lue ih
odgovarajue lijezde i u krvnom se optoku ne nalaze u mjerljivim koncentracijama (uz
nekoliko iznimaka) te ne djeluju na udaljena tkiva/stanice. Lue se u vrlo niskim
koncentracijama (djeluju u koncentracijama 10-9 do10-15 M) i uglavnom djeluju lokalno i
kratkotrajno, uglavnom parakrino (na druge stanice) ili autokrino (na same stanice koje ih lue).
Sastavni su dio sloenog sustava komuniciranja meu imunokompetentnim stanicama. Valja
naglasiti da nijedan citokin in vivo ne djeluje pojedinano ni samostalno ve u suradnji s
ostalima i svaki predstavlja samo jednu "rije" u citokinskoj "reenici". Svaka pak stanica
reagira na cijelu "reenicu", a katkada je vaan ak i slijed njena izlaganja pojedinom citokinu.
Interferoni (IFN)

www.belimantil.info

16

J. Luka

Klinika imunologija

Interferoni su skupina citokina to ih lue razne vrste stanica. Razlikuju se tri skupine
interferona: (i) IFN-: lue ga neutrofili, limfociti T i B i makrofagi; IFN-: lue ga fibroblasti i
makrofagi; IFN-: lue ga aktivirani limfociti T i stanice NK. Osim od ranije poznatog
protuvirusnog djelovanja, interferoni imaju brojne imunoregulacijske uinke, npr. mogu koiti
proizvodnju antitijela i proliferaciju limfocita T i B, no mogu imati i imunopoticajne uinke
poput aktiviranja limfocita TC i stanica NK. Mogu koiti razmnoavanje zdravih i tumorskih
stanica.
Interleukini (IL)
Velika skupina citokina koje lue limfociti, a dijelom i mononuklearni fagociti i neke tkivne
stanice. Glavna im je funkcija reguliranje rasta i sazrijevanja stanica. Svaki citokin djeluje na
odreenu skupinu ciljnih stanica, koje imaju receptor za dotini citokin. S obzirom na stanice
koje ih lue, razlikujemo monokine to ih lue monociti/makrofagi (IL-1, IL-8, IL-12, IL-18) i
limfokine to ih lue limfociti (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-16,
IL-17). Uinci su im mngostruki, uglavnom poticajni, ali mogu biti i supresivni: poticanje
razmnoavanja i diferencijacije limfocita, aktiviranje limfocita, aktiviranje makrofaga i stanica
NK, poticanje ekspresije antigena MHC-I i MHC-II, poticanje adhezije leukocita, ali i koenje
luenja citokina itd.
imbenici rasta
Reguliraju rast i sazrijevanje matinih stanica kotane sri i prekursora leukocita u krvi. Neki
potiu dalju diferencijaciju stanica i izvan kotane sri. Razlikuju se granulocitno-makrofagni
imbenik rasta to ga lue limfociti T i makrofagi (GM-CSF; potie sazrijevanje granulocita,
makrofaga i eozinofila), granulocitni imbenik rasta to ga lue monociti (G-CSF; potie
sazrijevanje granulocita) i makrofagni imbenik rasta to ga takoer lue monociti ali i druge
stanice (M-CSF; potie sazrijevanje makrofaga), a kao imbenici rasta djeluju i IL-3 to ga
lue limfociti T (potie rast mastocita i sazrijevanje neutrofila, makrofaga i megakariocita) i IL7 to ga lue stromalne stanice kotane sri (potie proliferaciju zrelih limfocita B).
Ostali
Od ostalih citokina valja spomenuti imbenik tumorske nekroze (tumor necrosis factor,
TNF), vaan u regulaciji upale i citotoksinom djelovanju imunocita. TNF- lue makrofagi i
stanice NK a TNF- limfociti T. Obje vrste TNF mogu djelovati i protutumorski.
Veliku skupinu citokina ine i kemokini, meu koje se ubrajaju citokini ije je glavno
djelovanje kemotaksija. S obzirom na grau molekule svrstavaju se u dvije skupine: skupina
CC (npr. MCP-1, RANTES) iji predstavnici preteno privlae makrofage, te skupina CXC
(npr. IL-8) iji predstavnici preteno privlae neutrofile i limfocite.
U Tablici 2 navedeni su najpoznatiji citokini, stanice koje ih lue, njihove glavne "ciljne"
stanice i osnovne funkcije.

www.belimantil.info

17

J. Luka

Klinika imunologija

TABLICA 2. Citokini, stanice koje ih lue i stanice na koje djeluju i glavni uinci
Citokin
IL-1
IL-1

Izvor
makrofagi
limfociti B, stanice NK

Ciljna stanica
limfociti B, limfociti T,
makrofagi, tkivne stanice

IL-2

limfociti T

limfociti T

IL-3
IL-4

limfociti T
limfociti T

prastanice
limfociti T, limfociti B

IL-5

limfociti T

limfociti B

IL-6

limfociti B, hepatociti

IL-15

limfociti T,
limfociti B,
makrofagi
Stromalne stanice
timusa, slezene i
kotane sri
monociti
Limfociti T
Limfociti T
monociti
aktivirani limfociti T
monociti

IL-16

Limfociti T

IL-17

Limfociti T

limfociti T, aktivirani
limfociti B
Limfocit T, eozinofil,
monocit
Limfocit T, neutrofil

IL-18

Makrofagi, keratinociti

Limfociti T, stanice NK

TNF
TNF

makrofagi
limfociti, mastociti

makrofagi, granulociti,
tkivne
stanice

IFN

makrofagi, neutrofili
fibroblasti

tkivne stanice

IL-7

IL-8
IL-9
IL-10
IL-12
IL-13

prekursori limfocita B,
limfociti T

proliferacija limfocita T i B

neutrofili, bazofili

kemotaksija
Koenje sinteze citokina
inhibicija sinteze citokina
indukcija limfocita TH1
koenje luenja IL-12

limfocit TH1
limfocit T
monociti, limfociti B

limfociti T
stanice NK, makrofagi

tkivne stanice
leukociti, tkivne stanice,
limfociti TH2

M-CSF
G-CSF

monociti
makrofagi

prekursori makrofaga
prastanice

GM-CSF

limfociti T
makrofagi

prekursori makrofaga i
granulocita

IFN
IFN

Glavne funkcije
aktiviranje limfocita i
makrofaga, adhezija leukocita uz
endotel, pireksija, luenje proteina
akutne faze
proliferacija i difrencijacija limfocita T,
aktivacija citotoksinih limfocita i
makrofaga
imbenik rasta
rast i sazrijevanje limfocita B, odabir
izotipa antitijela
rast i sazrijevanje limfocita B,
sinteza i luenje IgA
diferencijacija limfocita B,
luenje proteina akutne faze

www.belimantil.info

proliferacija
Kemotaksija limfocita T, eozinofila i
monocita
Proliferacija limfocita T, sazrijevanja
neutrofila
Koaktivacija TH1, sazrijevanje stanica
NK
aktivacija makrofaga, granulocita i
citotoksinih limfocita, adhezija
leukocita uz endotel, kaheksija,
pireksija, luenje proteina akutne faze,
poticanje ekspresije MHC-I
Protuvirusno djelovanje, poticanje
ekspresije MHC-I, poticanje NK
aktivnosti
Poticanje ekspresije MHC-I i MHC-II,
aktiviranje makrofaga, adhezija
limfocita uz endotel, koenje sinteze
citokina
Proliferacija makrofagnog prekursora
Poticanje razmnoavanja i
diferencijacije
Poticanje proliferacije
granulocitnih i makrofagnih
prekursora i aktiviranje

18

J. Luka

Klinika imunologija

Komplement
Sustav komplementa ini skupina od oko 20 serumskih proteina (komponenata) ija je glavna
funkcija kontrola upale. Osim to surauju meusobno, komponente komplementa reagiraju i s
drugim elementima imunolokog sustava,
sudjelujui tako u imunolokom odgovoru.
Aktiviranje komplementa zbiva se klasinim
putem (imunokompleksima) ili alternativnim
putem (sastojcima bakterijske stijenke) i
stupnjevito, tako da jedna komponenta
djeluje na drugu, a uinci te aktivacije su
sljedei (Slike 24 i 25):
liza stanica, bakterija i virusa
opsonizacija mikroorganizama i
pospjeivanje njihove fagocitoze,
privlaenje fagocita na mjesto djelovanja
(kemotaksija),
poveanje kapilarne propusnosti za
razliite sastojke plazme,
Slika 24. Opsonizacija i fagocitoza.
oteenje stijenke bakterija i drugih
Komponente
komplementa oblau bakteriju i
mikroorganizama koji su izazvali
posreduju pri njenoj adherenciji na fagocit
aktiviranje komplementa,
koji posjeduje receptor za tu komponentu
oslobaanje topljivih posrednika upale iz
komplementa i time olakavaju fagocitozu.
mastocita.

Proteini akutne faze

Tijekom infekcije naglo poraste
koncentracija
brojnih
proteina
plazme, te ih se stoga naziva
proteinima akutne faze. U tu se
skupinu ubraja npr. C-reaktivni
protein (CRP) koji, veui se na Cprotein
pneumokoka
pospjeuje
njihovu fagocitozu.

Slika 25. Glavni uinci komplementa.

www.belimantil.info

19

J. Luka

3.

Klinika imunologija

PRIROENA (NESPECIFINA) IMUNOST

Nespecifina imunost je otpornost organizma na tetne utjecaje nekih tvari ili mikroorganizma,
koja postoji i bez prethodnog dodira s tim agensom. To, dakle, nije imunost specifino
usmjerena protiv odreenog antigena ve je konstitucijsko svojstvo organizma. Filogenijski je
ovaj oblik imunosti star koliko i ivot, a tek se u kraljenjaka na njega dogradila i specifina
imunost. Kako nespecifini obrambeni mehanizmi tijesno surauju s onim specifinima u
odravanju integriteta organizma, ova je podjela vie didaktika nego to ima stvarnu podlogu.
Te se dvije vrste imunost esto preklapaju u svojim djelovanjima, te se ba zahvaljujui tome
zdravlje esto odrava unato tome to jedan ili drugi oblik imunosti u nekom svom dijelu
zakau.
Nespecifina je imunost prva i glavna crta obrane od bakterija, gljivica, virusa, parazita i drugih
tetnih ili nepoeljnih agenasa i zapravo je izvanredno djelotvorna ako se ima na umu da
ivimo okrueni mnotvom mikroorganizama, te da od njih nekoliko desetaka tisua svega
stotinjak tetno utjee na ovjeka. Upravo djelotvorni nespecifini imunoloki mehanizmi tite
od mikroorganizama pa taj vid imunosti treba prije svega promatrati u kontekstu imunosti na
infekcije. Na onih preostalih stotinjak patogenih mikroorganizama djelovat e mehanizmi
specifine imunosti, ali tek poto se probiju kroz nespecifinu obranu.
Obrana od tetnih tvari zbiva se na (1) lokalnoj i (2) sustavnoj razini. Lokalna se obino
ostvaruje na mjestu ulaska agensa u tijelo (koa, sluznica) pri emu nije rije samo o
mehanikoj zapreci za antigen ve i o fizikom i kemijskom protumikrobnom djelovanju.
Sustavna se obrana poglavito ostvaruje fagocitozom te razliitim nespecifinim tvarima u
izvanstaninoj tekuini.
Nespecifina imunost najvanija je u ouvanju genskog i antigenskog integriteta i izvanredno je
djelotvorna jer se temelji na razmjerno jednostavnim mehanizmima koji i rijee zakazuju.
Razlikujemo lokalnu i sustavnu obranu.

3.1.

LOKALNA NESPECIFINA OBRANA

Prvu anatomsku zapreku ine koa i sluznica, a u usnoj upljini i slina, o kojoj e vie rijei biti
u poglavlju o imunologiji usne upljine. Otpornost se temelji:
na fizikom kontinuitetu organa,
na fizikom uklanjanju tvari s povrine one otpadaju ljutenjem sluzi i povrinskih
stanica, ispiru se, odnose strujom zraka itd,
postojanju kemijskih protuinfekcijskih tvari - kiselosti izluevina na povrini koe,
kiselosti eluanog soka itd. i
normalnoj bakterijskoj flori koja sprjeava razvoj drugih mikroba - luenjem
protubakterijskih tvari, masnih kiselina itd, npr. u crijevu.

www.belimantil.info

20

J. Luka

3.2.

Klinika imunologija

SUSTAVNA NESPECIFINA OBRANA

Razlikujemo staninu i humoralnu nespecifinu imunost.

3.2.1. STANINA NESPECIFINA IMUNOST
Najvei dio imunocita, zapravo svi osim limfocita T i B, svrstavaju se meu stanice koje
djeluju nespecifino jer nemaju receptora za specifino prepoznavanje antigena. Glavni nositelji
nespecifine stanine imunosti su profesionalni fagociti: granulociti i mononuklearni fagociti,
koji djeluju nakon to bude probijena lokalna obrana. Prepoznaju, gutaju i razgrauju strane
tvari. Uglavnom djeluju putem receptora za Fc-fragment antitijela i komponente komplementa
C3b, ime mogu fagocitirati svaku esticu koja nosi spomenute biljege. Granulociti su
djelotvorni protiv agenasa koji nakon fagocitoze sami propadaju u fagocitu jer im ne pogoduje
takva okolina, dok su monociti/makrofagi djelotvorniji protiv pravih unutarstaninih nametnika
koji se mnoe u stanici, a protiv kojih su granulociti manje djelotvorni.
Granulociti
Granulociti stiu vrlo brzo na mjesto upale i odmah djeluju, dok makrofagi djeluju u kasnijim
fazama upale. Djeluju ponajprije fagocitozom, zbog ega ih se, uz monocite/makrofage,
svrstava u red profesionalnih fagocita. Unato sve veoj sloenosti humoralnih i celularnih
imunolokih mehanizama u viih organizama, koja je u sisavaca oito doivjela svoj vrhunac,
fagocitoza i dalje ostaje glavnim izvrnim mehanizmom za uklanjanje napadakih, stranih,
mrtvih, promijenjenih ili na bilo koji drugi nain nepoeljnih stanica i estica. Funkcijski se
odnos fagocita i ciljne estice moe podijeliti u etiri dijela: (1) privlaenje (kemotaksija), (2)
vezanje estice na povrinu fagocita (adherencija), (3) ulaenje estice u fagocit (ingestija), i
(4) ubijanje estice, tj, njena razgradnja (mikrobicidnost, digestija). Fagocitoza zapravo
zapoinje vezanjem estice na povrinu fagocita, najee hidrofobnim privlaenjem ili
fiziko-kemijskim mehanizmom van der Vaalsova tipa privlaenja, te, znatno rijee,
elektrostatskim privlaenjem, te napokon vezivanjem na receptor. Fagociti posjeduju receptore
za Fc-fragment IgG i komponentu komplemeta C3, pa se na njih mogu vezati i neopsonizirane
estice iz plazme, koje na sebe nespecifino adsorbiraju IgG i, dakako, estice koje su
opsonizirane imunoglobulinima ili komponentama komplementa (Slika 24). Nakon adherencije
slijedi endocitoza koja zapoinje uvlaenjem membrane fagocita i okruivanjem estice, ime
nastaje fagocitna vakuola ili fagosom. Fagosom se po potpunom ulasku u stanicu spaja s
jednom ili vie fagocitnih granula -lizosoma to sadre hidrolitike enzime, pa nastaje
fagolizosom, a fagocitna granula se gube i to nazivamo degranulacijom. Tako se ingestirana
estica, npr. bakterija, izlae djelovanju razliitih hidrolaza koje brzo ubijaju i razgrauju
veinu bakterija. Dva su glavna puta kojima fagociti ubijaju mikroorganizme: (a) ovisan o
kisiku i (b) neovisan o kisiku. Mehanizmi neovisni o kisiku temelje se na djelovanju
protumikrobnih peptida - defensina koji ine 30-50 % proteinskog sadraja granula, a ubijaju
poveavajui propusnost stijenki bakterija i gljivica. Neovisno o kisiku djeluju i baktericidni
enzimi lizozim, proteaze i laktoferin - protein koji koi bakterijski rast vezanjem eljeza.
Mehanizam ovisan o kisiku temelji se poglavito na aktivnosti oksidaza ovisnih o NADPH. One
molekulski kisik pretvaraju u aktivni ionski, iz kojeg potom nastaje vodikov peroksid. U
nazonosti mijeloperoksidaze, koja ini ak 5 % suhe tvari neutrofila, vodikov peroksid reagira
s kloridnim ionima stvarajui hipoklornu kiselinu (HOCl), snano oksidirajue sredstvo koje
gotovo trenutno oksidira amine, tiole, nukleinske kiseline, proteine i druge bioloki aktivne
www.belimantil.info

21

J. Luka

Klinika imunologija

molekule ciljnih estica. Stvaraju se i organski kloramini (R-NCl), koji su slabiji oksidirajui
agensi ali dugotrajnijeg djelovanja. Kako pritom znatno poraste potronja kisika u fagocitu, ta
se pojava naziva "oksidacijski, respiracijski ili metaboliki prasak". Ovi oksidacijski
mehanizmi odgovorni su za velik dio protumikrobnih uinaka fagocita.
Makrofagi
Sudjeluju u svim fazama imunolokog odgovora. Sudjeluju u prvoj liniji obrane od stranih
estica, prije negoli se aktiviraju mehanizmi posredovani limfocitima T. Zatim preradom i
predoavanjem antigena sudjeluju u pokretanju specifinog imunolokog odgovora
posredovanog limfocitima T, i napokon sudjeluju i u izvrnim fazama imunolokog odgovora
kao upalne, tumoricidne i mikrobicidne stanice. Taj iroki raspon funkcija mogu obavljati tek
nakon izlaganja djelovanju odreenih citokina, katkada tono odreenim slijedom, to se naziva
aktiviranjem makrofaga. Na primjer, za aktiviranje mehanizma luenja duikova oksida nuan
je IFN-, a mehanizam se dalje pojaava djelovanjem TNF-. Kako svaka imunoloka reakcija,
da bi bila djelotvorna, mora imati svoj poetak ali i kraj, postoje i tvari koje deaktiviraju
makrofage, poput prostaglandina E.
Stanice NK
To su prirodno ubilake stanice, koje bez prethodnog susreta s antigenom mogu u neposrednom
kontaktu usmrtiti drugu stanicu. Morfoloki su to uglavnom veliki granulirani limfociti, a
temeljno im je svojstvo da nemaju specifinih receptora za antigen, te da u svom djelovanju
nisu spregnuti glavnim sustavom tkivne podudarnosti (MHC). Ciljnu stanicu prepoznaju putem
nekih ugljikohidratnih dijelova membranskih molekula ciljne stanice, posjeduju inhibicijske
receptore za molekule HLA-I, koji tite stanice vlastititog organizma od djelovanja NK stanica,
a djeluju oslobaanjem topljivih molekula (perforin) koje dezintegriraju membranu ciljne
stanice. Budui stanice NK raspolau i receptorom za Fc-fragment IgG (FcRIII ili CD16),
mogu protiv ciljnih stanica obloenih antitijelima djelovati i mehanizmom citotoksinosti
posredovane antitijelima (engl. "antibody-dependent cellular cytotoxicity", ADCC). Na
aktivnost stanica NK utjeu razni podraaji i citokini, posebice IFN- i IL-2, te se tako
aktivirana stanica NK naziva stanicom LAK (lymphokine-activated killer). ini se da
najvaniju ulogu igraju u obrani od infekcije unutarstaninim agensima poglavito virusima, te
u obrani od zloudnih tumora.
3.2.2. HUMORALNA NESPECIFINA IMUNOST
U izvanstaninoj tekuini, posebice u plazmi, postoje brojne tvari to sudjeluju u nespecifinoj
obrani. Uglavnom opsonizacijom (oblaganjem) i kemotaksijom potiu funkcije fagocita, no
neki mehanizmi djeluju samostalno.
Sustav komplementa je skup proteina (komponente komplementa C1-C9) koji odreenim
slijedom aktiviraju jedan drugog proteolitikom razgradnjom, to se naziva aktivacijom, kao to
je ve objanjeno na 16. stranici u odjeljku o topljivim posrednicima imunosti. Rezultat
aktivacije komplementa moe biti: (i) opsonizacija - pri kojoj komponente komplementa oblau
ciljnu esticu i time je ine dostupnom djelovanju fagocita s receptorom za komponente
komplementa; (ii) aktivacija leukocita - koji imaju receptore za komponente komplementa; (iii)
liza ciljne stanice koja se zbiva oteenjem memebrane ciljne stanice, npr. bakterije.

www.belimantil.info

22

J. Luka

Klinika imunologija

Beta-lizin je protein koji uglavnom ubija

membranu kao kationski deterdent.

gram-pozitivne bakterije, djelujui na staninu

Lizozim je enzim to ga lue fagociti, napose monociti i makrofagi. Oteuje stijenku bakterije.
Interferoni su citokini koji uz najprije otkriveno protuvirusno djelovanje, djeluju i
antiproliferativno i imunoregulacijski. Antivirusno i antiproliferativno djeluju poticanjem
sinteze enzima koji sudjeluju u razgradnji RNA, ime prijee ili usporavaju razmnoavanje
ciljnih stanica. U protuvirusnom djelovanju nisu specifini za odreeni virus ve iskazuju
svojstvo interferencije, to znai da tijekom infekcije jednim virusom organizam istodobno
moe postati otporan na infekciju drugim virusom. Interferoni su specifini za vrstu, dakle
ljudski interferon zatiuje ljudsku ali ne i npr. takorsku stanicu.
Proteini akutne faze pojavljuju se u serumu pri upali u viestruko veoj koncentraciji od
normalne (ceruloplazmin, fibrinogen, haptoglobin, C3- komponenta komplementa i C-reaktivni
protein koji se vee na protein C iz ovojnice streptokoka, vee komplement i tako potie
fagocitozu itd.).
Prirodna antitijela prisutna su u cirkulaciji veine pripadnika odreene vrste i nisu posljedica
vidljiva dodira organizma s antigenom. To su npr. antitijela na antigene krvnih grupa, ali i
nekih bakterija i virusa.

3.3.

MIGRACIJA LIMFATINIH STANICA I UPALA

Migracija limfatinih stanica

U normalnim okolnostima leukociti stalno odlaze u tkiva pa su te stanice u krvi zapravo
nazone samo u fazi prijelaza iz jednih tkiva u druga. Svaka vrsta stanica ima svoj nain
migriranja u tkiva, koji ovisi i o stupnju njihove diferencijacije i aktivacije.
Fagociti - naputaju kotanu sr i migriraju u periferna tkiva, napose na mjesta infekcije i/ili
upale. Pritom neutrofili putuju samo u jednom smjeru dok se monociti pretvaraju u
makrofage koji se mogu vraati natrag u sekundarne limfne organe i tkiva i funkcionirati
kao stanice za predoavanje antigena.
Limfociti - migriraju iz timusa i kotane sri u sekundarna limfna tkiva i organe. Nakon
susreta s antigenom i aktiviranja takoer se kreu prema mjestu infekcije/upale, a stanice
koje pamte rasporeuju po ostalim limfnim tkivima.
Stanice za predoavanje antigena (dendritine, Langerhansove) izvorno takoer potjeu iz
kotane sri i naseljavaju razne organe i tkiva. Nakon preuzimanja i prerade antigena mogu
migrirati u lokalne limfne vorove i prezentirati antigene limfocitima T.
Nain kretanja leukocita ovisi o:
stanju aktivacije leukocita - ekspresija funkcijskih povrinskih biljega ovisi o vrsti stanice i o
tome je li aktivirana antigenom, citokinom ili djelovanjem druge stanice;
adhezijskim molekulama na povrini vaskularnog epitela i samih leukocita - to ovisi o vrsti
leukocita i anatomskom mjestu upale te aktivaciji citokinima;

www.belimantil.info

23

J. Luka

Klinika imunologija

djelovanju kemotaksijskih tvari i citokina na mjestu upale - razliiti leukociti raspolau

receptorima za razliite citokine, pa pojedini citokini i kemotaksijske tvari selektivno djeluju
na pojedine vrste stanica.
Adhezijske molekule
To su membranski proteini koji omoguavaju vezanje jedne stanice za drugu. Na svoju
interakciju s drugom stanicom, stanica moe utjecati poveavanjem broja adhezijskih molekula
(sintezom novih molekula ili mobiliziranjem priuvnih) ili poveanjem njihova
afiniteta/avidnosti. Po svojoj grai adhezijske se molekule dijele na imunoglobuline, integrine,
selektine i proteoglikane. Uz njihovu pomo leukocit prijanja uz vaskularni epitel, protiskuje se
kroz kapilarnu stijenku i privuen kemotaksijskim tvarima odlazi na mjesto djelovanja.
Kemotaksijske molekule
Mnoge molekule djeluju kemotaksijski, privlaei granulocite i druge imunocite na mjesto
djelovanja, poput komponente komplementa C5a, leukotriena B4 (LTB4) i nekih citokina koje
nazivamo kemokinima. Danas je ve poznato pedesetak razliitih kemokina, a svrstavaju se u
tri skupine: alfa-kemokini (kemokini CXC), npr. IL-8 to ga lue makrofagi, beta-kemokini
(CC) i gama-kemokini (C), koji uz kemotaksijsko imaju i druga djelovanja, npr. pospjeuju
angiogenezu i fibrogenezu, doprinosei tako i cijeljenju oteenog tkiva.
Upala
Upala je reakcija na fiziku, kemijsku ili bioloku ozljedu i zbiva se tako da razrijedi, uniti ili
blokira napadaku tvar i/ili vlastite unitene stanice, a potom slijedi proces cijeljenja. Upala ima
tri osnovne komponente:
poveanje protoka krvi kroz napadnuto podruje, ime se poveava doprema leukocita i
raznih topljivih molekula u to podruje (najprije se dilatiraju kapilare, potom arteriole,
karakteristian znak je crvenilo),
poveanu kapilarnu propusnost koja omoguava poveanu eksudaciju sastojaka plazme
(antitijela, komplementa itd, karakteristian znak je edem),
poveanu migraciju leukocita u to podruje.
Na mjesto upale obino prvi, dakle u njenoj akutnoj fazi, stiu granulociti i trombociti. Ako
uspiju neutralizirati uzrok upale, ona i zavrava tom akutnom fazom a ako ne, upala prelazi u
kroninu fazu tijekom koje se na mjestu upale nakupljaju mononuklearni fagociti i limfociti.
Akutna upala
Stanice akutne upale su mastociti (bazofili), trombociti, neutrofili i eozinofili. Mastociti sadre
brojna citoplazmatska granula s bioloki aktivnim tvarima, ije je oslobaanje odgovorno za
veinu vaskularnih manifestacija akutne upale. Oslobaanjem posrednika upale javljaju se
vazodilatacija i poveana kapilarna propusnost (histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandin
E2), a neki djeluju i kemotaksijski (leukotrien B4) privlaei na mjesto upale neutrofile i
eozinofile (Slika 26). Trombociti oslobaaju heparin i serotonin i time sudjeluju u zbivanjima u
akutnoj fazi upale, no primarna im je uloga blokiranje oteene stijenke krvne ile i
sprjeavanje krvarenja. Neutrofili su najbrojnija stanina komponenta u akutnoj upali, a na
mjesto upale stiu privueni brojnim kemotaksijskim tvarima poput komponente komplementa
C5, LTB4 I IL-8. Djeluju fagocitozom na ranije opisani nain, ali i izvanstaninim
www.belimantil.info

24

J. Luka

Klinika imunologija

oslobaanjem
granula.
Eozinofile
preteno
nalazimo u dvije vrste upala:
alergijskoj
reakciji
i
parazitnim infekcijama. Na
njih kemotaksijski djeluju
komponenta komplementa
C5 i histamin. Eozinofili
djeluju
fagocitozom
i
oslobaanjem granula s
litikim enzimima. Ba kao i
neutrofili, degranulacijom
mogu otetiti i vlastita,
zdrava tkiva.
Topljivi posrednici akutne
upale
su
sustav
komplementa, koagulacijski
Slika 26. Upala. Na mjestu oteenja tkiva oslobaaju se
sustav, kininski sustav i
posrednici upale (npr. komponente komplementa), koji
proteini
akutne
faze.
aktiviraju endotel oblinjih venula, pospjeujui prolaz
Komponente komplementa i fagocita kroz stijenke venula u tkivo i djelujui kemotaksijski,
njihovo aktiviranje glavnim
privlae fagocite na mjesto upale.
i alternativnim putem ve su
ranije opisani. Ovdje se valja podsjetiti na koji nain aktivirane komponente komplementa
mogu pospjeiti imunoloku reakciju: kemotaksijskim djelovanjem, opsonizacijom ciljnih
estica ime se pospjeuje njihova fagocitoza, te izravnom lizom ciljnih estica. Pri svakoj iole
znatnijoj upali aktivira se sustav koagulacije krvi, to rezultira stvaranjem ugruka i
zaustavljanjem krvarenja. Ugruak se, meutim, ubrzo uklanja fibrinolizom, kako bi se
ponovno uspostavio protok krvi kroz oteeno podruje. Kininski sustav obuhvaa kininogene,
molekule velike molekulske mase, koje se djelovanjem enzima kalikreina cijepaju u manje
vazoaktivne peptide, poput bradikinina, koji pospjeuju vazodilataciju i poveavaju vaskularnu
propusnost. Proteini akutne faze obuhvaaju heterogenu skupinu proteina ija se koncentracija
u akutnoj upali poveava, a neki od njih ve su ranije spomenuti. Stanice i topljive komponente
meusobno reagiraju, potiu svoja djelovanja i moderiraju upalnu reakciju. Sustavi
komplementa, kinina i koagulacije zajedno s mastocitima i bakterijskim proizvodima izazivaju
vazodilataciju, poveanu vaskularnu propusnost i kemotaksiju, privlaei najbrojnije stanine
posrednike akutne upale neutrofile. Oni pak fagocitiraju mikroorganizme i razgrauju ih
svojim lizosomskim enzimima. Valja naglasiti da ti, u osnovi obrambeni mehanizmi, mogu
otetiti i vlastita tkiva. To, na primjer, mogu uiniti lizosomski enzimi neutrofila, produkti
komplementom razorenih stanica mogu aktivirati koagulacijske faktore, ovi kininski sustav itd.
Vjeruje se da eozinofili sudjeluju u deaktiviranju posrednika to ih lue mastociti.
Kronina upala
Slijedi nakon akutne, ako ova nije bila dostatna za uklanjanje uzroka upale i pokretanje procesa
cijeljenja. Svrha je kronine upale: oistiti tkivo od nekrotinih ostataka akutne upale,
pokrenuti dodatne obrambene mehanizme protiv perzistentne infekcije i okonati proces
www.belimantil.info

25

J. Luka

Klinika imunologija

cijeljenja nastalog oteenja. Ako zdravo tkivo nije ni bilo oteeno ili je oteenje malo, ono se
mehanizmima kronine upale moe posve sanirati, a ako je oteenje opsenije, oteena se
tkiva nadomjetaju vezivom (oiljak).
Stanice kronine upale
su limfociti, makrofagi i plazma stanice. Nasuprot
polimorfonuklearnim granulocitima, koji su kljuno obiljeje akutne upale, kroninu, dakle,
obiljeava nakupljanje mononuklearnh stanica. Limfociti u upali djeluju kao citotoksine
stanice (CD8+) koje mogu izravno unititi ciljne stanice i kao pomagake (CD4+), koje
luenjem razliitih citokina sudjeluju u privlaenju i aktiviranju makrofaga, kontroli
proliferacije limfocita i regulaciji luenja antitijela. Privueni kemotaksijskim tvarima, izlaze iz
krvnih kapilara u tkiva na nain slian granulocitima (proces posredovan adhezijskim
molekulama) i stiu na mjesto djelovanja, gdje mogu djelovati izravnom citotoksinou protiv
ciljnih stanica (citotoksini limfociti T i stanice NK) ili, to je vanije, nakon aktiviranja
proizvode i lue brojne citokine (pomagaki limfociti T), koji privlae i aktiviraju makrofage i
reguliraju pretvorbu limfocita B u plazma-stanice koje, pak, lue antitijela. O djelovanju
limfocita T i B biti e vie rijei u poglavlju o specifinoj staninoj imunosti. Makrofagi su
vodee stanice kronine upale i na mjestu djelovanja obino se pojavljuju nekoliko sati nakon
limfocita. Glavna im je zadaa fagocitoza i'p probava oteenih dijelova tkiva, stanica i
mikroorganizama, za to raspolau snanim lizosomskim enzimima i tako pripremaju tkivo za
okonanje upalnog procesa. Plazma stanice nastaju iz aktiviranih limfocita B, a glavna im je
funkcija proizvodnja antitijela. Pod utjecajem IL-2, IL-4 i IL-5 limfociti B proliferiraju, a
djelovanjem IL-4, IL-5, IL-6 i IL- 10 diferenciraju se u plazma stanice.
Uz stanice, u kroninoj upali posreduju brojni citokini koji mogu djelovati autokrino (utjeu na
funkcije iste vrste stanica koje ih lue) ili parakrino (utjeu na funkcije drugih vrsta stanica).
Glavni citokini kroninog upalnog odgovora su interleukin-1 (IL-1), interferon-gama (IFN-),
faktor tumorske nekroze-beta (TNF-), transformirajui faktor rasta-beta (TGF-) i interleukin2 (IL-2). IL-1 lue makrofagi, dendritine stanice, limfociti T i B i endotelne stanice. Ima itav
niz uinaka: potie luenje drugih citokina, stvaranje citotoksinih izvrnih stanica i
proizvodnju upalnih stanica u kotanoj sri. Budui da moe izazvati i vruicu i ok, vano je
da se njegovo djelovanje moe i obuzdati, tako da njegovu aktivnost koe glukokortikoidi, IL4, IL-10 i PGE2. IL-2 lue uglavnom aktivirani limfociti T. Autokrino potie proliferaciju
limfocita T, a parakrino utjee na limfocite B. Inducira diferencijaciju limfocita B u plazma
stanice, aktivira stanice NK i pojaava citotoksinost makrofaga. U upali mu je glavno
djelovanje stimulacija luenja IL-1 I IFN-. IFN- lue aktivirani limfociti T i aktivirane stanice
NK. Aktivira mekrofage, potie ekspresiju molekula HLA-I u veine stanica, a HLA-II u
imunocita, potie ekspresiju adhezijskih molekula na endotelnim stanicama (kljuno za
izlaenje limfocita i granulocita iz krvnih kapilara), potie citotoksino djelovanje limfocita T i
stanica NK, te potie luenje drugih citokina, poput TNF i IL-1. TGF- lue trombociti,
aktivirani makrofagi, limfociti T i B. Djeluje kao kemokin (kemotaksijski) i potie odlaganje
izvanstanine tvari te je jedan od kljunih citokina koji sudjeluju u cijeljenju tkiva. TNF lue
aktivirani makrofagi, limfociti T i stanice NK, a on aktivira endotelne stanice, makrofage i
granulocite, pospjeuje adherenciju leukocita, luenje proteina akutne faze, ekspresiju molekula
MHC-I, kostimulira proliferaciju limfocita T i B, te pospjeuje luenje drugih citokina. Uz to,
uzrokuje vruicu, hipotenziju i gubitak tjelesne teine (kaheksija). IL-2 pospjeuje proliferaciju
limfocita T i B, aktivira stanice NK posredujui u njihovoj pretvorbi u stanice LAK, te aktivira
www.belimantil.info

26

J. Luka

Klinika imunologija

makrofage, pospjeujui njihovo mikrobicidno i citotoksino djelovanje. Iz prikazanog se vidi

da veina citokina ima viestruko djelovanje (pleiotropija), te da im se djelovanja prekrivaju,
to je veoma vano jer ako zakae djelovanje jednog, istu funkciju obavi jedan ili vie drugih
citokina. Takoer se vidi da mnogi citokini mogu izazvati i razliite tetne uinke ako im se
djelovanje ne obuzda, to se u uvjetima kronine upale esto i dogaa.

www.belimantil.info

27

J. Luka

4.

Klinika imunologija

STEENA (SPECIFINA) IMUNOST

Prepoznavanje antigena svojstvo je specifine, steene imunosti i za taj su proces odgovorne

dvije razliite vrste molekula: (i) receptori za antigen na limfocitima B (engl. B cell receptor,
BCR) i (ii) receptori za antigen na limfocitima T (engl. T-cell receptor, TCR). Osnovno
svojstvo tih molekula je njihova velika raznolikost. Premda BCR i TCR imaju mnogo
zajednikih svojstava, poput konstantnih i varijabilnih podruja molekule itd, naini na koje
limfociti B i limfociti T prepoznaju antigene ipak se znatno razlikuju. BCR moe prepoznati i
otopljeni antigen i onaj na povrini stanice, no uvijek ga prepoznaje u njegovu nativnom obliku;
za razliku, TCR prepoznaje samo antigene vezane na stanicu i to u kompleksu s molekulama
MHC; ti su antigeni, najee, preraeni, t.j. razgraeni, pa je determinanta to je prepoznaje
TCR obino samo malen dio izvornoga antigena i ne mora zadrati njegovu prostornu
konformaciju. Postoji jo jedna razlika izmeu BCR i TCR: TCR je uvijek vezan uz staninu
membranu i ne moe se nai u topljvu obliku, a BCR, koji je po svojoj grai imunoglobulin,
proizvodi se i u obliku topljivih antitijela.

4.1.

RECEPTORI LIMFOCITA B ZA ANTIGEN

Kao to je ve spomenuto, BCR su po svojoj

grai imunoglobulini, t.j. antitijela.
Imunoglobulini su skupina glikoproteina kojih
je dio prisutan na povrini limfocita B gdje
funkcioniraju kao receptori za odreeni antigen
(BCR), a dio je, u obliku antitijela, nazoan u
tjelesnim tekuinama (Slika 27). U veine
sisavaca
razlikuje
se
pet
razreda
imunoglobulina - IgG, IgM, IgA, IgD, IgE meusobno razliitih s obzirom na veliinu
molekule,
elektrini
naboj,
sastav
aminokiselina i sastav ugljikohidrata. Osnovno
svojstvo
imunoglobulina
je
njegova
bifunkcionalnost. Dio molekule namijenjen je
vezanju s antigenom, a drugi dio obavljanju
tzv. izvrnih funkcija, t.j. interakciji s drugim
stanicama i imunocitima te topljivim
komponentama,
poput
komplementa.
Pripadnost odreenom razredu ovisi o grai, t.j.
sastavnim dijelovima imunoglobulina.

Slika 27. Imunoglobulini se pojavljuju kao

receptori za antigen na limfocitima B
(BCR) i kao topljive molekule (antitijela);
H = teki lanac; L = laki lanac; Fab =
varijabilni dio antitijela namijenjen vezanju
antigena; Fc = konstantni dio antitijela
namijenjen interakciji s drugim
imunolokim mehanizmima.

Graa imunoglobulina
Osnovnu grau imunoglobulina ine etiri polipeptidna lanca: dva istovjetna laka i dva
istovjetna teka lanca, meusobno povezana disulfidnim vezama. Dvije su vrste lakih lanaca (k
i ) molekulske mase 25 kDa te pet vrsta tekih (, , , i ) lanaca molekulske mase 50 do 77
kDa. Pripadnost odreenom razredu ovisi o vrsti tekih lanaca u molekuli imunoglobulina, pa

www.belimantil.info

28

J. Luka

Klinika imunologija

imunoglobulin G (IgG) sadri dva teka lanca , IgA sadri dva teka lanca , IgM dva teka
lanca , IgD dva teka lanca , a IgE dva teka lanca (Slika 28) .
Tipina graa imunoglobulina moe se razmotriti na primjeru IgG. Molekula ima oblik slova
Y; N-terminalni krajevi su mjesta namijenjena vezanju antigena, a C-terminalni kraj namijenjen
je interakciji s drugim komponentama imunolokog sustava pri obavljanju izvrnih funkcija
imunoglobulina. Proteolitiki enzim pepsin cijepa molekulu na dva dijela od kojih se Cterminalni (konstantni) dio naziva fragmentom Fc a preostali dio fragmentom (Fab)2; enzim
papain, pak, cijepa molekulu imunoglobulina neto vie, dijelei je na tri fragmenta: Fc
fragment i dva fragmenta Fab, koji iskazuju razliit stupanj varijabilnosti i iji se vrni,
najpromjenljiviji dijelovi nazivaju hipervarijabilnim podrujima imunoglobulina i to su mjesta
vezanja s antigenom (Slika 28).
Vezanje antigena na antitijelo
Antigen se na antitijelo vee viestrukim, nekovalentnim vezama: vodikovim vezama,
elektrostatskim i hidrofobnim. Premda su one slabije od kovalentnih, velik broj takvih veza
omoguava dovoljnu konanu vrstou veze antigen-antitijelo. S obzirom na narav vezanja,
razlikuju se tri svojstva antitijela: afinitet, avidnost i specifinost. Afinitet je zbroj privlanih i
odbojnih sila jednog veznog mjesta, dakle odraava vrstou vezanja na jednom veznom
mjestu. Budui da antitijelo ima barem dva vezna mjesta za antigen, te da antigen moe biti
monovalentan (hapten) ili multivalentan (mikrobi), veza antigen-antitijelo moe biti viestruka,
pa avidnost odraava ukupnu snagu veze antigen-antitijelo. Ima dovoljno dokaza da antitijelo
zapravo prepoznaje cjelokupnu konfiguraciju antigenskog epitopa, a ne samo njegovu kemijsku
grau te da je sposobno razlikovati i male razlike u primarnoj grai peptidnog antigena,
elektrinom naboju, optikoj konfiguraciji i sterikoj konformaciji antigenskog epitopa i to
nazivamo specifinou antitijela. Stoga se veina antitijela vee na nativne antigene ili na
njihove fragmente koji su dovoljno veliki da su barem djelomice zadrali i svoju tercijarnu
grau, nunu za viestruku interakciju antitjela s antigenom.
Funkcije antitijela
Primarna funkcija antitijela je vezanje antigena. U nekim sluajevima takvo vezanje odmah
rezultira neutralizacijom antigena, npr. bakterijskog toksina, no u veini sluajeva samo vezanje
antitijela na antigen nije dostatno za neutralizaciju i/ili unitavanje antigena; za to su nune
sekundarne, tzv. izvrne funkcije antitijela: vezanje na komplement ili na druge tjelesne ili
imunokompetentne stanice, koje raspolau povrinskim receptorima za imunoglobuline.
Najee je rije o receptorima za Fc-fragment imunoglobulina, pa postoje: (i) tri vrste
receptora za Fc fragment imunoglobulina G (FcR): FcRI, (CD64) na monocitima, FcRII
(CD32) na limfocitima B, makrofagima i granulocitima i FcRIII (CD16) na monocitima i
stanicama NK; (ii) receptori za Fc-fragment IgA (FcR), te (iii) dvije vrste receptora za Fcfragment IgE: FcRI na bazofilima i mastocitima i FcRII na aktiviranim limfocitima B i
monocitima.
Svojstva pojedinih razreda imunoglobulina (Ig)
IgG To je najzastupljeniji Ig u ljudskome serumu, ini 70-75 % ukupnih imunoglobulina,
molekulska mu je masa 146 kDa, sadri 2-3 % ugljikohidrata (Slika 28), dijeli se u vie

www.belimantil.info

29

J. Luka

Klinika imunologija

Slika 28. Imunoglobulini, shematski prikaz grae. Ig = imunoglobulin; IgA = sekrecijski

IgA (dimer sastavljen od dvije molekule obinog IgA); IgM je pentamer sastavljen od pet
molekula Ig.
www.belimantil.info

30

J. Luka

Klinika imunologija

podrazreda (IgG1 do IgG4), glavno je antitjelo sekundarnog imunolokog odgovora i jedino

koje reagira s bakterijskim toksinima.
IgM To je pentamer osnovne molekule graene od etiriju polipeptidnih lanaca, molekulske
mase 970 kDa, ini oko 10% svih Ig, sadri 12 % ugljikohidrata (Slika 28) i glavni je sastojak
primarnog humoralnog odgovora, uglavnom na antigenski sloene infektivne mikroorganizme.
IgA Molekulske mase 160 kDa, ini 15-20 % svih imunoglobulina, sadri 7-11% ugljikohidrata
(Slika 28), dijeli se u dva podrazreda (IgA1 i IgA2) i glavni je imunoglobulin seromukoznih
sekreta poput sline, mlijeka, traheobronhalnih i mokranospolnih sekreta. U serumu se javlja
kao monomer, a u seromukoznom sekretima kao dimer molekulske mase 385 kDa.
IgD ini manje od 1% ukupnih imunoglobulina u serumu (Slika 28), no najzastupljeniji je
imunoglobulin na povrini limfocita B. Funkcije mu nisu dobro upoznate no mogao bi igrati
ulogu u diferencijaciji limfocita.
IgE U krvi ga je vrlo malo (Slika 27), no obilno je zastupljen na povrini bazofila i mastocita.
Igra ulogu u protuparazitnoj imunosti te u nastanku alergijskih poremeaja poput astme.

4.2.

RECEPTORI ZA ANTIGENE NE LIMFOCITIMA T (TCR)

Prepoznavanje antigena limfocitima T najvaniji je element pokretanja i realizacije uinkovitog

imunolokog odgovora. Receptor za antigen na limfocitu T (engl. "T-cell antigen receptor",
TCR) je heterodimerna molekula sastavljena od lanaca i ili lanaca i . TCR je uvijek
povezan sa skupinom od pet polipeptida, koji se zajedniki nazivaju biljegom CD3, pa se tako
razlikuju dvije vrste membranskih receptora limfocita T: TCR-CD3 i TCR-CD3. Velika
veina limfocita u perifernoj krvi, ali i u timusu, njih 90-95%, nosi TCR-CD3, dok su
limfociti s TCR-CD3 obilno zastupljeni u razliitim vrstama epitela, npr. probavnom epitelu.
Budui da je prepoznavanje antigena receptorima na limfocitima T mogue samo u kombinaciji
s vlastitim molekulama glavnog sustava tkivne podudarnosti (engl. "major histocompatibility
complex", MHC), valja rei nekoliko rijei i o njemu.
Glavni sustav tkivne podudarnosti
ine ga molekule dvaju razreda: MHC-I i MHC-II. Molekule razreda I sastoje se od jednog
tekog polipeptidnog lanca (45 kDa) povezanog s molekulom 2-mikroglobulina (12 kDa). U
ovjeka se razlikuju tri podskupine razreda I: HLA-A, HLA-B i HLA-C. Molekule razreda II
sastoje se od jednog lakog (26-29 kDa) i jednog tekog (30-34 kDa) glikoproteinskog lanca.
Dijele se u tri podskupine: HLA-DR, HLA-DP i HLA-DQ. Temeljno svojstvo im je veliki
polimorfizam, t.j. strukturna raznolikost, za koju su odgovorni teki lanci i koja ini temelj
specifinog imunolokog prepoznavanja limfocitima T. TCR prepoznaje preraeni antigen
vezan na molekule MHC-I ili MHC-II.
Prerada i predoavanje antigena
Antigen se limfocitu T ne predoava u nativnom obliku ve preraen, tj. razgraen u manje
fragmente i u kompleksu s molekulama MHC. Ta se prerada zbiva u stanicama za predoavanje
www.belimantil.info

31

J. Luka

Klinika imunologija

antigena (engl. "antigen presenting cell", APC), poput

dendritinih stanica i makrofaga (Slika 29). Stoga
veinu epitopa, to ih prepoznaju limfociti T, ine
dijelovi peptidnih lanaca koji su esto nedostupni
imunolokom prepoznavanju u intaktnoj molekuli
antigena. Nadalje, razliite molekule MHC veu na
sebe razliite peptidne fragmente, to pak ovisi o vrsti
molekule MHC, dakle o njenom haplotipu. U pravilu,
molekule MHC-I (prisutne na stanicama TC ali i na
svim ostalim tjelesnim stanicama) veu na sebe
endogene antigene, sintetizirane u samoj ciljnoj
stanici, dok molekule MHC-II (prisutne na stanicama
TH) veu na sebe egzogene antigene. Na primjer, ako
se osmotskim okom u citoplazmu ciljne stanice unese
ovalbumin, on e pobuditi reakciju TC stanica, a ako se
doda egzogeni albumin, on e pobuditi samo reakciju
TH stanica. Dakle, hoe li se antigen predoiti s
molekulom MHC-I ili MHC-II ne ovisi o grai
antigena ve o njegovoj lokaciji.

Slika 29. Prerada antigena. Antigen

se u stanici za predoavanje (APC)
razgradi, njegovi fragmenti veu na
molekule MHC i izlau na
membrani APC radi predoavanja
drugim imunocitima.

Uloga akcesornih molekula

Premda specifinost vezanja limfocita T na ciljnu stanicu ovisi iskljuivo o interakciji TCR s
antigenom vezanim na molekulu MHC-I ili MHC-II, za dovoljno vrsto vezanje i dalje
imunoloko djelovanje nuna je suradnja drugih, tzv. akcesornih molekula na limfocitu T, koje
se veu na svoje ligande na stanici s kojom limfocit T stupa u interakciju (npr. stanica za
predoavanje antigena); tri najvanije su:
CD2 koja se vee na LFA-3 druge stanice,
LFA-1 koja se vee na ICAM-1 i ICAM-2 druge stanice i
CD28 koja se vee na B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) druge stanice.

4.3.

SURADNJA STANICA U IMUNOLOKOJ REAKCIJI

U svim limfnim tkivima i organima rasporeene su razliite vrste imunocita u tijesnom

meusobnom dodiru, to pokazuje da ne funkcioniraju odvojeno ve meusobno surauju na
vrlo organizirani nain (Slika 30).
Limfociti T aktiviraju se prilikom prepoznavanja antigena koje im predoavaju APC;
Limfociti TH stupaju u dodir s limfocitima B koji im predoavaju antigene vezane na svojoj
povrini na BCR;
Time se limfociti B aktiviraju, proliferiraju i pretvaraju u stanice to lue antitijela (plazma
stanice);
Proizvedena antitijela pokreu razliite oblike imunolokog odgovora.
Iz navedenog se vidi da stanice u mirovanju nisu sposobne za pokretanje imunoloke reakcije,
ve se u interakciji s antigenom ili s drugim stanicama moraju aktivirati, t.j. dovesti u stanje
koje im omoguava pokretanje imunolokog odgovora na antigen s kojim se susretnu.
www.belimantil.info

32

J. Luka

Klinika imunologija

Aktiviranje limfocita T
Ono se zbiva tako da stanica za
predoavanje antigena (APC) preradi
(razgradi) antigen, iji se dijelovi potom
veu na molekule MHC-I ili MHC-II i
takav
kompleks APC predoava
limfocitima T. Kao APC mogu posluiti
razliite
stanice
dendritine,
Langerhansove, makrofagi, limfociti B a ini se da su najvanije meu njima
dendritine. Sadre brojne molekule
MHC-II koje reagiraju s TCR i CD4 na
povrini limfocita TH i najuinkovitije su
u pokretanju primarnog imunolokog
odgovora. U pokretanju sekundarnog to
esto mogu biti limfociti B jer svojim
receptorima velikog afiniteta (IgM i IgD)
mogu vezati i predoiti antigen i u onim
sluajevima kad je njegova koncentracija
suvie mala da bi to uspjeno mogle
uiniti dendritine stanice ili makrofagi.
Kompleks TCR prepoznaje antigenski
fragment (polipeptid) vezan na molekulu
MHC i to odreuje specifinost
prepoznavanja, jer kompleks polipeptidSlika 30. Suradnja imunocita. Stanice APC
MHC ima jedinstvenu grau koju
predoavaju antigene limfocitima T i pokreu
prepoznaje, tj. na koju se vee tono
njihov odgovor na antigen (luenje citokina pri
odreeni TCR. U tu su interakciju,
aktivaciji Th i citotoksino djelovanje pri
meutim, ukljuene i druge molekule i na
aktivaciji Tc). Limfociti B takoer veu
APC i na limfocitu T, koje nazivamo
antigene, predoavaju ih limfocitima T i od njih
akcesornima i koje uvruju vezu
dobivaju signale za razmnoavanje i pretvorbu u
izmeu dviju stanica, pomau prijenosu
plazma-stanice (PS) koje lue antitijela, i stanice
signala s membrane u jezgru i potiu ih
koje pamte (BM).
na luenje razliitih citokina vanih za
dalji tijek imunoloke reakcije. Najvanije akcesorne molekule na limfocitu T, koje stupaju u
interakciju s odgovarajuim akcesornim molekulama na APC su:
molekula na limfocitu T
ligand na APC
CD2
LFA-3
LFA-1
ICAM-1
CD28
CD80/CD86
Time se limfocit TH aktivira i postaje sposoban za razne oblike pomagakih djelovanja, t.j.
luenje razliitih citokina. Aktiviranje CD8+-stanica slabije je istraeno no ini se da se zbiva
na slian nain, ali uz predoavanje antigenskog fragmenta vezanog na molekule MHC-I i
vjerojatno uz pomo CD4+-stanica.
www.belimantil.info

33

J. Luka

Klinika imunologija

Aktiviranje limfocita B
Limfocit B aktivira se interakcijom s limfocitom T. To je takoer dvosmjeran proces, tijekom
kojega limfocit B predoava antigen limfocitu T, nakon ega od njega prima signal za diobu,
proliferaciju i diferencijaciju u stanicu koja lui antitijela (Slika 30). Antigen se limfocitu T
predoava vezan na molekulu MHC-II i taj se kompleks vee na TCR kao i pri aktiviranju
limfocita T. U interakciji takoer sudjeluju akcesorne molekule:
molekula na limfocitu B
ligand na limfocitu T
LFA-3
CD2
CD80/CD86
CD28
ICAM-1
LFA-1
pri emu limfocit TH lui brojne citokine (: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6) to potiu proliferaciju,
diferencijaciju i luenje antitijela. Valja istaknuti da rezultat opisane interakcije ne mora uvijek
biti aktivacija limfocita B; interakcija moe rezultirati i posve suprotnim uinkom inaktivacijom limfocita B (klonska anergija), to se dri vanim mehanizmom obuzdavanja
djelovanja autorekativnih limfocita B. Iz opisanog se vidi da veinu antigena moraju prepoznati
i limfociti T i limfociti B da bi se pokrenula imunoloka reakcija na njih. Takve antigene
nazivamo T-ovisnim antigenima. Postoji, meutim, manji broj antigena koji mogu izravno
aktivirati limfocite B bez suradnje s limfocitima T. Oni se nazivaju T-neovisnima. Veinom je
rije o velikim molekulama, koje obino pri viim koncentracijama aktiviraju limfocite B inae
specifine za druge antigene, pa tu pojavu nazivamo poliklonskom aktivacijom. Mnogi od
takvih antigena su bakterijski, poput lipopolisaharida (LPS) itd.

www.belimantil.info

34

J. Luka

5.

Klinika imunologija

IMUNOLOKI ODGOVOR

Imunoloki je odgovor je skup izvrnih imunolokih mehanizama kojima se nakon susreta s

antigenom i njegova prepoznavanja antigen neutralizira ili unitava. Razlikujemo humoralni i
celularni imunoloki odgovor.

5.1.

HUMORALNI IMUNOLOKI ODGOVOR

Zapoinje opisanim aktiviranjem limfocita B uz pomo limfocita T. Rezultat je proliferacija

koja se zbiva djelovanjem vie citokina to ih lue stanice TH - IL-2, IL-4 i IL-5 - i rezultat koje
je ekspanzija odreenoga klona stanica (iz jedne stanice u roku pet dana nastaje 5000 novih),
koje e luiti antitijelo protiv antigena koji je izazvao aktivaciju. Proizvodnja antitijela takoer
se zbiva pod utjecajem citokina koji odreuju razred antitijela koje se sintetizira. Na primjer,
IgE i IgG1 se sintetiziraju pod utjecajem IL-4, IgG2a pod utjecajem IFN-, a IgA pod utjecajem
TGF- (ENGL. "transforming growth factor", imbenik transformacije). Razlikujemo tzv.
primarni odgovor, dakle luenje antitijela nakon prvog susreta s antigenom i sekundarni
odgovor, tj. luenje antitijela nakon ponovnog susreta a antigenom. Odlike su sekundarnog
odgovora, za razliku od primarnog: (i) za odgovor je potrebna manja koliina antigena; (ii)
antitijela se lue bre i u veem titru; (iii) obino se lui IgG (za razliku od IgM u primarnom
odgovoru).
To znai da imunoloki sustav ima svojstvo pamenja.
Imunoloko pamenje
Nakon aktiviranja dio limfocita B ne transformira se u stanice to lue antitijela ve u stanice
koje pamte (Slika 30) i koje pri ponovnom susretu s antigenom pokreu sekundarni imunoloki
odgovor.
Uinci antitijela
Premda je primarna funkcija antitijela vezanje na antigen, samim vezanjem antitijela na antigen
samo se u rijetkim sluajevima ostvaruje uinkovita neutralizacija antigena, npr. bakterijskih
toksina. Za djelotvorno unitavanje antigena u veini sluajeva, meutim, nuno je aktiviranje
tzv. sekundarnih, izvrnih funkcija antitijela: (i) aktiviranje komplementa koji potom izazove
lizu ciljne stanice, npr. bakterijske; (ii) vezanje antitijela putem F- fragmenta na druge
imunokompetentne stanice s receptorima za Fc-fragment, koje potom unitavaju antigen. Tako
antitijelo poslui kao "most" izmeu ciljne (npr bakterijske, tumorske, virusom zaraene)
stanice i izvrne stanice, koja unitava ciljnu bilo reakcijom citotoksinosti posredovane
antitijelima (stanice NK i monociti/makrofagi) bilo fagocitozom (granulociti,
monociti/makrofagi).
5.2. CELULARNI IMUNOLOKI ODGOVOR
Celularne imunoloke reakcije neovisne o limfocitima T opisane su u odjeljku o nespecifinoj
imunosti. Ovdje se opisuje specifina celularna imunost, dakle ona posredovanu limfocitima T.
Sredinja uloga u regulaciji celularnog imunolokog odgovora pripada limfocitima CD4+, dakle
induktorsko-pomagakim ili limfocitima TH. Njihove razliite subpopulacije odreuju vrste

www.belimantil.info

35

J. Luka

Klinika imunologija

interakcije meu imunokompetentnim stanicama luei razliite vrste citokina, odreujui tako
i specifinost i mehanizam celularne imunoloke reakcije:
odreuju specifinost odgovora, t.j. odreuju koji antigen ili koji epitop e se prepoznati;
ukljuuju se u odabir izvrnog mehanizma koji e se pokrenuti protiv odabranog antigena;
pomau proliferaciju odabranih izvrnih stanica;
potiu funkcije fagocita i ostalih nespecifinih stanica;
mogu i zakoiti imunoloki odgovor (supresijske stanice, TS).
Limfociti TH odabiru vrstu izvrnog mehanizma
Nakon to odrede koji antigenski epitop e biti predmetom imunolokog prepoznavanja i cilj
imunolokog odgovora, limfociti TH odluuju i o tome koji e izvrni mehanizam biti
najprikladniji za reakciju protiv odabranog antigena. Takvih je mehanizma mnogo, a tri
najpoznatija i najvanija su: (i) citotoksinost posredovana limfocitima CD8+ (TC); (ii)
produkcija antitijela, aktivacija mastocita i eozinofila; (iii) aktivacija makrofaga i pokretanje
mehanizma odgoene preosjetljivosti. Odabir najprikladnijeg mehanizma je vrlo vaan jer
aktivacija neprikladnog mehanizma moe umjesto zatite izazvati poveanu osjetljivost na
antigen (patogen). Npr. pri infekciji virusom gripe, limfociti TC pomau u suzbijanju infekcije,
dok aktiviranje makrofaga ini organizam jo osjetljivijim na infekciju. Funkcijski se, kao to je
ve ranije navedeno, razlikuju dvije glavne skupine TH-limfocita: TH1 (koje lue IL-2 i IFN-) i
TH2 (koje lue IL-4, Il-5, IL-6 i IL-10), pa o luenju citokina ovisi kojim e se izvrnim
mehanizmom realizirati imunoloki odgovor. TH1 vie potiu celularnu imunost, a TH2 luenje
antitijela.
Citotoksinost posredovana CD8+-limfocitima
Limfociti CD8+ mogu prepoznati antigen vezan na molekule MHC-I na ciljnim stanicama i
tada protiv njih djelovati. Taj je izvrni mehanizam vjerojatno najvaniji u unitavanju stanica
zaraenih virusom, pri emu Tc prepoznaje novosintetizirane i u staninu membranu ugraene
virusne antigene u kombinaciji s vlastitim molekulama MHC-I na ciljnoj stanici. Stoga je taj
mehanizam vrlo uinkovit jer gotovo sve tjelesne stanice s jezgrom posjeduju antigene MHC-I.
Mehanizam citotoksinosti
Premda se naini kojima pojedine vrste limfatinih stanica prepoznaju antigene i veu se na
njih meusobno razlikuju, sve se slue vrlo slinim mehanizmima unitavanja ciljne stanice, to
nazivamo citotoksinou i ona ima tri jasno prepoznatljive faze: (1) vezanje izvrne stanice za
ciljnu; (2) o kalcijevim ionima ovisno pranjenje sadraja granula izvrne stanice; (3)
programirana smrt ciljne stanice. Granule izvrnih stanica (VGL, NK, CD8+) sadre tvar
perforin koja se u prisutnosti kalcijevih iona vee na membranu ciljne stanice i polimerizira
stvarajui u njenoj membrani kanale to dovodi do apoptoze - programirane smrti stanice. DNA
se fragmentira, a stanica raspada u apoptotika tjeleca koja fagocitiraju i probave fagociti. ini
se, meutim, da perforin nije jedina tvar sposobna izazvati smrt ciljne stanice jer neki limfociti
T mogu djelovati citotoksino premda ne sadre perforin.

www.belimantil.info

36

J. Luka

5.3.

Klinika imunologija

REGULACIJA I KONTROLA IMUNOLOKOG ODGOVORA

Imunoloki se sustav kao i ostali bioloki sustavi nadzire brojnim mehanizmima. Oni
omoguavaju da imunoloka reakcija pravodobno zapone, ali da se pravodobno i okona,
nakon to se antigen neutralizira/uniti. Narav imunolokog odgovora - i u kvalitativnom i u
kvantitativnom smislu - ovisi o brojnim imbenicima: vrsti i putu ulaska antigena u organizam,
vrsti stanice koja predoava antigen, antitijelima, genetskom ustrojstvu organizma, prethodnom
izlaganju dotinom antigenu itd.
Regulacija antigenom
Limfociti T i B aktiviraju se vezanjem antigena na svoje receptore. U sluaju limfocita T to nije
nativni ve preraeni antigen vezan na molekule MHC-I ili MHC-II. Razliiti antigeni pokreu
razliite vrste imunolokog odgovora. Npr. polisaharidni antigeni bakterijske stijenke openito
pokreu humoralni odgovor, uglavnom proizvodnju IgM, a proteinski antigeni mogu pokrenuti
i humoralni i celularni odgovor. Unutarstanini nametnici poput nekih bakterija, parazita i
virusa, pokreu celularni odgovor. Velike doze antigena mogu, na primjer, izazvati toleranciju
specifinih limfocita T umjesto da potaknu imunoloki odgovor. Veliki polisaharidni Tneovisni antigeni mogu, pak, izazvati toleranciju limfocita B.
Regulacija putem ulaska antigena u organizam
Antigen unesen potkono izaziva imunoloki odgovor, dok onaj unesen intravenski, oralno ili
dinim putem moe izazvati toleranciju.
Regulacija stanicama za predoavanje antigena
Za uinkovitu aktivaciju nuno je predoavanje u kojem, uz antigen vezan na molekule MHC,
sudjeluju i akcesorne molekule. Stoga je predoavanje "profesionalnim" APC, poput
dendritinih stanica ili makrofaga koji raspolau brojnim akcesornim molekulama, uinkovitije
od predoavanja "neprofesionalnim" APC koje nemaju akcesornih molekula ili ih nemaju
dovoljno.
Regulacija antitijelima
Antitijela mogu djelovati mehanizmom negativne povratne sprege, kojim porast koncentracije
antitijela djeluje inhibirajue na njihovo dalje luenje.
Regulacija limfocitima
Ve je ranije opisano pomagako djelovanje limfocita TH posredovano TH1 i TH2 stanicama,
koje meusobno takoer mogu jedne druge inhibirati (npr. IFN- to ga lue TH1 koi
djelovanje TH2), pa o tome koja populacija u odreenim okolnostima prevlada ovisi i kojoj e
se vrsti imunolokog odgovora dati prednost.
Neuroendokrina regulacija
Odavno se zna da stres moe izazvati imunosupresiju. Openito postoje dva naina kojima
sredinji ivani sustav utjee na imunoloke funkcije: (1) veina limfnih tkiva izravno je
inervirana simpatikim ivanim vlaknima; (2) ivani sustav izravno ili neizravno nadzire
luenje hormona s imunomodulacijskim djelovanjem (steroidi, tiroksin, adrenalin itd), a

www.belimantil.info

37

J. Luka

Klinika imunologija

limfociti posjeduju receptore za brojne hormone, neurotransmitere i neuropeptide poput

steroida, adrenalina, encefalina, endorfina itd.
Genska regulacija
Zna se da razni ljudi na razliit nain reagiraju na isti antigen. Npr. obiteljska osjetljivost na
infekciju bakterijom Corynebacterium diphteriae pokazuje da otpornost ili osjetljivost na nju
ima i nasljedne znaajke. U genskoj kontroli imunosti kljunu ulogu imaju geni za MHC,
budui da su molekule MHC bitne za specifino prepoznavanje antigena i imunoloki odgovor
koji potom uslijedi. Na temelju sposobnosti prepoznavanja antigena u kombinaciji s vlastitim
molekulama MHC, obavlja se pozitivna (odabir limfocita koji prepoznaju vlastite molekule
MHC) i negativna (neutralizacija autoreaktivnih limfocita) selekcija limfocita T u timusu. Na
primjer, u pokusnih je ivotinja dokazano da su limfociti TC specifino djelovali protiv onih
ciljnih stanica koje su nosile iste MHC-antigene kakvi su postojali u timusu tijekom
sazrijevanja tih limfocita. I drugi geni, izvan kompleksa MHC, sudjeluju u regulaciji i nadzoru
nad imunolokim odgovorom, npr. geni koji reguliraju aktivnost makrofaga, eozinofila itd.

www.belimantil.info

38

J. Luka

6.

Klinika imunologija

IMUNOLOKA TOLERANCIJA

Imunoloka tolerancija je specifina nereaktivnost na odreeni antigen, koja se stvara

prethodnim susretom s tim antigenom. U uem se smislu obino misli na nereaktivnost protiv
vlastitih antigena, na koje imunoloka reakcije nije poeljna, pae, tetna je. ini se da
nereaktivnost na vlastito nije genetski uvjetovana ve se razvija tijekom embrionalnog razvoja,
kad imunoloki sustav naui prepoznati kao vlastite sve antigene, ija je sinteza zadana
vlastitom DNA, dok sve ostale antigene uzima kao strane. Uz grau antigena, o tome
odluuju i brojni drugi imbenici: vrijeme kad se limfocit susretne s antigenom, mjesto susreta
s antigenom, narav stanice koja predoava antigen, te djelovanje akcesornih molekula.
Tolerancija limfocita T na vlastite antigene
Timus je sredinje mjesto stjecanja imnoloke tolerancije jer u njemu sazrijevaju limfociti T iz
svojih prekursora i tijekom tog procesa obavlja se njihova pozitivna i negativna selekcija (Slika
31). Pri pozitivnoj selekciji, limfociti stupaju u interakciju s molekulama MHC kortikalnih
epitelnih stanica, pri emu preivljavaju oni s receptorima za vlastite molekule MHC. Time
stjeu sposobnost da, nakon sazrijevanja, prepoznaju strane antigene samo u sprezi s vlastitim
molekulama MHC. Poto takva pozitivna selekcija ne sprjeava sazrijevanje i limfocita koju uz
vlastite molekule MHC prepoznaju i vlastite antigene (autoreaktivni limfociti), takvi se
limfociti uklanjaju negativnom selekcijom, u kojoj kljunu ulogu igra stupanj avidnosti TCR za
antigenski (vlastiti)
epitop na to, pak,
utjeu
akcesorne
molekule CD4 i
CD8. Vea avidnost
vei
stupanj
negativne selekcije,
t.j. vea ansa da
stanica ne preivi.
Pozitivnom
selekcijom,
dakle,
preivljavaju
limfociti
sposobni
prepoznati vlastite
molekule MHC i
vlastite, ali i strane
antigene,
a
negativnom
se
selekcijom uklanjaju
oni
sposobni
prepoznati vlastite
Slika 31. Stjecanje tolerancije u timusu. Pozitivnom selekcijom
molekule MHC i
preivljavaju limfociti s TCR za vlastite molekule MHC-II i MHC-II
vlastite antigene, te
i za vlastite i strane antigene, a odumiru oni bez receptora.
preostaju oni sposobi
Negativnom selekcijom preivljavaju limfociti s TCR za strane, a
prepoznati vlastite
eliminiraju se oni s TCR za vlastite antigene.
molekule MHC u
www.belimantil.info

39

J. Luka

Klinika imunologija

kombinaciji sa stranim antigenom.

Tolerancija limfocita B na vlastite antigene
Budui je proizvodnja antitijela u najveem broju sluajeva ovisna i o limfocitima T, a oni
imaju nii prag tolerancije od limfocita B, autoreaktivnost limfocita B sprjeava se odsutnou
pomagakog djelovanja limfocita T, bez kojeg nema ni uinkovite proizvodnje antitijela. Ima,
meutim, prigoda kad je nuna i uspostava izravne tolerancije limfocita B. Na primjer, neki
mikroorganizmi posjeduju antigene koji izazivaju krinu reakciju jer sadre epitope koji se
jasno prepoznaju kao strani ali i epitope koji su dovoljno slini vlastitima da potaknu limfocite
B na stvaranje autoreaktivnih antitjela. Takvi se limfociti ili uklanjaju, ili postaju nereaktivni
(anergija), to ovisi o naravi antigena. Limfociti B koji reagiraju na vlastite antigene vezane uz
membranu stanica obino se uklanjaju (apoptozom, klonska delecija) ve pri sazrijevanju u
kotanoj sri, a oni to reagiraju s topljivim vlastitim antigenima neutraliziraju se
onesposobljavanjem imunoglobulinskih receptora za antigen na svojoj povrini. Premda, dakle,
dospijevaju u cirkulaciju i periferna tkiva, nisu reaktivni zbog nedostatka receptora. Ta je
anergija, meutim, reverzibilna i mogua je njihova poliklonska aktivacija, npr.
lipopolisaharidom itd.

www.belimantil.info

40

J. Luka

7.

Klinika imunologija

AUTOIMUNOST I AUTOIMUNE BOLESTI

Autoimunost je imunoloka reaktivnost na vlastite antigene, t.j. gubitak tolerancije. Ranije su

opisani mehanizmi uspostave tolerancije kojima se izbjegava imunoloka reakcija na vlastite
antigene, no ni ti mehanizmi nisu savreni i mogu zakazati, te se u organizmu mogu pojaviti
autoantitijela i autoreaktivni limfociti T. Premda ima dovoljno dokaza da autoimune bolesti
imaju brojne etioloke imbenike, veina ih u osnovi nastaje zbog dva dogaaja: (1) zbog
promjene vlastitog antigena (npr. pod utjecajem lijekova ili mikroba vlastiti se antigeni mogu
promijeniti i premda su te promjene male, mogu izazvati imunoloku reakciju na vlastita tkiva
ili stanice) i (2) zbog izlaganja imunolokog sustava krino reaktivnim antigenima (pa reakcija
na strani antigen slian vlastitome izazove i reakciju na vlastiti antigen). Na primjer,
antihipertenziv -metildopa (Aldomet) moe se vezati na eritrocitni antigen Rh i izazvati
stvaranje antieritrocitnih antitijela. Antieritrocitna autoimunost uoena je i pri infekciji
mikoplazmom (M. pneumoniae), koja mijenja membranu eritrocita. Primjer krine reaktivnosti
je autoimuni encefalitis nakon cijepljenja protiv bjesnoe: u cjepivu ima antigena iji su neki
epitopi jednaki a neki razliiti od epitopa modanih antigena, to omogui pojavu
autoimunoloke reakcije. Danas ima dovoljno dokaza da sredinju ulogu u pokretanju
autoimunog procesa igraju limfociti TH. Kako oni prepoznaju antigen u kombinciji s vlastitim
molekulama MHC, oigledno je i pri reakciji na vlastiti antigen nuno da on bude vezan na
vlastite molekule MHC. Time se moe protumaiti povezanost brojnih autoimunih bolesti s
genskim imbenicima, t.j. injenica da je sklonost k brojnim autoimunim bolestima povezana s
prisutnou odreenih MHC-antigena (v. Tablicu 3).

7.1.

AUTOIMUNE BOLESTI

Opisani mehanizmi nastanka autoimunosti obino se isprepliu, no njihovo aktiviranje tek je

prvi korak k pojavi klinikih znakova autoimune bolesti. Autoreaktivni klonovi stvaraju nove
autoreaktivne stanice i autoantitijela koja reagiraju s autoantigenima i o njihovoj meureakciji
ovisi teina i vrsta autoimune bolesti. Autoimunost se pojavljuje u mnogih bolesti, te je katkada
njenim glavnim uzrokom, a katkada samo uzgredni sudionik bolesti. Kliniki se autoimune
bolesti dijele na organospecifine (autoimunoloka reakcija usmjerena na antigen u odreenom
organu) i na organonespecifine ili sustavne (reakcija usmjerena na jedan ili vie antigena
rasprostranjenih u mnogim organima). Valja napomenuti da je ta podjela samo gruba i da
izmeu dviju navedenih krajnosti postoji cijeli niz prijelaza koje je teko svrstati u jednu ili
drugu skupinu. Stoga se, s obzirom na organe pogoene autoimunolu ee govori o spektru
autoimunih bolesti. Tablica nie daje neke primjere autoimunih bolesti, zahvaenih organa i
tkiva kao i ciljnih antigena.
Lijeenje autoimunih bolesti
Dosadanje je lijeenje najveim dijelom bilo simptomatsko ili imunosupresijsko ali
nespecifino, te pogaa i normalne imunoloke mehanizme izazivajui teke nuspojave (npr.
anti-CD3 antitijela protiv TH stanica; antitijela na receptore za IL-2 protiv aktiviranih limfocita
T; steroidi u lijeenju vulgarnog pemfigusa). Novi pristupi ukljuuju izazivanje tolerancije na
autoantigen, fiziko uklanjanje ili inaktiviranje autoreaktivnih limfocita T, blokiranje molekula

www.belimantil.info

41

J. Luka

Klinika imunologija

MHC za predoavanje autoantigena te indukciju regulacijskih limfocita T koji obuzdavaju

autoreaktivne limfocite.
TABLICA 3. Povezanost nekih autoimunolokih bolesti s prisutnou odreenih antigena
MHC
Povezana s prisutnou HLA-alela
DR3
B8/DR3
DR4
DR5
DR3 i DR4
DR3
DR4
Dw3
DR3

Autoimuna bolest
Addisonova bolest
Gravesova bolest
Pemphigus
Hashimotova bolest
Dijabetes ovisan o inzulinu
Myasthenia gravis
Reumatoidni artritis
Sjgrenov sindrom
Sustavni lupus erythematosus

TABLICA 4. Spektar autoimunih bolesti s obzirom na raspored ciljnih antigena

Organospecifinost

Bolest

Organ ili tkivo

Hashimotov tireoiditis

titnjaa

Gravesova bolest
Addisonova bolest

titnjaa
nadbubrena lijezda

Diabetes mellitus ovisan o

inzulinu

guteraa

Myasthenia gravis
Vulgarni pemfigus
Bulozni pemfigoid

miii
Keratinociti
Bazalna membrana
koe i sluznice
eritrociti

Autoimuna hemolitika
anemija
Idiopatska trombocitopenijska
purpura
Sjgrenov sindrom
Reumatoidni artritis
Organonespecifinost

Ankilozirajui spondilitis
Diskoidni lupus erythematosus
Sustavni lupus erythematosus

Antigen
tireoglobulin, tireoidna
peroksidaza
receptor za tireotropin
21-hidroksilaza u stanicama
nadbubrene lijezde
dekarboksilaza glutaminske
kiseline u -stanicama
Langerhansovih otoia
receptori za acetilkolin
Adhezijska molekula Dsg-3
antigeni BPAG-1, BPAG-2
antigen Rh

trombociti

trombocitni integrin

slinovnice i suzne
lijezde
sinovijske membrane
zglobova
zglobovi kraljenice

proteini jezgre,
ribonukleoproteini
Fc-fragment IgG, keratin

koa i drugi organi

bubrezi, mozak, koa
i drugi organi

DNA, RNA, ribosomi itd.

DNA, RNA, ribosomi itd.

www.belimantil.info

proteoglikan hrskavice

42

J. Luka

7.2.

Klinika imunologija

ORALNE AUTOIMUNE BOLESTI I ORALNE MANIFESTACIJE DRUGIH

AUTOIMUNIH BOLESTI

Pemphigus vulgaris
Bulozni mukokutani poremeaj s antitijelima na adhezijske molekule epitela koe i sluznice.
Glavne imunoloke znaajke: (i) depoziti IgG na povrini epitelnih stanica, u 50% bolesnika i
depoziti C3 na povrini epitelnih stanica, koji se dokazuju direktnom imunofluorescencijom;
(ii) U 80-90 % bolesnika postoji i cirkulirajui IgG koji se vee na povrinu ploastog epitela
(supstrat: majmunski jednjak, zdrava ljudska koa). Danas se zna da su protutujela usmjerena
na izvanstaninu domenu adhezijske molekule dezmogleina 3 (dezmosomski protein).
Meutim, u polovice bolesnika nau se i protututijela na dezmoglein 1, no ini se da njihova
pojava koincidira s pojavom konih arita. Dovoljno je dokaza da su autoantitijela patogena.
Titar cirkulirajuih antitijela korelira s aktivnou bolesti, plazmaferezom se postiu
kratkotrajne remisije u nekih bolesnika. Pokazalo se da i sama antitijela, bez komplementa i
upalnih stanica, mogu izazvati akantolizu. Toan
mehanizam kidanja veze meu stanicama
djelovanjem antitijela nije poznat, no ini se da se
vezanjem antitijela na adhezijske molekule mijenja
njihova konformacija, tako da postanu osjetljivija na
proteolizu, ija je posljedica kidanje desmosoma i
akantoliza (Slike 32 i 33). Sve se to dogaa bez
nazonosti upalnih stanica, osim to se katkada
registrira nakupljanje eozinofila u epitelu. S
napredovanjem akantolize poinje nakupljanje
neutrofila, a pojavom ulceracija nastupa tipina upala
koja maskira poetne, specifine promjene.

Slika 32. Dezmosom. ine ga

transmembranske adhezijske
molekule, koje se putem proteina
staninog plaka povezuju s
citoskeletom.

Slika 33. Histoloki preparat akantolize (A) u

bolesnika s vulgarnim pemfigusom, koja je
posljedica vezanja antitijela na dezmosomski
kadherin Dsg-3.

Paraneoplastiki pemfigus (PP)

Takoer bulozni poremeaj koji se, premda rijetko, javlja u bolesnika s neoplazmama, najee
limforetikularnog podrijetla (non-Hodgkinov limfom, kronina limfocitna leukemija, sarkom
itd), a arita se, uz kou, javljaju i u usnoj upljini. Glavne imunoloke znaajke: (i) depoziti
IgG i C3 u bazalnoj membrani, koji se dokazuju direktnom imunofluorescencijom; (ii)
cirkulirajua antitijela razreda IgG. Direktnom se imunofluorescencijom (IF) dobije nalaz
slian onom u vulgarnog pemfigusa: tipini su depoziti IgG i C3 na povrini stanica.
Indirektnom se IF mogu dokazati cirkulirajua antitijela IgG to se veu na povrinu stanica
www.belimantil.info

43

J. Luka

Klinika imunologija

koe i sluznice. Tipina je pojava cirkulirajuih antitijela na pet proteinskih antigena

adhezijskih molekula iz skupine kadherina, mol. mase 250 kD (desmoplakin I), 230 kD
(BPAG1), 210 kD (desmoplakin II, envoplakin), 190 kD (periplakin) i 170 kD (nepoznati
antigen). Patogenetski mehanizam nije razjanjen. Ima pretpostavki da je rije o krinoj reakciji
antitutumorskih antitijela i stanine antitumorske imunosti na normalne antigene koe i
sluznice. Prema drugim pretpostavkama, autoimunost bi mogla biti posljedica defektnog
luenja citokina iz tumorskih stanica (npr. IL-6 koji potie diferencijaciju limfocita B).
Pemphigus herpetiformis
Takoer bulozna bolest, ije su glavne imunoloke znaajke: (i) IgG na keratinocite gornjeg
sloja epidermisa, koji se dokazuje direktnom imunofluorescencijom; (ii) cirkulirajui IgG na
povrinu epitelnih stanica. Ciljni antigeni su desmogleini 1 i 3. Premda su ciljni antigeni isti
kao u pemphigusa vulgarisa, u pemfigusa herpetiformisa se ne javlja akantoliza. Pretpostavlja
se da se u te bolesti autoantitijela veu na druge epitope, ne izazivajui proteolizu (ili gubitak
adhezije) kao u vulgarnog pemfigusa.
IgA-pemphigus
Takoer bulozni poremeaj unutar kojeg se razlikuju dva podtipa: subkornealna pustularna
dermatoza (SPD) i intradermalni neutrofilni tip (IEN) koji jo nazivaju IgA-pemphigus
foliaceus ili IgA-pemphigus vulgaris. Glavne imunoloke znaajke: (i) depoziti IgA na
meustaninu tvar epidermisa, slini depozitima IgG, u SPD ogranieni na gornji sloj
epidermisa, u IEN na donje slojeve epidermisa ili po cijelom epidermisu; (ii) cirkulirajui IgA u
oko 50 % bolesnika. Clijni antigen je vjerojatno desmokolin 1 u SPD, a u IEN jo nije otkriven.
Patogenetski mehanizam vjerojatno ukljuuje aktiviranje limfocita TH i posljedino luenje IL5, koji stimulira luenje IgA iz plazma-stanica, to pak izaziva akantolizu onemoguavanjem
adhezije posredovane transmembranskim kadherinima na koje se vezao IgA.
Bulozni pemphigoid
Takoer bulozni poremeaj. Glavne imunoloke znaajke: (i) linearni depoziti IgG i C3 na
spoju dermis-epidermis i (ii) cirkulirajui IgG u vie od 70% bolesnika, koji se vee na laminu
lucidu (slika slina onoj u epidermolysis bullosa acquisita, pa se diferencijalna dijagnoza
zasniva na nalazu indirektne imunofluorescencije na ljudskoj koi tretiranoj otopinom NaCl).
Znaju se dva ciljna antigena; to su hemidezmosomski proteini keratinocita nazvani BP230
(BPAG1, citoplazmatski protein) i BP180 (BPAG2, transmembranski protein). Antitijela su
patogena jer se njihovim pasivnim prijenosom u pokusnih ivotinja izaziva bolest.
Pretpostavljeni slijed dogaaja mogao bi tei ovako: (1) Ig se vee na ciljni antigen u lamini
lucidi (premda nije jasno to inducira stvaranje antitijela); imunokompleksi aktiviraju
komplement i produkciju kemotaksijskih faktora za neutrofile; C3a i C5a induciraju
degranulaciju mastocita i posljedino stvaranje kemotaksijskih faktora za neutrofile; (2) enzimi
i kisikovi radikali iz aktiviranih neutrofila i eozinofila uzrokuju odvajanje lamine lucide i dalja
oteenja meustaninih struktura.
Dobroudni pemphigoid
Takoer bulozna bolest. Glavne imunoloke znaajke: linearni depoziti IgG, a u oko 50%
sluajeva i depoziti IgA u podruju bazalne membrane. Za razliku od buloznog pemfigoida,
cirkulirajua antitijela na bazalnu membranu javljaju se vrlo rijetko.
www.belimantil.info

44

J. Luka

Klinika imunologija

Dermatitis herpetiformis
Bulozna bolest koju obiljeava osjetljivost bolesnika na gluten. Glavne imunoloke znaajke:
(i) granularni depoziti IgA u zoni bazalne membrane; (ii) cirkulirajui IgA na endomisij
(ovojnica koja obavija svako miino vlakno) (specifina za bolest u >90% sluajeva jer su
specifina i za celijakiju), ali ne i na zonu bazalne membrane; (iii) cirkulirajua autoantitijela
IgA na tkivnu transglutaminazu. Prema jednoj pretpostavci, rije o krinoj reaktivnosti
antiglutenskog IgA s antigenima koe, no to nije dokazano. Spomenuta antitijela mogu
posluiti u diferencijalnoj dijagnostici za razluivanje od bulozne dermatoze s linearnim IgA.
Bulozna dermatoza s linearnim IgA
Glavne imunoloke znaajke: (i) Linearni depoziti IgA u zoni bazalne membrane; (ii) u 1/3
bolesnika uz IgA javlja se i IgG. Jedan od dosad identificiranih ciljnih antigena za IgA je
adhezijska molekula 97-LAD (97 kD) u podruju lamine lucide. Najnovija istraivanja
pokazuju da je 97-LAD vezan na izvanstaninu domenu BPAG2 u lamini lucidi, ili je ak dio
transmembranskog proteina BPAG2, pa prema tome pripada hemidemidesmosomskoj strukturi.
Epidermolysis bullosa acquisita
Glavne imunoloke znaajke: (i) linearni depoziti IgG, rijee i IgA, C3, C1q i C4 u zoni
bazalne membrane; (ii) u 25-50 % bolesnika i cirkulirajui Ig koji se vee na podruje bazalne
membrane. Ciljni je antigen prokolagen tipa VII (kolagen tipa VII, mol. mase 290 kD, stvara
vlakna kojima se dermis povezuje s epidermisom). Antitijela, ini se, nisu izravno patogena
(pasivnim prijenosom ne izaziva se bolest u novookoenih mieva), no veu komplement i
privlae leukocite u kou izazivajui odvajanje dermisa od epidermisa. Direktnom
imunofluorescencijom dokazuju se linearni depoziti IgG i C3 na spoju dermis-epidermis, no
takav je nalaz mogu i u buloznog pemfigoida, pa nije specifian samo za ovu bolest.
Lichen planus
Malo je izravnih dokaza o lihenu kao autoimunoj bolesti, no imunoloki su mehanizmi od
velike vanosti u patogenezi bolesti. Imunopatogenetski proces mogao bi tei ovako: (1)
Langerhansove stanice predoavaju autoantigen epitela (promijenjen lijekom ili infekcijom)
limfocitima u vezivnom tkivu; (2) aktivirani limfociti TH pospjeuju nakupljanje limfocita Tc,
koji oteuju keratinocite; (3) ekspresijom HLA-DR na keratinocitima, izazvanom interferonom
gama, odrava se destruktivni proces.

www.belimantil.info

45

J. Luka

8.

Klinika imunologija

IMUNOLOKA PREOSJETLJIVOST - ALERGIJA

Imunoloka preosjetljivost je prekomjerna, neprimjerena imunoloka reakcija na strani antigen,

koja moe izazvati etni upalni odgovor i oteenje tkiva. Mogu je izazvati brojni antigeni i ne
pojavljuje se pri prvom, ve obino pri ponovnom dodiru s antigenom, kad se umjesto
normalne imunizacije (sposobnosti prepoznavanja i reakcije na strani antigen) razvije
senzibilizacija (preosjetljivost). Tvar koja pri ponovnom susretu izazove preosjetljivost
(alergiju) naziva se alergenom, pri emu taj izraz nekad oznaava samu antigensku molekulu
koja izaziva alergiju, a nekad izvor antigenske molekule (npr. polen, kuna praina, ivotinjska
dlaka). Za pojavu alergije su, osim ponovnog dodira s alergenom, nuni i drugi uvjeti koji
odluuju u kojem e se obliku i na kojem mjestu alergijska reakcija pojaviti (npr. samo u
sluznici nosa, sluznici bronha, koi, probavnom sustavu ili istodobno na dva ili vie nabrojenih
mjesta). Obino se opisuju etiri osnovna oblika (I-IV) imunoloke preosjetljivosti, no u praksi
se oni ne moraju pojavljivati jedan odvojeno od drugog. Prva su tri oblika posredovana
antitijelima a etvrti limfocitima T i makrofagima.
I. oblik imunoloke preosjetljivosti (anafilaksija)
Nastaje stvaranjem antitijela IgE i aktiviranjem mastocita i bazofila. Prisjetimo se da IgE ima
jedinstvenu grau Fc-fragmenta kojim se vee na receptor za taj fragment na mastocitima i
bazofilima (FcRI). Alergijska reakcija poinje vezanjem alergena na antitijelo vezano na
receptor. Time se stvara signal za slijed unutarstaninih zbivanja koja rezultiraju aktiviranjem i
oslobaanjam posrednika upale: histamina, serotonina, leukotriena, kemotaksijskih tvari,
imbenika koji aktiviraju trombocite, proteaza, pri emu dolazi do degranulacije mastocita.
Osloboeni posrednici najprije djeluju lokalno, izazivajui poveanu propusnost krvnih
kapilara, vazodilataciju, kontrakciju glatkog miija, luenje sluznih lijezda. Ta se prva,
akutna faza zbiva prvih 15-30 min. nakon dodira s alergenom. U iduih 6-12 sati poveava se
infiltracija tkiva upalnim stanicama ovim redom: eozinofili neutrofili mononukleari. To
je kasna faza reakcije, obiljeena klinikim znacima upale (znaci rinitisa i astme). Anafilaktina
reakcija moe biti lokalna (atopija) ili opa (generalizirana), a koja e se razviti zavisi dobrim
dijelom o genskom ustroju osobe. Atopijske reakcije naee uzrokuju antigeni koji u
organizam uu dinim sustavom (alergeni iz polena, kune praine, ivotinjske dlake i perja) ili
probavnim sustavom (alergeni iz mlijeka, jaja, voa) ili pak lijekovi. Alergijska reakcija koja se
zbiva u gornjim dinim putovima moe se oitovati konjunktivitisom i peludnom hunjavicom, a
ona koja se zbiva u donjim dinim putovima obino se oituje kao bronhalna astma. Alergen
koji ue kroz probavni sustav moe izazvati povraanje i proljev, a ako nakon apsorpcije krvlju
dospije u kou, moe izazvati crvenilo, svrbe i oteklinu (urtikarija). Prvi znaci generalizirane
anafilaksije mogu biti slini onima u lokalizirane (urtikartija, angioedem, crvenilo, svrbe), a
nakon konih simptoma obino slijede oni koji su posljedica zahvaenosti probavnog sustava
(povraanje, grevi, proljev), dinog sustava (oteano disanje, astma) i kardiovaskularnog
sustava (pad tlaka zbog gubitka krvne tekuine).
II. oblik imunoloke preosjetljivosti
Preosjetljivost koja nastaje vezanjem antitijela na vlastiti ili strani antigen na tjelesnoj stanici.
Stoga je taj oblik preosjetljivosti najee posljedica autoimunozacije ili reakcije na lijekove.
Antitijela IgG i IgM stvaraju s alergenom imunokomplekse koji izazivaju upalu, to je
patogenetski mehanizam koji lei u osnovi mnogih bolesti, pa i nekih alergijskih.
www.belimantil.info

46

J. Luka

Klinika imunologija

Imunokompleksi aktiviraju sustav komplementa glavnim putem, vezanjem na receptore za Fcfragment antitijela i komponente komplementa, ime se aktiviraju neutrofili koji pak
oslobaaju anafilatoksine i kemotaksijske peptide, poveavajui propusnost krvnih kapilara i
neutrofilnu infiltraciju. Taj je oblik preosjetljivosti est nakon transfuzije nepodudarne krvi, pri
emu primatelj brzo unitava primljene eritrocite tako to se antitijela IgM primatelja veu na
eritrocite davatelja, aktiviraju komplement i pospjeuju lizu i fagocitozu primljenih eritrocita.
III. oblik imunoloke preosjetljivosti
Preosjetljivost koja nastaje ako se stvori prevelika koliina imunokompleksa ili se oni
nedostatno uklanjaju s pomou fagocitnog sustava. Imunokompleksi se mogu taloiti u
stijenkama krvnih ila i glomerularnim membranama, aktiviraju komplemet i izazivaju upalnu
reakciju. Taj oblik preosjetljivosti moe se oitovati kao lokalna i kao sustavna reakcija. Na
primjer, udisanjem praine sa sijena, koja sadri odreene vrste gljivica na ije antigene je
osoba preosjetljiva, u plunim alveolama nastaju imunokompleksi koji izazovu lokalnu upalu
(bolest nazvana farmerskim pluima), a slina se pojava moe uoiti i u osoba koje se bave
uzgojem golubova (bolest uzgajivaa golubova). Sustavna preosjetljivost III. oblika mogua
je npr. nakon davanja antiseruma protiv infektivnih bolesti (npr. tetanusa, bjesnoe). Kako je
rije o ivotinjskim proteinima, stvaraju se na njih antitijela i nastaju imunokompleksi koji su
razmjerno maleni i stoga skloniji taloenju u stijenkama krvnih ila, ime nastaje upala koja se
oituje porastom tjelesne temperature, osipom, boli u zglobovima i otjecanjem limfnih vorova
(serumska bolest). Serumsku bolest mogu izazvati i lijekovi (npr. penicilin) nakon vezanja na
proteinski nosa. Za razliku od ostalih oblika alergijske reakcije, serumska se bolest, zbog
dugog zadravanja imunokompleksa u organizmu, moe razviti i pri prvom davanju lijeka.
IV. oblik imunoloke preosjetljivosti
To je tzv. odgoena preosjetljivost jer se razvija tijekom nekoliko sati do 72 sata, a rezultat je
aktiviranja limfocita T, koji luenjem citokina potom pokreu druge stanine mehanizme,
osobito one posredovane makrofagima. To je inae tipina celularna imunoloka reakcija,
vana u imunolokom odgovoru na brojne unutarstanine infektivne agense (npr.
mikobakteriju), te je vaan sastavni dio reakcije odbacivanja transplantata kao i protutumorske
imunosti, a nazivamo je preosjetljivou kad je reakcija toliko jaka da izazove oteenje
vlastitog tkiva. Ovaj oblik preosjetljivosti esto je posljedica virusnih, bakterijskih, gljivinih i
parazitnih infekcija (javljaju se pri tuberkulozi, lepri, shistosomijazi). Mogu je potaknuti
razliiti alergeni, no najee su to proteini. Preosjetljivost IV. oblika javlja se i kao tzv. dodirni
(kontaktni) dermatitis, koji nastaje nakon dodira koe s tvarima uglavnom male molekulske
mase (biljni sastojci, kozmetiki pripravci, neki lijekovi) koje se ponaaju kao hapteni, t.j. nisu
same po sebi imunogenine ve to postaju nakon ulaska u kou i vezanja s njenim proteinima.
Oituje se crvenilom i otjecanjem koe te stvaranjem mjehura.
Valja istaknuti da se veina klinikih znakova alergije pojavljuje i bez alergije (npr. astma,
rinitis, dermatitis, dodirni dermatitis, anafilaksija, urtikarija-angioedem). Stoga je
prepoznavanje neimunolokih uzroka takvih simptoma kljuno za diferencijalnu dijegnozu.
Katkada nespecifini imbenici iz okoline aktiviraju posrednike upale na neimunoloki nain, a
katkada to uine specifini imbenici. Na primjer, opijati mogu izazvati izravno oslobaanje
histamina iz mastocita, a aspirin moe izazvati astmu (vjerojatno putem metabolizma
arahidonske kiseline). Valja, dakle, ponoviti da je alergija imunoloka pojava pri kojoj ponovno
www.belimantil.info

47

J. Luka

Klinika imunologija

izlaganje alergenu izaziva senzibilizaciju ija je posljedica stvaranje specifinih antialergenskih

antitijela ili aktiviranje limfocita T koji izazivaju upalnu reakciju to se oituje znacima
alergijske reakcije. U tablici nie prikazane su alergijske bolesti razvrstane prema opisanim
mehanizmima njihova nastanka.
TABLICA 5. Alergijske bolesti razvrstane prema imunolokom mehanizmu njihova nastanka
Imunoloki
mehanizam
nastanka
I. oblik

II. oblik

III. oblik

IV. oblik

Bolest

Alergijski rinitis
Alergijska astma
Atopijski dermatitis
Alergijska gastroenteropatija
Sustavna anafilaksija
Utrikarija - angioedem
Transfuzijska reakcija
Fetalna eritroblastoza
Autoimuna hemolitika anemija
Farmerska plua (lokalna preosjetljivost)
Bolest uzgajivaa golubova (lokalna preosjetljivost)
Serumska bolest (sustavna preosjetljivost)
Alergijski dodirni dermatitis
Popratna pojava lepre, tuberkuloze, shistosomijaze, sarkoidoze, Crohnove
bolesti

Dijagnostika alergija
Kad se posumnja na alergiju, dijagnostiki postupci se usmjeravaju na provjeru je li doista rije
o alergiji i ako jest, nastoji se identificirati odgovorni alergen. Katkada je, pri sezonskim
alergijama, razmjerno lako odrediti odgovorni alergen (npr. polen), no esto je rije o vrlo
sloenim sluajevima gdje je teko otkriti pravi alergen ili vie njih, te dijagnostika, kao i pri
svakom drugom medicinskom stanju, obuhvaa uzimanje anamneze, fiziki pregled i
odgovarajue laboratorijske pretrage, ukljuivi pronalaenje odgovornog alergena konim
testiranjem i odreivanjem titra IgE.
Lijeenje alergija
Lijeenje obuhvaa simptomatsko lijeenje, izbjegavanje dodira s alergenom i
desenzibilizaciju, kad je mogue. Desenzibilizacija se obavlja injiciranjem malih doza alergena,
kojima se potie stvaranje antitijela IgG. Ona se ve u krvnom optoku veu na alergen i tako
ometaju vezanje alergena s IgE i aktiviranje bazofila/mastocita. Sredstvima koja stabiliziraju
lizosomsku membranu oteava se degranulacija i oslobaanje posrednika alergijske reakcije.
Inhibitorima histidin-dekarboksilaze koi se pretvorba histidina u histamin. Kortikosteroidi
iskazuju oba gore navedena uinka. Antihistaminicima se blokiraju receptori za histamin na
stanicama i tako prijei njegovo djelovanje. Adrenalin djeluje na glatke miie suprotno
histaminu te tako ponitava njegovo djelovanje.

www.belimantil.info

48

J. Luka

Klinika imunologija

Posebno valja istaknuti postupke pri anafilaksiji. Anafilaksija je akutna, generalizirana

alergijska reakcija koja istodobno zahvaa nekoliko organskih sustava (obino
kardiovaskularni, dini, gastrointestinalni i kou). Anafilaktini ok je anafilaksija praena
hipotenzijom sa ili bez gubitka svijesti. Alergeni koji izazivaju anafilaksiju mogu biti: bilo koji
alergen iz hrane, bilo koji lijek te otrovi kukaca. Lijeenje valja poeti to prije i obino se daje
vodena otopina adrenalina intravenski, intramuskularno ili subkutano, koja se, ako zatreba,
ponovi nakon 15-30 min, uz infuziju fizioloke otopine u sluaju oka i osiguranje prohodnosti
dinih putova.

www.belimantil.info

49

J. Luka

9.

Klinika imunologija

IMUNODEFICIJENCIJE

To su patoloka stanja to nastaju zbog slabljenja ili potpunog izostanka imunoloke reakcije.
Imunodeficijencije mogu biti primarne - izazvane genskim i drugim poremeajima tijekom
embrionalnog razvoja pa ih drimo priroenima, i sekundarne - to nastaju kao popratna
pojava imunolokih i neimunolokih poremeaja (zloudni tumori, radioaktivno zraenje,
lijekovi), pa ih drimo steenima.

9.1.

PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE

To su priroeni poremeaji imunolokih funkcija uzrokovani genskim initeljima,

poremeajima u sazrijevanju stanica, poremeajima u funkcioniranju staninih enzima itd.
Klinike se slike pojedinih imunodeficijencija razlikuju, ve prema vrsti i stupnju imunolokog
oteenja, a razlikujemo: (i) nedostatnosti limfocita B, (ii) nedostatnosti limfocita T, (iii)
udruene nedostatnosti limfocita B i T, (iv) nedostatnosti fagocitnog sustava i (v) nedostatnosti
sustava komplementa, kao to je prikazano u tablici nie.
TABLICA 6. Pregled primarnih imunodeficijencija
Nedostatnosti
limfocita B

Nedostatnosti
limfocita T

Udruene
nedostatnosti
limfocita T i B
Nedostatnosti
fagocita

Nedostatnosti
komplementa

Kongenitalna hipogamaglobulinemija povezna s kromosomom x

Prolazna hipogamaglobulinemija
Imunodeficijencija s hiper-IgM globulinemijom
Neutropenija s hipogamaglobulinemijom
Selektivna deficijencija IgA
Selektivna deficijencija IgM
Selektivna deficijencija podrazreda IgG
Kongenitalna aplazija timusa (DiGeorgeov sindrom)
Kronina mukokutana kandidijaza
Deficijencija limfocita T s nedostatkom antigena MHC-I ili MHC-II ili
oba razreda
Deficijencija limfocita T s nedostatkom receptora za antigen
Deficijencija limfocita T s nedostanim luenjem citokina
Priroena ataksija telangiektazija
Teka udruena imunodeficijencija
Nezelofljevov sindrom
Nedostatnosti grae membrane limfocita
Nedostatnosti u luenju citokina
Kronina granulomatoza
Nedostatnost mijeloperoksidaze
Chediak-Higashijev sindrom
Jobov sindrom
Hiper-IgE globulinemija
Nedostatnost C1q
Nedostatnost C2
Nedostatnost C3
www.belimantil.info

50

J. Luka

Klinika imunologija

Nedostatnosti limfocita B
Obuhvaaju niz stanja obiljeenih nedostatnim titrom antitijela, od potpunog nedostatka svih
razreda do selektivnog nedostatka jednog razreda ili podrazreda imunoglobulina. U takvih je
osoba u pravilu poveana sklonost piogenim infekcijama.
Hipogamaglobulinemija povezana s kromosomom X (Brutonova hipogamaglobulinemija)
Tipian je primjer nedostatnosti limfocita B. Pogaa mukarce, u ijem krvnom optoku uope
nema limfocita B ili ih ima vrlo malo, serumska koncentracija IgG vrlo je niska, a uope nema
IgA, IgM, IgD i IgE. Prvih 6-12 mjeseci ivota bolesnici su zatieni majinim
imunoglobulinima, a kasnije se od infekcija tite velikim dozama imunoglobulina.
Deficijencija IgA i IgG
Deficijencija IgA jedna je od najeih i pogaa jednog od 700 pripadnika bijele rase, no ne
pojavljuje se u ostalih rasa. Takve su osobe sklone preosjetljivosti tipa III (izazvanoj
imunokompleksima). U jednog dijela takvih osoba nedostaju i neki podrazredi IgG (IgG2 i
IgG4) te su sklonije infekcijama.
Deficijencija s povienim IgM
Nazona je u osoba s nedostatnim IgG i IgA, te pojaano stvaraju IgM, pri emu izostaje
fizioloki prijelaz sa sinteze IgM na sintezu IgG (pod utjecajem limfocita TH i IL-4).
Nedostatnosti limfocita T
Obuhvaaju niz stanja obiljeenih smanjenim brojem ili potpunim nedostatkom limfocita T. Ne
treba posebno naglaavati da u takvim sluajevima zakazuju i mehanizmi humoralne imunosti
zbog izostanka nune pomoi stanica TH.
Priroena aplazija timusa (DiGeorgeov sindrom)
To je poremeaj u embrionalnom razvoju koji rezultira gotovo potpunim nedostatkom limfocita
T i svim manifestacijama koje iz toga proistjeu: infekcijama, izostankom rakcije na mitogene,
izostankom reakcije kasne preosjetljivosti i odbacivanja transplantata itd, no poremeene su i
funkcije limfocita B, zbog potrebne suradnje ovih potonjih s limfocitima T. Kliniki se oituje
visokom uestalou akutnih i kroninih infekcija, nesposobnou odbacivanja transplantata
itd. Lijei se transplantacijom alogenskog timusa.
Kronina mukokutana kandidijaza
To je selektivni izostanak imunosti na kandidu, koji je posredovan limfocitima T, uz ouvanu
humoralnu imunost na kandidu (antitijela). Rezultat je kronina osjetljivost na infekcije
kandidom. Ako joj je u podlozi endokrinopatija, moe se razviti Addisonova bolest, koja je
glavni uzrok smrti u tih bolesnika.
Deficijencija MHC-II
Rije je o nedostatnoj ekspresiji MHC-II na stanicama koje predoavaju antigen. Kliniki se
oituje estim infekcijama, napose probavnog sustava, a imunoloki nedostatkom CD4+limfocita T, za ije je sazrijevanje nuna pozitivna selekcija uz pomo molekula MHC-II u
timusu.

www.belimantil.info

51

J. Luka

Klinika imunologija

Priroena ataksija telangiektazija

Imunoloki se oituje nedostatkom receptora za antigen na limfocitima T (TCR), a kliniki
tekim infekcijama plua.
Udruene nedostatnosti limfocita T i B
Mogu biti razliite teine, od potpunog do djelominog izostanka humoralne i celularne
imunosti.
Teka udruena imunodeficijencija
Potpun izostanak imunosti posredovane limfocitima T i B, praen velikom osjetljivou na
infekcije zbog ega, bez lijeenja, bolesnici rijetko preive prvu godinu ivota. Najbolji
rezultati u lijeenju se postiu presaivanjem kotane sri, ako je mogue.
Nedostaci u grai membrane limfocita T
Iskazuju se poremeajima u grai i funkcioniranju TCR.
Nedostaci u luenju citokina
Oituju se u nesposobnosti limfocita T da nakon aktiviranja
nedostatnost u luenju IL-2.

lue citokine; najea je

Nezelofljevov sindrom
Nedostatnost limfocita T praena razliitim stupnjevima nedostatnosti limfocita B. Takoer
postoji vrlo poveana sklonost svim vrstama infekcija (bakterijama, virusima, gljivicama i
nametnicima). Nastoji se lijeiti presaivanjem kotane sri i/ili timusa.
Nedostatnosti fagocitnog sustava
Razlikuju se tzv. vanjski i unutranji poremeaji fagocita. Vanjski obuhvaaju nedostatnu
opsonizaciju zbog nedostatka antitijela ili komplementa, te nedostatan broj fagocita. Unutarnji
obuhvaaju nedostatnosti u enzimima nunim za unutarstanino ubijanje mikroba i nametnika.
Kronina granulomatoza
Oituje se nedostatnosu enzima nunih za unutarstanino ubijanje posredovano kisikom,
napose NADPH-oksidaze koja igra sredinju ulogu u unutarstaninoj mikrobicidnosti
posredovanoj oksidativnim mehanizmima. U bolesnika je vrlo poveana sklonost infekcijama
mikroorganizmima inae vrlo slabe virulentnosti, a kliniki se bolest oituje razvojem
limfadenitisa, hepatosplenomegalije, pneumonije, osteomijelitisa i apscesa. Infekcije se moraju
lijeiti agresivno, antibioticima i antimikoticima.
Chediak-Higashijev sindrom
To je takoer nedostatnost u unutarstaninom ubijanju mikroba zbog nedostatnosti
proteolitikih i lizosomskih enzima granulocita. Uestale infekcije lijee se antibioticima.
Jobov sindrom
Takoer je rije o nedostatnosti u unutarstaninom ubijanju ali i o selektivnoj hiper-IgE
globulinemiji, s posebnom sklonou stafilokoknim infekcijama. Lijeenje je antibiotsko.

www.belimantil.info

52

J. Luka

Klinika imunologija

Hiper-IgE imunoglobulinemija
Poremeaj obiljeen nedostatkom kemotaksije i vrlo povienom koncentracijom IgE (> 5000
IU/mL). Kliniki se oituje poveanom sklonou infekcijama, napose apscesima koe, plua,
sinusa i oiju uzrokovanih stafilokokima, streptokokima i kandidom. Lijeenje je antibiotsko.
Nedostatnosti komplementa
Postoje deficijencije gotovo svih komponenata komplementa. Razmjerno su rijetke, najea je
nedostatnost komponente C2; nedostatnost C1q vezana je uz hipogamaglobulinemiju;
nedostatak C3 izaziva teke infekcije, jer tada nema ni C3b koja posreduje u fagocitozi. Jedan
od ozbiljnih poremeaja te vrste je i hereditarni angioedem, koji je posljedica priroenog
nedostatka inhibitora C1 i kalikreina. Nedostatk inhibitora i aktivacija C1 uzrokuje nastanak
C2-kinina i bradikinina koji uzrokuju retrakciju endotela postkapilarnih venula i time poveanu
propusnost i eksudaciju, te nastanak edema, koji moe imati i smrtni ishod zbog izraenog
edema larinksa.

9.2.

SEKUNDARNE IMUNODEFICIJENCIJE

Nisu priroene ve se stjeu tijekom ivota. Uzroci mogu biti:

razne bolesti koje slabe imunokompetenciju - zloudni tumori, virusne bolesti (posljednjih
je godina pozornost javnosti osobito usmjerena na AIDS),
pothranjenost - vjerojatno je glavnim uzrokom imunodeficijencija u djece,
lijeenje - dobro je znano da kemoterapija, radioterapija i hormonska terapija mogu izazvati
razliite stupnjeve slabljenja imunosti - od blagog do vrlo izrazitog koje se nastoje ublaiti
paljivijim doziranjem terapije, antibioticima i imbenicima rasta, koji ublaavaju
mijelosupresivne uinke radioterapije i kemoterapije. Od lijekova imunosupresijski mogu
djelovati citotoksini lijekovi (azatioprin), analgetici (fenacetin), protumikrobni lijekovi
(kloramfenikol), tireostatici (vobenol), te radioterapija. Pri lijeenju valja voditi rauna i o
uklanjanju uzroka imunosupresije, to najee nije nimalo jednostavno, napose u lijeenju
tekih bolesti opasnih za ivot. U posljednje se vrijeme s uspjehom primjenjuje i
autotransplantacija zdrave kotane sri i matinih stanica, to omoguava uporabu velikih i
uinkovitih doza kemoterapeutika, nakon kojih se oteena kotana sr obnavlja vraanjem
vlastitih stanica.
Oralne manifestacije imunodeficijencija
I primarne (priroene) i sekundarne (steene) imunodeficijencije imaju svoje manje ili vie
izraene oralne manifestacije, od kojih se neke ukratko prikazane u tablici 7.

www.belimantil.info

53

J. Luka

Klinika imunologija

TABLICA 7. Oralne manifestacije nekih imunodeficijencija

Poremeaj

Oralne manifestacije

PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE
Brutonova
Zbog nedostatka imunoglobulina este su pojave infekcija,
hipogamaglobulinemija
najee nema posebnih znakova u usnoj upljini, no esti
su rekurentni sinusitisi.
Deficijencija IgA
U tri etvrtine bolesnika postoje rekurentne oralne
ulceracije, a u polovice rekurentni herpes labijalis. Javljaju
se i tonzilitis i faringitis. Podaci o uestalosti karijesa su
proturjeni, a gingiva, ini se, nije zahvaena.
DiGeorgeov sindrom
Od oralnih su simptoma mogui zakanjelo izbijanje zuba i
hipoplazija cakline zbog hipoparatireoze. esta je oralna
kandidijaza.
Ataksija telangiektazija
Mogua je hipoplazija tonzila.
Teka udruena
Teko pogaa novoroenad i malu djecu, odgovorna je za
imunodeficijencija
znatan dio postnatalnog mortaliteta zbog tekih virusnih,
bakterijskih i ostalih infekcija koje zahvaaju probavni
sustav, dini sustav i kou. Tonzila u tih bolesnika nema,
limfni se vorovi ne palpiraju.
Od oralnih je manifestacija esta kandidijaza koja se moe
proiriti na druga tkiva, te rekurentne ulceracije.
Kronina granulomatoza
U oko 10 % djece javljaju se rekurentne oralne ulceracije.
Ekcem se moe pojaviti na koi lica i usana
Obino postoji limfadenopatija u podruju vrata.
SEKUNDARNE IMUNODEFICIJENCIJE
Bolesnici koji se lijee
esti su herpesni stomatitis, oralna kandidijaza i rekurentne
citostaticima ili primaju
oralne ulceracije. Te su pojave napose este u osoba nakon
imunosupresijsko lijeenje presaivanja tkiva/organa, osoba s leukemijom, limfomima i
solidnim tumorima.
AIDS
Oralne manifestacije koje prate ovu imunodeficijenciju
navedene su u Tablici 9.

www.belimantil.info

54

J. Luka

10.

Klinika imunologija

IMUNOST NA VIRUSE, BAKTERIJE, GLJIVICE I PARAZITE

10.1. PROTUVIRUSNA IMUNOST

Virusi su obligatni unutarstanini paraziti kojima su za sintezu proteina i metabolizam nune
stanine strukture. Iznimno su raznoliki s obzirom na grau i gensku sloenost - neki imaju
DNA koja kodira svega nekoliko gena, dok drugi raspolau s DNA koja kodira i do 200 gena.
Po svojoj grai virus je jednostavno vrea proteina i nukleinskih kiselina no ak ni to nije
najjednostavniji oblik ivota je se danas zna i za (i) viroide - infektivne biljne agense
sastavljene samo od nukleinske kiseline, bez proteina; i (ii) prione - infektivne proteine
povezane s pojavom degenerativnih neurolokih bolesti poput Creutzfeld-Jakobove bolesti
(CJD, kravlje ludilo). Virus se na stanicu koju napada vee putem specifinih receptora. Po
ulasku u stanicu gubi ovojnicu, oslobaa nukleinsku kiselinu i zapoinje sinteza virusnih
proteina; pritom se umnaa i virusni genom i stvaraju nove jedinke koje zaraze susjedne stanice
i tkiva.
Virusi i organizam najee ulaze kroz sluznicu, ili kroz oteenu kou ulaze izravno u krvotok
(ubodi insekata). Najee se repliciraju u epitelnim stanicama, a katkada ulaze u krv i
naseljavaju druga tkiva. Infekcija se obino suzbija njihovim uklanjanjem iz organizma, no
virus se katkada samo povlai u latentnu fazu (virus herpesa) i kasnije reaktivira. Neki virusi
opstaju u infektivnom obliku unato postojanju imunolokog odgovora (virus hepatitisa B). U
sluaju CJD uope nema akutne faze, ve infekcija postoji stalno i manifestira se nakon mnogo
godina (prioni za razliku od virusa ne izazivaju imunoloku reakciju ni luenje prirodnih
protuvirusnih tvari poput interferona).
PRIROENA PROTUVIRUSNA IMUNOST
Prva zapreka ulasku virusa je fizika - integritet tjelesnih povrina. Ako virus svlada tu
zapreku, susree se s priroenim, nespecifinim imunolokim mehanizmima meu kojima su
najvaniji interferoni, NK stanice i makrofagi.
Interferoni (IFN)
Pri virusnoj infekciji lue se interferoni i koji potiu protuvirusne stanine mehanizme.
Jedan od najuinkovitijih je sinteza protein-kinaze, enzima koji koi transkripciju proteina, a
time i replikaciju virusa.
Stanice NK
Stanice NK prepoznaju stanice zaraene virusom i protiv njih djeluju. Posebno je uoena
djelotvornost stanica NK protiv herpes-virusa i citomegalovirusa. Mehanizam prepoznavanja
jo nije posve jasan, uoena je obrnuta korelacija izmeu osjetljivosti zaraene stanice na
djelovanje NK i ekspresije molekula MHC-I. Kako mnogi virusi koe ekspresiju ovih
molekula, ini se da je to mehanizam kojim nastoje izbjei citotoksinost posredovanu CD8+limfocitima. Stanice NK djeluju i mehanizmom ADCC, a njihovu aktivnost potie i luenje
IFN-.

www.belimantil.info

55

J. Luka

Klinika imunologija

STEENA PROTUVIRUSNA IMUNOST

Antitijela
Virusna infekcija izaziva produkciju antitijela, to znai da su u protuvirusnu imunost ukljueni
i limfociti T i B. Antitijela su posebno vana u sprjeavanju irenja virusne infekcije krvnim
optokom i mogu na vie naina posredovati u suzbijanju infekcije: (i) vezanjem slobodnog
virusa ime se on neutralizira, sprjeava se njegov ulazak u stanicu i sprjeava se gubljenje
ovojnice nuno za replikaciju; (ii) vezanjem slobodnog virusa i aktiviranjem komplementa komplement moe unititi virusnu ovojnicu (viroliza); (iii) vezanjem na virusom zaraenu
stanicu i aktiviranjem komplementa koji izazove lizu stanice; te (iv) vezanjem na virusom
zaraenu stanicu i aktiviranjem ADCC (neutrofili, NK, makrofagi).
Limfociti T
Sudjeluju na vie naina u protuvirusnim reakcijama: (i) budui da je veina virusnih antigena
T-ovisna, nema ni djelotvorne produkcije antitijela bez pomagaog djelovanja limfocita TH; (ii)
citotoksini CD8+-limfociti spregnuti molekulama MHC-I vrlo uinkovito unitavaju stanice
zaraene virusom. U tome im pomau i TH .
MEHANIZMI IZBJEGAVANJA IMUNOLOKOG NADZORA
Vie je naina na koje virusi izbjegavaju imunoloko prepoznavanje i reakciju: (i) mutacijama
antigena koji su cilj antitijela; (ii) produkcijom antiinterferonskih tvari; (iii) koenjem
ekspresije molekula MHC-I nunih za djelovanje CD8+-limfocita; (iv) luenjem topljivih
homologa receptora za citokine, koji vezanjem na citokine neutraliziraju njihovo djelovanje.

10.2. PROTUBAKTERIJSKA IMUNOST

Imunost na bakterije najvie ovisi o grai bakterije, napose grai njene stijenke. S obzirom na
grau stijenke razlikuju se etiri glavne skupine bakterija: (i) Gram-pozitivne; (ii) Gramnegativne; (iii) mikobakterije; (iv) spirohete. Vanjska povrina Gram-negativnih bakterija
posebno je osjetljiva na litike mehanizme (posredovane komplementom i citotoksinim
stanicama) dok unitavanje ostalih skupina bakterija obino nije mogue bez prethodne
fagocitoze.
Imunoloki mehanizmi zapravo ovise o obliku patogenosti bakterije i u tome se smislu
razlikuju dvije ne navedene krajnosti.

Toksinost bez invazivnosti - Neke bakterije uzrokuju bolest luenjem samo jednog toksina
(Clostridium tetani), a da se pritom ne ire organizmom. U tim je sluajevima dovoljan
obrambeni mehanizam luenje antitijela koja neutraliziraju toksin.
Invazivnost bez toksinosti - Neke bakterije nisu toksine ve uzrokuju bolest svojim
razmnoavanjem, t.j. brojnou u napadnutim tkivima i stanicama. Takve se bakterije
unitavaju staninim imunolokim mehanizmima.

www.belimantil.info

56

J. Luka

Klinika imunologija

Veina bakterija nalazi se negdje izmeu te dvije krajnosti, iskazujui odreenu lokalnu
invazivnost i toksinost te se protiv njih usmjeravaju i humoralni i celularni imunoloki
mehanizmi.
Prva crta protubakterijske obrane i opet je integritet tjelesnih povrina, o emu je bilo vie rijei
u odjeljku o nespecifinoj lokalnoj imunosti. Ako ipak prodru u tijelo, najprije im se
suprostavljaju mehanizmi sustavne nespecifine imunosti koji su u veini sluajeva dovoljno
uinkoviti, pa se specifini, steeni mehanizmi ni ne aktiviraju.
NESPECIFINA PROTUBAKTERIJSKA IMUNOST
Komplement
Sastojci bakterijske stijenke mogu aktivirati komplement alternativnim putem, to rezultira
lizom bakterija, posebno Gram-negativnih, ija je stijenka osjetljiva na litiko djelovanje.
Fagocitoza
Veina bakterija unitava se fagocitozom, iji je mehanizam objanjen ranije, u odjeljku o
celularnoj nespecifinoj imunosti. Kao fagociti najuinkovitiji su neutrofili i
monociti/makrofagi, koji se stoga svrstavaju u red profesionalnih fagocita. U pravilu,
neutrofili intenzivnije fagocitiraju, a slabije ubijaju ingestirane bakterije, dok
monociti/makrofagi slabije fagocitiraju ali djelotvornije ubijaju ingestirane bakterije.
Mehanizmi unutarstaninog ubijanja takoer su objanjeni u odjeljku o nespecifinoj celularnoj
imunosti.
Uloga citokina
Pri susretu s bakterijom i aktivaciji koja uslijedi, makrofagi lue brojne citokine, npr. TNF- i
IL-1 koji aktiviraju ostale fagocite i pospjeuju njihovu interakciju s endotelom, pomaui
izlazak u tkiva i odlazak na mjesto infekcije (upala). Lue i kemotaksijske tvari, poput
kemokina, koje privlae fagocite na mjesto djelovanja. Stanice NK lue IFN- koji pak aktivira
makrofage.
SPECIFINA PROTUBAKTERIJSKA IMUNOST
Uloga antitijela
Antitijela igraju kljunu i najvaniju ulogu u neutralizaciji bakterijskih toksina (npr. vezanjem
na difetrijski toksin sprjeavaju njegov kontakt s ciljnom tkivnom stanicom). Vrlo je vana i
zatitna uloga sekrecijskog IgA na povrinama sluznice, koji takoer sprjeava vezanje
bakterija na epitelne stanice. Na primjer, antititelo na protein M streptokoka skupine A prua
specifinu zatitu protiv streptokokne upale grla. Jo je vanija uloga antitijela protiv
netoksinih bakterija; antitijela vezanjem na te bakterije aktiviraju komplement i izazivaju
njihovu lizu ili, ako izostane liza, time to su potakli vezanje komponente komplementa C3
olakavaju fagocitozu fagocitima s receptorima za tu komponentu komplementa
(monociti/makrofagi).

www.belimantil.info

57

J. Luka

Klinika imunologija

MEHANIZMI IZBJEGAVANJA IMUNOLOKOG NADZORA

Bakterije, napose uspjeni unutarstanini nametnici, razvijaju brojne zatitne mehanizme
kojima izbjegavaju imunoloko prepoznavanje i reakciju. Mogu: (i) luiti toksine koji koe
kemotaksiju; (ii) graom stijenke prijeiti adherenciju uz fagocit, a time i fagocitozu; (iii)
nakon ingestije luiti tvari koje prijee unutarstanino ubijanje; (iv) nakon ingestije izbjei
spajanje s lizosomom i razmnoavati se u fagocitu (M. leprae); (v) nakon ingestije ubiti fagocit
(M. tuberculosis).
10.3. PROTUGLJIVINA IMUNOST
O protugljivinoj se imunost ne zna mnogo, no vjeruje se da u osnovi funkcionira na jednak
nain kao i protubakterijska. Gljivine se infekcije dijele u etiri skupine: (i) povrinske
mikoze: izazvane dermatofitima i ograniene uglavnom na neive, keratinizirane dijelove koe,
kose i nokata; (ii) subkutane mikoze: izazvane saprofitnim gljivicama, a mogu rezulturati
pojavom kroninih voria i ulceracijom potkonog tkiva (npr. micetom, kromomikoza) (iii)
respiracijske mikoze: izazvane saprofitima, obino izazivaju subklinike ili akutne infekcije
plua (npr. histoplazmoza); (iv) kandidijaza: izazvana vrstom Candida albicans, najee
uzrokuje povrinske, rijetko sustavne infekcije koe i sluznice.
ini se da su protiv gljivica najdjelotvorniji mehanizmi stanine imunosti jer bolesnici najee
iskazuju odgoenu preosjetljivost na gljivine antigene, a kronine infekcije obino su
povezane s izostankom odgoene preosjetljivosti. U protugljivinoj imunosti sudjeluju i
limfociti TH koji luenjem citokina aktiviraju makrofage. Ima dokaza da u protugljivinim
reakcijama sudjeluju i granulociti, izmeu ostaloga i luenjem defensina i stvaranjem duikova
oksida.

10.4. PROTUPARAZITNA IMUNOST

Protiv parazita djeluju i humoralni i stanini imunoloki mehanizmi, a njihova vrsta i
uinkovitost ovisi o vrsti parazita i stupnju infekcije.
Nametnike praivotinje mogu ivjeti u crijevu (npr. amebe), u krvi (tripanozoma), u
eritrocitima (plazmodij), u makrofagima (toksoplazma) u miiima (tripanozoma) itd. Infekcije
nametnicima vrlo su este i predstavljaju ozbiljan zdravstveni problem. Na primjer, crijevnim
je parazitima zaraena treina svjetske populacije, a od malarije godinje umire 1-2 milijuna
ljudi. Paraziti esto prolaze kroz vrlo sloen ivotni ciklus tijekom kojeg u razliitim fazama
razvoja mijenjaju i svoje domaine, pa i neke antigene esto posjeduju samo u odreenim
razvojnom stadijima. Na primjer, sporozoit (infektivni stadij uzronika malarije to je prenosi
komarac) izaziva produkciju antitijela koja, meutim, ne reagiraju s uzronikom kad je u
eritrocitnom stadiju.
Nain ulaska u organizam takoer je razliit. Paraziti koji su dovoljno mali da ive u stanici,
obino se za ulaz u stanicu poslue nekim staninim receptorom. Na primjer, vrste roda

www.belimantil.info

58

J. Luka

Klinika imunologija

Leishmania, koje parazitiraju u makrofagima, veu se na njegove receptore za komplement i

tako pospjeuju svoju fagocitozu.
Tijekom milijuna godina evolucije paraziti su razvili brojne prilagodbe s obzirom na svoje
domaine pa u tome iskazuju znatan stupanj specifinosti. Na primjer, uzronici malarije u
ptica, glodavaca ili ovjeka razmnoavaju se svaki samo u svom domainu, t.j. uzronik u
glodavaca ne razmnoava se u organizmu ovjeka i obratno. Otpornost svakog organizma na
parazite je razliita i ima i genetsku osnovu. Npr. ini se da iroka rasprostranjenost odreenih
gena MHC u izvornih Afrikanaca, a rijetkih u pripadnika bijele rase, prua bolju zatitu od
malarije. Ulogu igraju i drugi geni. Na primjer, osjetljivost na infekciju vrstom Leishmania
donovani u make je zadana jednim dominantnim genom koji nadzire aktivaciju makrofaga.
PRIROENA PROTUPARAZITNA IMUNOST
Prije negoli parazit potakne specifian imunoloki odgovor, mora svladati brojne druge
zapreke. Prvu crtu obrane ine komplement, makrofagi, neutrofili, eozinofili i trombociti.
Makrofagi
Raspolau brojnim protuparazitnim mehanizmima.
Fagocitoza Igra vanu ulogu pri
unitavanju manjih parazita. Uz to, makrofag lui brojne citotoksine tvari koje mogu unititi
parazite i bez ingestije. Nakon aktiviranja, npr. citokinima, makrofag moe unititi male
unutarstanine parazite poput eritrocitnog stadija uzronika malarije, ali i vee, poput liinki
shistosome. Makrofagi mogu djelovati i mehanizmom ADCC, vezanjem na specifini IgG i
IgE. Stvaranje kisikovih radikala i duikova oksida vjerojatno je kljuno za otpornost na veinu
parazitnih infekcija poput shistosomijaze i malarije.
Neutrofili
Raspolau slinim mehanizmima izvanstaninog i unutarstaninog ubijanja kao i makrofagi
(fagocitoza, digestija mehanizmima ovisnima i neovisnima o kisiku). Takoer se mogu
aktivirati citokinima (IFN-, TNF-, GM-CSF). Kad je ciljni organizam prevelik da bi se
fagocitirao, neutrofil svoja toksina granula isputa u okolinu (frustrirana fagocitoza) i
unitava cilj i bez fagocitoze. Stoga mogu biti djelotvorni u unitavanju i malih i velikih
parazita.
Eozinofili
ini se da su se eozinofili specijalizirali za djelovanje protiv tkivnih parazita koji su suvie
veliki da bi se mogli fagocitirati. Pritom vanu ulogu igra i oslobaanje granula iz mastocita,
potaknuto vezanjem IgE, kojim se eozinofili privlae na mjesto infekcije i koje potie njihovo
protuparazitno djelovanje. Eozinofili su slabiji fagociti od neutrofila, a cilj mogu unitavati
takoer mehanizmima ovisnima i neovisnima o kisiku. Takoer se mogu aktivirati citokinima
(TNF-, GM-CSF) koji pojaavaju njihovo djelovanje.
Trombociti
Mogu djelovati citotoksino protiv liinki brojnih nametnika (npr. toksoplazme). Zahvaljujui
receptorima za Fc-fragment IgE (Fc) mogu djelovati mehanizmom ADCC. Aktiviraju ih TNF i IFN-.

www.belimantil.info

59

J. Luka

Klinika imunologija

STEENA PROTUPARAZITNA IMUNOST

Limfociti T
Za zatitu od nekih parazita nuni su i CD4+ i CD8+-limfociti T. Limfociti TH1 luenjem IFN-
aktiviraju makrofage i znatno pospjeuju njihovo protuparazitno djelovanje. Pokazalo se da su
limfociti TH2 vani u unitavanju crijevnih parazita; jedan od mehanizama je luenje citokina
(Il-3, IL-4) i poticanje aktivnosti eozinofila. Djelovanje CD8+-limfocita moe biti dvostruko:
(i) unitavaju zaraene stanice izravnom citotoksinou, uz prepoznavanje molekula MHC-I
na ciljnoj stanici; (ii) lue IFN- koji koi razmnoavanje parazita u stanici (npr. plazmodija u
hepatocitu).
Antitijela
Infekcije
parazitima
esto
uzrokuju
nespecifinu
produkciju
antitijela
(hipergamaglobulinemiju), vjerojatno luenjem tvari koje djeluju kao poliklonski aktivatori
limfocita B. Stvaraju se, meutim, i specifina antitjela na parazitne antigene, koja mogu
djelovati na vie naina: (i) vezanjem na nametnika mogu ga izravno otetiti ili aktiviranjem
komplementa izazvati njegovu lizu; (ii) vezanjem na nametnika mogu sprijeiti njegov ulazak u
stanicu domaina; (iii) mogu pospjetit fagocitozu makrofagima i neutrofilima (receptori za
Fc); (iv) mogu potaknuti ADCC (receptori za Fc).
MEHANIZMI IZBJEGAVANJA IMUNOLOKOG NADZORA
Paraziti su razvili brojne mehanizme izmicanja uinkovitom imunolokom nadzoru.
Neki su razvili otpornost na djelovanje komplementa, npr. gubljenjem povrinskih molekula
koje aktiviraju komplement.
Unutarstanini paraziti lue tvari koje koe oksidativni prasak.
Izvanstanini paraziti mijenjaju antigeninost povrinskih molekula i tako izmiu
prepoznavanju antitijelima.
Neki se okruuju zatitnom ovojnicom (cista).
Neki izazivaju razliite oblike imunosupresije i tako slabe imunoloku reakciju protiv sebe
(oslobaanje limfocitotoksinih tvari, prekomjerno oslobaanje antigena, koenje aktivnosti
citokina itd).

www.belimantil.info

60

J. Luka

11.

Klinika imunologija

LIMFNO TKIVO USNE UPLJINE I SLINA

Zdravlje usne upljine ovisi o integritetu sluznice, koja normalno ne proputa mikroorganizme.
Budui da je sluznica u vezi s brojnim drugim strukturama, one takoer postaju ranjive ako
zakau obrambeni mehanizmi sluznice usne upljine. Sluznica usta je u izravnoj vezi s koom,
a preko orofarinksa sa sluznicom larinksa. No neeljenim je utjecajima mikroba najizloenija
veza izmeu gingive i zuba, t.j. spojni epitel koji putem parodontne membrane komunicira s
kotanim tkivom eljusti. Za odravanje zdravlja sluznice usne upljine odgovorni su integritet
sluznice, slina, sulkusna tekuina te humoralne i celularne sastavnice imunosti.
11.1. LIMFNO TKIVO USNE UPLJINE
Usna je upljina povezana s ekstraoralnim limfnim vorovima, a sadri i intraoralne nakupine
limfnog tkiva.
Ekstraoralno limfno tkivo
Fina mrea limfnih kapilara izbija na povrinu sluznice jezika, dna usne upljine, nepca i lica
kao i iz gingive i pulpe zuba. One se spajaju tvorei sve vee limfne ile koje se povezuju s
limfnim vorovima submandibularnog, vratnog i retrofaringealnog podruja, ovisno o smjetaju
ila. Stoga antigen koji proe kroz epitel u laminu propriju moe izravno ui u limfni sustav
organizma, ili ga tamo mogu prenijeti fagociti.
Intraoralno limfno tkivo
Ne postoji jasno definirano limfno tkivo povezano s usnom upljinom (poput onog povezanog s
crijevom, na primjer), no ipak postoje etiri vrste limfatikih struktura u ustima koje mogu
igrati ulogu u imunolokom odravanju integriteta usne upljine. To su:
1. Nepane tonzile To su parne limfne
nakupine izmeu usne upljine i farinksa.
Kao i u limfnim vorovima, njihovi folikuli
uglavnom
sadre
limfocite
B,
a
perifolikularni prostor limfocite T (Slika 34).
Meu limfocitima B najbrojniji su oni to
lue IgG, a potom ostala antitijela ovim
slijedom: IgA IgM IgD IgE.
Tonzilarne stanice reagiraju i na T- i na Bmitogene i sposobne su i za primarni i za
sekundarni imunoloki odgovor, te po svemu
tome slie onima u limfnom voru. Lue,
meutim, samo IgA monomer, a ne i
sekrecijski IgA (koji je dimer povezan
lancem J).
2. Jezine tonzile - Smjetene su sa svake strane
jezika. Takoer slie limfnom voru, a neki

Slika 34. Histoloka graa tonzila. Valja

uoiti brojne folikule (F) koji preteno
sadre limfocite B, a perifolikularni
prstori uglavnom sadre limfocite T.

www.belimantil.info

61

J. Luka

Klinika imunologija

folikuli imaju i germinativne centre okruene perifolikularnim limfatikim stanicama. O

njihovoj se funkciji, meutim, ne zna gotovo nita.
3. Faringealne tonzile (adenoidi) - To je jednostavna masa limfnog tkiva ispod sluznice
nanzofarinksa, dakle izvan usne upljine. Dio su, meutim, prstena limfnoga tkiva koji usta
i nos odvaja od farinksa.
4. Limfno tkivo slinovnica i gingive - Limfocita i plazma stanica ima u veini slinovnica
(parotidama, sublingualnim i submandibularnim lijezdama), veinom u nakupinama du
kanalia i meu acinusima. Veina plazma- stanica lui IgA, i to sekrecijski IgA koji je, kao
to je ve ranije spomenuto, dimer. Gingiva, pak, sadri leukocite, uglavnom zbog stvaranja
bakterijskog plaka. U poetku prevladavaju limfociti, no s pojavom gingivitisa poinju
prevladavati plazma-stanice. Nije jasno nastaju li plazma-stanice lokalnom proliferacijom
ili dolaze iz regionalnih limfnih vorova.

11.2. SLINA
Pokreti miia jezika, lica i usana vana su sastavnica odravanja higijene usne upljine i u
tome im u velikoj mjeri pomae slina. Podmazivanjem unutarnje povrine usne upljine
olakava se gutanje ne samo hrane ve i bakterija i toksinih tvari koje se u elucu mogu
inaktivirati. Slina se stvara neprekidno, brzinom od oko 19 mL/h u bazalnim uvjetima, a nakon
stimulacije luenje se viestruko poveava. Sadri razliite aktivne sastojke vane u obrani.
1. Lizozim - enzim koji moe djelovati baktericidno.
2. Peroksidaza - premda moe zakoiti rast S. mutans, malo je dokaza kojima bi se
koncentracija ovog enzima u slini mogla povezati sa sklonou karijesu.
3. Laktoferin - djeluje bakteriostatski vezujui Fe.
4. Aglutinin - glikoprotein koji vezanjem na bakterije izaziva njihovu aglutinaciju.
5. Komplement - njegovom se aktivacijom, kao to je ve ranije objanjeno, izaziva liza
bakterija.
6. Sekrecijski IgA - Ako se uzme da se tijekom jednog sata prosjeno izlui oko 20 ml sline,
znai da se dnevno izlui oko 500 mL. Koncentracija IgA u slini iznosi oko 19 mg/100 ml
(nasuprot 1,4 mg IgG/100 ml i 0,2 mg IgM/100 ml), to iznosi oko 100 mg IgA na dan.
Oigledno je IgA glavni imunoglobulinski sastojak sline i njegov omjer prema IgG je oko
400 puta vei negoli omjer IgA:IgG u serumu. Molekula sekrecijskog IgA (sIgA)
sastavljena je od dvije molekule IgA povezane polipeptidnim lancem J (Slika 28), a uz to
sadri jednu sekrecijsku komponentu molekulske mase 80 kDa, pa je ukupna molekulska
masa sekrecijskog IgA oko 390 kDa. Lue ga lokalne plazma-stanice u slinovnicama. ini
se da za sekrecijski IgA ne postoji imunoloko pamenje, pa ponovni susret s antigenom u
ustima ne izaziva brzi sekundarni odgovor. To je, vjerojatno, nedostatak jer izostaje brz
odgovor pri ponovnom susretu s npr. bakterijom. Prednost sekrecijskog IgA je u tome to je
otporniji od ostalih imunoglobulina na proteolizu bakterijskim hidrolazama. To svojstvo
posebno odgovara njegovoj zadai na povrini sluznice koja je, u pravilu, naseljena
bakterijama ili na nju utjeu probavni enzimi. ini se da je temeljna funkcija sekrecijskog
IgA sprjeavanje adherencije mikroorganizama na receptore na povrini sluznice. Naena

www.belimantil.info

62

J. Luka

Klinika imunologija

su, na primjer, antitijela sIgA na S. mutans u slini, koja sprjeavaju adherenciju ove
bakterije na povrinu sluznice i zuba.
7. Leukociti - Slina sadri mnogo leukocita. ini se da u slinu dolaze brzinom od oko 1
milijun u minuti. Dolaze iz krvi putem sulkusne tekuine i oko 98 % meu njima su
neutrofilni granulociti, oko 1 % limfociti te neto monocita i eozinofilnih granulocita. Oko
60 % granulocita u slini pokazuje degenerativne promjene pa im je funkcija u slini upitna.
Ima i miljenja da su to granulociti za otpad te da je slina jedan od putova kojima se
izbacuju iz tijela. Oni svejedno mogu utjecati na mikrobe u usnoj upljini - fagocitozom,
citotoksinou ADCC, oslobaanjem hidrolaza i peroksidaze itd.
11.3. SULKUSNA TEKUINA
Stanine i humoralne komponente krvi mogu doprijeti do povrine zuba i usnog epitela putem
tekuine kroz spojni epitel gingive. Stoga su graa i funkcioniranje spojnog epitela bitni za
razumijevanje odnosa izmeu sastojaka krvi i struktura parodonta. Spojni se epitel razlikuje od
ostalih vrsta epitela po tome to ima dvije bazalne membrane: jedna ga povezuje s vezivnim
tkivom, a druga s povrinom zuba. Sadri i ire meustanine prostore.
Nije jo posve jasno je li kretanje sulkusne tekuine neprekidan fizioloki proces ili nastaje tek
na poticaj upale, no to je pitanje akademske naravi jer u praksi su bakterije prisutne uvijek - ve
nekoliko minuta nakon uklanjanja plaka ponovno se nakupljaju pa je nemogue izbjei
stvaranje uvjeta za upalu. Slino je i s leukocitima, pa se za sada pretpostavlja da i leukociti i
sulkusna tekuina stalno prolaze iz gingivnih kapilara kroz spojni epitel na povrinu zuba. Taj
se protok vrlo poveava upalnim promjenama tijekom gingivitisa i parodontitisa. Nije naodmet
spomenuti da ukupna povrina sulkusnog epitela uokolo 28 zuba iznosi oko 760 mm2, a kad
postoji parodontitis moe se udeseterostruiti. to se tie podrijetla sulkusne tekuine, pokusi u
mjamuna nedvojbeno su pokazali da se radionuklidom obiljeeni IgG iz krvi nae u sulkusnoj
tekuini ve nakon 30 minuta, a leukociti ve nakon 20 minuta. Stoga se imunoloka zbivanja u
krvi izravno odraavaju na sulkusnu tekuinu i mogu utjecati na zdravlje zuba i gingive. Valja
imati na umu da sulkusna tekuina ulazi u usnu upljinu gdje, mijeajui se sa slinom, mijenja
sastav onoga to nazivamo kompletnom slinom.
Kompletna ili mijeana slina
To je mjeavina izluevina slinovnica, sulkusne tekuine i produkata sluznice usta. Premda
kvantitativno preteu komponente sline, u kvalitativnom smislu sulkusna tekuina moe biti
odgovorna za brojna imunoloka zbivanja u usnoj upljini. Sadri:
IgA, IgG, IgM.
komponente komplementa C3-C5 i proaktivator C3, to znai da se komplement moe
aktivirati i klasinim i alternativnim putem (klasinim putem imunokompleksima, a
alternativnim npr. lipopolisaharidima Gram-negativnih mikroba). Aktiviranjem
komplementa mogu se aktivirati i fagociti, pojaati upala i otetiti tkivo, napose
oslobaanjem lizosomskih enzima.
Ostale topljive tvari - albumin, transferin, haptoglobin, lipoproteini itd.

www.belimantil.info

63

J. Luka

Klinika imunologija

Stanice - Oko 98 % su neutrofilni granulociti, a ostalo mononukleari ukljuivi monocite i

limfocite T i B. Vei udjel neutrofila negoli u krvi posljedica je njihove vee pokretljivosti i
kemotaksije. Neke usporedbe pokazuju da ti neutrofili fagocitiraju slabije od onih u krvi.

Utjecaj lokalne i sustavne imunosti na usnu upljinu

Bitna je osobitost zuba to na njihovu povrinu mogu utjecati i lokalna i sustavna imunost.
Linija podjele ide priblino rubom gingive i to je vjerojatno jedino mjesto u tijelu s tako jasnom
granicom dodira lokalne i sustavne imunosti. Tako se razlikuju salivarna i gingivalna zona.
Prva je najvie ovisna o sIgA dok drugu nadziru uglavnom, a moda i posve, imunoloki
mehanizmi to potjeu iz krvi.

www.belimantil.info

64

J. Luka

12.

Klinika imunologija

IMUNOLOGIJA INFEKCIJA USNE UPLJINE

Dvije su najee infekcije to pogaaju usnu upljinu:

infekcija gljivicom Candida albicans (C.a.) i
infekcija virusom Herpes simplex (HSV).

12.1. KANDIDIJAZA
Kandida je komenzal u probavnom sustavu ovjeka. Najei uzronik infekcija, premda ne i
jedini je Candida albicans.
Oralna kandidijaza
Razlikuju se etiri nie navedena oblika.
1. Akutna pseudomembranska - Poznata pod nazivom mljeac najea je u novoroenadi,
no javlja se i u odraslih, imunosuprimiranih osoba.
2. Akutna atrofina - Moe nastati iz akutne pseudomembranske, a obino je popratna pojava
lijeenja antibioticima irokoga spektra.
3. Kronina atrofina - Poznatija je kao stomatitis uzrokovan noenjem proteze, koja na
mjestu dodira sa sluznicom nepca stvara predispoziciju za infekciju.
4. Kronina hiperplastina Oituje se pojavom tvrdog, bijelog arita na jeziku, eljusti ili
usnama te je poznatija pod nazivom kandidna leukoplakija.
5. Mukokutana - Nasuprot povrinskoj, koja zahvaa sluznicu i/ili kou, mogu je i
mukokutani oblik kandidijaze, koji osim sluznica i koe zahvaa i organe (bubreg, srce,
jetru, mozak). To se obino dogaa kao popratna pojava u osoba oboljelih od drugih teih
bolesti.
Imunoloki aspekti kandidijaze
Dobro je poznata pojava oralne kandidijaze u bolesnika s AIDS-om koji su deficijentni
limfocitima CD4+. S druge strane, bolesnici u kojih postoji samo deficijencija limfocita B, nisu
osjetljivi na infekcije kandidom. ini se da humoralna imunost igra veu ulogu u sprijeavanju
sustavnih infekcija kandidom.
Sekrecijski IgA - U nekih osoba s oralnom kandidijazom raste titar sIgA, te postoji korelacija sa
serumskim IgG-, IgA- i IgM-antitijelima na kandidu. To vjerojatno znai da stimulacija
antigenom u ustima i, vjerojatno u probavnom kanalu, potakne i lokalno luenje antitijela i
sustavni humoralni odgovor.
Opsonizacija i fagocitoza - Za optimalnu fagocitozu kandide vana su antitijela i komplement,
te se obje ove komponente mogu nai u serumu i potaknuti fagocitozu i ubijanje
mikroorganizma. Hifni oblik, meutim, moe izmai fagocitozi. U bolesnika sklonih
kandidijazi uoeni su ispadi u fagocitozi, no ti su bolesnici uglavnom primali antibiotike,
steroide ili citostatike, koji i inae djeluju imunosupresijski. Slabija otpornost na kandidu
mogua je, meutim, i u osoba s visokim titrom antitijela na kandidu i s normalnom
koncentracijom komplementa, to znai da su u obrani od kandide vani i drugi imbenici.
Normalni granulociti mogu unititi kandidu, a glavni nain kako to ine je unutarstanino
www.belimantil.info

65

J. Luka

Klinika imunologija

ubijanje posredovano kisikom (kisikovi radikali) i mijeloperoksidazom. Slabija otpornost na

kandidu uoena je u bolesnika s nedostatnou mijeloperoksidaze te s poremeajima
kemotaksije.

12.2. INFEKCIJE VIRUSOM HERPES SIMPLEKS

Primarne infekcije HSV ee su u usnoj upljini djece negoli odraslih.
Imunologija primarnih infekcija HSV
Postoje dva tipa infekcija. Tip 1 ee obuhvaa oralne a tip 2 genitalne infekcije. HSV najlake
ulazi u epitelne stanice sluznice usta, u ijim se jezgrama replicira uzrokujui pojavu vezikula i
ulceracije. Razdoblje inkubacije iznosi 2-7 dana. Prvog tjedna kliniki manifestne bolesti
mogue je u perifernom krvotoku dokazati limfocite senzibilizirane na HSV, no jo nema
antitijela. Nakon dva tjedna javljaju se antitijela i makrofagni MIF, a limfocitna proliferacija na
HSV se smanjuje. Dakle, oporavak od infekcije podudara se s pojavom antitijela i MIF.
Seropozitivne osobe iskazuju reakciju odgoene preosjetljivosti na HSV, a njihovi limfociti
lue makrofagni MIF, interferone, limfotoksine i kemotaksijske tvari, ime se pokree niz
imunolokih mehanizama. Infekcija ima jo jedno osebujno svojstvo: zaraena stanica ve
nakon 6 sati dobiva novi povrinski biljeg - glikoproteinski antigen specifian za virus.
Antitijela na taj glikoprotein mogu: (i) aktivirati komplement i (ii) pokrenuti mehanizam
citotoksinosti posredovan antitijelima (ADCC) i tako posredovati u unitavanju stanice
zaraene virusom.
Virus se, meutim, ne iskorijenjuje nego ostaje latentan godinama, a moda i cijelog ivota.
Glavni rezervoar virusa je ganglij trigeminusa. Virus se u neuronima vjerojatno ne razmnoava
jer se i sami neuroni ne razmnoavaju, pa nemaju za to nunog enzima transkriptaze.
Rekurentne infekcije najee se pojavljuju na granici usana i okolne koe, a traju 3-10 dana.
Na ponovno izbijanje simptoma utjeu mnogi imbenici: hladnoa, suneva svjetlost, stres,
trauma itd. Nakon derepresije virus migrira du aksona do kraja ivanog zavretka gdje se
otputa i, nastupi li imunodeficijencija, replicira i nastupa ponovna pojava klinikih simptoma.
Meu imunoloke poremeaje koji omoguavaju rekurenciju ubrajaju se: (i) nedostatno luenje
MIF; (ii) smanjeno citotoksino djelovanje limfocita CD8+, (ii) smanjeno luenje interferona.
Sve to vjerojatno oslabi imunoloku reakciju na mjestu oslobaanja virusa i omogui
reinfekciju. Svi nabrojeni mehanizmi pripadaju staninoj imunosti, dok se titar antitijela pri
rekurentnim infekcijama, ini se, ne mijenja.
12.3. IMUNOLOGIJA SINDROMA STEENE IMUNODEFICIJENCIJE (AIDS)
Sindrom steene imunodeficijencije (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) bolest je
uzrokovana virusom HIV (human immunodeficiency virus), koji selektivno pogaa stanice s
povrinskim biljegom CD4 (uglavnom limfociti TH, dendritine stanice koe i limfnog tkiva i
stanice mikroglije u sredinjem ivanom sustavu), veui se na biljeg CD4 kao receptor.

www.belimantil.info

66

J. Luka

Klinika imunologija

Ovojnica virusa sadri dva meusobno povezana glikoproteina gp120 i gp41 i upravo se gp120
vee na CD4 kao na receptor putem kojeg virus ulazi u stanicu koja nosi spomenuti biljeg.
Osobe u dodiru s HIV stvaraju antitijela na glikoproteine gp120 i gp41 (seropozitivnost), to
ima vrijedno dijagnostiko znaenje. Ulaskom u stanicu virus gubi ovojnicu te se replicira
(sinteza DNA) s pomou reverzne transkriptaze (HIV je RNA-virus) stvarajui nove jedinke
koje mogu zaraziti nove stanice na ve opisani nain (Slika 35). S vremenom u bolesnika sve
vie opada broj CD4+-limfocita jer ih virus ubija; kako virus ne napada CD8+- stanice,
smanjuje se omjer CD4+/CD8+, te je to jedan od ranih pokazatelja napredovanja bolesti.
Inkubacija je spora i moe trajati godinama, a i bolest nakon pojave simptoma napreduje
polako.

Slika 35. Virus ljudske imunodeficijencije (HIV). Putem proteina gp120 u ovojnici, vee se
na molekulu CD4, ulazi u stanicu, gubi proteinsku ovojnicu, reverznom se transkripcijom
njegove RNA sintetizira DNA, koja pak omoguava sintezu virusnih proteina i stvaranje
novih virusnih jedinica, koje pupanjem naputaju stanicu i zaraze drugu.
IMUNOLOKE MANIFESTACIJE AIDS-a
Humoralna imunost
U krvnom optoku osoba u dodiru s HIV-om mogu se dokazati anti-HIV antitjela. Ona se obino
pojavljuju 4-6 tjedana nakon infekcije, no to razdoblje moe trajati i do godinu dana.

www.belimantil.info

67

J. Luka

Klinika imunologija

Stanina imunost
Smanjuje se broj CD4+-stanica kao i omjer CD4+/CD8+-stanica u perifernom krvnom optoku.
Smanjuje se sposobnost umnaanja limfocita. Koni testovi in vivo slabe (odgoena
preosjetljivost). Slabi proizvodnja IL-2, slabi NK aktivnost.
Kliniki znaci AIDS-a
Napredovanjem imunodeficijencije javljaju se oportunistike infekcije, temperatura, znojenje,
kronini proljevi, gubitak tjelesne teine, limfadenopatija. Meu oportunistikim je infekcijama
najea pneumonija koju uzrokuje praivotinja Pneumocystis carinii. Praivotinje (Giardia,
Entamoeba) izazivaju proljeve. Uestala je pojava oralne kandidijaze i herpesa. Poveava se
sklonost pojavi zloudnih novotorina; osobito je est Kaposijev sarkom - tumor vaskularnog
epitela, a javlja se najee na koi i sluznici. Raste i uestalost pojave limfoma i karcinoma.
Danas su u optjecaju tri klasifikacije bolesti: klasifikacija po Walter Reedu (WR), klasifikacija
CDC (Center for Disease Control, SAD) i klasifikacija Svjetske zdravstvene organizacije. S
imunolokog je stajalita najpotpunija ona po WR, a zasniva se dijelom na laboratorijskim
(meu inim i imunolokim) pokazateljima, a dijelom na klinikim (Tablica 8).

TABLICA 8. Stadiji AIDS-a po Walter Reedu

WR stadij
WR 0
WR 1
WR 2
WR 3

WR 4
WR 5

WR 6

Znaci
Bolesnik je zaraen, no proe 6 tjedana do godine dana do pojave antitijela.
U krvi se mogu dokazati antitijela na HIV.
Pojavljuju se prvi kliniki znaci - kronina limfadenopatija. Bolest u ovom
stadiju moe ostati 3-5 godina.
Broj CD4+-limfocita pada ispod 400/mm3 (normalni je raspon 9001600/mm3), premda jo nema uoljivih funkcijskih poremeaja stanine
imunosti. To stanje moe trajati do 1,5 godine.
Javljaju se uoljivi funkcijski poremeaji stanine imunosti, npr.
poremeaji odgoene preosjetljivosti.
Potpun izostanak odgoene preosjetljivosti, oralna kandidijaza, oralne
infekcije HSV, teke gljivine i virusne infekcije koe. Taj stadij traje 1-2
godine.
Broj CD4+-limfocita pada ispod 100/ mm3, postoje kronine i/ili
diseminirane infekcije. Infekcija s Pneumocystis carinii. Bolesnik u ovom
stadiju umire za najvie 2 godine.

Oralne manifestacije AIDS-a

este su u bolesnika s AIDS-om i esto mogu biti prvi ili barem rani znak te bolesti (pojavnost
oralnih arita prema literaturnim se podacima kree od 40-90 %, ovisno o teini arita i
stadiju bolesti uzetih u obzir u istraivanju).

www.belimantil.info

68

J. Luka

Klinika imunologija

TABLICA 9. Najee oralne manifestacije AIDS-a

Vrsta bolesti

Oralne manifestacije

Gljivine
infekcije

Najee kandidijaze svih vrsta i oblika. Javljaju se u oko 1/3 HIVpozitivnih i u oko 90 % bolesnika s AIDS-om, jednako u
pseudomembranskom i atrofinom obliku.
Virus Herpes simplex (HSV)
esta su rekurentna arita na nepcu i na desnima koja poinju
vezikulama, a zavravaju ulceracijom. Ovdje valja naglasiti da su
rekurentna intraoralna arita iznimno rijetka u ostatku populacije (za
razliku od h. labijalisa).
Epstein-Barrov virus
Pojava vlasaste leukoplakije u vidu bijelog, izboenog plaka na jeziku,
slinog hiperplastinoj kandidijazi.
Virus Varicella zoster
Javlja se kao herpes zoster, s oralnim simptomima slinima kao u
infekcije HSV.
Oportunistike infekcije, inae rijetke u usnoj upljini, vrstama
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae i Escherichia coli.
Gingivitis i parodontitis. Mogue su promjene sline akutnom,
nekrotizirajuem, ulceroznom gingivitisu koji prelazi u naglo
progredirajui parodontitis s brzim gubitkom mekog tkiva i kotane
potpore te gubitkom zuba.
Najei je Kaposijev sarkom, tumor vaskularnog epitela. Oralna arita
se pojavljuju u obliku ljubiastih makula ili papula, esto na nepcu ili
jeziku.
U bolesnika s AIDS-om oralne ulceracije su vjerojatno ee negoli u
ostatka populacije.

Virusne
infekcije

Bakterijske
infekcije

Novotvorine
Ostala arita

Glavni nain prijenosa bolesti je spolni (u oko 88 % sluajeva), broj registriranih sluajeva u
svijetu stalno raste, kao i stopa smrtnosti. ini se da se irenje AIDS-a smanjuje u
homoseksualnoj populaciji, ali raste u heteroseksualnoj. Velika veina zaraenih/bolesnih danas
je u zemljama u razvoju (vie od 90 %), a godinje od te infekcije umire oko 2 milijuna osoba.
Lijeenje
Jo uvijek nema djelotvornog lijeenja. Odreeni se rezultati postiu dideoksinukleozidima,
uglavnom azidotimidinom (AZT, zidovudin). Te tvari koe aktivnost reverzne transkriptaze i
time umnaanje virusne DNA. Virus, meutim, razvija rezistenciju na AZT, to jo vie
ograniava uspjenost takva lijeenja. Valja, meutim, istaknuti da AZT u trudnica uinkovito
sprijeava (u 75 % sluajeva) prolaz virusa kroz placentu i time infekciju ploda. Osim
nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, u lijeenje se uvode nenukleozidni inhibitiori
reverzne transkriptaze i inhibitori proteinaze. Stoga se danas uglavnom prakticira tzv. trodjelna
terapija pri kojoj se daju dva inhibitora reverzne transkriptaze i jedan inhibitor proteinaze, ime
se znantno produava ivot bolesnika i razdoblje bez simptoma bolesti, no potpunog izlijeenja
jo uvijek nema.
www.belimantil.info

69

J. Luka

Klinika imunologija

Cijepljenje
Ulau se veliki napori u pronalaenje djelotvornog cjepiva, no proizvodnju takva cjepiva
oteavaju este mutacije virusa koji mijenja aminokiselinski sastav ovojnice, a time i
imunogeninost. Druga je potekoa u tome to virus napada CD4+-stanice koje su glavni
nositelji specifine imunosti, pa tako i protuvirusne. Za sada jo nema djelotvornog cjepiva, no
kako se u njegovo nalaenje ulau velika sredstva i napori, za oekivati je nalaenje prikladnog
cjepiva u dogledno vrijeme.

www.belimantil.info

70

J. Luka

13.

Klinika imunologija

IMUNOLOGIJA ZUBNOG PLAKA

Kolonizacija bakterija
Premda su usta novoroeneta sterilna, mikrobi se u njima ponu naseljavati ve nekoliko sati
nakon roenja. Prvog dana pretee S. salivaceus, a mogu se nai i Veilonella alcalescens i
Candida albicans. Vrste roda Actinomyces i ostali anaerobi naseljavaju se nekoliko mjeseci
kasnije, a pojava S. sanguis i S. mutans podudara se s izbijanjem decidualnih zuba. Odnos
meu mikrobima moe se mijenjati nainom prehrane: vie eera u hrani poveava
adherenciju S. mutans na povrinu zuba i potie razvoj karijesa.
Imunoloki odgovor fetusa i novoroeneta na antigene plaka
Pri poroaju u novoroeneta postoji normalna koncentracija imunoglobulina G koji potjeu od
majke i prolaze kroz feto-placentnu zapreku, pa se mogu dokazati i majina IgG-antitijela na
npr. S. mutans, Veilonella alcalescens itd. Nema, meutim, IgA i IgM jer oni ne prolaze kroz
spomenutu zapreku. To je i dokaz da ih novoroene ne stvara samo. Limfociti nonoroeneta
mogu biti senzibilizirani na npr. S. mutans i u tome novoroene slijedi situaciju kakva je u
majke. To, meutim, nisu majini limfociti jer oni ne prolaze kroz feto-placentnu zapreku, ve
limfociti novoroeneta senzibilizirani na antigene majina plaka. Majini imunoglobulini
vjerojatno traju 3-5 mjeseci po poroaju, to se poklapa s izbijanjem decidualnih zuba. ivotni
vijek senzibiliziranih limfocita takoer je oko 6 mjeseci (to je vie pretpostavka negoli
dokazana injenica) pa se pojava imunoloke inkompetencije, ini se, poklapa s izbijanjem
decidualnih zuba to sigurno utjee na buduu ravnoteu mikrobne populacije u usnoj upljini.
Stvaranje plaka
Plak je skup velikog broja razliitih mikroorganizama na povrini zuba. Ekologija plaka vrlo je
sloena. Prvo se naseljavaju aerobi i to najprije Gram-pozitivni koki i bacili, meu kojima je
vjerojatno najbrojniji S. sanguis. Potom slijedi pomak prema anaerobima (Veilonella,
Actinomyces, Fusobacteria), pa nastaje vrlo sloena flora. Posve formirani plak sadri oko
2,5x107 aeroba i oko 4,6x107 anaeroba/mg plaka. Sastojci plaka (napose lipopolisaharidi i
dekstrani) mogu djelovati adjuvantno, t.j. poticati imunoloki odgovor. Da bi to mogli, moraju
proi epitelnu zapreku, a spojni je epitel propustan za molekule veliine do oko 70 kDa, koje
tako mogu ui i u vezivno tkivo.
Plak i imunoloki odgovor
Eksperimentalno je dokazano da nakupljanje bakterija izaziva imunoloki odgovor - pojaanu
proliferaciju limfocita T i B na bakterijske antigene. Nestankom plaka smanjuje se i
reaktivnost limfocita, smanjuju se i humoralni i celularni imunoloki odgovor. Funkcionira i
mehanizam imunolokog pamenja jer ponovno nakupljanje plaka izaziva snaniji i
dugotrajniji sekundarni odgovor.
Adjuvantno djelovanje plaka
Plak djeluje adjuvantno, potiui upalu. Mehanizam je sloen i obuhvaa najmanje tri
komponente:
a) luenje lipopolisaharida (LPS) (Gram -negativne bakterije), dekstrana (S. mutans, S.
sanguis) i levana (Actinomyces viscous),

www.belimantil.info

71

J. Luka

Klinika imunologija

b) LPS potie oslobaanje IL-1 iz monocita i makrofaga te stimulira pomagake limfocite T

(TH),
c) dolazi do nakupljanja i proliferacije imunokompetentnih stanica u gingivi i limfnim
vorovima koji je dreniraju.
d) ini se da antigeni plaka aktiviranjem limfocita T potiu i luenje IL-4 koji, pak, stimulira
limfocite B (ovdje se valja prisjetiti mehanizama aktiviranja limfocita T i B, prepoznavanja
antigena i njihovog predoavanja).
Poliklonski mitogeni
Kao to je ve ranije objanjeno, brojne bakterije mogu na nespecifian nain poticati limfocite
B na luenje antitijela, to se naziva poliklonskim aktiviranjem. Jedna od najvanijih skupina
takvih bakterijskih sastojaka su lipopolisaharidi (LPS) Gram-negativnih bakterija, dekstrani i
levani, no postoje i brojne druge molekule iz Gram-negativnih bakterija koje su povezane s
nastankom parodontitisa i koje mogu poliklonski aktivirati limfocite B i potaknuti luenje
antitijela i citokina te tako sudjelovati u nastanku parodontitisa.
Specifina antitijela
U zdravih ljudi dokazana su serumska antitijela na mnoge bakterije. Ona su sastavni dio
normalnog imunolokog odgovora na bakterije plaka, no mogu igrati i ulogu u razvoju
parodontitisa.
Uinak plaka na fagocite
Plak potie luenje kemotaksijskih tvari, npr. komponenata komplementa i LPS, koje privlae
makrofage i neutrofile, a na fagocite djeluje i faktor inhibicije migracije makrofaga (migration
inhibition factor, MIF) to ga lue aktivirani limfociti, i koji ih zadrava na mjestu djelovanja.
Fagocitoza se, kao to je ve ranije objanjeno, moe zbivati posve nespecifinim putem, ali se
pojaava opsonizacijom (antitijela IgG s antigenima stvaraju imunokomplekse koji se putem
Fc-fragmenta veu na fagocitne receptore za Fc). Fagocitoza komponenata plaka ima barem tri
uinka:
ingestiranu bakteriju mogu unititi unutarstanini enzimi,
fagocit moe preraditi antigen radi predoavanja i pokretanja imunolokog odgovora
posredovanog limfocitima T,
fagociti, napose neutrofili, oslobaaju hidrolitike enzime koji mogu izazvati oteenje
tkiva.
U zakljuku, uinci zubnog plaka na imunoloki odgovor su promjenljivi i sloeni, to ne
iznenauje s obzirom na narav plaka. Brojne bakterije i njihovi proizvodi mogu aktivirati
gotovo sve imunoloke mehanizme: komplement, limfocite T i B, fagocite i luenje citokina,
to sve moe znatno utjecati na razvoj upale.

www.belimantil.info

72

J. Luka

14.

Klinika imunologija

IMUNOLOGIJA KARIJESA

Od vie kariogenih bakterija, za nastanak karijesa najodgovornija je S. mutans. Premda je ta

bakterija dosad najtemeljitije istraena, ne treba smetnuti s uma da nastanku karijesa mogu
pridonijeti i druge.
Uloga sline
Ve je spomenuta protubakterijska uloga nespecifinih topljivih tvari sline. Dokazano je da je
koncentracija sIgA u kompletnoj slini manja u osoba sklonijih karijesu, u odnosu na one manje
sklone karijesu. S druge strane, premda su dokazana specifina antitijela IgA na S. mutans,
njihov titar u slini ne pokazuje negativnu korelaciju s uestalou pojave karijesa. Budui da
IgA vjerojatno sprjeava adherenciju mikroba na glatke povrine zuba - caklinu - karijes rijetko
nastane na tim izloenim povrinama. ei je na osjetljivijim mjestima (fisure, proksimalna i
cervikalna mjesta) koja su nedostupnija utjecaju sline, premda i opet valja napomenuti da dosad
nije uoen zatitni odnos izmeu titra antitijela i broja karijesa.
Serumska antitijela
Dokazana su antitijela IgG, IgA i IgM na S. mutans u serumu (radioimunotestovima i
enzimskim imunotestovima). Antitijela mogu posluiti i opsoniziranju bakterije i njenu
uklanjanju fagocitozom ili lizom s pomou komplementa. Aktivira se i stanina imunost jer
senzibilizirani limfociti CD4+ djeluju pomagaki na stanice B, potiui luenje antitijela.
Nedostatna imunost u zatiti od karijesa
Budui da je uestalost karijesa velika, priroena imunost oigledno nije dostatna za zatitu od
karijesa. Kako se to slae s nalazom o postojanju imunoloke reakcije na S. mutans? ini se da
je S. mutans ipak slabi imunogen, osobito zato to preteno naseljava povrinu cakline.
Uinkovita imunizacija na antigen ovisi i o dovoljnoj koliini antigena, koji mora proi spojni
epitel da bi dopro do imunokompetentnih stanica, a ini se da taj put nije dovoljno djelotvoran.
Uz to, prirodno nastala antitijela ne moraju biti usmjerena protiv svih najbitnijih antigena S.
mutans. ini se da je i stanina imunost protiv S. mutans suvie slabo izraena. Djelotvoran
imunoloki odgovor na S. mutans razvije se samo u manjeg dijela ljudi, i u njih ne nastaje
karijes. ini se da je ovjek sposoban stvoriti uinkovitu imunost na S. mutans, no ona se u
uvjetima prirodne imunizacije ne razvije u dostatnoj mjeri.
Sprjeavanje karijesa imunizacijom (cijepljenjem)
Budui da karijes zadovoljava mjerila infektivne bolesti, istrauju se i mogunosti zatite
cijepljenjem protiv S. mutans na razliite naine:
1. oralnim putem (gutanjem),
2. sustavnim putem (subkutano),
3. gingivno-salivarnim putem (lokalnom primjenom antitijela na S. mutans).
Prve su dvije mogunosti u fazi provjere na pokusnim ivotinjama, no ima znakova da bi ba
lokalna imunizacija mogla biti djelotvorna, ali s antigenom male molekulske mase koji bi lake
prolazio kroz sulkusni epitel obinom povrinskom primjenom, bez injekcije. Naime,
dosadanji pokusi s primjenom monoklonskih antitijela na S. mutans (pasivna imunizacija)
pokazuju da ona sprjeavaju rekolonizaciju S. mutans, ako se prethodno ukloni plak. Zatita
www.belimantil.info

73

J. Luka

Klinika imunologija

traje nekoliko mjeseci i znatno smanjuje pojavu karijesa. Pokuaji aktivne imunizacije dosad su
najbolje rezultate dali s GTF i GBP. Glukoziltransferaza (GTF) nuna je za sintezu proteina
koji se vee na glukan (GBP), te su obje molekule nune za adheziju S. mutans i S. sanguis.
Imunoprofilaksa bi trebala poeti rano, prije kolonizacije bakterija, dakle u dojenadi, cjepivo
bi se davalo lokalno, u nazalnu sluznicu, zbog bolje lokalne imnostimulacije i jednostavne i
bezbolne primjene.

www.belimantil.info

74

J. Luka

15.

Klinika imunologija

IMUNOLOGIJA PARODONTNE BOLESTI

Bakterije plaka izazivaju upalu - gingivitis - koja prelazi u kroninu upalu - parodontitis. Upala,
uz sudjelovanje brojnih imunolokih mehanizama, napreduje do destruktivnog parodontitisa uz
kidanje parodontnih ligamenata, gubitak potpornog kotanog tkiva, stvaranja depova, pa i
gubitak zuba.
Etiologija parodontitisa nije posve poznata, no bakterijski plak sigurno igra znaajnu ulogu u
patogenezi premda nema suglasja oko toga uzrokuju li parodontitis razliiti ili samo odreeni,
specifini mikroorganizmi. Zagovornici specifinih uinaka istiu bitnu ulogu vrste
Porphyromonas gingivalis (ranije Bacteroides gingivalis), a u juvenilnog i brzo progredirajueg
parodontitisa u odraslih vrste Actinobacillus actinomycetemcomitans (A.a.).
Imunoloka zbivanja pri nastanku parodontitisa
Histopatoloke i ultrastrukturne promjene uoene u pokusnih ivotinja upuuju na etiri faze
razvoja bolesti gingive i parodonta:
1. poetnu,
2. ranu,
3. uspostavljenu bolest,
4. uznapredovalu bolest.
1. Poetna faza
Poetna reakcija je upalni odgovor 2-4 dana nakon stvaranja plaka. arite je ogranieno na
sulkus gingive i oblinji spojni epitel i vezivno tkivo. Dilatiraju se krvne ile gingive i stvara
eksudat koji sadri komplement, fibrin i granulocite. Komponente komplementa C3 i C5
djeluju kemotaksijski na granulocite. Kliniki se ova faza oituje blagim marginalnim
gingivitisom.
2. Rana faza
Rano se arite stvara 4-7 dana nakon nakupljanja plaka i infiltrira se limfocitima. Veina
infiltriranih limfocita su stanice T, te neto limfocita B i makrofaga. Fibroblasti blizu limfocita
degeneriraju i dolazi do lokalnog gubitka kolagena. Limfociti iz cirkulacije mogu ui u
podruje gingive zahvaeno upalom. Mogu luiti bar neke citokine, poput leukocitnog MIF,
ime se leukociti zadravaju u aritu.
3. Uspostavljena bolest
Javlja se 2-3 tjedna nakon stvaranja plaka. Obiljeena je infiltracijom plazma-stanicama koje
preteno lue IgG. Limfociti infiltrirani u arite senzibilizirani su na bakterijske antigene, a isti
se oblici sennzibilizacije mogu uoiti i u limfocita iz sustavnog krvotoka. I limfociti T i B iz
sustavnog krvotoka mogu se, dakle, stimulirati antigenima plaka i postoji njihov stalni dotok u
nastalo arite.
4. Uznapredovala bolest
Uspostavljeno arite moe se odrati godinama, to znai da ga obiljeava kronina ali
uspjena obrambena reakcija. Ono prelazi u uznapredovalu fazu kad ta reakcija poprimi
obiljeja destruktivnog imunopatolokog procesa. Nije jasno koji imbenici uvjetuju prijelaz s
www.belimantil.info

75

J. Luka

Klinika imunologija

uspostavljenog k uznapredovalom aritu, no jasno je da je taj prijelaz bitan za zdravlje

parodonta. Postoje dva razliita stajalita o uzrocima toga prijelaza: (i) imunoloki uzroci i (ii)
bakterijski uzroci (kandidati: Porphyromonans gingivalis, A.a. i neke spirohete). Taj stadij
obiljeavaju stvaranje depova, ulceracija epitela depova, razaranje kolagenog materijala
parodontnog ligamenta i resorpcija kosti. Prisutna je gusta infiltracija plazma-stanicama,
limfocitima i makrofagima. Sulkusna tekuina sadri mnogo IgG, IgA, IgM i komplementa, te
preteno polimorfonuklearne granulocite. Ovaj kronini destruktivni proces sadri sve
komponente svojstvene imunopatologiji kroninog arita i u tome se ogleda sva njegova
sloenost: prisutni su svi vie puta spominjani mehanizmi imunoloke reakcije ukljuivi i
preosjetljivost tipa IV.
Imunosupresija i imunostimulacija u osoba s parodontitisom
Osobe lijeene imunosupresijskim lijekovima rijee dobivaju parodontitis (npr. bolesnici s
presaenim bubregom), to moe biti posljedica protuupalnog, ali i imunosupresijskog
djelovanja lijekova, npr. steroida. Mogue je i obrnuto, osobe podvrgnute imunostimulaciji,
npr. levamisolom koji potie staninu imunost, ee dobivaju parodontitis.
Juvenilni parodontitis
Javlja se u osoba mlaih od 21 godinu, a karakterizira ga nagla destrukcija parodontnog
ligamenta i potpornog kotanog tkiva, praena ispadanjem zuba. U tih su bolesnika uoeni
odreeni imunoloki ispadi, poput smanjene kemotaksije granulocita i poviene koncentracije
serumskog IgG, IgA i IgM, to upuuje na poliklonsku aktivaciju limfocita B. Stoga postoji
mogunost da je bolest posljedica defektnog odgovora na neke mikroorganizme. U takvih je
bolesnika, na primjer, uoen povieni titar serumskih antitijela na A.a., to se ne uoava u
odraslih bolesnika s parodontitisom. ini se da A.a. djeluje citotoksino na neutrofile u
parodontu, te se smanjuje njihova sposobnost fagocitoze tog mikroorganizma.
U zakljuku, parodontitis uzrokuju bakterije zubnog plaka. To je progresivna destruktivna
bolest koja vodu gubitku zuba. U nju su, ini se, ukljueni gotovo svi raspoloivi imunoloki
mehanizmi koji mogu djelovati zatitno, ali i destruktivno, ovisno o djelovanju razliitih
imunopoticajnih i/ili imunosupresijskih agenasa zbog kojih imunoloka reakcija moe
izmaknuti nadzoru.

www.belimantil.info

76

J. Luka

Klinika imunologija

16. IMUNOLOGIJA PULPE I PERIAPEKSNIH TKIVA

Openito se dralo da u pulpi zdravih zuba nema upalnih stanica. Ipak, imunohistokemijske su
analize zdravih zuba (bez karijesa i bolesti parodonta) pokazale prisutnost limfocita CD4+ i
CD8+ u omjeru otprilike 1:2, to je obrnuto od omjera u kojem se te dvije subpopulacije
limfocita T nalaze u perifermoj krvi (priblino 2:1). Prisutnost limfocita B u zdravoj pulpi nije
dokazana, pa se ini da pri upalnoj reakciji ove stanice tek moraju migrirati u pulpu. Naeni su
i makrofagi i dendritine stanice s povrinskim molekulama MHC-II (valja se podsjetiti
predoavanja antigena), a vrijedno je napomenuti da i endotelne stanice krvnih ila pulpe
izraavaju membranske molekule HLA-II, to znai da bi takoer mogle predoavati antigene.
Zdrava pulpa, dakle, sadri imunokompetentne stanice sposobne za preradu i predoavanje
antigena limfocitima T i pokretanje imunolokog odgovora na mikroorganizme koji dospiju u
nju.
S pojavom karijesa, bakterije i njihovi topljivi antigeni mogu pokrenuti klasian imunoloki
odgovor u pulpi. Neke bakterije i njihovi produkti mogu proi kroz dentin u pulpu i
kemotaksijom u nju privui granulocite (sposobnost kemotaksijskog privlaenja granulocita u
razliitih je bakterija razliita; npr. Actinomyces viscous ima veu sposobost takva privlaenja
od S. mitis). Nije posve jasno zbiva li se kemotaksija bez posredovanja komponenata
komplementa, no ako da, mogla bi biti posredovana izravno razgradnim bakterijskim
produktima. Nastupaju vazodilatacija, poveanje kapilarne propusnosti, eksudacija i
nakupnjanje granulocita. S napredovanjem karijesa prema pulpi, poveava se broj makrofaga,
limfocita i plazma-stanica. Od plazma-stanica preteu one koje sadre (i proizvode) IgG, no
mogu se nai i one to sadre IgA i IgG, katkada i IgM. Moe se dokazati i ekstravaskularna
prisutnost imunoglobulina, preteno IgG.
Budui da je pulpa okruena dentinom, nema prostora za istjecanje upalnog eksudata, ve se
upala iri u pulpu korijenskog kanala i kroz nju prema periapeksnim tkivima, gdje moe nastati
akutni periapeksni apsces (Slika 36).
Postavlja se pitanje djelotvornosti
imunoloke reakcije u pulpi, budui da je
est ishod karijesa odumiranje pulpe i
pojava periapeksnog arita. Vjerojatno
glavni razlog neadekvatnog imunolokog
odgovora lei u anantomskim odlikama
pulpe: okruena je vrstim dentinskim
zidom koji vrlo oteava irenje krvnih
ila i eksudaciju, nunih za djelotvornu
obrambenu (protubakterijsku) reakciju.
Ipak, imunoloki odgovor moe sprjeiti
akutna oteenja pulpe ako karijes sporo
napreduje. Ako odgovor i zakae u pulpi,
moe biti djelotvorniji u periapeksnim
prostorima, gdje se irenje upalnog
procesa moe ograniiti, to rezultira

Slika 36. Nastanak periapeksnog arita.

www.belimantil.info

77

J. Luka

Klinika imunologija

stvaranjem kroninog apscesa, granuloma ili ciste. Stijenka ciste obilno je infiltrirana plazmastanicama, a koncentracije IgG, IgA i IgM u tekuini ciste mogu biti i dva do tri puta vee od
onih u serumu. Nisu jo dovoljno poznate imunoloke okolnosti u kojima nastaju razliite vrste
pulpnih i periapeksnih arita.
Valja imati na umu da korijenski kanal moe posluiti i kao put za unoenje antigena. U
pokusnih se ivotinja pokazalo da se unoenjem streptokoka u pulpu ili korijenski kanal moe
izazvati stvaranje serumskih antistreptokoknih antitijela. To znai i da se pri lijeenju pulpe i
korijenskog kanala, unoenjem lijekova i materijala za ispunu, mogu izazvati i reakcije
preosjetljivosti.

www.belimantil.info

78

J. Luka

17.

Klinika imunologija

TRANSPLANTACIJSKA IMUNOLOGIJA

Razumijevanje imunobiologije presaivanja tkiva i organa vano je za razumijevanje

imunolokih procesa uope, ali i zbog sve vee praktine, klinike primjene. Katkada je
presaivanje jedini nain kojim se bolesniku moe spasiti ivot ili ispraviti odreeni poremeaj
ili nedostatak. Primjeri klinikog presaivanja navedeni su u tablici nie.
TABLICA 10. Najee vrste kinikog presaivanja tkiva i organa i razlozi
PRESAENI ORGAN
Bubreg
Srce
Plua ili plua/srce
Jetra
Ronica
Guteraa
Kotana sr
Kost

Tanko crijevo
Koa

BOLEST - UZROK PRESAIVANJA

Krajnji stadiji zatajenja bubrega
Krajnji stadiji zatajenja srca
Pluna hipertenzija, cistina fibroza
Ciroza, zloudni tumor
Distrofija, keratitis
Dijabetes
Imunodeficijencije, leukemije
Pospjeenje zarastanja prijeloma, obnova
grae skeleta, ispravljanje nedostataka na
ekstremitetima itd.
Zloudni tumor
Opekline

Ako pri presaivanju davatelj i primatelj organa/tkiva nisu posve identini, transplantat se
odbacuje. Presaivanje moe potaknuti razliite mehanizme humoralnog i staninog
imunolokog odgovora, specifine i nespecifine. To se najveim dijelom zbiva zato to
primateljevi limfociti T prepoznaju peptidne antigene u kombinaciji sa stranim molekulama
MHC na stanicama davatelja. Rije je uglavnom o antigenima koji su normalni sastavni dio
stanica davatelja, no to mogu biti i virusni i drugi mikrobni antigeni zaraenih stanica davatelja,
koji mogu pokrenuti gotovo sve regulacijske i izvrne imunoloke mehanizme. Stoga
transplantacijska imunologija obuhvaa zapravo sve aspekte imunosti.
Zapreke presaivanju
Zapreke presaivanju najkrae se mogu opisati kao genske razlike izmeu davatelja i
primatelja. U tom smislu presaivanje moe biti:
Autotransplantacija - presaivanje s jednog na drugi dio istoga organizma. Budui da nije
rije o presaivanju stranog tkiva, nema odbacivanja.
Izotransplantacija - presaivanje s jednog na drugi, genski identian organizam (npr.
jednojajni blizanci), po svojstvima je gotovo jednako autotransplantaciji.
Alotransplantacija - presaivanje s jednog na drugi organizam, od kojih oba pripadaju istoj
vrsti. To je najuobiajeniji nain presaivanja u humanoj medicini. Stanice davatelja
posjeduju strane antigene (aloantigeni) koji mogu potaknuti reakciju odbacivanja
transplantata.
Ksenotransplantacija - presaivanje s pripadnika jedne na pripadnika druge vrste. Tu su
genske razlike najizraenije i izazivaju najeu reakciju odbacivanja transplantata.
www.belimantil.info

79

J. Luka

Klinika imunologija

Antigeni tkivne podudarnosti

Antigeni najodgovorniji za odbacivanje genski razliitih tkiva nazivaju se antigenima tkivne
podudarnosti, a geni koji kodiraju sintezu tih molekula nazivaju se genima tkivne podudarnosti.
Poznato je oko 30 genskih lokusa koji kodiraju sintezu antigena tkivne podudarnosti, od kojih
se dio svrstava u tzv. glavni sustav tkivne podudarnosti (major histocompatibility complex,
MHC). To su, kao to je ve objanjeno, molekule nune za predoavanje antigena limfocitima
T i one izazivaju posebno snaan imunoloki odgovor. Geni sustava MHC nasljeuju se
kodominantno, t.j. u svakom se paru po jedan haplotip nasljeuje od jednog roditelja i oba su
podjednako izraena, tako da svaka stanica potomka ima na svojoj povrini podjednako
izraene MHC-antigene oba roditelja. Kao to je ve ranije izneseno, antigeni MHC nisu
podjednako rasporeeni na svim stanicama; antigeni MHC-I prisutni su na gotovo svim
tjelesnim stanicama s jezgrom, dok je prisutnost MHC-II antigena ograniena na stanice za
predoavanjeu antigena (dendritine i makrofagi), limfocite B i, u nekih vrsta, aktivirane
limfocite T i endotelne stanice krvnih ila. Valja podsjetiti da ekspresiju molekula MHC
reguliraju citokini; IFN- i TNF snano potiu ekspresiju MHC u mnogih stanica u kojih je bez
toga ekspresija slaba.
Zakonitosti presaivanja
Imunoloka reakcija pri presaivanju osebujna je po tome to strane molekule MHC mogu
izravno aktivirati limfocite T (prisjetimo se uobiajene prerade i predoavanja antigena inae
nune za aktiviranje limfocita T) i nazivamo je reakcijom odbacivanja trannsplantata ili
transplantacijskom reakcijom (graft-versus-host reaction, GVHR). Posebna situacija,
meutim, postoji pri presaivanju kotane sri gdje, uz opisanu transplantacijsku reakciju,
reagiraju i imunociti davatelja protiv organizma primatelja, jer se presauju imunokompetentne
stanice kotane sri; ta se reakcija naziva transplantacijskom bolesti (graft-versus-host
disease, GVHD). GVHD je glavna komplikacija pri presaivanju kotane sri i nastoji se
izbjei paljivim odabirom (tipiziranjem) davatelja, uklanjanjem zrelih limfocita T iz
transplantata i imunosupresijom primatelja.
Uloga limfocita T u odbacivanju transplantata
Limfociti T igraju kljunu ulogu u pokretanju reakcije odbacivanja transplantata. Zbog
razliitosti u grai MHC-molekula davatelja i njima pridruenih peptida, na stanicama davatelja
postoje brojni novi antigeni to ih limfociti T primatelja prepoznaju kao strane i izravno
reagiraju protiv njih (citotoksini limfociti T). U reakciju se ukljuuju i pomagaki limfociti T
(TH) koji, aktivirani stanicama APC, mogu vrlo pospjeiti reakciju odbacivanja (naini
djelovanja stanica TH takoer su ranije objanjeni), prvenstveno luenjem citokina ijim se
djelovanjem u reakciju ukljuuju gotovo svi celularni i humoralni mehanizmi: (i) IL-2: aktivira
limfocite TC; (ii) IFN-: pojaava ekspresiju MHC, potie aktivnost APC, aktivira stanice NK,
zajedno s TNF aktivira makrofage; (iii) IL-3, IL-4: aktiviraju limfocite B i time potiu
stvaranje antitijela protiv antigena transplantata, a antitijela aktiviraju i u reakciju ukljuuju i
komplemet.
Brzina odbacivanja
Brzina odbacivanja transplantata ovisi o imunolokim mehanizmima ukljuenim u odbacivanje.
Razlikujemo:
www.belimantil.info

80

J. Luka

Klinika imunologija

hiperakutno odbacivanje - zbiva se nekoliko minuta ili sati nakon operacije zbog ve
prisutnih antitijela na molekule MHC (npr. antitijela stvorenih transfuzijama MHCnepodudarne krvi ili prethodnim odbacivanjem transplantata);
akutno odbacivanje - zbiva se tijekom prvih nekoliko dana ili tjedana nakon operacije i
uglavnom je posredovano aktiviranim limfocitima T;
kronino odbacivanje - ovisno o stupnju genske podudarnosti/nepodudarnosti izmeu
davatelja i primatelja i izazvanoj imunosupresiji primatelja, reakcija odbacivanja moe
trajati mjesecima ili godinama. Antitijela, t.j. imunokompleksi se taloe na stijenkama
arteriola i kapilara ime se aktiviraju komplement i ADCC.
Sprjeavanje odbacivanja
Dva su glavna naina kojima se nastoji sprjeiti odbacivanje transplantata: (i) postizanje to
vee tkivne podudarnosti davatelja i primatelja i (ii) imunoloka supresija primatelja.
Najpoeljniji nain za sprjeavanje odbacivanja transplantata je postizanje dovoljne
genske/antigenske podudarnosti izmeu davatelja i primatelja, npr. kao u jednojajnih blizanaca.
Te su mogunosti, meutim, vrlo rijetke pa se u praksi nastoji postii to vea podudarnost
glavnih antigena tkivne podudarnosti, te se prije presaivanja takva podudarnost provjerava tzv.
tipizacijom tkiva, metodom reakcije pomijeanih limfocita (mixed lymphocyte reaction,
MLR) ili, u novije vrijeme, metodom lanane reakcije polimerazom (polymerase chain
reaction, PCR). Provjera svih antigena MHC u praksi nije mogua, no dobro prihvaanje
presaenog tkiva/organa postie se ve ako se davatelj i primatelj podudaraju u antigenima
MHC-II (napose u HLA-DR), budui da oni, kao to je ve napomenuto, izravno aktiviraju
limfocite TH primatelja.
Pri izazivanju imunosupresije postoje dva osnovna pristupa: nespecifina imunosupresija i
imunosupresija specifina za antigen. Nespecifinom se imunosupresijom slabi opa imunost
bolesnika i ini ga se se osjetljivijim na infekcije. Stoga danas metode imunosupresije nastoje
biti to je mogue selektivnije, nastojei inaktivirati limfocite specifine za antigene davatelja, a
ostale stanice ostaviti nedirnutima. Od nespecifinih se agenasa najee rabe:
steroidi - djeluju protuupalno, t.j. suprimiraju aktivirane makrofage, ometaju funkcije stanica
APC, potiskuju ekspresiju antigena MHC,
ciklosporin - glavno mu je djelovanje koenje aktivnosti TH-stanica, t.j. luenja citokina,
azatioprin - djeluje antiproliferativno te koi i umnaanje limfocita nuno za djelotvoran
imunoloki odgovor,
rabe se i selektivniji nespecifini agensi poput antitijela protiv CD3, CD4, CD8 i protiv
receptora za IL-2, kojima se eliminiraju ili inaktiviraju stanice to nose spomenute biljege.
NAJEI OBLICI KLINIKOG PRESAIVANJA
Presaivanje bubrega
To je jedna od najeih vrsta presaivanja, a prvo je izvedeno 1954. godine. Prakticira se u
bolesnika u krajnjim stadijima zatajenja bubrega, pri emu se presauje ili bubreg ivog
davatelja ili kadaverini bubureg. Zahvaljujui unaprijeenom tipiziranju i odgovarajuoj
imunosupresiji primatelja, u vie od 90 % sluajeva presaeni se bubreg danas odri due od
jedne godine. Dvije godine nakon presaivanja kadaverini se bubreg odri u oko 85 %
www.belimantil.info

81

J. Luka

Klinika imunologija

bolesnika, a bubreg presaen od ivog davatelja u vie od 90 % bolesnika i bitno poboljava

kvalitetu njihova ivota jer nisu imobilizirani neprekidnim dijalizama.
Presaivanje jetre
Prvo presaivanje jetre izvedeno je 1963. godine, ali nije bilo uspjeno. Poboljanje kirurkih
tehnika i metoda imunosupresije omoguilo je da se ta vrsta transplantacije takoer danas
izvodi s uspjehom. Indikacija za presaivanje je oteenje jetre koje bi imalo smrtni ishod u
idue dvije godine (npr. ekstrahepatina atrezija u djece, ciroza), ili tako naruena kvaliteta
ivota koja opravdava rizik presaivanja.
Presaivanje guterae
Za razliku od presaivanja jetre, koje se poduzima radi spaavanja bolesnikova ivota,
presaivanjem guterae se samo poboljava njegova kvaliteta, t.j. sprjeavaju sekundarne
komplikacije dijabetesa (nefropatija, neuropatija, retinopatija). Poeljno je presaivanje izvesti
prije pojave sekundarnih komplikacija, a one se ne razviju u svih bolesnika (npr. uremija sew
pojavi u oko 40 % bolesnika s dijabetesom tipa I) pa je teko odmjeriti je li vea opasnost od
transplantacije i s njom povezane imunosupresije ili opasnost od pojave uremije. Stoga se danas
guteraa presauje u bolesnika u kojih ve postoji uremija i istodobna potreba za
presaivanjem bubrega.
Presaivanje srca
Prakticira se u krajnjim stadijima zatajenja srca, koja nije mogue rijeiti konvencionalnom
kardiokirurgijom. Najee indikacije za presaivanje srca u odraslih osoba su bolest
koronarnih arterija i idiopatska kardiomiopatija, a u djece kongenitalna bolest srca i
kardiomiopatija. Od 1983. otkako postoji registar Meunarodne udruge za presaivanje srca, u
svijetu je izvedeno oko 22 000 presaivanja srca, te danas operativna smrtnost bolesnika iznosi
manje od 10 %. Presauje se samo kadaverino srce (osoba bez modane aktivnosti, ali s
ouvanim radom srca i bez znatnijih rizinih imbenika za bolesti srca). Zbog nedodstatnog
izbora davatelja ne zahtijeva se MHC-podudarnost kao u presaivanja bubrega, no nuna je
ABO-kompatibilnost. Budui da se provjerava postojanje antitijela na molekule MHC,
hiperakutna su odbacivanja rijetka, te glavnu opasnost i glavni uzrok smrtnosti due vrijeme
nakon operacije (> 1 godine) predstavlja kronino odbacivanje. Prema dosadanjim podacima,
godinu dana nakon presaivanja preivi 78 % bolesnika, 5 godina 67 % a 10 godina 35 %
bolesnika s presaenim srcem.
Presaivanje kotane sri
Suvremeno kliniko prsaivanje kotane sri zapoelo je 1968. kad je nekolicini bolesnika s
tekom, udruenom imunodeficijencijom presaena kotana sr njihovih najbliih srodnika.
Paljivim odabirom davatelja (odreivanjem tkivne podudarnosti) mnogi su bolesnici preivjeli
i vie od dva desetljea nakon presaivanja obavljenog zbog lijeenja razliitih zloudnih i
nezloudnih hematolokih bolesti. Sve do nedavno, veinu davatelja inili su jednojajni
blizanci ili najblii roaci s velikom genskom podudarnou (na antigene HLA). Kako se takva
podudarnost moe oekivati u najvie 30 % bolesnika, ine se veliki napori da se poeljan
uspjeh postigne i sa samo djelomice podudarnim lanovima obitelji ili ak osoba koje nisu u
srodstvu. Uz alotransplantaciju danas se sve vie primjenjuje i autotransplantacija kotane sri

www.belimantil.info

82

J. Luka

Klinika imunologija

koja u osoba sa zdravom kotanom sri omoguava npr. lijeenje velikim dozama
kemoterapeutika.
Indikacije za presaivanje kotane sri su: aplastina anemija, akutna mijeloina leukemija,
akutna limfoblastna leukemija, kronina mijeloika leukemija, mijelodisplazija, multipli
mijelom, non-Hodgkinov limfom, Hodgkinov limfom, teke imunodeficijencije i solidni tumori
zbog ublaavanja nepoeljnih uinaka kemoterapije. Za razliku od presaivanja organa, od
uzimanja kotane sri davatelj se razmjerno brzo oporavlja (za oko 8 tjedana), a zbog razmjerno
male koliine uzetih stanica ne ugroava se njegova imunoloka ni hematoloka kompetencija.
Radi izbjegavanja transplantacijske reakcije i uspostave posve novog hemopoetskog sustava
nuno je unititi imunoloki sustav primatelja, to se obino postie ciklofosfamidom ili
radioaktivnim zraenjem. Glavna opasnost pri presaivanju kotane sri su mogue infekcije i
transplantacijska bolest, t.j. reakcija imunokompetentnih stanica davatelja protiv primatelja.
Presaivanje kosti
To je najea vrsta presaivanja tkiva i openito se poduzima radi pospjeenja zarastanja
prijeloma i obnavljanja grae skeleta, npr. poveanja stabilnosti kraljenice, ispravljanja
nedostataka na ekstremitetima itd, te su razliite vrste auto- i alotransplantacije este i u oralnoj
i maksilofacijalnoj kirurgiji. Osim kad je rije o autotransplantaciji, veina ostalih presaivanja
obavlja se s prethodno zamrznutim tkivom, ime se smanjuje imunogeninost transplantata.
Prema dosadanjim saznanjima, pri odbacivanju alogenskog kotanog transplantata veu ulogu
igra stanina imunost negoli antitijela.
Presaivanje zuba
Presaivanje zuba obavljalo se ve u pradavnim vremenima i moda je to ba prvo tkivo koje
se poelo presaivati. Razlog tome vjerojatno lei u injenici da se, za razliku od alogenskog
transplantata koe, koji se odbaci za 8-12 dana, alogenski zub odbacuje tek za oko etiri godine.
Svojedobno se, stoga, mislilo da zubi ne posjeduju transplantacijske antigene, to, dakako nije
tono jer su oni prisutni na povrini svih stanica s jezgrom. Tkiva se, meutim, znatno razlikuju
po imunogeninosti svojih transplantacijskih antigena, pa se ini da je imunoloka reakcija na
alogenski zub znatno slabija negoli, primjerice, na alogensku kou. Pri autolognoj
transplantaciji zuba pulpa i parodontni ligament ubrzo poprime normalnu grau, a zub se
parodontnim ligamentom prihvati za kost. Pri alogenskoj transplantaciji zuba, meutim, ni
pulpa ni parodontni ligament nikada ne poprime posve normalnu grau ni funkciju. Otprilike tri
tjedna nakon alogenske transplantacije pulpa i parodontni ligament infiltriraju se limfatikim
stanicama, te nastupaju nekroza i kronina upala periapeksnih i parodontnih tkiva uokolo zuba.
Poinje resorpcija korijena i nema obnove parodontnih privrstaka. Nakon otprilike mjesec
dana, meutim, zub se moe uvrstiti kao i autologni jer zbog resorpcije korijena i okolne kosti
i apozicije kosti nastupa ankiloza, t.j. spajanja korijena s okolnom kosti. Proces resporpcije
nastavlja se, meutim, do odbacivanja zuba. Odbacivanje se moe odgoditi uklanjanjem pulpe i
zatvaranjem korijenskog kanala, ime se smanjuju mogunost pojave upale u periapeksnom
podruju i resorpcija korijena, pa se zub na svome mjestu moe odrati i dvostruko due
vrijeme.

www.belimantil.info

83

J. Luka

18.

Klinika imunologija

IMUNOLOGIJA ZLOUDNH TUMORA

Premda pojavnost raka usne upljine raste diljem svijeta, najvea je u nekim azijskim
zemljama, te u nekim dijelovima Indije, gdje gotovo polovicu solidnih tumora ine tumori usne
upljine. S imunolokog stajalita za oralne tumore vrijede jednaka naela kao i za sve ostale
tumore.
Pretpostavlja se da je jedna od potencijalno vanih funkcija imunolokog sustava i zatita
organizma od rasta i bujanja tumorskih stanica. To je iznimno teka zadaa jer tumorske stanice
posjeduju brojne slinost s normalnima, nasuprot nenormalnom svojstvu umnaanja i irenja
organizmom i ometanja razliitih njegovih funkcija. Stoga tumorska stanica ini dodatne
probleme imunolokom sustavu, vee od onih s kojima se susree pri interakciji s npr.
bakterijama koje je mnogo lake prepoznati kao strane.
Imunologija tumora obuhvaa poznavanje (1) antigenskih svojstava tumorskih stanica, (2)
imunoloke reakcije organizma protiv tumorskih stanica, (3) posljedica to ih rast tumora ima
na imunoloki sustav i (4) naina na koje se moe manipulirati imunolokim sustavom da bi
prepoznao tumorske stanice i sudjelovao u njihovu uklanjanju (imunoterapija).
Antigeni tumorskih stanica
Tumorska se imunologija u velikoj mjeri temelji na shvaanju da tumorske stanice posjeduju
antigene koji omoguavaju imunoloko razlikovanje tumorskih od zdravih stanica. Danas je
jasno da tumorske stanice posjeduju antigene na koje se moe dokazati i humoralna i celularna
reaktivnost. Tumorski se antigeni mogu svrstati u dvije skupine: (1) tumorskospecifine, koji se
nau samo na tumorskim stanicama, te (2) tumoru pridruene, koji se nau na tumorskim, ali i
na nekim zdravim stanicama, no zbog kvantitativnih ali i nekih kvalitativnih razlika, mogue je
razlikovati tumorsku od zdrave stanice. Tumorskospecifini antigeni. U tu se skupinu ubrajaju
antigeni prisutni doista samo u tumorskih stanica, a ne i u zdravih. To su (i) neki virusni
antigeni, poput HTLV-1 (virus ljudske leukemije T) i EBNA-1 (produkt Epstein-Barrova
virusa), (ii) produkti tihih staninih gena, poput MAGE-1 (npr. melanomski antigen), te (iii)
produkti mutiranih onkogena, npr. mutirani p21ras, i supresorskih gena, npr. mutirani p53.
Tumoru pridrueni antigeni. To su antigeni preteno nazoni u tumorskih, no mogu se nai i u
nekih zdravih stanica. Premda im nedostaje tumorska specifinost, korisni su pri praenju
onkolokih bolesnika jer promjena njihove koncentracije u serumu moe uputiti na recidiv i
prije pojave klinikih znakova bolesti. Najbolje su istraeni onkofetalni antigeni poput
karcinoembrijskog antigena (CEA), kojeg sadre stanice fetalnog crijeva ali ne crijeva odrasle
osobe. Zahvaljujui suvremenim laboratorijskim tehnikama, danas je poznat velik broj takvih
antigena korisnih u praenju pojedinih vrsta tumora, npr. PSA u karcinoma prostate, CEA u
kolorektalnog karcinoma, CA 125 u karcinoma jajnika, CA 15.3 u karcinoma dojke, NSE u
karcinoma plua, S-100 u melanoma itd.
Imunoloka reakcija na tumor
Gotovo svi izvrni mehanizmi imunolokog sustava mogu sudjelovati u unitavanju i
uklanjanju tumorskih stanica. Vrlo je vjerojatno da svaki od njih igra odreenu ulogu u
kontroli tumorskog rasta, no neki su vjerojatno vie, a drugi manje djelotvorni to, izmeu
ostalog, ovisi i o samoj naravi tumora. Najvjerojatnije su protiv imunogeninih tumora vaniji
www.belimantil.info

84

J. Luka

Klinika imunologija

specifini imunoloki mehanizmi (limfociti TH i TC), a protiv manje imunogeninih tumora

vjerojatno veu ulogu igraju nespecifini imunoloki mehanizmi (stanice NK, makrofagi).
Mogui mehanizmi kojima tumorske stanice izmiu imunolokom nadzoru
Jo je u prvoj polovici ovog stoljea predloen koncept imunolokog nadzora, prema kojem je
zloudna pretvorba u organizmu razmjerno esta, ali zahvaljujui imunolokom nadzoru takve
stanice bivaju uglavnom na vrijeme prepoznate i unitene. Unato odreenim argumentima u
prilog takvu shvaanju, jo uvijek nema pouzdanih dokaza o djelotvornom imunolokom
protutumorskom nadzoru. Iznimka su tumori virusne etiologije, no i u njih je imunost, ini se,
vie usmjerena protiv virusa negoli protiv tumora. Ipak, nemogunost imunolokog sustava da
ogranii ili zaustavi rast novih tumorskih stanica ne znai da nema specifinog protutumorskog
djelovanja, no pitanje je zato je ono nedostatno. Naalost, brojni su mehanizmi kojima tumor
moe izmai imunolokom nadzoru: velika varijabilnost tumorskih stanica, od kojih neke mogu
biti antigeninije od drugih, pa ove potonje nadrastu ostale (imunoselekcija). U tumorskih
stanica esto izostaje ekspresija molekula MHC-I, ime izvjegavaju prepoznavanje i
unitavanje posredovano limfocitima Tc. Tumor lui razliite inhibicijske imbenike koji
blokiraju imunoloke mehanizme, poput npr. prostaglandina E2. Dokazano je i postojanje
tumorskospecifinih supresijskih limfocita T, koji ometaju specifinu protutumorsku
imunoloku reakciju. Dokazano je i njihovo postojanje meu limfocitima infiltriranim u tumor.

www.belimantil.info

85

J. Luka

19.

Klinika imunologija

MANIPULIRANJE IMUNOLOKIM SUSTAVOM IMUNOLOKA TERAPIJA

Pod imunolokom se terapijom podrazumijevaju svi oblici manipuliranja imunolokim

sustavom bilo radi obuzdavanja prekomjerne ili neeljene imunoloke reakcije, kad govorimo o
imunosupresiji (pri autoimunim bolestima, alergijama i presaivanju tkiva/organa) bilo radi
poticanja ili uspostave nedostatne imunoloke reaktivnosti, kad govorimo o imunostimulaciji
(imunodeficijencije, cijepljenje, imunoterapija zloudnih tumora). Naelno, imunoloka
terapija moe biti specifina (usmjerena na odreeni, poznati antigen) i nespecifina (usmjerena
k opem poticanju ili obuzdavanju imunoreaktivnosti), te aktivna (poticanje vlastitih
imunolokih mehanizama) i pasivna (davanje gotovih imunolokih pripravaka, npr. antitijela).
Valja naglasiti da se u praksi ti mehanizmi najee isprepliu, to nije neobino ako se
prisjetimo da aktiviranje specifinog povlai za sobom aktiviranje drugih, nespecifinih
mehanizama itd.
TABLICA 11. Vrste imunoloke terapije

IMUNOTERAPIJA
IMUNOSTIMULACIJA
Specifina
Nespecifina
Aktivna Pasivna

IMUNOSUPRESIJA
Specifina
Nespecifina
Aktivna Pasivna

19.1. IMUNOSTIMULACIJA
Specifina imunostimulacija
Aktivna specifina imunostimulacija (cijepljenje)
Zatita od buduih infekcija aktivnom imunizacijom antigenski aktivnim ubijenim ili
promijenjenim (nevirulentnim) mikrobom, nepatogenim ivim mikrobom koji izaziva krinu
reakciju, ili toksinom koji je antigenian ali ne i toksian. Steena otpornost moe biti
privremena ili trajna, ovisno o brojnim imbenicima, ukljuivi narav cjepiva, put njegova
unoenja u organizam i reaktivnost organizma i ukljuuje izvrne limfocite T, antitijela ili
oboje. Radi pojaavanja imunolokog odgovora, cjepivu se moe dodati adjuvans (moe
pospjeiti predoavanje antigena ili produiti njegov dodir s imunolokim sustavom). U tablici
12 navedeno je trajanje zatite cijepljenjem protiv nekih infekcija.
Pasivna specifina imunostimulacija
Unoenje u organizam gotovih imunolokih pripravaka, npr. antitijela ili izvrnih limfocita T
ve imunizirane jedinke. Time se organizmu prua trenutna, ali samo prolazna zatita (npr. pri
infekciji uzronikom tetanusa, da se preduhitri djelovanje toksina, ili davanjem antitijela
bolesnicima s hipogamaglobulinemijom). Transfer imunokompetentnih stanica (presaivanje
kotane sri) prakticira se u djece s priroenim nedostatnostima stanine imunosti (opisano
ranije) radi uspostave imunokompetencije.

www.belimantil.info

86

J. Luka

Klinika imunologija

TABLICA 12. Trajanje zatite cijepljenjem protiv nekih infekcija

Bolest
Difterija
Hepatitis B
Gripa
Ospice
Mumps
Hripavac
Poliomijelitis
Bjesnoa
Vodene kozice
Tetanus
Rubeola
Tuberkuloza

Trajanje zatite cijepljenjem

10 god.
oko 5 god.
1 god.
doivotno
doivotno
do 5 god.
doivotno
2 godine
3 godine
10 godina
doivotno
doivotno

Nespecifina imunostimulacija
Taj se oblik imunoterapije naziva i imunoterapijom bioloki aktivnim tvarima i obuhvaa irok
raspon razliitih tvari koje mogu poticati gotovo sve imunoloke mehanizme. Citokini genskim se inenjeringom mogu proizvesti u dovoljnim koliinama za kliniku uporabu. U
tijeku su brojni kliniki pokusi o njihovoj uporabljivosti, izmeu ostaloga i u imunoterapiji
tumora. Monoklonska antitijela - zahvaljujui tehnologiji hibridoma mogu se proizvesti u
neogranienim koliinama i eljene specifinosti, te se nastoje iskoristiti za: (i) vezanje liganda
ili njegova receptora radi blokiranja odreenog procesa, (ii) vezanje i uklanjanje neke ciljne
molekule ili uklanjanje ciljne stanice, i (iii) oponaanje liganda i poticanje odgovarajueg
receptora (npr. vezane na kompleks CD3-TCR, receptore za interleukine itd). Aktiviranje
limfocita in vitro - moe se postii djelovanjem IL-2 te tako aktivirane i umnoene stanice
vratiti u krvni optok bolesnika.

19.2. IMUNOSUPRESIJA
Specifina imunosupresija
Aktivna specifina imunosupresija
Indicirana je u alergijskih i autoimunih bolesti, pod uvjetom da je poznat antigen -uzronik
bolesti. Davanjem alergena u nekih je preosjetljivih osoba mogue postii djelominu
toleranciju (anergiju) na dotini alergen, a najee se provodi pri alergijama posredovanim
antitijelima IgE. Subkutano se injiciraju rastue doze alergena jednom ili dva puta na tjedan, do
postizanja anergije. U osoba sa sezonskim alergijama time se mogu znatno ublaiti simptomi
alergije. Vrlo dobri rezultati postiu se i u desenzibilizaciji na otrove insekata. U bolesnika s
autoimunim bolestima taj je pristup esto onemoguen nepoznavanjem antigena - uzronika
bolesti. Pokusi na ivotinjskim modelima pokazuju dobre rezultate uklanjanjem limfocita T sa
specifinim TCR ili limfocita B sa specifinim povrinskim imunoglobulinima.

www.belimantil.info

87

J. Luka

Klinika imunologija

Pasivna specifina imunosupresija

Plazmaferezom se mogu ukloniti nepoeljna antitijela iz krvnog optoka, npr. IgM ili
imunokompleksi, ime se mogu ublaiti, dodue privremeno, simptomi bolesti izazvani npr.
patogenim antitijelima IgM ili imunokompleksima.
Nespecifina imunosupresija
U praksi se najee provodi citokinima i antitijelima na citokine i njihove receptore te na
druge povrinske molekule. Na primjer, antitijela na CD4 pokazala su se uspjenima u lijeenju
nekih autoimunih bolesti. Monoklonska antitijela na limfocite (npr. na receptor za IL-2) rabe se
i za postizanje imunosupresije pri presaivanju organa/tkiva. Imunosupresijski djeluju i brojni
lijekovi, npr. ciklosporin koji selektivno koi aktivnost pomagakih limfocita T i rabi se za
postizanje imunosupresije pri presaivanju tkiva/organa, te kortikosteroidi, koji se, izmeu
ostaloga, rabe i za obuzdavanje prekomjerne imunoloke reakcije u autoimunih bolesti i upali.

19.3. IMUNOMODULACIJA U UPALI

Upalna faza imunolokog odgovora jedan je od najdjelotvornijih zatitnih mehanizama protiv
infekcije. S druge strane, ta ista upala posredovana imunolokim mehanizmima moe biti vrlo
tetna i destruktivna, kao npr. pri alergijskim bolestima, autoimunim bolestima, odbacivanju
tkiva i organa, parodontitisu itd. Stoga su lijekovi koji smanjuju ili koe upalni odgovor nuni
pri lijeenju brojnih imunolokih bolesti. Valja napomenuti da, openito uzevi, prutuupalno
lijeenje ne ovisi o uzroku upale, te su takvi lijekovi djelotvorni i pri lijeenju upale izazvane
npr. fizikim uzrokom. Ipak, neki protuupalni lijekovi djelomice su i imunosupresivni, poput.
npr. kortikosterioda. Jedan od najvanijih uinaka kortikosteroida je utjecaj na broj leukocita u
krvnom optoku. Steroidi naglo poveavaju broj neutrofila (mobilizacija zrelih neutrofila iz
kotane sri i usporavanje njihova izlaska u tkivne prostore pri upali), a smanjuju broj
cirkulirajuih limfocita, napose limfocita T (poticanjem njihove sekvestracije u limfnim
tkivima) i monocita (to se dri uinkom najodgovornijim za protuupalno djelovanje steroida).

19.4

IMUNOTERAPIJA TUMORA

Pri imunoterapiji tumora cilj je poticanje protutumorske aktivnosti organizma, bilo stanine
bilo humoralne. S prvim pokuajima imunoterapije zapoelo se razmjerno rano, te su pokuaji
imunostimulacije s bakterijskim pripravcima dali obeavajue poetne rezultate 60-ih i 70-ih
godina prologa stoljea. Kasnija nadzirana klinika istraivanja nisu potvrdila te rezultate, pa,
u cjelini gledano, imunoterapija nije ispunila prvobitna oekivanja.
Posljednjih je petnaestak godina obnovljeno zanimanje za taj oblik lijeenja, poglavito
zahvaljujui multidisciplinarnom pristupu omoguenom novim saznanjima na podruju
tehnologije uzgoja staninih kultura, genskog inenjeringa, tehnologije odreivanja grae
proteina i nukleinskih kiselina. Tako je danas mogue dobiti u istom stanju ili pak sintetizirati
razliite bioloki aktivne molekule poput interferona, interleukina, faktora tumorske nekroze,
hemopoetskih faktora itd. Tehnologija proizvodnje monoklonskih antitijela omoguila je
proizvodnju praktiki neogranienih koliina specifinih i posve istih antitijela protiv razliitih
tumorskih antigena. Ovi novi pristupi imunoterapiji esto se zajednikim imenom nazivaju
www.belimantil.info

88

J. Luka

Klinika imunologija

"modificiranjem biolokog odgovora", a agensi to se rabe u tu svrhu nazivaju se

"modifikatorima biolokog odgovora". U pravilu, imunoterapija tumora moe biti specifina i
nespecifina, te aktivna i pasivna. U praksi se ti pristupi esto isprepliu.
Specifina imunoterapija tumora
Aktivna specifina je imunoterapija usmjerena protiv odreenog tumorskog antigena i najee
se provodi cijepljenjem inaktiviranim tumorskim stanicama ili istim antigenima, ili je
usmjerena k poveavanju imunogeninosti tumorskih stanica, npr. transfekcijom gena za
kostimulacijske molekule (npr. B7) nune za potpuno aktiviranje limfocita T, no ti su postupci
jo u fazi klinike provjere uinkovitosti. Pasivna specifina imunoterapija uglavnom se
pokuava provoditi monoklonskim antitumorskim antitijelima koja se nastoje iskoristiti izravno
ili kao specifini nosai djelotvornih protutumorskih tvari: citokina, toksina, kemoterapeutika i
radionuklida. Problemi s kojima se takvi pristupi susreu u praksi su, izmeu ostalog:
dostupnost tumora antitijelima, krina reaktivnost antitijela s drugim, netumorskim antigenima,
vezanje antitijela na imunokompetentne stanice (putem FcR), imunogeninost mijih antitijela
itd. Dio tih zapreka nastoji se prevladati radom s fragmentima imunoglobulinske molekule
(Fab2 ili Fab) te radom s humaniziranim, manje imunogeninim molekulama imunoglobulina.
Godine 1997. u SAD je registrirano prvo monoklonsko antitijelo za lijeenje ne-Hodgkinova
limfoma stanica B. Zasad se na tritu moe nai nekoliko registriranih pripravaka
humaniziranih antitumorskih antitijela, izmeu ostaloga i za imunoterapiju metastatskog
karcinoma dojke (antitijela na onkogen c-erbB-2).
Nespecifina imunoterapija tumora
U tu skupinu se prije svega svrstavaju pokuaji terapije citokinima i imunokompetentnim
stanicama. Kliniki su najiscrpnije provjereni interferoni (napose IFN-) te IL-2 i TNF, za koje
je dokazano da mogu pospjeiti regresiju tumora i produiti preivljenje bolesnika. IFN- je, na
primjer, unatrag nekoliko godina u SAD registriran za adjuvantnu imunoterapiju melanoma.
Jedan od pristupa je i adoptivna celularna terapija kojom se in vitro potie aktivacija i
proliferacija NK stanica, koje djelovanjem IL-2 prelaze u aktivirane stanice LAK (lymphokine
activated killer), te in vitro proliferacija limfocita izdvojenih iz tumorskog tkiva (tumor
infiltrating lymphocytes, TIL).
U zakljuku, imunoterapija, ili tonije, lijeenje bioloki aktivnim tvarima, polako postaje
etvrtim modalitetom lijeenja zloudnih tumora (uz kirurki zahvat, radioterapiju i
kemoterapiju). Premda imunoterapija tumora nije opravdala prvobitna oekivanja, istraivanja
provdena posljednja dva desetljea upuuju na zakljuak da bioloki aktivni agensi nalaze svoje
mjesto u lijeenju zloudnih tumora, napose u kombinaciji sa spomenutim, konvencionalnim
oblicima lijeenja.

www.belimantil.info

89

J. Luka

20.

Klinika imunologija

LABORATORIJSKA IMUNOLOGIJA

Primjena temeljnih saznanja s podruja imunokemije i imunobiologije u klinikoj dijagnostici i

lijeenju jedan je od najveih izazova suvremene medicine. Rezultati imunolokog testiranja
zasnovani na razumijevanju temeljnih naela imunologije esto su od velike koristi kliniarima
u dijagnostici, lijeenju, prognozi i praenju bolesnika.

20.1.

LABORATORIJSKE METODE TESTIRANJA IMUNOKOMPETENCIJE

Veina imunolokih metoda usmjerena je procjeni imunolokoga odgovora i njegovim

patolokim aspektima te odreivanju antigena i antitijela. U tablici 13 navedene su najee
metode, njihova naela i primjena.
TABLICA 13. Najee imunoloke laboratorijske metode, njihovo naelo i primjena
Metoda
Imunodifuzija
Imunoelektroforeza

Radioimunotestovi
(radioimmunoassay, RIA)

Enzimski imunotestovi
(enzyme-linked
immunosorbent assay,
ELISA)

Imunofluorescentne metode

Aglutinacija

Naelo
Reakcija antigen-antitijelo
na osnovi precipitacije
Razdvajanje proteina u
elektrinom polju,
precipitacija i identifikacija
bojenjem
Vezanje antitijela
obiljeenog radionuklidom
na ciljnu molekulu i
detekcija nastalog
radioaktivnog kompleksa
Vezanje antitijela
obiljeenog enzimom na
ciljnu molekulu i
kolorimetrijska detekcija
nastalog obojenog
kompleksa
Vezanje fluorokromom
obiljeenog antitijela na
ciljnu molekulu i detekcija
fluorescentnog kompleksa
mikroskopom ili protonim
brojaem stanica
Reakcija antitijelo-antigen
vezan uz stanicu (eritrociti,
bakterije, gljivice), to za
posljedicu ima
makroskopski vidljivu
aglutinaciju ciljnih stanica
www.belimantil.info

Primjena
Kvalitativna i kvantitativna
analiza serumskih proteina
Kvalitativna i kvantitativna
analiza proteina iz seruma, urina
i ostalih tjelesnih tekuina
Kvantitativno odreivanje
topljivih proteina, hormona itd. u
serumu i ostalim tjelesnim
tekuinama
Kvantitativno odreivanje
topljivih proteina, hormona itd. u
serumu i ostalim tjelesnim
tekuinama i homogenatima
tkiva
Kvalitativno i semikvantitiativno
odreivanje povrinskih biljega
imunokompetentnih stanica i
imunokompleksa u tkivima

Detekcija autoantitijela, npr.

reumatoidnog faktora (RoseWaalerov test).

90

J. Luka

Klinika imunologija

TABLICA 13: nastavak

Metoda
Odreivanje komplementa

Naelo
Liza eritrocita obloenih
antitijelima u nazonosti
komplementa

Imunohistokemijske i
imunocitokemijske metode

Vezanje fluorokromom ili

enzimom obiljeenog
antitijela na ciljnu molekulu
u tkivnom rezu ili
citolokom razmazu i
detekcija nastalog
imunokompleksa
fluorescentnim ili
svjetlosnim mikroskopom

Primjena
Uoavanje nedostatka pojedinih
komponenti komplementa (npr.
priroene i steene
imunodeficijencije)
Kvalitatitvo i semikvantitativno
odreivanje membranskih i
unutarstaninih molekula

Integritet imunolokog sustava ovisi o primjerenom broju i funkcijama imunokompetentnih

stanica. Kao to je ranije objanjeno, te stanice kao i njihovi topljivi proizvodi meusobno
surauju na vrlo sloen nain titei organizam od stranih i nepoljnih utjecaja, poglavito
mikroba. Naruena imunokompetencija ima za posljedicu nekoliko vrlo uoljivih klinikih
manifestacija: (i) poveanu uestalost infekcija, (ii) nemogunost da se infekcija lijeenjem
brzo suzbije, (iii) irenje lokalnih infekcija na udaljena mjesta i (iv) pojavu oportunistikih
infekcija. ini se da je i poveana sklonost pojavi nekih vrsta zloudnih tumora povezana s
imunodeficijencijom. Pojava autoimunih bolesti moe biti povezana s gubitkom kjlunih
imunosupresijskih mehanizama. Gubitak kontrolnih mehanizama moe dovesti do
preosjetljivosti (alergije) ili pak do imunodeficijencije. U tablici 14 navedene su glavne
indikacije za laboratorijsko testiranje imunokompetencije u dijagnostike ili prognostike svrhe
ili pak zbog praenja ispitanika.
TABLICA 14. Najee indikacije za laboratorijsko testiranje imunokompetencije
Stanje
Priroene i steene imunodeficijencije
Imunosupresija pri presaivanju tkiva i
organa
Imunosupresija izazvana lijekovima,
radioterapijom ili bolestima
Autoimuni poremeaji
Cijepljenje

Svrha odreivanja
Uoavanje vrste poremeaja radi odabira
lijeenja
Praenje oporavka imunokompetencije
Uoavanje ispada radi njihova ispravljanja
ili izbjegavanja
Pomo pri dijagnozi i praenje lijeenja
Praenje uspjeha cijepljenja

www.belimantil.info

91

J. Luka

Klinika imunologija

Danas raspolaemo testovima za procjenu gotovo svakog odjeljka imunosti, pri emu uvijek
valja imati na umu da su za praktinu primjenu laboratorijskog testa osobito vana dva njegova
svojstva. (a) osjetljivost i specifinost, i (b) tehnika pouzdanost njegova izvoenja. Za
odreivanje tih svojstava testa vano je provjeriti ih u to veeg broja bolesnika i zdravih
ispitanika, a takvi su podaci esto manjkavi ili ih je teko pribaviti. esto nedostaje i
odgovarajua standardizacija, kontrola kvalitete itd. Ipak, danas svaki laboratorij za kliniku
imunologiju moe izvesti razliite testove na osnovi kojih se moe stei vjerodostojna
predodba o imunokompetenciji ispitanika. Oni obuhvaaju procjenu glavnih elemenata
stanine i humoralne imunosti, pri emu testove dijelimo na morfoloke (kojima se odreuje
broj pojedinih imunokompetentnih stanica) i funkcijske (kojima se odreuju jedna ili vie
funkcija imunokompetentnih stanica) (Tablica 15).
TABLICA 15. Glavni funkcijski i morfoloki laboratorijski testovi za procjenu
imunokompetencije
Odjeljak imunosti

Morfoloki test

Limfociti T

CD2, CD3
(IF, MoAt)

Subpopulacija
induktorsko/pomagakih
limfocita T
Subpopulacija
supresijsko/citotoksinih
limfocita T
Subpopulacija Th1

CD4
(IF, MoAt)
CD8
(IF, MoAt)

Subpopulacija Th2
Limfociti B

CD19, CD20
(IF, MoAt)

Stanice NK

CD16, CD56
(IF, MoAt)
Odreivanje pojedinih
komponenata
(imunohistokemijski)
Iz razmaza periferne
krvi ili automatskim
brojaem
Iz razmaza periferne
krvi
CD61, CD71
(IF, MoAt)

Komplement

Neutrofili

Monociti / makrofagi

Funkcijski test
Proliferacija u prisutnosti mitogena
(PHA) ili antigena, koni testovi
odgoene preosjetljivosti
Pomagaka aktivnost
Supresijska, citotoksina aktivnost

Luenje citokina (IL-2, IFN-, TNF)

Luenje citokina (IL-4, IL-5, IL-9, Il10, IL-13)
Serumski imunoglobulini, podrazredi,
specifina antitijela, luenje
interleukina (IL-6)
Citotoksinost prema ciljnim stanicama
K562, ADCC
Odreivanje potronje komplementa
(CH50) ili pojedinih komponenata
Ingestija, mikrobicidnost, degranulacija,
enzimska aktivnost
Ingestija, mikrobicidnost, degranulacija,
enzimska aktivnost, luenje citokina
(IL-1, IL-8, IL-12, TNF-a, G-CSF, GMCSF)

IF = imunofluorescencija; MoAt = monoklonsko antitijelo; PHA = fitohemaglutinin.

www.belimantil.info

92

J. Luka

Klinika imunologija

20.2. METODA PROIZVODNJE MONOKLONSKIH ANTITIJELA

Umjesto proizvodnje konvencionalnih antitijela imuniziranjem pokusnih ivotinja, prije tri
desetljea razvijena je metoda proizvodnje antitijela u laboratorijskim uvjetima, to je unijelo
revoluciju u imunologiju i ubrzo nalo primjenu u svim granama biologije i medicine, kako u
dijagnostici tako i u lijeenju. Metodu su objavili znanstvenici Kohler i Milstein 1975. godine,
a temelji se na in vitro fuziji stanica koje proizvode antitijela s tumorskim stanicama, ime
nastaje tzv. hibridom: stanica sposobna proizvoditi antitijela (zahvaljujui genomu limfocita
koji proizvodi antitijela) i neogranieno dugo ivjeti u uvjetima in vitro (zahvaljujui genomu
tumorske stanice koja se moe razmnoavati u neogranienom broju generacija). Tom je
metodom mogue in vitro proizvesti neograniene koliine posve istih antitijela zadane
specifinosti, afiniteta i avidnosti protiv bilo kojeg antigena, koja su nala iroku primjenu u
laboratorijskoj dijagnostici kao i pri lijeenju. Neki oblici primjene navedeni su u tablici 16.
TABLICA 16. Neki oblici primjene monoklonskih antitijela
Dijagnostika primjena

Terapijska primjena

Odreivanje pojedinih populacija imunocita

Odreivanje antigena HLA
Dokazivanje nametnika
Dokazivanje mikroorganizama
Odreivanje tumorskih biljega i antigena
Odreivanje hormona
Radioimunoloka detekcija tumora (imunoscintigrafija)
Imunosupresija (presaivanje tkiva i organa)
Imunoterapija tumora
Ispravljanje intoksikacije lijekovima (npr. digitalisom)

20.3. MOLEKULSKOGENETSKE METODE U IMUNOLOGIJI

Genske informacije ovjeka pohranjene su u linearnom slijedu etiriju nukleotidnih baza (A, T,
G, C) u molekuli DNA. Ljudski se genom sastoji od oko 30 000 gena (manje nego to se
donedavno mislilo) od kojih je svaki sastavljen od nekoliko tisua nukleinskih baza, koje
sadre informaciju za grau odreenog proteina ili strukturne RNA. Metode kemije nukleinskih
kiselina i rekombinantne DNA u posljednja su dva desetljea omoguile analizu pojedinih gena
te brzo nalaze svoje mjesto i u klinkoj primjeni. Svaka se molekula DNA sastoji od dva
linearna lanca nukleinskih kiselina povezanih u dvostruku zavojnicu u kojoj se meusobno
povezuju uvijek odreene baze (A-T i G-C) pa kaemo da su lanci komplementarni. Veze meu
lancima su slabe te se oni razmjerno lako mogu razdvojiti toplinom ili visokim pH, to se
naziva denaturacijom. Pri povratku fiziolokim uvjetima, lanci se ponovno povezuju potujui
ranije spomenutu komplementarnost baza. To sparivanje komplementarnih baza osnova je
laboratorijskih metoda analize gena. Danas se proizvode brojni kratki dijelovi lanca DNA
poznatog slijeda nukleinskih baza nazvani probe, s pomou kojih se otkrivaju dijelovi DNA u
testiranim uzorcima, koji su im komplementarni. Krae probe (do 100 baza) lako se pripravljaju
automatskim ureajem za kemijsku sintezu, dok se dui lanci ugrauju u genom bakterija
(kloniranje) i umnoavaju bioloki.
www.belimantil.info

93

J. Luka

Klinika imunologija

Hibridizacija DNA
Stanina se DNA moe izdvojiti iz krvnih ili tkivnih stanica, njeni se lanci razdvoje grijanjem
ili niskim pH, te se mijeaju s poznatim, obiljeenim probama, pri emu e se odreena proba
vezati na svoj komplementarni dio izdvojene DNA (ako takav dio u testiranom uzorku postoji)
i omoguava identifikaciju bilo kojeg slijeda nukleinskih baza ijom probom raspolaemo, a
opisana se metoda naziva hibridizacijom (npr. dot blot hibridizacija ili Southern bloting) (Slika
37). Inaica navedene metode je i hibridizacija in situ, kojom se obiljeena proba vee izravno
na rez tkiva ili citoloki preparat, ime se dobiva i podatak o histolokoj/citolokoj distribuciji
odreivanog dijela DNA.
Lanana reakcija polimerazom (polimerase chain reaction, PCR)
Glavni nedostatak metoda hibridizacije je razmjerno velika koliina uzorka DNA potrebnog za
analizu. Taj je nedostatak prevladan uvoenjem nove, vrlo osjetljive enzimske metode kojom
se in vitro moe eksponencijalno umnoiti odreeni dio molekule DNA. Tom se metodom
mogu analizirati i neizmjerno mali uzorci, a temelji
se na mogunosti enzimske replikacije DNA in
vitro. Svaki lanac DNA ima 5 (pet crtano) i 3kraj, pri emu je 5-kraj jednog lanca okrenut 3kraju drugog lanca u zavojnici i obrnuto, pa se
kae da su lanci smjeteni antiparalelno. DNA se
umnaa tako da nakon razdvajanja lanaca stanini
enzim polimeraza DNA na svakom od razdvojenih
lanaca koji slue kao templati sintetizira novi,
antiparalelni lanac, poevi od 3-kraja poznatog
polinukleotidnog lanca koji se naziva poetnica
(primer) (Slika 37). Tako se iz vrlo male koliine
DNA izolirane iz testiranog uzorka moe
sintetizirati mnotvo kopija odreenog gena ili
dijelova gena ijim poetnicama raspolaemo. Jo
jedna inaica metode PCR, kojom se dalje
poveava
osjetljivost
odreivanja
genske
ekspresije neke molekule je lanana reakcija
polimerazom uz reverznu transkripciju (reverse
transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR).
Njome se iz uzorka koji se analizira izdvoji RNA,
potom se reverznom transkripcijom uz pomo
Slika 37. Naelo lanane reakcije
enzima reverzne transkriptaze izvede sinteza
polimerazom.
komplementarne DNA, a potom DNA umnoi na
gore opisani nain.
Spomenute se metode osim u eksperimentalnoj i klinikoj imunologiji (npr. tipizacija tkiva pri
presaivanju tkiva i organa), danas rabe u gotovo svim segmentima klinike laboratorijske
dijagnostike: bakteriologiji (npr. dokazivanje razliitih sojeva bakterija), virusologiji (npr.
dokazivanje HIV), onkologiji (odreivanje protoonkogena i mutiranih gena povezanih s
onkogenezom) itd.
www.belimantil.info

94

J. Luka

Klinika imunologija

21. LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

11.
12.
13.
14.
15.

16.
17.
18.
19.

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. CELLULAR AND MOLECULLAR

IMMUNOLOGY. W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1994, 1st ed.
Abramson JS, Wheeler JG. THE NEUTROPHIL. IRL Press, Oxford, 1993.
Andreis I, ulo F, Marui M, Taradi M. IMUNOLOGIJA. Medicinska naklada, Zagreb,
1998.
Brostoff J, Male DK. CLINICAL IMMUNOLOGY. AN ILLUSTRATED OUTLINE.
Mosby, London, 1994.
Cawson RA, Odell EW. ESSENTIALS OF ORAL PATHOLOGY AND ORAL
MEDICINE. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2000, 6th ed.
Elgert KD. IMMUNOLOGY. UNDERSTANDING THE IMMUNE SYSTEM. A John
Willey & Sons, Inc., New York, 1996.
Frank MM, Austen KF, Claman HN, Unanue er. SAMTER'S IMMUNOLOGIC
DISEASES. Little, Brown and Co., Boston, 1995, 5th ed.
Goodman SR. MEDICAL CELL BIOLOGY. J. B. Lippincott Co., Philadelphia, 1994.
Ivanyi L. IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF ORAL DISEASES.MTP Press Ltd.,
Lancaster, 1986.
Janeway CA, Travers P, Hunt S, Walport M. IMMUNOBIOLOGY. THE IMMUNE
SYSTEM IN HEALTH AND DISEASE. Churchill Livingstone, Edinburgh, London and
New York, 1997, 3rd ed.
Lehner T. IMMUNOLOGY OF ORAL DISEASES. Blackwell Sci. Publ., Oxford, 1993,
III ed.
Lynch MA, Brightman VJ, Greenberg MS. ORAL MEDICINE. DIAGNOSIS AND
TREATMENT. J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1994, 9th ed.
Malamud D, Tabak L. SALIVA AS A DIAGNOSTIC FLUID. The New York Academy of
Sciences, New York, 1993.
Male D. IMMUNOLOGY. AN ILLUSTRATED OUTLINE. Mosby, London, 1991, 2nd
ed.
Parmiani G, Lotze MT. TUMOR IMMUNOLOGY. MOLECULARLY DEFINED
ANTIGENS AND CLINICAL APPLICATIONS. Taylor & Francis, London, New York,
2002.
Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB. MEDICAL IMMUNOLOGY. Lange
Medical Book, Norwalk, 2001, 10th ed.
Roitt I, Brostoff J, Male D. IMMUNOLOGY. Mosby, London, 2001, VI ed.
Sell S, Max EE. IMMUNOLOGY, IMMUNOPATHOLOGY AND IMMUNITY. ASM
Press, Washington, D.C., 2001, VIth ed.
Zane HD. IMMUNOLOGY. THEORETICAL & PRACTICAL CONCEPTS IN
LABORATORY MEDICINE. W. B. Saunders Co., Philadelphia, 2001.

www.belimantil.info

95

J. Luka

Klinika imunologija

22. DODATNO NASTAVNO TIVO

1.
2.
3.
4.

Andreis I, Batini D, ulo F, Grevi D, Marui M, Taradi M, Vinji D.

IMUNOLOGIJA. Medicinska naklada, Zagreb, 2004, VI. izdanje.
Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB. MEDICAL IMMUNOLOGY. Lange
Medical Book, Norwalk, 2001, 10th ed.
Roitt I, Brostoff J, Male D. IMMUNOLOGY. Mosby, London, 2001, VI ed.
Lehner T. IMMUNOLOGY OF ORAL DISEASES. Blackwell Sci. Publ., Oxford, 1993,
III ed.

www.belimantil.info

96

J. Luka

23.

Klinika imunologija

KAZALO

A
Actinobacillus actinomycetemcomitans 75
ADCC 22, 55, 56, 59, 60, 63, 66, 81, 92
Addisonova bolest 42, 61
Adherencija 19, 21, 26, 58, 62, 63, 71
Adhezijske molekule 12, 13, 16, 23, 24, 26,
42-45
Adrenalin 37, 38, 48, 49,
Afinitet 24, 29, 33, 93
AIDS 54, 65, 66, 67-69
Akantoliza 43, 44
Akcesorne molekule 32, 33, 34, 37, 39
Aktiviranje limfocita T 33
Alergeni 46-49
Alergije 15, 46, 91
Alergijska astma 48
Alergijski rinitis 48
Alotransplantacija 79
Anafilaksija 46, 47-49
Anafilaktini ok 49
Antigeni, tumorski 84
Antitijela, monoklonska10, 73, 87-89, 93
APC 14, 15, 32, 33, 37
Atopijski dermatitis 48
Autoimuna hemolitika anemija 48
Autoimune bolesti 41
Autoimunost 41, 44
Autotransplantacija 79
Avidnost 24, 29, 39
Azidotimidin 69

CD16 12, 13, 22, 29, 92

CD2 10, 32-34, 92
CD28 32-34
CD3 10, 11, 13, 29, 31, 43, 81, 87
CD4 11, 26, 33, 35, 51, 60, 65-68, 70, 73,
81, 88, 92
CD56 12, 92
CD8 11, 26, 32-34, 36, 39, 55, 56, 60, 6668
CD80/86 32-34
Chediak-Higashijev sindrom 52
Cijepljenje 86, 87, 89, 91
Citokini 7, 16, 18, 33-36, 44, 47, 50, 52, 56,
57, 59, 60, 72, 75, 80, 92
Citotoksinost 11, 17, 18, 22, 26, 27, 36, 92
Citotoksinost posredovana antitijelima 22,
35, 66
CRP 19
Crvena pulpa 8

imbenici rasta 7, 14, 16, 17, 18, 53

D
Dendritina stanica 8, 9, 15, 23, 26, 32, 33,
37, 66, 77, 80
Dermatitis herpetiformis 45
Dezmosom 43
Diabetes 42
DiGeorgeov sindrom 51
Digestija 21
Dobroudni pemphigoid 44

BCR 11, 12, 28, 32

Beta-lizin 23
Bijela pulpa 8
Bolest uzgajivaa golubova 48
Brutonova hipogamaglobulinemija 51, 54
Bulozna dermatoza s linearnim IgA 45
Bulozni pemphigoid 44

Enzimski imunotest 90
Epidermolysis bullosa acquisita 45

C
Candida albicans 58

F
Fab-fragment antitijela 29, 89, 16
Fagocitoza 12-14, 19, 20, 21, 53, 56, 57,
59, 63, 65, 72, 73, 76
Farmerska plua 48
Fc-fragment antitijela 21, 22
Fetalna eritroblastoza 48

www.belimantil.info

97

J. Luka

Klinika imunologija

G
Glavni sustav tkivne podudarnosti 31
Granulocit, bazofilni 6, 15, 29, 31, 46, 48
Granulocit, eozinofilni 6, 9, 13, 17, 18, 24,
25
Granulocit, neutrofilni 6, 13, 43, 44, 46, 47,
56, 59, 60, 63, 64, 72, 76, 88, 92
Granulociti 6, 8, 12, 17, 18, 21,
Gravesova bolest 42
GVHD 80
GVHR 80
H
Hashimotova bolest 42
Hibridizacija DNA 94
Hipogamaglobulinemija 51
HIV 66, 67-69, 94
HLA 22, 26, 42, 45, 66, 77, 81, 82, 93
HSV 65, 66, 68, 69

I
ICAM-1 32-34
IgA 28, 29, 31, 35, 44, 45, 50, 51, 54, 57,
61, 62, 65, 71, 73
IgA-pemphigus 44
IgD 7, 11, 31, 33, 51, 61
IgE 7, 11, 15, 28, 29, 31, 35, 46, 48, 50, 52,
53, 59, 61, 87
IgG 7, 11-13, 16, 21, 28, 29, 31, 35, 42-46,
50, 51, 59, 61, 65, 71
IgM 7, 11, 28, 29, 31, 33, 35, 37, 46, 50, 51,
65, 71, 76-78, 88
IL-1 14, 17, 18, 26, 57, 72, 92
IL-2 17, 18, 22, 26, 34, 36, 41, 52, 80, 81,
87-89, 92
IL-3 17, 18, 60, 80
IL-4 17, 18, 26, 34, 36, 51, 60, 72, 80, 92
IL-5 17, 18, 26, 34-36, 44, 92
IL-8 17, 18, 24
Imunodeficijencije 50, 54
Imunodeficijencije, primarne 50
Imunodeficijencije, sekundarne 53
Imunodifuzija 90
Imunoelektroforeza 90
Imunofluorescencija 43

Imunoglobulin A 7, 31
Imunoglobulin A, sekrecijski 61, 62, 65
Imunoglobulin D 7, 31
Imunoglobulin E 7, 31
Imunoglobulin G 7, 29
Imunoglobulin M 7, 31
Imunoglobulini 28
Imunokompetencija, testiranje 90
Imunoloki odgovor, celularni 35
Imunoloki odgovor, humoralni 35
Imunoloki odgovor, primarni 35
Imunoloki odgovor, sekundarni 35
Imunost, priroena 4, 20, 50, 55, 59, 73
Imunost, protubakterijska 56
Imunost, protugljivina 58
Imunost, protuparazitna 58
Imunost, protuvirusna 55
Imunost, specifina (steena) 4, 28, 35, 57,
60
Imunostimulacija 86
Imunosupresija 87
Imunoterapija 86
Imunoterapija tumora 88
Intereferon alfa 17
Interferon beta 17
Interferon gama 17
Interferoni 7, 16, 23
Interleukini 7, 17
Izotransplantacija 79

J
Jetra, fetalna 6, 8
Jobov Sindrom 52

K
Kandidijaza 50, 54, 58, 65, 68
Kandidijaza, kronina mukokutana 51
Karijes 73, 74, 77
Kemokini 17, 24, 26, 57
Kemotaksija 17-19, 21, 77
Komplement 7, 12, 16, 19, 22, 24, 25, 28,
35, 44, 47, 50, 53, 56, 57, 60, 63
Kontaktni dermatitis 47
Kotana sr 6, 8, 79, 80, 82, 83, 86, 88
Kronina granulomatoza 52
Ksenotransplantacija 79

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

Odbacivanje transplantata, kronino 81

L
Laktoferin 21
Lanana reakcija polimerazom 94
Langerhansova stanica 9, 14, 23, 33, 45
LFA-1 13, 32-34
LFA-3 32-34
Lichen planus 45
Limfni vor 6, 8, 9, 14, 15, 23, 47, 54, 61,
72
Limfni organi, primarni 6
Limfni organi, sekundarni 6
Limfno tkivo 6, 9, 61, 62
Limfocit B 5, 6, 11, 34
Limfocit T 6, 10, 18, 32, 34
Limfociti 6, 10, 26
Lipopolisaharidi 34, 71, 72
Lizozim 23
LPS 34, 71, 72
Lupus 42

M
Makrofag 7-9, 13, 14, 15, 17, 18, 21, 22-24,
26, 36, 47, 56, 57
Mastocit 6, 15, 18, 19, 24, 25, 29, 31, 36,
46, 48, 59,
MHC 11, 14-18, 26, 28, 31-34, 39, 42, 50,
51
Mijeloperoksidaza 13, 21, 50, 66
Mikrobicidnost 21, 52, 92
Monocit 6, 9, 12, 13, 17, 18, 21, 23, 29, 35,
57, 63, 72, 88
Myasthenia gravis 42

N
Nedostatnosti fagocitnog sustava 50, 52
Nedostatnosti komplementa 50, 53
Nedostatnosti limfocita B 50, 51
Nedostatnosti limfocita T i B 50, 52
Nedostatnosti linfocita T 50, 51
Nezelofljevov sindrom 52

O
Odbacivanje transplantata, akutno 81
Odbacivanje transplantata, hiperakutno 81

P
Paraneoplastiki pemfigus 43
Parodontitis 63, 69, 72, 75, 76, 88
PCR 81, 94
Pemphigus herpetiformis 44
Pemphigus vulgaris 43
Periapeksna tkiva 77
Plak, zubni 71
Plazma-stanica 8, 9, 26, 44, 62, 75, 76-78
Poliklonska aktivacija limfocita B 72, 76
Porphyromonas gingivalis 75
Predoavanje antigena 9, 14, 22, 31, 32-34,
45, 77, 80, 86
Proteini akutne faze 7, 19, 23, 25
Pulpa 77

R
Radioimunotest 90
Receptor za Fc-fragment antitijela11-13,
15, 16, 21, 29, 35, 47, 59, 60, 72
Receptori limfocita B za antigen 28
Receptori limfocita T za antigen, 31
Regulacija imunolokog odgovora 37
Reumatoidni artritis 42

S
Serumska bolest 47, 48
Sindrom steene imunodeficijencije 66
Sjogrenov sindrom 42
Slezena 6, 8
Slina 62, 63
Stanica NK 6, 9, 10, 12, 17, 18, 22, 26, 29,
35
Stanica za predoavanje antigena 6, 14
Stanice, limfatike 6
Stanice, mijeloike 6
Streptococcus mutans 71, 73
Streptococcus sanguis 71
Sulkusna tekuina 63
Suradnja stanica u imunolokoj reakciji 32

T
TCR 10, 12, 28, 31

www.belimantil.info

J. Luka

Klinika imunologija

TGF 26, 35
Th1 36, 92
Th2 36
Timus 6, 7
TNF- 14, 17, 18, 22, 57, 59, 93
TNF- 17, 18, 26, 80, 92
Tolerancija, stjecanje u timusu 39
Tonzile 61
Transfuzijska reakcija 48
Transplantacija 79
Transplantacijska bolest 80
Transplantacijska reakcija 80
Trombocit 6, 8, 9, 16, 24, 26, 42, 46

Tumorska imunologija 84

U
Upala 12, 16, 17, 19, 21-23, 24, 57, 63, 71,
72, 75-77, 81, 84, 88
Upala, akutna 24
Upala, kronina 25
Urtikarija 46,

V
Virus herpes simpleks 66
Virusi 55

www.belimantil.info