klinika

Piotr Radziwon, Janusz Koczko, Bogumi Kiss

Wspczesna teoria aktywacji

i kontroli krzepnicia krwi
Fizjologicznie krew utrzymywana jest w stanie pynnym, aby substancje transportowane przez ni mogy dotrze do zaopatrywanych tkanek. Kiedy jednak zostaje zaburzona cigo ukadu naczyniowego, konieczne staje si wytworzenie skrzepu. Pierwotn
odpowiedzi na przerwanie cigoci naczynia jest wytworzenie si czopu pytkowego.
Znajdujce si w kreniu pytki krwi natychmiast przylegaj do odsonitej macierzy
podrdbonkowej i ulegaj aktywacji. W czasie aktywacji dochodzi do degranulacji
pytkowych ziarnistoci alfa i beta (ATP, ADP, czynnik V, serotonina), ktre nasilaj
dalsz aktywacj pytek krwi. Rwnoczenie dochodzi do zmian morfologicznych i ekspresji receptorw biakowych i komrkowych oraz prokoagulacyjnych fosfolipidw na
powierzchni aktywnych pytek krwi.

Ujemnie naadowana fosfatydyloseryna, bdca

skadnikiem fosfolipidw, jest niesymetrycznie rozmieszczona w bonach komrkowych ssakw, pierwotnie znajduje si ona w warstwie wewntrznej.
Pod wpywem kontaktu z kolagenem lub trombin
zmienia si rozmieszczenie fosfolipidw i wzrasta
ilo fosfatydyloseryny w warstwie zewntrznej bony komrkowej, np. pytek krwi. Zwikszona ekspresja fosfatydyloseryny w zewntrznej warstwie bony komrkowej doprowadza do wytworzenia si powierzchni prokoagulacyjnej, na ktrej mog
zachodzi niektre etapy kaskady krzepnicia [1].
Wytworzony czop pytkowy doprowadza do zatrzymania utraty krwi, ale tylko przejciowo. Dopiero wytworzenie sieci wknika dostatecznie wzmacnia i stabilizuje wytworzony skrzep.
Ukad krzepnicia jest poczonym systemem zymogenw, ktre musz by aktywowane, aby wytworzy si wknik. Wikszo z nich jest aktywowana
do proteaz serynowych, ktre przejawiaj podobne
dziaanie do trypsyny czy chymotrypsyny.
Jeszcze do niedawna uwaano, e istniej dwie
niezalene drogi aktywacji krzepnicia krwi droga
zewntrzpochodna i wewntrzpochodna (ryc. 1.).
Teoria ta zostaa po raz pierwszy sformuowana
przez Waalera w 1957 r. [2]. Badacz opar j w zasadzie na dwch obserwacjach. Pierwsz byo doniesienie Quicka i wsp. o prawidowym czasie protrombinowym u chorych na hemofili [3]. Pomiar
50 przewodnik lekarza

czasu protrombinowego polega na aktywacji krzepnicia krwi w osoczu przy pomocy odczynnika zawierajcego czynnik tkankowy. W tecie tym obserwuje si wyduenie czasu krzepnicia w przypadku niedoboru czynnikw VII, X, II i fibrynogenu.
Drug podstaw powyszej teorii stanowiy badania
Hicksa, w ktrych uzyska on prawidowe czasy
krzepnicia mierzone w ukadach niezawierajcych
czynnika tkankowego (TF) w osoczach chorych
z niedoborem czynnika VII [4]. Masywne krwawienia wystpujce u chorych na cik posta hemofilii pozwoliy ok. 10 lat pniej MacFarlaneowi
na postawienie hipotezy, e tor wewntrzpochodny
jest podstawowym torem aktywacji krzepnicia krwi,
ktry jako cao stanowi kaskad enzymatyczn, penic funkcj biochemicznego wzmacniacza [5]. Drodze zewntrzpochodnej przypisano wwczas bliej
nieznan rol pomocnicz. Dopiero w latach 80.
ubiegego stulecia zwrcono uwag na fakt, e chorzy z niedoborem czynnika XII nie wykazuj zwikszonego ryzyka krwawienia, wrcz przeciwnie, s
zagroeni wystpieniem zakrzepicy [6]. Odkrycie
i opisanie mechanizmu dziaania inhibitora zalenej
od czynnika drogi krzepnicia (TFPI), ktry hamuje krzepnicie krwi indukowane TF, ponownie
zwrcio natomiast uwag na istotne znaczenie zewntrzpochodnej drogi krzepnicia krwi [7].
W wietle tych nowych danych trudno byo jednak
odpowiedzie na 2 zasadnicze pytania:
1. Dlaczego chorzy na hemofili silnie krwawi, skoro
istnieje zewntrzpochodny tor krzepnicia krwi?

klinika

tor
zewntrzpochodny

tor
wewntrzpochodny
kontakt/XIIa

TF/VIIa

XIa

IXa
VIIIa
Xa
Va
trombina

fibrynogen

wknik

Ryc. 1. Schemat krzepnicia krwi wg Waalera (1957 r.)

2. Dlaczego niedobr czynnika XII nie powoduje

skazy krwotocznej w jaki sposb aktywowany
jest czynnik IX?
W wyjanieniu ww. zjawisk pomogy pozornie
mao znaczce badania zalenoci aktywacji czynnika X od stenia aktywnego czynnika VII (VIIa)
[8]. Badania te wykazay, e minimalne stenie
czynnika VIIa potrzebne do bezporedniej aktywacji czynnika X m.in. uzyskiwane w pomiarze czasu protrombinowego jest znacznie wysze od st-

enia czynnika VIIa mierzonego podczas aktywacji

krzepnicia krwi w organizmie czowieka [9]. Fizjologiczne stenie czynnika VIIa wystarczy natomiast do aktywacji czynnika IX. Dodatkowo badania na zwierztach transgenicznych, pozbawionych
genu kodujcego syntez TF wykazay, e zwierzta te giny z powodu krwotokw ju w fazie embrionalnej, w okresie tworzenia si ukadu krenia
[10, 11]. Te fakty pozwoliy na istotne zrewidowanie teorii aktywacji krzepnicia krwi. Tor zewntrz-

tor
zewntrzpochodny

tor
wewntrzpochodny

TF/VIIa

kontakt/XIIa
?
XIa

IXa
VIIIa

(+)

Xa
Va
trombina

fibrynogen

wknik

Ryc. 2. Poprawiony schemat krzepnicia krwi (Rapaport i Rao, 1995 r.)

przewodnik lekarza

51

klinika

pochodny uznany zosta za primabalerin ukadu

krzepnicia krwi, a ukadowi wewntrzpochodnemu przypisano rol pomocnicz, modulatora ukadu zewntrzpochodnego (ryc. 2.) [12].
Analizujc tak opisan kaskad krzepnicia krwi,
trudno jest nadal mwi o dwch drogach krzepnicia. Przebieg kaskady krzepnicia krwi duo precyzyjniej mona opisa, dzielc j na kolejne etapy: faz
indukcji, faz wzmocnienia i faz efektorow (ryc. 3.).
W myl aktualnych pogldw w fazie indukcji
dochodzi do odsonicia czynnika tkankowego, ktry jest kofaktorem czynnika VIIa. Czynnik tkankowy znajduje si, m.in. w komrkach rdbonka naczy mikrokrenia ledziony, w komrkach nabonka pcherzykw pucnych, komrkach nabonka
kbuszkw nerkowych [13]. TF jest biakiem bonowym, eksponowanym w komrkach gwnie
w miejscach fizycznie oddzielonych od krcej
krwi, ktre jednak odgrywaj kluczow rol
w ochronie przed krwawieniem na skutek uszkodzenia tkanek. Znajduje si on w przydance naczy
krwiononych, w tkance wknistej otaczajcej wtrob, ledzion czy nerki. Ten otoczkowy wzr ekspresji TF oznacza, e tylko uszkodzenie naczynia
moe zainicjowa aktywacj krzepnicia krwi. Zgodnie z t hipotez w prawidowych warunkach komrki krwi i rdbonka nie uwalniaj czynnika
tkankowego. Chocia wic TF moe by uwalniany
w bezporednim ssiedztwie naczy krwiononych
i krcej w nich krwi, to jednak miejsce jego uwal-

niania jest fizycznie oddzielone od krcej krwi.

Dlatego te w osoczu zdrowych osb obserwuje si
tylko ladowe stenie TF. Te niewielkie iloci TF
odgrywaj gwn rol w cigej generacji maych
iloci aktywnych czynnikw: IX (IXa) i X (Xa) [14,
15]. Do bezporedniego kontaktu TF obecnego
w tkance podrdbonkowej z krwi moe doj na
skutek uszkodzenia komrek rdbonka przez uraz,
zabieg operacyjny lub uwolnione pod wpywem endotoksyny: TNF, interleukin-1 (IL-1), czy te dopeniacz, szczeglnie jego skadnik C5a [1619].
Mukopolisacharydy bony komrkowej bakterii s
w stanie aktywowa ukad krzepnicia krwi na podobnej drodze jak endotoksyna. Ponadto TF moe
by te obecny na komrkach nowotworowych oraz
pobudzonych endotoksyn i cytokinami makrofagach [20]. Uszkodzenie rdbonka, bdcego barier oddzielajc czynnik tkankowy od krcej
krwi, umoliwia poczenie si czynnika VII z jego
kofaktorem TF i wytworzenie przy wspudziale jonw wapnia i fosfolipidw proteolitycznie aktywowanego kompleksu [21]. Funkcj aktywatora
kompleksu TF/VIIa moe peni wiele proteaz,
wcznie z aktywnymi czynnikami krzepnicia: IXa,
Xa, VIIa [22]. ladowa ilo tych czynnikw krzepnicia, krca fizjologicznie w ustroju, powoduje
stay, niski poziom aktywacji krzepnicia krwi [23].
Aktywacja czynnika IX poprzez kompleks TF/VIIa
rozpoczyna drug faz aktywacji krzepnicia krwi
faz wzmocnienia.
Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII (VIIIa), jonami wapnia i fosfolipidami

TF/VIIa

faza indukcji
TENAZA

XIa

IXa

FL
PLT
FL

FL
FL

VIIIa

faza wzmocnienia
PROTROMBINAZA
FL
PLT

Xa

Va

FL

FL
FL

trombina

fibrynogen
Ryc. 3. Wspczesna teoria krzepnicia krwi

52 przewodnik lekarza

wknik

faza efektorowa

klinika

(FL) tworzy kompleks zwany tenaz, ktrego zadaniem jest aktywacja czynnika X. Aktywny czynnik X
w obecnoci swego nieenzymatycznego kofaktora
czynnika Va i fosfolipidw powierzchniowych tworzy
kolejny kompleks, zwany protrombinaz, proteolitycznie przeksztacajcy protrombin do trombiny. Gwnym rdem fosfolipidw jest bona pytek krwi penicych rol matrycy, na ktrej tworzy si tenaza i protrombinaza. Pocztkowo stenie trombiny jest zbyt
niskie, aby wytworzy dostateczn ilo wknika, wystarcza jednak do aktywacji pytek krwi, czynnikw:
V, VIII oraz IX, tworzc ukad dodatnich sprze
zwrotnych zwielokratniajcych jej generowan ilo.
W fazie efektorowej trombina rozszczepia czsteczki fibrynogenu na monomery fibryny i fibrynopeptydy A i B. Monomery fibryny polimeryzuj,
tworzc zewntrz- lub wewntrznaczyniowo zogi
fibryny, stabilizowane dwusiarczkowymi wizaniami, tworzonymi przy wspudziale czynnika XIIIa.
Powstajcy wknik z jednej strony moe by fizjologiczn reakcj naprawcz na uszkodzenie ciany naczynia, z drugiej poprzez tworzenie zakrzepw czynnikiem uszkadzajcym narzdy [24].
Tak przedstawiony tor aktywacji krzepnicia krwi
dobrze tumaczy wystpowanie krwawie u chorych
na hemofili A lub B, nie wyjania jednak zwikszonego ryzyka zakrzepicy u chorych z niedoborem
czynnika XII.
Czynnik XII jest glikoprotein wielkoci ok. 80
tys. daltonw. Podczas aktywacji jednoacuchowa
czsteczka czynnika XII jest dzielona na acuch be-

ta (-XIIa), posiadajcy aktywno enzymatyczn,

oraz acuch alfa (-XIIa), zawierajcy miejsce wice z fosfolipidami. Do jego aktywacji dochodzi
wwczas, gdy nastpi kontakt czynnikw XII, XI,
prekalikreiny i wielkoczsteczkowego kininogenu
z ujemnie naadowan powierzchni. Tak powierzchni moe by szko, kaolin. Nie mona z ca pewnoci okreli, co moe aktywowa wewntrzpochodny tor krzepnicia w organizmie czowieka. Postuluje si, e aktywatorem mog by
tkanki bogate w kolagen bd w usiarczone biaka.
Po przyczeniu si czynnika XII dochodzi do jego
aktywacji na nie do koca poznanej drodze. Aktywacja czynnika XII jest przyspieszana na drodze dodatniego sprzenia zwrotnego.
Zaktywowany czynnik XII przeksztaca zymogen
plazminogen w aktywny enzym, plazmin. Czynnik XIIa przeksztaca prekalikrein w kalikrein,
ktra rwnie zwrotnie moe aktywowa czynnik
XII. Czynnik XIIa moe wprawdzie sabo aktywowa take czynnik XI, ktry dalej aktywuje czynnik
IX, ale to dziaanie nie ma istotnego znaczenia w fizjologii. Aktywacja czynnikw kontaktu doprowadza nie tylko do aktywacji krzepnicia, lecz przede
wszystkim rozpoczyna aktywacj fibrynolizy, kininogenezy i ukadu dopeniacza. Fizjologiczne zapocztkowanie krzepnicia krwi nie wymaga udziau
ukadu zaczynajcego si aktywacj czynnika XII,
poniewa proces aktywacji krzepnicia jest zdominowany przez ukad zaleny od uwalniania czynnika
tkankowego i aktywacji czynnika VII (ryc. 4.).

XIIa

TF/VIIa

TENAZA
fibrynoliza

PROTROMBINAZA

trombina

fibrynogen

wknik

PDF

Ryc. 4. Znaczenie czynnika XIIa w aktywacji fibrynolizy

przewodnik lekarza

53

klinika

plazminogen
XIIa
PK
HMWK

(+)

(+)

()
2-antyplazmina

PAI-1,
PAI-2,
PAI-3,

plazmina

()

fibryna

D-dimery

t-PA
u-PA

fibrynogen

PDF: X, Y, D, E

()
trombina

TAFI

Ryc. 5. Aktywacja i hamowanie ukadu fibrynolizy. PK prekalikreina, HMWK wysokoczsteczkowy kininogen, t-PA aktywator plazminogenu typu tkankowego, u-PA aktywator plazminogenu typu urokinazy, PAI inhibitor aktywatora plazminogenu, PDF produkty degradacji fibrynogenu/fibryny,
TAFI inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombin

Oprcz czynnika XIIa plazminogen aktywuj

take uwalniany ze rdbonka aktywator typu tkankowego (t-PA) i aktywator typu urokinazy (u-PA).
W fizjologii aktywacja za porednictwem t-PA i
u-PA ma wiksze znaczenie ni aktywacja poprzez
czynniki kontaktu (ryc. 5.).
Aktywacja fibrynolizy przeciwdziaa w naturalny
sposb procesowi wykrzepiania. Jej zadaniem jest rozpuszczanie wewntrznaczyniowych zogw wknika
i utrzymanie dronoci naczy. Niekontrolowana mo-

XIIa
XIa

Xa
AT III
IIa
heparyna

54 przewodnik lekarza

Wiodce znaczenie czynnika XIIa w aktywacji fibrynolizy, a marginalne w aktywacji krzepnicia krwi
wyjania zatem wystpowanie wikszego ryzyka zakrzepicy u chorych z niedoborem tego czynnika.
Kontrola aktywacji krzepnicia krwi i fibrynolizy

IXa

Ryc. 6. Dziaanie antytrombiny III

e jednak doprowadzi do obnienia si krzepliwoci

krwi i powstaniu ryzyka krwotoku. W przeciwiestwie
do trombiny, ktra odcina od koca zasadowego fibrynogenu fibrynopeptydy A i B, w wyniku czego powstaj monomery fibryny, plazmina rozcina wizania
w karboksylowym kocu czsteczki alfa i kontynuuje
hydroliz w innych loci, przyczyniajc si w efekcie do
powstania produktw degradacji (FDP) fragmentw X, Y, D czy E. Obecno FDP w kreniu moe
istotnie hamowa hemostaz, zaburzajc polimeryzacj monomerw fibryny (ryc. 5.).

Aktywacj krzepnicia krwi kontroluje i ogranicza szereg inhibitorw hamujcych bezporednio

aktywno docelowych biaek oraz ukadw inhibitorowych dziaajcych na zasadzie ujemnego sprzenia zwrotnego. Do najwaniejszych inhibitorw
zalicza si antytrombin III i kofaktor heparyny II,
ktre tworz nieaktywny kompleks po poczeniu
si z docelowym enzymem (trombin, aktywnymi
czynnikami: IX, X, XI, XII) (ryc. 6.). Do ukadw
inhibitorowych hamujcych krzepnicie krwi, dziaajcych na zasadzie ujemnego sprzenia zwrotnego naley ukad biaka C z kofaktorem biakiem

klinika

X
VIIa

VIIa
TF

(+)

(+)

TF

Xa
Xa
TFPI

()

VIIa
TF

()

TFPI

Xa
Ryc. 7. Mechanizm dziaania TFPI

S, ktry na drodze katalizowanej reakcji enzymatycznej inaktywuje aktywne czynniki V i VIII [25].
Inhibitor zalenej od czynnika tkankowego drogi
krzepnicia (TFPI) hamuje krzepnicie krwi zarwno bezporednio, jak i na zasadzie ujemnego
sprzenia zwrotnego. TFPI bezporednio inaktywuje czynnik tkankowy (poczony w kompleks
z czynnikiem VIIa) i czynnik Xa, wytwarzajc nieaktywny kompleks. Na drodze ujemnego sprzenia zwrotnego natomiast kompleks czynnika VIIa
z TF aktywuje czynnik X, ktry z kolei czy si
z TFPI, tworzc kompleks silnie hamujcy enzymatyczn aktywno kompleksu czynnika VIIa
z TF (ryc. 7.) [26].
Ukad fibrynolizy kontrolowany jest na poszczeglnych etapach aktywacji przez szereg inhibitorw.
Gwnym inhibitorem plazminy jest alfa2-antyplazmina. Aktywatory plazminogenu hamowane s
przez ich inhibitory (PAI-1, PAI-2). Inhibitor aktywowany przez trombin (TAFI) z kolei ogranicza
fibrynoliz poprzez odcinanie C-kocowych reszt
lizyny z fibryny, ktre s niezbdne do wizania
t-PA i plazminogenu (ryc. 5.) [27].
Skomplikowanie ukadu krzepnicia krwi, bdcego w atwej do zachwiania dynamicznej rwnowadze, stawia bardzo wysokie wymagania lekarzowi
zajmujcemu si zapobieganiem, a szczeglnie leczeniem powika krwotocznych i/lub zakrzepowo-zatorowych. Szczegowe poznanie mechanizmu
aktywacji i kontroli krzepnicia krwi jest przy tym

niezbdne. Znajomo patofizjologii hemostazy pozwala take zrozumie mechanizm skutecznego

dziaania nowych lekw przeciwkrwotocznych (np.
rekombinowany czynnik VII) i przeciwzakrzepowych (np. aktywowane biako C).
Pimiennictwo
1. Bevers EM, Rosing J, Zwaal RF. Development of procoagulant
binding sites on the platelet surface. In: Westweek J, Scully MF,
McIntyre DE, et al. (ed.). Mechanisms of stimulus response coupling in platelets. New York, Plenum Press, 1985: 359-72.
2. Waaler BA. Simultaneous contribution to the formation of thrombin by the intrinsic and extrinsic blood clotting systems. Scand J
Clin Lab Invest 1957; 9: 322-30.
3. Quick AJ. The prothrombin in hemophilia and in obstructive
jaundice. J Biol Chem 1935; 109: 73-6.
4. Hicks ND. A coagulation disorder due to a factor VII-like defect.
Med J Aust 1955; 42: 331-5.
5. MacFarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. Nature
1964; 202: 498-9.
6. Goodnough LT, Saito H, Ratnoff OD. Thrombosis or
myocardial infarction in congenital clotting factor abnormalities
and chronic thrombocytopenias: a report of 21 patients and a
review of 50 previously reported cases. Medicine (Baltimore).
1983; 62: 248-55.
7. Broze GJ. The role of tissue factor pathway inhibitor in a revised coagulation cascade. Semin Hematol 1992; 29: 159-69.
8. Komiyama Y, Pedersen AH, Kisiel W. Proteolytic activation
of human factors IX and X by recombinant human factor VIIa:
effects of calcium, phospholipids, and tissue factor. Biochemistry
1990; 29: 9418-25.
9. Rao LV, Robinson T, Hoang AD. Factor VIIa/tissue factor-catalyzed activation of factors IX and X on a cell surface and in suspension: a kinetic study. Thromb Haemost 1992; 67: 654-9.

przewodnik lekarza

55

10. Bugge TH, Xiao Q, Kombrinck KW, et al. Fatal embryonic bleeding events in mice
lacking tissue factor, the cell-associated initiator of blood coagulation. Proc Natl Acad Sci
USA 1996; 93: 6258-63.
11. Toomey JR, Kratzer KE, Lasky NM, et al. Targeted disruption of the murine tissue
factor gene results in embryonic lethality. Blood 1996; 88: 1583-7.
12. Rapaport SI, Rao LVM. The tissue factor pathway: How it has become a Prima Ballerina. Thromb Haemost 1995; 74: 7-17.
13. Drake TA, Cheng J, Chang A, et al. Expression of tissue factor, thrombomodulin, and Eselectin in baboons with lethal Escherichia coli sepsis. Am J Pathol 1993; 142: 1458-70.
14. Bauer KA, Kass BL, ten Cate H, et al. Factor IX is activated by the tissue factor mechanism. Blood 1990; 76: 731-6.
15. Bauer KA, Kass BL, ten Cate H, et al. Detection of factor X activation in humans. Blood 1989; 74: 2007-15.
16. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, e al. Disseminated intravascular coagulation.
Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.
17. Bauer KA, ten Cate H, Barzegar S, et al. Tumor necrosis factor infusions have a procoagulant effect on the hemostatic mechanism of humans. Blood 1989; 74: 165-72.
18. Hack CE, Aarden LA, Thijs LG. Role of cytokines in sepsis. Adv Immunol 1997; 66:
101-95.
19. Smedly LA, Tonnesen MG, Sandhaus RA, et al. Neutrophil-mediated injury to endothelial cells. Enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase. J Clin
Invest 1986; 77: 1233-43.
20. Osterud B, Flaegstad T. Increased tissue thromboplastin activity in monocytes of patients with meningococcal infection: related to an unfavorable prognosis. Thromb Haemost 1983; 49: 5-7.
21. Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the current concept of blood coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6: 7-13.
22. Masys DR, Bajaj SP, Rapaport SI. Activation of human factor VII by activated factors IX
and X. Blood 1982; 60: 1143-50.
23. Morrissey JH, Macik BG, Neuenschwander PF, et al. Quantitation of activated factor VII levels in plasma using a tissue factor mutant selectively deficient in promoting factor
VII activation. Blood 1993; 81: 734-44.
24. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, et al. Disseminated intravascular coagulation.
Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.
25. Fulcher CA, Gardiner JE, Griffin JH, et al. Proteolytic inactivation of human factor
VIII procoagulant protein by activated human protein C and its analogy with factor V. Blood 1984; 63: 486-9.
26. Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the current concept of blood coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6: 7-13.
27. Eaton DL, Malloy BE, Tsai SP, et al. Isolation, molecular cloning, and partial characterization of a novel carboxypeptidase B from human plasma. J Biol Chem 1991; 269:
21833-8.
dr hab. med. Piotr Radziwon
Klinika Hematologii Akademii Medycznej w Biaymstoku
dyrektor Regionalnego Centrum Krwiodawstwa
i Krwiolecznictwa w Biaymstoku
e-mail: piotr. radziwon@wp.pl
prof. dr hab. med. Janusz Koczko
kierownik Kliniki Hematologii Akademii Medycznej
w Biaymstoku
dr med. Bogumi Kiss
NZOZ Na Swobodnej w Biaymstoku

56 przewodnik lekarza