LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS SSZEFOGLAL KZLEMNY

A haemophilia napjainkban
KARDOS Mria

HAEMOPHILIA TODAY

Haemophilia is the most well-known inherited

A haemophilia a legismertebb veleszletett vr-
zsi rendellenessg, amely X-kromoszmhoz
kttten rkldik, s a frfiakat rinti. Slyoss-
gt a kering funkcionlis faktoraktivits alapjn
csoportostjuk: slyos (faktoraktivits <1%), k-
zpslyos (faktoraktivits: 1-5%) s enyhe (fak-
toraktivits >5%). A slyos haemophilit a gya-
kori spontn vrzsek jellemzik, mg a kzps-
lyos vagy enyhe formban csak trauma vagy
mtt idz el vrzst. Br vrzsek mindentt
kialakulhatnak, a leggyakoribb klinikai mani-
fesztci az zletbe trtn vrzs. Az ismtelt
zleti vrzsek eredmnyeknt kialakul hae-
mophilis arthropathia a legnagyobb morbidit-
si tnyez. A vrzsek kezelse s megelzse a
hinyz vralvadsi faktor intravns adsval
lehetsges. A kontrolllt otthoni kezels optim-
lis korai kezelst jelent azonnali faktorptls r-
vn. A profilaxis a vralvadsi faktorok vrzs-
megelzst clz rendszeres bevitele, amely az
ellts legfontosabb alapja mindaddig, amg a
betegsget nem lehet gygytani. A faktorptls
sorn kialakul inhibitorok a kezelssel ssze-
fggsbe hozhat szvdmnyek kzl a legje-
lentsebb, s az ilyen betegek esetben a vrz-
ses llapotok elltsa nehz.
bleeding disorder, which has an X-linked inhe-
ritance and affects men. Its severity is classified
on the basis of the amount of circulating func-
tional clotting factors: patients with values < 1%
have severe disease, those with values of 1-5%
have moderate disease, and those with values
>5% are classified as having mild disease. Se-
vere haemophilia is characterised by frequent,
spontaneous bleeding episodes, whereas in
those with moderate or mild haemophilia, blee-
ding is only caused by trauma or surgery.
Although bleeding can occur almost anywhere,
the most common clinical manifestation is
haemarthrosis. Haemophilic arthrpathy that
develops as a result of repeated episodes of joint
haemorrhage is the most important factor of
morbidity in those with haemophilia. Intrave-
nous replacement of the missing clotting factor is
used to treat and prevent bleeding episodes.
Controlled therapy at home that provides im-
mediate replacement is the optimal early app-
roach. Prophylaxis includes administration of
clotting factors at regular intervals to prevent
bleeding, which must be the main goal of
management until a cure becomes available.
The development of inhibitors during treatment
is the most significant complication of factor
replacement, and management of bleeding in
patients with such inhibitors is difficult.

haemophilia, kontrolllt otthoni kezels, haemophilia, controlled home therapy,

profilaxis, inhibitor prophylaxis, inhibitor

dr. KARDOS Mria (levelezsi cm/correspondent): Mohcs Vros Krhza,

Gyermekgygyszati Osztly/Mohcs City Hospital, Department of Pediatrics;
7700 Mohcs, Szepessy tr 7. E-mail: mariakardos@gmail.com

rkezett: 2010. mrcius 31. Elfogadva: 2010. prilis 13.

A
haemophilia veleszletett rkletes vralvad-
si rendellenessg. A beteg ezzel szletik s ez-
zel is li le lett. Elfordulsa a teljes popul-
ciban krlbell 1:10 000-hez.
A vralvadsi zavar lnyege a VIII-as vagy IX-es vr-
alvadsi faktor (FVIII vagy FIX) hinya vagy cskkent
biolgiai aktivitsa, amelyet a vralvadsi faktorokat
kdol X-kromoszma hossz karjn tallhat gnsza-
kaszok mutcija eredmnyez. A genetikai httr rend-
kvl heterogn. Nagy s kis delcik, insertik, frame-
shift, nonsens s missens mutcik egyarnt elfor-
dulnak. A genetikai hiba jellege s slyossga meghat-
roz tnyez a faktorszubsztitci sorn kialakul
inhibitorkpzdsben, de jelentsge van a carrier- s
praenatalis diagnosztikban is (1).
Az FVIII gnjnek mutcii hat-htszer gyakorib-
bak, mint az FIX gndefektusai, rszben ezzel magya-
rzhat az A-haemophiliban gyakoribb inhibitorkp-
zds a B-haemophilival szemben.
A betegsg X-kromoszmhoz kttt, recesszv
mdon rkldik. Elssorban a frfiak betegsge, a
nk csak hordozk (carrierek). A hordoz nk dnt

Kardos: A haemophilia napjainkban LAM 2010;20(5):283289. 283

Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.
 LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS SSZEFOGLAL KZLEMNY
tbbsge tnetmentes, de vrzkenyek lehetnek, akik
esetben a faktoraktivits klinikailag is cskkent
(<40%).
Az FVIII hinyn vagy biolgiai cskkent rtks-
gn alapul vrzkenysg az A-haemophilia, mg az FIX
hinyn alapul betegsg a B-haemophilia. Miutn nap-
jainkban haemophilinak csak az X-kromoszmhoz
kttt betegsgeket nevezzk, ezrt a
korbban C-haemophilinak elnevezett
A kezels alapja enyhbb vrzkenysget a hinyz XI-
a hinyz es faktor hinya alapjn XI-es faktorhi-
vralvadsi nynak hvjuk. A vrzkenyek dnt
fehrje ptlsa. tbbsge (megkzeltleg 80%-a) A-
haemophilis, mg a maradk 20% B-
haemophilis. A haemophilia kt tpusa
csak laboratriumi tesztekkel klnthet el egyms-
tl. Klinikai megjelensk azonos, mivel mind az
FVIII, mind az FIX a vralvads folyamatnak int-
rinszik mechanizmusban vesz rszt. Hinyuk vagy bi-
olgiai cskkent aktivitsuk kvetkeztben az endogn
trombingenerci az FVIII s FIX, mint amplifi-
kcis hurkok hinya miatt cskken, s gy nem ala-
kul ki stabil alvadk. Egszsgesek esetben a trom-
binkpzds folyamatt a srlt szvetekbl szabadd
vl szveti faktor (TF) indtja el, amely az aktivlt
thrombocytk felsznn szabadd vl foszfolipidekkel
komplexet alkotva aktivlja a VII-es faktort (FVIIa),
amely a X-es faktor aktivcijt (FXa) s kvetkezm-
nyes protombin-trombin talakulst eredmnyezi. Az
aktivlt X-es faktor kpzdse in vivo azonban csak
igen lassan menne vgbe, ezrt amplifikcis hurkok
gyorstjk fel a X-es faktor aktivcijt. Az egyik
amplifikcis hurkot az kpezi, hogy az FVIIa nem-
csak az FX-et aktivlja, hanem az FIX-et (FIXa) is. Az
FIXa felgyorstja az FXa kpzdst, megsokszorozva
a protrombin-trombin talakulst. Az gy kpzdtt
trombin az V-s faktor (FV) s VIII-as faktor (FVIII)
aktivlsval jabb amplifikcis hurkot kpezve
tovbb gyorstja a folyamatot. Emellett jabb amp-
lifikcis hurok rvn aktivlja a XI-es faktort (FXIa)
is, amelynek hatsra az FIXa mennyisge nvekszik.
Ennek eredmnyeknt az FVIIIa-t s FIXa-t (tenz-
komplex) is magba foglal feed-back rvn egyre na-
gyobb mennyisg FXa kpzdik kvetkezmnyes fo-
kozott trombinkpzdssel. A- s B-haemophiliban
ppen ez a pozitv feed-back gtolt, ezrt nem kp-
zdik stabil coagulum. Ezenkvl a normlis fibrino-
litikus aktivits kvetkeztben a kialakult coagulum
srlkenny vlik. Mindezek kvetkezmnyeknt
gyakran jravrzs lp fel. A haemophilit teht az el-
hzd alvadsi folyamat (megnylt alvadsi id) jel-
lemzi.
Az 1960-as vekig a vrzkenysget gyakorlatilag
nem vagy csak elgtelenl tudtk kezelni, ezrt mr so-
kan gyermekkorban vagy a korai felnttkorban meg-
haltak. A leggyakoribb hallokok kztt a ltfontoss-
g szerveket, klnsen az agyat rint vrzsek, vala-
mint a kisebb sebszeti beavatkozsokat vagy srlse-
ket kvet vrzsek szerepeltek. Akik mgis tlltk a
betegsg krzisllapotait, az zleteiket tnkretev,
284
Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.
ismtld bevrzsek okozta arthropathia miatt vltak
egsz letkre nyomorkk.
A diagnosztikai mdszereknek s a modern terpis
eljrsoknak ksznheten a vrzkeny betegek letki-
ltsai azta igen jelentsen javultak.
A haemophilia klinikai sajtossgai
Az alvadsi faktorok hinynak, illetve aktivitsnak
mrtke prhuzamos a klinikai kp slyossgval.
A slyos haemophilit (faktoraktivits <1%) a f-
knt zletekbe s izomba trtn spontn vrzsek
jellemzik. Kzpslyos haemophiliban (faktoraktivi-
ts 1-5%) a spontn vrzs ritka, de trauma vagy mtt
sorn slyos vrzs alakulhat ki. Enyhe haemophi-
liban (faktoraktivits 5-40%) ltalban csak nagy tra-
uma vagy mtt esetn kell slyos vrzssel szmolni.
A vrzkenysgre utal els tnetek mr jszltt-
korban jelentkezhetnek (nehezen felszvd cephal-
haematoma, kzponti idegrendszeri vrzs, br alatti
haematomk a nyomsnak kitett terleten).
A betegek dnt tbbsgben azonban a mozgs-
fejlds ksbbi szakban, a jrni tanuls idejn kialaku-
l elssorban boka, ksbb trdzleti vrzs okozta
duzzanat jelenti a betegsg gyanjelt. Ekkor gyakran
alakulhat ki a nyelv elharapsbl vagy a frenulum felsza-
kadsbl szrmaz vrzs. Fontos gyanjel a csecse-
mkorban intramuscularisan adott oltst kvet, ltal-
ban elsznezdssel nem jr, fjdalmas vgtagduzzanat.
A vrzsforrs lokalizcija szerint letveszlyes s
slyos vrzsek klnthetk el.
letveszlyes vrzsek a kzponti idegrendszerben,
a gastrointestinalis traktusban, a garat-, torok- s nyak
terletn vagy slyos trauma kapcsn fellp vrzsek.
Az zleti, izom- s lgyrsz-vrzsek a nem kiterjedt
szj-, orr-, bl- s vesevrzsek a slyos vrzsek kz
tartoznak.
Br a haemophilis betegek esetben mindentt ki-
alakulhat vrzs, mgis a vrzsek predilekcis helye az
zlet. Gyakorisgi sorrendben leggyakoribb a trd, a
knyk, a boka, a vll, a csp rintettsge. A vrz-
keny beteg letminsgt hossz tvon mg napjaink-
ban is az ismtelt (manifeszt vagy szubklinikai) vrz-
sek okozta arthropathia hatrozza meg.
A haemophilia krnikus szvdmnyei dnten h-
rom csoportba sorolhatk:
Csont-izom rendszeri rintettsg, kiemelt jelent-
sggel az ismtelt zleti vrzs okozta haemarthro-
pathia.
A faktorptls sorn alloantitest- (inhibitor-) kp-
zds a VIII-as vagy IX-es faktor ellen.
A faktorptlssal sszefgg vrusfertzsek (1.
tblzat).
A haemophilia terpija
A kezels alapja a hinyz vralvadsi fehrje ptlsa,
amelynek clja a vralvads normlis folyamatnak
LAM 2010;20(5):283289. Kardos: A haemophilia napjainkban
 LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS SSZEFOGLAL KZLEMNY

helyrelltsa. A haemophiliakezelsben a kizrlago- 1. TBLZAT

san faktorkoncentrtumokkal trtn szubsztitcis
terpia napjaink realitsa.
Az elmletileg szba jv gnterpia s ssejtt-
ltets kutatsi eredmnyei jelenleg a mindennapi ke-
zels szempontjbl mg nem hasznosthatk.
A hinyz faktorptls kizrlag parenteralis (intra-
vns) ton trtnhet, miutn orlis adagolssal nem
rhet el a vrben mrhet VIII-as vagy IX-es faktor-
koncentrci vagy -aktivits nvekedse.
Szubsztitcis kezels vrzsek vagy vrzsek vesz-
lynek fennllsa esetn, illetve profilaxis cljbl tr-
tnhet.
A szubsztitcis kezels sorn a kiindulsi faktor-
ptls dzist a haemophilia slyossga, a vrzs helye
s slyossga (2. tblzat), a beteg testtmege s a ko-
rbbi hasonl vrzs lefolysa hatrozza meg, de figye-
lembe kell venni az FVIII s FIX eltr farmakoki-
netikai tulajdonsgt is.
Az ismtelten szksges faktorptlst a biolgiai fe-
lezsi id (T) is befolysolja. Miutn a VIII-as faktor
flletideje 8-12 ra, a fenntart FVIII-ptls sorn na-
ponta ltalban ktszer bolus injekcit alkalmazunk. A
IX-es faktor flletideje hosszabb a VIII-as faktornl
(T=16-18 ra), gy B-haemophilia esetn naponta
egyszeri FIX-ptls is elegend (2).
Hangslyozni kell, hogy a korrekt faktorptls alapja
a testtmeg (rendszeres testslymrs!) s a faktoraktivi-
ts ismerete.
Enyhe A-haemophilisok tbbsgben kis mttek
vagy fogszati beavatkozsok sorn megfelel vrzs-
csillapts rhet el DDAVP (1-deamino-8D-arginin-
vazopresszin) alkalmazsval. A DDAVP szintetikus
vazopresszinanalg, amely kpes az endothelsejtekben
lev WeibelPalade-testbl von Willebrand+FVIII
komplex felszabadtsra s ezltal tlagosan hrom-
szorosra emelni a haemophilis beteg FVIII-szintjt.
A haemophilia krnikus szvdmnyei
Vzizomrendszeri szvdmnyek
Krnikus haemophilis arthropathia:
- krnikus synovitis,
- arthropathia deformitssal, instabilitssal.
Contracturk.
Pseudotumor (lgy rsz s csont).
Trsek.
Inhibitorkpzds VIII-as, illetve IX-es faktor ellen
Transzfzival sszefgg fertzsek:
HIV,
hepatitis B-vrus (HBV),
hepatitis C-vrus (HCV),
hepatitis A-vrus (HAV),
parvovrus B19,
egyebek.
A kezels mellkhatsaknt hypotonia, illetve hypo-
natraemia lphet fel, amely kisgyermekek esetben
konvulzit okozhat, gy hromves letkor alatt ne ad-
juk!
Nagy mttek vagy kiterjedt srlsek esetn azon-
ban az enyhe haemophilisokat is faktorkoncentrtu-
mokkal kell kezelni!
Gastrointestinalis, szjregi vagy egyb nylkahr-
tyavrzsekben a faktorptlst jl kiegszti az anti-
fibrinolitikus kezels (tranexamsav). Az intraureteralis
alvadkkpzds veszlye miatt azonban haematuri-
ban adsa kontraindiklt. Haematuria esetn mind
felntt, mind gyermekkorban b folyadkbevitel java-
solt, szksg esetn spasmolyticum s/vagy fjdalom-
csillapt adsval kiegsztve. Faktorptls csak elh-
zd esetekben, kis dzisban jn szba.
Fontos hangslyozni, hogy haemophiliban ltal-

2. TBLZAT
Faktorptls/szubsztitci klnbz vrzstpusokban

Vrzs helye Elrend faktorszint Dzis Adagols gyakorisga Szubsztitci idtartama

(%) (NE/ttkg) (naponta) (nap)
zleti s kisebb izomkzti
vrzs, kivve m. iliopsoas 25-40 15-25 1-szer 1-3
Tbb izmot rint, kiterjedt
haematoma, m. iliopsoas,
specilis lokalizcij vrzsek:
szjregi, torok, nyak, alkar 40-60 25-35 1-2-szer 2-6
Baleseti, nagyobb srls 40-60 25-35 1-2-szer 4-8
Gastrointestinalis vrzs 60-80 30-40 1-2-szer 4-8
Testregi vrzsek:
intraabdominalis,
retroperitonealis,
intrathoracalis 80-100 40-55 2-szer 4-12
Kzponti idegrendszeri
vrzs, fejtrauma, intraocularis
vrzs 80-100 40-55 2-szer 6-14
Haematuria 15-25 10-20 2-szer 2-8

Kardos: A haemophilia napjainkban LAM 2010;20(5):283289. 285

Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.
 LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS SSZEFOGLAL KZLEMNY
1. BRA
Centrlis vns kanl hasznlata haemophilis gyer-
mek esetben
ban tilos alkalmazni acetilszalicilsavat s NSAID gyul-
ladsgtlkat. Ha elkerlhetetlen NSAID adsa, sze-
lektv COX-2-blokkolk vagy kis dzis ibuprofen
adsa megksrelhet, mert nem kell szmolni a throm-
bocytafunkci gtlsval.
Kezelsi mdok haemophiliban
A haemophilia szubsztitcis kezelse intzeti krl-
mnyek kztt s kontrolllt otthoni kezels (KOK)
formjban trtnhet.
A kontrolllt otthoni kezels minden
esetben a haemophilis beteg, illetve
A bypass- gyermek esetben a szl krsre tr-
mdszerek tnik, elzetes orvosi felkszts, kp-
zs s orvosi dnts alapjn. Klns
a trombin-
jelentsg slyos haemophilisok
kpzds vagy gyakran vrz s gondozsi hely-
megkerl tjt tl tvol lak betegek esetben. A
jelentik. KOK rvn nemcsak az vlik lehetv,
hogy a haemophilis beteg azonnali,
gyors faktorptlst kapjon a vrzses
epizd utn, hanem lehetsg nylik preventv faktor-
ptlsra (otthon) anlkl, hogy a gondozkzpontot
fel kellene keresni.
Magyarorszgon 1999. janur 1. ta van lehetsg
kontrolllt otthoni kezelsre. A kontrolllt otthoni ke-
zelsnek kt formja klnthet el: az on demand
(szksg szerinti) terpia s a profilaxis.
On demand kezels s profilaxis
Az on demand (vrzs esetn alkalmazott) faktorptls
a haemophiliaellts klasszikus formja. Lnyege, hogy
a haemophilis beteg csak vrzs esetn kap faktorptlst.
Ezzel szemben a profilaxis olyan eljrs, amely a vr-
alvadsi faktorkoncentrtumoknak a vrzs megelzst
286
Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.
clz rendszeres bevitelt jelenti heti kt-hrom alka-
lommal slyos haemophilis gyermekek esetben (3).
Ezltal a haemophilia fenotpust vltoztatjuk meg: a
slyos formt kzpslyos formba alaktjuk, s gy
megelzhetk a spontn zleti vagy izomvrzsek.
Napjainkban egyrtelmen igazoltk, hogy gyerme-
kek esetben a slyos haemophilia optimlis kezelsi
mdja a rendszeres profilaxis, amelynek eredmnye-
kppen az zleti elvltozsok szma nagymrtkben
cskken, s a fiatal haemophilis betegek teljes letet
lhetnek. letmdjuk nem vagy csak kismrtkben k-
lnbzik egszsges kortrsaiktl (4, 5). Szemben a
gyermekekvel, a felnttek profilaxisban mg hi-
nyoznak a jl megalapozott klinikai vizsglatok. A je-
lenleg az Amerikai Egyeslt llamokban zajl nagy
felnttprofilaxis-vizsglat elzetes eredmnyei is azt
jelzik, hogy felnttek esetn sincs alternatva az zleti
krosodsok megelzsre, mint a profilaxis (6).
Megklnbztetnk folyamatos (lland) s szelektv
(tmeneti) profilaxist.
A folyamatos profilaxis az v legalbb 46 hetben tr-
tnik. Primer (elsdleges) s szekunder (msodlagos)
formja klnthet el. A primer (elsdleges) folyamatos
profilaxis esetn a szubsztitcis prevenci ltalban
1,5-2 ves letkor krl kezddik, azt kveten, hogy a
haemophilis kisgyermek elzetesen krlbell 50 h-
ten keresztl olyan rendszeres, kis dzis profilaktikus
faktorptlsban rszeslt, amelynek legfontosabb clja
az inhibitor kialakulsnak gtlsa immuntolerancia ki-
alaktsa rvn. Az ezt kvet idszakban a profilaxis
legfontosabb clja az zleti krosods megelzse (7).
A szekunder (msodlagos) profilaxis tbb zleti be-
vrzs utn megkezdett terpis beavatkozs, amikor a
vrzsek kvetkeztben mr klnbz slyossg
arthropathis jelek mutathatk ki. Az eredmny nagy-
mrtkben fgg a beteg vrzses anamnzistl s az z-
letek llapottl (8).
A-haemophiliban a folyamatos profilaxis ajnlott
dzisa: 25-35 NE/ttkg hetente hromszor, mg B-
haemophiliban 25-35 NE/ttkg hetente ktszer.
A clzott szelektv profilaxis ltalban rvid idej
vagy epizodikus faktorptls, amely a vrzs megel-
zsre szolgl nagy kockzat esemny (pldul trau-
ma, sebszet, sporttevkenysg, rehabilitci) eltt.
A rendszeres profilaxis technikai felttele gyerme-
kek esetben a jl kanllhat perifris vna. Ennek
hinyban centrlis vns kanl, illetve port-a-cath be-
ltetsvel lehet prblkozni (9) (1., 2. bra).
Mindkt kanltpus esetn szmolni kell azonban
szvdmnyekkel, amelyek kztt elssorban a fert-
zs s a thrombosis a legnagyobb jelentsg.
A legfrissebb irodalmi adatok az arteriovenosus fis-
tulk (A-V fistula) sikeres alkalmazsrl szmolnak
be, amelyek klnsen elnysek inhibitoros gyerme-
kek esetben, s kevesebb szvdmnnyel jrnak, mint
a centrlis vns kanlk (10). A KOK sorn a faktor-
ptlst vgezheti maga a haemophilis beteg vagy a
szl, az egszsggyi szemlyzet, ez utbbiak kis-
gyermekek esetn (3., 4. bra).
ltalnos irnyelv, hogy minden tpus vrzst kez-
LAM 2010;20(5):283289. Kardos: A haemophilia napjainkban
 LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS SSZEFOGLAL KZLEMNY

2. BRA 3. BRA
Porth-a-cath hasznlat haemophilis gyermek esetben Ngyves haemophilis
gyermek otthoni kezelse.
(A szl beleegyezett a
beteg kpnek kzlsbe.)

4. BRA
Kontrolllt otthoni kezels ngyves haemophilis gyer-
mek esetben. (A szl beleegyezett a beteg kpnek
detben KOK keretben lehet s kell is kezelni. Ilyen kzlsbe.)
vrzstpus az zleti vrzs (egy zlet rintettsge),
izomvrzs (nem kiterjedt), vesevrzs, nyitott sebek
(sebszeti elltst nem ignyl).
Vannak azonban olyan vrzsek, amelyek a kezdeti
KOK keretben trtnt vrzscsillaptst kveten
srgs intzeti kezelst ignyelnek: szjreg, nyaki r-
gi vrzse, izomvrzs (krnyki struktrk, idegek
nyomsnak veszlye), fejsrls vagy ismeretlen ere-
det fejfjs, tompa hasi srls (parenchyms szerv
laesijnak veszlye), brmely helyrl trtn elhz-
d vrzs vagy brmely terlet slyos duzzanata, m.
iliopsoas bevrzsnek gyanja. Fontos: a jobb oldali
m. iliopsoas vrzse appendicitis klinikai tneteit ut-
nozhatja!
A profilaxis rvid tvon ktsgkvl nagyobb kiadst
jelent az egszsggyi kltsgvets szmra, hossz t-
von azonban az letminsg javulsval ellenslyozni
tudja a rvid tv kltsgnvekedst (11). kalmaznak hozzadott humn vagy llati eredet pro-
teineket.
A rekombinns ksztmnyeknek kt lnyeges el-
Alvadsifaktor-koncentrtumok nyk van: a gyrts fggetlen a rendelkezsre ll vr-
plazma mennyisgtl. A vrusfertzs kockzata gya-
A haemophilis vrzsek kezelsre, illetve profilaxis korlatilag nulla, teht lnyegesen kisebb, mint a mo-
cljbl plazmaeredet vagy rekombinns ksztm- dern plazmaksztmnyek!
nyek adhatk, amelyek vagy a vrplazmbl nyerhetk,
vagy gntechnolgiai ton llthatk el. Egyes kszt-
mnyek a VIII-as faktor mellet von Willebrand-faktort Inhibitoros (gtltestes) haemophilia
is tartalmaznak, amelyek alkalmasak a Willebrand-
betegek kezelsre is (12). Az inhibitoros haemophilia jelenleg is a haemophilia-
A VIII-as s IX-es faktorkoncentrtumokat tiszt- ellts egyik legnagyobb problmja. Potencilisan
tottsgi fokuknak megfelel (kzepes, nagy, ultranagy letveszlyes szvdmny, mert a betegek a szoksos
tiszttottsgi fok) csoportokba lehet sorolni. faktorptlssal szemben rezisztensek. A szvdmny
A plazmaeredet ksztmnyeken kvl rekombi- alapjt az A- s B-haemophilia szubsztitcis kezelse
nns VIII-as s IX-es faktorkoncentrtumok is haszn- sorn az FVIII/FIX antign szerkezete ellen kpzd
latosak. Ezek ellltshoz normlis VIII/IXF gnnel alloantitestek (inhibitorok) kpezik, amelyek poliklo-
transzfektlt emlssejtkultrt hasznlnak. nlis immunglobulinok, tbbsgben IgG4-nehzlnc
Attl fggen, hogy a rekombinns ksztmnynek s kappa-knnylnc alosztlyba tartoznak, s az anti-
vgs kiszerelsekor stabiliztorknt hasznlnak-e al- gn-antitest ktds sorn nem aktivljk a komp-
bumint, beszlnk els, msodik vagy harmadik gene- lementrendszert.
rcis koncentrtumokrl. A harmadik genercis A keringsben az FVIII/FIX molekula klnbz
VIII-as faktorkoncentrtum ellltsa sorn nem al- rszeihez ktdhetnek, s a ktds helytl fggen

Kardos: A haemophilia napjainkban LAM 2010;20(5):283289. 287

Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.
 LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS SSZEFOGLAL KZLEMNY
3. TBLZAT
Az inhibitorkpzds kockzati tnyezi
Genetikai faktorok (nehezen befolysolhatk)
FVIII-mutci tpusa
Inhibitorok a csaldban
Haemophilia slyossga
Szrmazs
Immunvlaszgnek polimorfizmusa (IL-10 134-pozitv;
TNF-alfa A2-pozitv; CTLA4-318 T-negatv)
vagy a koagulcis aktivitst gtoljk (inhibitorok),
vagy az alvadsi faktor flletidejt rvidtik le a kerin-
gsben. Ennek eredmnye lesz, hogy az addig alkalma-
zott faktormennyisg hatstalann vlik, a faktor-
igny nvekszik, gyakoribbak a vrz-
sek, gyakran szokatlan lokalizciban
A NovoSeven (nyelvgyk, retroperitoneum). Az in-
rekombinns hibitorok megjelense klnsen B-
aktivlt VII-es haemophiliban tlrzkenysgi reak-
faktor kzvet- cival szvdhet.
A slyos A-haemophilisok 25-33%-
lenl aktivlja
ban alakulnak ki a szubsztitci sorn
a X-es faktort s antitestek. Ezzel szemben a IX-es fak-
ugrsszeren tor elleni inhibitorok kevsb gyakori-
nvekv trom- ak, mindssze a B-haemophilisok 1-
binkpzdst 6%-ban fordulnak el.
eredmnyez. A magyarorszgi haemophilia-nyil-
vntarts szerint a 829 A-haemophi-
lisbl 29, mg a 202 B-haemophilisbl
egy beteg gtltestes haemophilis.
Az inhibitorkpzdsnek krnyezeti s genetikai koc-
kzati tnyezi lehetnek (3. tblzat) (1, 13, 14). Mg
a genetikai faktorokat nehz befolysolni, addig a
krnyezeti tnyezk befolysolhatk.
Ezen alapszik a korbban mg nem ke-
Megoldst zelt (previously untreated patients
jelenthet a mg PUPs) haemophilis kisgyermekek ese-
kezeletlen tben az inhibitor kialakulsnak meg-
haemophilisok elzst clz korai kis dzis profi-
j, kis dzis laktikus kezels (7).
Az inhibitor megjelensnek kock-
profilaxisa. zata haemophiliban letkorfgg, az
els nhny expozcis nap (exposition
day ED) utn a legnagyobb. Az sszes inhibitor fele
a 15. expozcis nap eltt jelenik meg, a msik fele pe-
dig gyorsan cskken elforduls mellett ez utn vi-
szonylag hamar kialakul. Az 50. expozcis napon az
inhibitorkpzds kockzata 1% al cskken. Expoz-
cis nap egy naptri nap, amelyen a beteg egy vagy
tbb faktorinfziban rszesl.
Az inhibitor mennyisge s a VIII-as faktor beads-
ra adott anamnesztikus vlaszkszsg szerint low s
high responder (alacsony vagy magas titerben jelent-
kez) inhibitort klnbztetnk meg. High respon-
der ers anamnesztikus vlaszt jelent, azaz nagymr-
tkben megn az antitesttiter. Low responder anam-
nesztikus reakci esetn nincs vagy jelentktelen az
antitesttiter-emelkeds. Hatrrtkknt (cut off rtk)
288
Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.
Hajlamost krnyezeti tnyezk (befolysolhatk)
letkor az 1. expozcikor
Immunolgiai hats (fertzsek, vdoltsok)
Kezels (profilaxis/on demand)
Kezels intenzitsa (FVIII dzis s gyakorisg)
Invazv klinikai beavatkozsok (sebszeti mtt, port-a-cath
beltets)
az 5 Bethesda-rtk (5 BE) az elfogadott. Magas inhi-
bitortiterrl beszlnk, ha a maximlis inhibitortiter
rtke legalbb 5 BE/ml. A slyos haemophilisok
dnt tbbsge high responder.
Az inhibitoros haemophilisok kezelsben a legkri-
tikusabb az akut, slyos vrzses llapotok vagy srgs
sebszeti beavatkozsok elltsa.
A vrzses llapotok kezelsekor figyelembe kell
venni, hogy nem minden ksztmny hatkony vala-
mennyi beteg esetben. A ksztmny megvlasztst
ngy tnyez hatrozza meg: a vrzs slyossga, a ko-
rbbi klinikai vlasz, az inhibitor aktulis titere s a fak-
torptlsra adott korbbi anamnesztikus vlasz (low
responder vagy high responder).
Az alacsony inhibitortiter (<5 BE/ml) s low res-
ponder betegek vrzsei ltalban nagy dzis (ower-
coming) plazmaeredet, vagy rekombinns FVIII
adsval megszntethetk.
Ezzel szemben az alacsony inhibitortiter, de high
responder s a magas inhibitortiter betegek esetben a
vrzs eredmnyes kezelse csak bypassmdszerek al-
kalmazsval lehet, mint a hagyomnyos s aktivlt
protrombinkoncentrtumok (APCC), valamint a re-
kombinns aktivlt VII-es faktor (rFVIIa). A gtl anti-
testek az FVIIIa-t s FIXa-t tartalmaz tenzkomplexen
keresztl blokkoljk a normlis haemostasist. A tenz-
komplex nlkl az FX nem tud aktv formba (FXa) t-
alakulni s nem kpzdik trombin, amely a stabil alva-
dkkpzds elfelttele. A bypassmdszerek a trom-
binkpzds megkerl tjt jelentik. Hatsmechaniz-
musukban kzs, hogy a ltrejv trombinkpzds
nem fgg az inhibitorok (gtltestek) jelenlttl.
A FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity)
aktivlt protrombinkomplex-koncentrtum. Azonnali
trombinkpzdst eredmnyez, mert aktivlt alvadsi
faktort tartalmaz (FIX, FX, FVII, protrombin). A
bypassing aktivitsban a legfontosabb a protrombin s
az FXa. A FEIBA egyidejleg tbb klnbz helyen
hat, s ennek a multifaktorilis hatsnak ksznheten
kis dzisban 12-24 rs hats rhet el. Terpis dzis:
50-100 U/ttkg 6-12 rnknt.
A NovoSeven rekombinns aktivlt VII-es faktor in-
jekci nmagban hatstalan. A srls helyn szabad-
d vl szveti faktorral komplexkpzs rvn aktiv-
ldik. Nagy koncentrciban az aktivlt thrombocy-
tafelsznhez ktdik s kzvetlenl aktivlja a X-es
faktort aktv formba (FXa), amely ugrsszer pro-
trombin-trombin talakulst hoz ltre loklis hats
LAM 2010;20(5):283289. Kardos: A haemophilia napjainkban
 LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS SSZEFOGLAL KZLEMNY

vralvadst eredmnyezve. Terpis dzis: 90 g/ttkg
kt-hrom rnknt ltalban hrom alkalommal.
Hangslyozni kell azonban, hogy az adagols s az
alkalmazs mdja fgg a vrzs helytl, slyossgtl
s az letkortl. Gyermekkorban a rvidebb fl letid
s a gyorsabb clearence miatt nagyobb rFVIIa-dzis
vagy gyakoribb ads vlhat szksgess. A dzisismt-
ls a vrzs klinikai javulsnak elrsig szksges. A
dzisintervallum cskkentse cljbl adhat high
dose bolusban is. Dzis: 270 g/ttkg bolus.
Fontos hangslyozni, hogy egyes esetekben az
APCC, msokban az rFVIIa a hatkonyabb. Hatsta-
lansg esetn vlts indokolt. A gyakran vrz betegek
mindkt ksztmnyre rosszabbul reaglnak (15).
A bypassksztmnyek hatkonysga biztonsggal
nem jsolhat meg, nem monitorozhat, egyes esetek-
ben thromboembolit okozhatnak.
Az inhibitoros haemophilisok kezelsnek a terpi-
s nehzsgek mellett nagy a kltsgvonzata, gy a
szakmai szempontok mellett az elltsnak gazdasgi
kvetkezmnyei is vannak. A problmk kikszbl-
sben jelenthet megoldst a PUPs haemophilisok j,
kis dzis profilaxisa, amelynek elzetes eredmnyei
remnykeltek.

IRODALOM
1. Oldenburg J, Pavlova A. Genetic risk factor for inhibitors VIII and
IX. Haemophilia 2006;6(Suppl.12):15-22.
2. Boda Z. Thrombosis s vrzkenysg. Budapest: Medicina Knyv- 9. Kardos M, Losonczy H, Kvesi T, Farkas A, Plskey P, Kajtr P, et
kiad Rt.; 2006.
3. Nilsson IM, Berntorp E, Lfqvist T, Pettersson H. Twenty-five years
experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and
B. J Intern Med 1992;232:25-32.
4. Berntorp E, Boulyjenkov V, Brettler D, Chandy M, Jones P, Lee C,
et al. Modern treatment of haemophilia. Bull World Health Organ
1995;73:691-701.
5. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Saphiro AD, Riske B, Hacker MR,
Kilcoyne R, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent
joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med
2007;357:535-44.
6. Collins P, Faradji A, Morfini M, Enriquez MM, Schwartz L. Efficacy
and safety of secondary prophylactic vs. on-demand sucrose-
formulated recombinant factor VIII treatmant in edults with severe
hemophilia A: results from a 13-month crossover study. J Thromb
Haemost 2009;8:83-9.
7. Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, Chehadeh H, Reipert B, Auers-
wald G. New early prophylaxis regiment hat avoids immuno-
logical danger signals can reduc a FVIII inhibitor development.
Haemophilia 2009; Oct 29. E-pub.
8. Valentino LA. Secondary prophylaxis therapy: what are benefits,
limitations and unknown? Haemophilia 2004;10:147-57.
al. Szvdmnymentes mtt aktivlt, rekombinns VII. faktor al-
kalmazsval slyos, IX. faktor inhibitoros B-haemophilis gyer-
mekben. Orv Hetil 2001;142(1):25-7.
10. Mancuso ME, Berardinelli L. Arteriovenous fistula as stable venous
access in children with severe haemophilia. Haemophilia 2010;
16(Suppl.1):25-8.
11. Gringeri A, Mantovani LG, Scalone L, Mannucci PM. Cost of care
and quality of life for patients with hemophilia complicated by
inhibitors: the COCIS Study Group. Blood 2003;102:2358-63.
12. Mannucci PM. Back to the future: a recent history of haemophilia
treatment. Haemophilia 2008;14(Suppl.3):10-8.
13. Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia
A: a systematic review. Haemophilia 2003;9:418-35.
14. Gouw SC, van der Born J, van der Berg HJ, for the CANAL Study
group. Treatment-related risk factors of inhibitor development in
previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL
cohort study. Blood 2007;109:4648-54.
15. Hay CRM, Brown S, Collins PW, Keeling DM, Liesner R. The
diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a
guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors
Organistaion. Br J Haematol 2006;133:591-605.

Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.