6 REFERATE GENERALE

BOALA CROHN LA COPIL

Crohns disease in children

Dr. Daniela Popeia

Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii Dr. Victor Gomoiu, Bucureti

REZUMAT
Boala Crohn este o boal inflamatorie cronic, cu etiologie nedeterminat, care afecteaz toate segmentele
tractului gastrointestinal, la care se asociaz multiple manifestri extraintestinale (observate n 25-35% dintre
cazuri).
Dei patogenia sa exact rmne necunoscut, date evidente sugereaz o anomalie n controlul fiziologic al
procesului inflamator determinat de bacterii i alte antigene. Diagnosticul debuteaz prin realizarea unei
anamneze detaliate, urmat de un examen fizic performant i de confirmare prin teste de laborator, evaluare
radiologic tranzit baritat, endoscopie (colonoscopie) i histologic.
Noile tratamente (corticoizii, 5-aminosalicilat (ASA), imunomodulatoare i antibiotice) asociate cu terapia
nutriional, chirurgical i psihosocial au schimbat radical evoluia acestei boli, n prezent, decesul fiind
extrem de rar la populaia pediatric.

Cuvinte cheie: boala Crohn; copil.

ABSTRACT
Crohns disease is a chronic inflammatory condition that may affect any part of the gastrointestinal system and
multiple extraintestinal organs. Although its exact pathogenesis remains unknown, increasing evidence suggest
an abnormality in the control of pathologic inflammation caused by bacterial and other antigens. Diagnosis
starts with a careful history and physical examination, and confirmation rests with radiologic and histologic
studies. Newer treatments are more specifically targeting the cascade of cytokine-mediated that perpetuate
inflammation. The indications for surgery in Crohns disease are: failure of medical therapy; obstruction
acute or chronic (gastroduodenal, small bowel, large bowel); hemorrhage; perforation; fistula; growth retardation;
carcinoma; obstructive uropathy. Within 10 to 15 years of diagnosis, approximately 50% to 70% of children
with Crohns disease require surgery.
With appropiate management, death from Crohns disease is extremely rare in the pediatric population.

Key words: Crohns disease; child.

Cu puin peste 70 de ani n urm, Crohn,
Ginsburg i Oppenheimer prezentau n JAMA
(1932, 99, 1323), sub denumirea de ileit regional,
o boal care a fost etichetat ca boala Crohn. Dup
25 de ani s-a recunoscut c boala Crohn afecteaz
fr echivoc colonul (Hyams JS, 1996). n cursul
ultimilor 20 de ani, clinicienii au evideniat mani-
festrile proteiforme ale acestei boli, cu un rs-
puns inconstant la terapia medical i cu tendina
puternic la recidive.
n prezent, noile tratamente (corticoizi, 5-amino-
salicilat ASA, imunomodulatoare i antibiotice)
asociate cu terapia nutriional, chirurgical i
psiho-social au schimbat radical evoluia acestei
boli, decesul fiind n prezent extrem de rar la
populaia pediatric.
Articolul prezint datele actuale privind boala
Crohn la copil. Se trec n revist: datele
epidemiologice, patogeneza, anatomopatologia,
fiziopatologia simptomelor gastrointestinale,
manifestrile clinice (simptomele gastrointestinale
i extraintestinale, anomaliile procesului de
cretere i deficienele nutriionale), diagnosticul
(examenul fizic, datele de laborator, evaluarea
radiografic, evaluarea endoscopic i histologic),
diagnosticul diferenial, tratamentul (farmaco-
logic, nutriional, chirurgical, psihologic), prog-
nosticul.

Adres de coresponden:
Dr. Daniela Popeia, Spitalul Clinic de Copii Dr. Victor Gomoiu, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucureti

150 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
EPIDEMIOLOGIE
Datele cu privire la frecvena cu care boala
Crohn afecteaz copiii n diferite regiuni geogra-
fice sunt limitate.
Vrful de frecven al bolii n populaia pe-
diatric pare s fie ntre 13 i 19 ani, cu o inciden
specific de vrst de aproximativ 16/100.000
(Haug C et al, 1989; Olafsdottir EJ et al, 1989).
Unii autori au sugerat c incidena bolii Crohn la
populaia adult n emisfera vestic a crescut din
1950 pn n 1980, scznd n urmtorii ani. O fie de origine microbian, fie de origine dietetic,
eviden anecdotic sugereaz un trend similar la
copii. La jumtatea anilor 80, prevalena bolii
Crohn la copiii scoieni i englezi era ntre 9,5 i
11/100.000 copii sub vrsta de 18 ani (Ferguson A
et al, 1993). Sexul masculin i feminin sunt egal
afectate, albii fiind mai frecvent afectai dect non-
albii. Boala Crohn pare s fie mai frecvent la evrei
n raport cu non-evreii, i n populaia evreiasc
boala era mai frecvent n familiile din Europa
(Polonia i Rusia). n SUA, boala Crohn este mai
frecvent n zona nordic n comparaie cu sudul i
mai frecvent n ariile urbane n comparaie cu cele
rurale (Sonnenberg A i colab., 1991).
PATOGENEZ
Etiologia bolii Crohn (BC), ca i a colitei ulce-
roase (CU), rmn necunoscute. Dac aceste dou
entiti sunt manifestri diferite ale unei singure
boli sau dac ele reprezint dpu entiti diferite
cu manifestri clinice similare este, de asemenea,
necunoscut (Hyams JS, 1996).
Deoarece boala Crohn pare s fie, de departe,
cea mai frecvent la rudele de gradul I ale indi-
vizilor afectai, dect la populaia general, unii
cerettori au sugerat c poate exista o predispoziie
genetic pentru aceast entitate. Riscul dezvoltrii
bolii Crohn se apropie de 50% la fratele geamn
al unui geamn monozigot, n comparaie cu 3%
la un geamn dizigot (Sofaer J, 1993). n momen-
tul diagnosticului, probabilitatea constatrii unei
boli intestinale inflamatorii la o rud de prim grad
a unui proband este ntre 5% i 25% (Bennet RA
et al, 1991); fraii indivizilor cu boal Crohn au
de 17-35 de ori probabilitate mai mare de a dez-
volta boala dect aceea din populaia general.
Boala Crohn apare cu o frecven crescut la
pacienii cu sindromul Turner, sindromul
Hermansky-Pudlak, tipul 1b de glicogenoz.
Studiile HLA au fost n general nerelevante; se
sugereaz o asociere cu HLA-DR4 (Sofaer J, 1993).
151
Etiologia infecioas a fost discutat, dar nici o
eviden nu a fost identificat privind rolul unui
agent patogen specific. Unii cercettori au sugerat
c poate fi n cauz o micobacterie atipic, datorit
faptului c expresia infeciei micobacteriene intes-
tinale poate fi similar cu cea observat la pacienii
cu boala Crohn.
Eforturi recente au fost focalizate pe anomaliile
sistemului imun al mucoasei intestinale i al tul-
burrii de reglare a inflamaiei intestinale (Sartor
RB, 1994). Schematic (fig. 1), un stimul antigenic,
stimuleaz sistemul imun al mucoasei intestinale.
Inflamaia mucoasei apare ntr-o modalitate
controlat i protejat (inflamaie fiziologic) i, la
o gazd normal, inflamaia este autolimitat. La
o gazd predispus genetic ori la o persoan cu o
injurie anterioar a mucoasei, cascada proce-
sului inflamator nu este autolimitat i producerea
continu de mediatori ai inflamaiei, prin activarea
celulelor imune, conduce la injuria tisular i fi-
broz.
Aceast cascad de evenimente sugereaz c
o celul int particular poate s nu fie implicat
n injuria tisular n boala Crohn. Mai degrab
distrucia tisular poate aprea dup modul
spectator inocent (innocent bystander)
(Shanahan F, 1989).
Produsele bacteriene cum ar fi endotoxina
(lipopolizaharid), peptidoglican polizaharid i N-
formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (FMLP)
sunt activatori poteni ai celulelor inflamatorii
(Doerfler ME et al, 1989). Date recente au
demonstrat c devierea materiilor fecale, odat cu
rezecia ileal, a sczut probabilitatea unei boli
recurente n ileonul neoterminal, fapt care
sugereaz c stimularea prin bolul fecal (fecal
stream) este crucial n patogeneza bolii recurente
la nivelul sitului anastomotic (ileonul neoter-
minal) (Rutgeerts P et al, 1991).
esutul intestinal inflamat conine o cretere
marcat de concentrate de citokine proinflama-
toare (interleukine IL-1, IL-6 i IL-8). Aceste
citokine au multiple efecte locale ce includ:
recrutarea celulelor inflamatorii datorit
creterii adeziunii moleculelor celulare la
nivelul vaselor;
creterea producerii de eicosanoide de ctre
neutrofile;
degranularea eozinofilelor i creterea pro-
duciei de colagen (Dinarello CA et al,
1993);
inducia de sintez a oxidului nitric n ma-
crofage i neutrofile;
152 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

Figura 1. Schem propus asupra patogenezei bolii Chrohn (dup Hymas JS, 1996)

creterea producerii de colagen (Dinarello producerea diareei (Musch MW et al, 1994).

CA et al, 1993): IL-1 i IL-6 sunt stimuli
poteni ai produciei hepatice de reactani
de faz acut. Metaboliii reactivi de oxigen
produi de neutrofilele participante la
rspunsul inflamator local sunt citotoxine
potente i cauz de injurie celular sau
de moarte (Yamada T et al, 1994).
Produsele celulelor inflamatorii ca histamina,
prostaglandinele i leucotrienele determin secreia
de clor de ctre celulele epiteliale, contribuind la
Celulele mononucleare stimulate care produc
citokine proinflamatorii potente IL-1 , produc,
de asemenea, antagonistul receptorului IL-1 (IL-
Ira) care blocheaz efectele IL-1 asupra celulelor
int (Dinarello CA, 1991). Nu este nc sigur dac
aceste date sunt de importan primar n patogenia
bolii Crohn. Citokinele imunoreglatoare adiionale,
cum ar fi IL-4 i IL-10 pot, de asemenea, controla
rspunsul inflamator.
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
ANATOMIE PATOLOGIC
Elementul anatomo-patologic iniial n boala
Crohn pare s fie ulceraia localizat deasupra unui
folicul limfoid (leziune aftoas). Pe msur ce
boala progreseaz, ulceraia se extinde, inflamaia
se extinde n straturile profunde, lund aspectul
unei infiltraii semnificative cu limfocite, histiocite
i plasmocite. Inflamaia marcat a submucoasei
se asociaz cu edem, dilataia vaselor limfatice i
depunere de colagen. Abcesele criptice i depleia
de celule n cup (goblet-cell) pot aprea, dar
mai puin proeminente dect n colita ulceroas.
Caracteristic, exist o implicare segmental intes-
tinal cu grade variate de afectare microscopic.
Nu este nevoie s fie constatate granuloamele
pentru stabilirea diagnosticului de boal Crohn,
dei ele pot fi prezente n aproximativ 50% dintre
cazuri pe specimene rezecate. n timp, peretele
intestinal se ngroa, secundar edemului, infla-
maiei cronice i fibrozei. Gradul de ngroare a
peretelui intestinal poate fi sever, astfel nct
diametrul lumenului intestinal este suficient de
redus pentru a determina obstrucie. Pot aprea
fistule cnd inflamaia intestinal transmural se
extinde prin seroas n structurile adiacente, cum
ar fi organele contigul cu intestinul vezica uri-
nar, vaginul sau perineul. Implicarea alturi de
intestin a mezenterului i ganglionilor limfatici
duce la posibila realizare a unei mase infla-
matorii. Trei tipuri de implicare a intestinului sunt
comune n boala Crohn la copil (Gryboski JD et
al, 1978). Aproximativ 50-60% dintre pacieni
prezint afectarea ileonului terminal i a variabile
segmente ale colonului, cel mai comun a colonului
ascendent. Aproximativ 30-35% prezint numai
afectarea intestinului subire, muli dintre ei avnd
afectat ileonul terminal. Aproximativ 10-15%
dintre copii prezint boala limitat numai la colon.
Boala gastroduodenal documentat prin biopsia
mucoasei reprezint mai mult dect 1/3 din toi
pacienii (Lenaerts C et al, 1989). Dei aceste
pattern-uri de implicare a colonului sunt utilizate
n clasificarea bolii, este important de apreciat c
boala Crohn poate afecta orice poriune a tractului
digestiv (alimentary system) i biopsia ariilor ma-
croscopice evideniaz frecvent procesul infla-
mator microscopic (Hyams JS, 1006).
FIZIOPATOLOGIA SIMPTOMELOR
GASTROINTESTINALE
Inflamaia activ a mucoasei intestinului subire
i a colonului iniiaz o serie de evenimente care
153
determin diaree, sngerare gastrointestinal i
dureri abdominale. Mucoasa inflamat secret
cantiti crescute de electrolii i ap i concomitent
este afectat n ceea ce privete abilitatea de a
absorbi aceste substane.
Mediatorii inflamaiei, cum ar fi prosta-
glandinele i leucotrienele, altereaz permeabi-
litatea intestinal i transportul electroliilor. Mal-
absorbia acizilor grai care ajung astfel n colon
afecteaz absorbia electroliilor i apei. Funcia
anormal a ileonului terminal poate determina
pierderea de acizi biliari cu o eventual scdere a
concentraiei acestora n lumen, conducnd la
steatoree. Srurile biliare pot, de asemenea, afecta
absorbia colonic a electroliilor. Creterea exce-
siv bacterian n intestinul subire n caz de
obstrucie sau de fistul entero-enteric poate
conduce la leziuni ale mucoasei, deconjugarea
srurilor biliare, i mai mult, o agravare a diareei.
Boala mucoasei intestinale afectate difuz con-
duce la exsudarea proteinelor serice ce determin
enteropatie prin pierdere de proteine. Mai mult,
boala extensiv a mucoasei intestinale conduce la
pierderi uoare-medii de snge, iar ulceraia pe-
netrant n straturile intestinale profunde poate
afecta vasele sanguine mari, determinnd potenial
hemoragii masive. Durerea abdominal este, de
obicei, rezultat fie al distensiei intestinale asociat
cu obstrucie, fie al inflamaiei seroasei i infla-
maiei transmurale.
MANIFESTRI CLINICE
n timp ce simptomele gastrointestinale sunt de
obicei prezente la stabilirea diagnosticului (tabelul
1), manifestrile extraintestinale pot fi observate
la 25-35% dintre pacieni i pot reprezenta mani-
festri iniale la unii pacieni (tabelul 1)(Hyams
JS, 1994). Un interval prelungit (peste 6 luni)
exist, n mod obinuit, ntre debutul simptomelor
i diagnosticul bolii Crohn la copil.
Tabelul 1. Prezentarea manifestrilor clinice la copiii
cu boal Crohn (dup Hyams JS, 1993)
154 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

Simptome gastrointestinale
Renal/Urologie
Durerea abdominal i diareea sunt prezente Nefrolitiaz
Hidronefroz obstructiv
la majoritatea copiilor afectai (Barton JR et al, Fistula enterovezical
1990; Burbige EJ et al, 1975; Gryboski JD et al, Infecia tractului urinar
1978; Posthuma R et al, 1985; Raine PAM, 1984). Glomerulonefrita cu complexe imune
Durerea este localizat obinuit n cadranul drept Abcese perinefretice
Hipertensiunea arterial
inferior i poate fi asociat cu sensibilitate la pal- Tegumente
pare mpreun cu o plenitudine sau cu o mas. Eritemul nodos
Poate fi observat, de asemenea, prezena unei Piodermita gangrenoas
dureri periombilicale sau situate n stnga. Pot fi Boala perianal
Eritemul multiform
notate, de asemenea, implicarea esofagian sau Vasculite cutanate
gastroduodenal, disconfortul epigastric, adesea Periarterita nodoas
de natur dispeptic (Griffiths AM et al, 1989). Manifestri cutanate metastatice n boala Crohn
Boala Crohn a vulvei
Frecvent, durerea abdominal asociat cu boala
Pelagra
Crohn este sever i poate trezi copilul din somn. Psoriazis
Diareea poate fi variabil ca severitate (de la Epidermoliza buloasa acquisuta
1-2 scaune semiconsistente pe zi la o diaree mar- Pioderma vegetans
Erupia veziculo-pustuloas
cat peste 6 scaune pe zi), cu sau fr semne de Sindromul Hermansky-Pudlak cu albinism
deshidratare. Scaunele sanguinolente sunt mai Alopecia
frecvente n afectarea colonic dect n afectarea Acrodermatitis enteropathica
intestinului subire, dei ulceraiile profunde ale Celulita scrotal
Acnee
mucoasei intestinului subire pot precipita he- Cavitatea bucal
moragii severe. Boala perirectal (ex.: fistule, Stomatita aftoas
fisuri) poate fi observat n aproximativ 15-30% Glosita
Cheilita
dintre pacieni (Markowitz J et al, 1984). Anorexia,
Pyostomatita vegetans
greaa i vrsturile sunt comune. Amigdalita granulomatoas
Ficat/Ci biliare
Simptome extraintestinale Infiltraie gras
Colangita sclerozant/pericolangita
Manifestrile sistemice ca febra, oboseala, Hepatita cronic
scderea n greutate sunt notate la majoritatea pa- Ciroza
cienilor. O prezentare a manifestrilor extraintes- Hepatita granulomatoas
Colelitiaza
tinale ale bolii inflamatorii intestinale este expus Abcesele hepatice
n tabelul 2. Sindromul Budd-Chiari
Colecistita necalculoas
Tabelul 2. Manifestri extraintestinale ale bolii Carcinom al tractului biliar
inflamatorii intestinale (dup Hyams JS, 1984) Amiloidoz
Tromboza venei porte
Sistemul osos
Neurologic
Osteopenia
Neuropatie periferic
Osteonecroza
Perineurit
Osteoporoza
Abcese epidurale spinale
Osteomalacia
Stroke
Articulaii
Procesul de cretere
Artralgii
ntrzierea creterii
Artrit
ntrzierea pubertii
Spondilita ankilozant
Hematologic
Sacroileita
Anemia prin deficien de fier
Sinovita granulomatoas
Deficiena de folat
Osteoartropatia hipertrofic
Deficiena de vitamina B12
Ochi
Anemia hemolitic autoimun
Uveita
Anemia n bolile cronice
Episclerita
Anemia cu corpi Heinz
Sclerita
Neutropenie
Ulcere corneene
Trombocitoz
Blefarita
Trombocitopenia continuare n p. 153
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009 155

Conjunctivita Osteoartropatia hipertrofic este observat la

Keratita aproximativ 30% dintre pacieni. Valori patologice
Decolarea de retin ale aminotransferazelor serice sunt prezente la
Infiltrate choroidale aproximativ 15% dintre copiii cu boal intestinal
Nevrita retrobulbar
Cataracta inflamatorie n cursul evoluiei (Hyams JS et al,
Miozita orbitar 1995). Creterile tranzitorii ale aminotransferazelor
Pseudotumor orbitar serice sunt frecvent asociate cu accesele de mnie,
Creterea presiunii intraoculare cu medicaii ca 6-mercaptopurina sau sulfasala-
Vasculare
Tromboflebita
zina, hiperalimentaia parenteral i steatoza he-
Vasculita patic dup corticoterapie, malnutriia sau masiva
Poliarterita nodoas cretere n greutate. Dou entiti cronice care pot,
Arterita Takayashu de asemenea, s se asocieze cu creteri ale transa-
Tromboza venei porte minazelor serice sunt hepatita cronic activ i
Sindromul Budd-Chiari
Vasculita pulmonar colangita sclerozant. Aceste complicaii se dez-
Arterita cu celule gigante volt la mai puin de 1% dintre toi copiii cu boal
Tromboembolismul SNC Crohn i pot evolua spre ciroz hepatic i insu-
Pancreas ficien hepatic.
Pancreatita acut/cronic
Insuficiena pancreatic Complicaiile oculare sunt observate frecvent
Pulmonar n cadrul altor manifestri extraintestinale (a se
Vasculita pulmonar vedea tabelul 2). Pacienii cu afectare colonic,
Alveolita fibrozant mai frecvent dect cei cu boal a intestinului sub-
Pneumonia eozinofilic
Pneumomediastin
ire, prezint uveit, sclerit sau episclerit. Ad-
Cord ministrarea cronic de doze zilnice mari de cor-
Miocardita ticoizi se poate complica cu creterea presiunii
Pericardita intraoculare i cataract.
Musculo-scheletal
Miozita granulomatoas
Diminuarea densitii osoase a fost raportat la
Dermatomiozita pacienii cu boal Crohn la stabilirea diagnosticului
Miozita vasculitic (Ghosh S et al, 1994) i n cursul evoluiei bolii
Miopatia steroid-indus (Clements D et al, 1992). Factorii care pot fi opera-
Cancer extraintestinal
tivi includ o diet srac, cu deprivare protein-
Leucemia acut mielocitar
Limfoame caloric, aport inadecvat de calciu sau mal-
Sindroame mielodisplastice absorbie, deficien de vitamina D, producerea
excesiv de citokine de intestinul inflamat care
interfereaz cu metabolismul osos i inhibiia
Cele mai comune organe int sunt tegumentele, corticosteroid a absorbiei calciului i inhibiia
articulaiile, ficatul, ochiul i oasele (Hyams JS, direct a formrii osoase. Pierderea mineral acce-
1994). lerat a oaselor poate aprea n condiiile unei
Eritemul nodos este mult mai frecvent n boala odihne prelungite la pat i hipercalciuriei induse
Crohn dect n colita ulceroas i, de obicei, de corticosteroizi.
reflect inflamaia intestinal activ. La aproxi- Complicaiile extraintestinale adiionale includ:
mativ 75% dintre pacienii la care este prezent
hidronefroz dreapt n cadrul inflamaiei ileo-
eritemul nodos, se dezvolt, de asemenea, artrit.
colice cnd o mas inflamatorie afecteaz ure-
Pioderma gangrenosum este rar la pacienii cu
terul drept, hipercoagulabilitatea cu tromboz
boal Crohn.
venoas, pancreatita, anemia autoimun i vasculita
Pot fi observate dou modele de implicare arti-
(Hyams JS, 1994).
cular, ce includ o form periferic sinovita
enteropatic i colita artritic i o form axial Anomalii ale creterii i deficienele nutriionale
ce include spondilita ankilozant sau sacroileita.
Articulaiile genunchilor i oldurile sunt cele mai La 20% dintre copiii cu boal Crohn, o scdere
comun afectate articulaii periferice. Deoarece la a vitezei creterii poate precede simptomele gastro-
50% dintre pacienii cu boal inflamatorie intes- intestinale, evidente cu luni sau ani (Kanof ME et
tinal la care artrita este prezent, de asemenea, o al, 1988).
inflamaie ocular, evaluarea oftalmologic de Deficitul nlimii absolute este observat la 40%
rutin este justificat. dintre copii (Grand J et al, 1986) i aproape 50%
156
dintre pacieni au greutate sub 90% din cea
ateptat (Motil KJ et al, 1991). Factorii care au
fost propui c ar contribui la o slab cretere la
aceti copii includ: malnutriia cronic, adminis-
trarea de corticosteroizi i o modalitate insuficient
definit a retardului creterii, ca efect al inflamaiei
cronice intestinale (tabelul 3).
Malnutriia apare din cauza aportului dietetic
suboptimal, creterii pierderilor gastrointestinale
i malabsorbiei. Dei cele mai multe studii nu au
demonstrat creterea necesitilor calorice bazale
la pacienii cu boal Crohn, factori ca febra pot
crete solicitrile calorice. Anorexia este foarte des
ntlnit i nu este totdeauna secundar riscului/
fricii de precipitare a simptomelor gastrointestinale.
Un apetit central ce reduce efectul citokinelor
circulante proinflamatorii a fost sugerat, dar nu
probat. ntrzierea golirii gastrice la copii poate
conduce la o saietate precoce (Grill BB et al,
1985). Nivelurile hormonului de cretere s-au
constatat a fi normale la copiii cu ntrzierea
creterii secundar bolii Crohn (Tenore A et al,
1977).
Nivelul seric al insulin-like growth-factor-1
(IGF-1) este sczut la cei mai muli pacieni cu
anomalii ale creterii i reflect probabil o stare
nutriional deficitar (Kirschner BS et al, 1986;
Thomas AG et al, 1993).
Nivelurile serice ale IGF-binding protein 1
(IGF-BP 1) sunt similare la copiii cu maladia
Crohn cu ntrziere sau cu cretere normal
(Thomas AG et al, 1993).
Terapia zilnic cu corticosteroizi poate inhiba
creterea la diverse niveluri (Hyams JS et al, 1988).
Corticosteroizii pot inhiba activitatea biologic a
IGF-1 la mai multe trepte ale sintezei de colagen
i promova o balan negativ a calciului prin
scderea absorbiei intestinale i creterea
pierderilor urinare. Terapia zilnic alternant cu
corticosteroizi nu pare s inhibe creterea (Hyams
JS et al, 1988). Nivelul seric al propeptidului C-
Tabelul 3. Factorii ce contribuie la creterea anomaliilor la copiii cu boala
Crohn
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
terminal al tipului de colagen I i N-terminal
propeptid al tipului III colagen sunt semnificativ
sczute la copiii cu vitez sczut de cretere i
care sunt la o terapie corticosteroid zilnic nedis-
criminativ privind activitatea bolii (Hyams JS et
al, 1991).
Cu toate acestea, este frecvent dificil de a separa
contribuiile relative ale activitii bolii de utilizarea
corticosteroizilor n patogenia unei creteri lineare
sczute (Griffiths AM et al, 1993; Hyams JS et al,
1991; Motil KJ et al, 1993). Trebuie insistat c era-
dicarea simptomelor gastrointestinale prin doze
mari zilnice de corticoizi n raport cu compromiterea
creterii concomitente nu este considerat ca un
succes al managementului medical.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul bolii Crohn este stabilit prin
obinerea unui istoric (anamneze detaliate) i
realizarea unui examen fizic contiincios (tabelul
4). Testele de laborator sunt apoi efectuate pentru
confirmarea diagnosticului i stabilirea severitii
complicaiilor (anemia i deficienele nutriionale).
Tabelul 4. Stabilirea diagnosticului n boala Crohn
(dup Hyams JS, 1996)
1. Istoric/anamnez
Durerea abdominal
Diaree
Febr
Sngerri rectale
Artrite
Flash
(+/- istoric familial de boal intestinal inflamatorie)
2. Examen fizic
Sensibilitate abdominal
Mas n cadranul drept inferior
Degete hipocratice
Boal perirectal
Stomatit
Eritem nodos
Scdere n greutate
continuare n p. 155
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
continuare din p. 154
3. Evaluare de laborator
Anemie
VSH accelerat
Hipoalbuminemie
Trombocitoz
Testul pozitiv stool guaiac
4. Radiografie (tranzit baritat gastrointestinal)
Skip areas
Semnul corzii ileale
Noduli
Ulceraii
5. Endoscopie
Arii/zone inflamatorii
Leziuni aftoase
Aspect de pietre de pavaj
Ulcere lineare
Rectal sparing
Examenul fizic
Sensibilitatea la palpare a abdomenului este
constatat la majoritatea copiilor cu boal Crohn.
Dac ileonul terminal i cecul sunt implicate, o
plenitudine sau mas n cadranul inferior drept entero-vezical.
pot fi prezente i de obicei reprezint un flegmon.
Semnele peritoneale sunt neobinuite. O inspecie
efectuat cu grij a ariei perirectale i o examinare
rectal digital urmat de o examinare cu guaiac
a fecalelor recoltate sunt obligatorii.
Prezena stomatitei, degetelor hipocratice, ar-
tritei sau eritemului nodos sprijin diagnosticul de
boal intestinal inflamatorie. Valorile greutii i
nlimii trebuie obinute cu grij i comparate cu
valorile anterioare, pentru a calcula viteza pro-
cesului de cretere.
Evaluarea testelor de laborator
Un screening complet cuprinznd numr-
toarea elementelor celulare sanguine (leucocite,
eritrocite, trombocite), viteza de sedimentare a
eritrocitelor asociate cu un profil biochimic sunt
frecvent performante n evaluarea copiilor cu
simptome gastrointestinale cronice pentru sta-
bilirea datelor care s susin diagnosticul de boal
intestinal inflamatorie.
Anemia (n 70% dintre cazuri), creterea vitezei
de sedimentare a eritrocitelor (n 80% dintre
cazuri), hipoalbuminemia (60%) i trombocitoza
(60%) sunt cele mai frecvente anomalii notate la
pacienii cu boal Crohn (Thomas DW, Sinatra FR,
1989). Rezultatele de laborator normale nu exclud
diagnosticul de boal Crohn.
Dei anemia este cel mai frecvent secundar
deficienei de fier, alte cauze poteniale includ de-
ficiena de acid folic, vitamina B12, malnutriia i
rar, hemoliza autoimun. Anemia secundar unei
157
boli cronice caracterizat prin scderea fierului
seric i a capacitii de legare a fierului seric, fe-
ritina seric normal sau crescut i creterea
stocrii de fier n mduva osoas pot, de asemenea,
s fie observate.
Citokinele proinflamatorii, ca IL-1, interferon-
gamma i factorul alfa de necroz tumoral (TNF-
), care sunt produse n mari cantiti de intestinul
inflamat pot circula i inhiba eritropoieza prin
celulele eritroide progenitoare, inhib producia
de eritropietin i scad metabolismul fierului
(Means RT jr et al, 1992).
La pacienii malnutrii, poate fi util deter-
minarea calciului seric, fosfatemiei, magneziemiei
i zincului seric. Aminotransferazele serice trebuie,
de asemenea, determinate. Testarea hidrogenului
respirator pentru malabsorbia carbohidrailor
poate fi util n ghidarea managementului dietetic.
Examenul de urin trebuie efectuat pentru
excluderea piuriei sau infeciei asociate cu fistul
Evaluarea radiografic
Studiile radiografice sunt utilizate pentru:
confirmarea diagnosticului de boal Crohn;
evaluare distribuiei afectrii intestinale;
diferenierea bolii Crohn de colita ulceroas.
Tranzitul baritat este utilizat mai puin frecvent
dect colonoscopia pentru evaluarea bolii colonice.
Deoarece afectarea intestinului subire este
observat n mai mult de 80% dintre cazuri, este
recomandat o evaluare radiologic n serie a
tractului gastrointestinal superior.
Fluoroscopia seriografic i palparea abdo-
minal sunt utilizate pentru evidenierea imaginilor
nodulare, n piatr de pavaj i ngroarea
anselor intestinale i ariilor stenozate (semnul
corzii), a ulceraiilor profunde i fistulelor.
Aspectul nodular al ileonului este comun n
boala Crohn i poate fi difereniat cu dificultate
de hiperplazia nodular limfoid (NLH nodular
lymphoid hyperplasia) dei n NLH nodulii sunt,
de obicei, cu diametrul de 3 mm sau mai puin.
Cnd o mas moale, dureroas la palpare este
prezent n cadranul inferior drept abdominal, este
important de a diferenia un flegmon intestinal
de un abces intestinal. Examenul ecografic ab-
dominal poate evidenia ngroarea peretelui intes-
tinal i fluidul extraluminal ce sugereaz un abces.
CT-scan poate fi mai util n evidenierea
relaiei ntre organele adiacente i ansele intestinale,
n particular privind fistulizarea n vezica urinar
i vagin. Studiile cu radioizotopi sunt limitate de
dozele mari de radiaii implicate.
158
Evaluarea endoscopic i histologic
Endoscopia i biopsia mucoasei au devenit
instrumente indispensabile n diagnosticul i moni-
torizarea bolii inflamatorii intestinale. n multe
cazuri, vizualizarea direct a colonului permite
frecvent diferenierea bolii Crohn de colita ulce-
roas la copiii care prezint diaree sanguinolent,
n prezena unor culturi negative pentru patogeni
enterici. Colonoscopia este mai sensibil dect stu-
diile radiologice pentru depistarea bolii uoare a
mucoasei intestinale i pentru c procur opor-
tunitatea obinerii de material pentru examinare
histologic.
Dei aspectul din colita ulceroas i din boala
Crohn este, ocazional, similar, unele modificri
sunt distinctive pentru boala Crohn. Afectarea
rectal este rar la pacienii cu colit ulceroas,
dar este comun n boala Crohn. Pot fi observate
leziunile aftoase (ulceraii mici pe un fond eri-
tematos) n mijlocul unei mucoase cu aparen
normal. Insule de inflamaie cu arii anormale
intricate cu arii aparent normale sunt caracteristice
bolii Crohn a colonului. Pot fi prezente ulcere fisu-
rate profunde i ngrmdite pe o mucoas ede- urinar. La copilul mic diareea sanguinolent i
matoas (pseudopolipi). Valva ileo-cecal poate
aprea granular, friabil i edematoas. Dac
intubaia valvei ileo-cecale poate fi realizat n
cursul colonoscopiei, se poate observa o inflamaie
marcat i prezena de numeroi noduli la nivelul
ileonului terminal.
n aproximativ 20% dintre cazuri de boal Crohn
la copil, se noteaz o simptomatologie de boal a
tractului gastrointestinal superior, tradus prin dureri
epigastrice, saietate precoce i pirozis (Griffiths AM
Tabelul 5. Diagnosticul diferenial al simptomelor prezente n boala Crohn (dup
Hyams, JS, 1993)
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
et al, 1989). Esofagogastroduodenoscopia i
biopsia sunt mult mai sensibile dect evaluarea
radiologic pentru detectarea bolii Crohn a
esofagului, stomacului i duodenului.
Examinarea histologic a esutului obinut prin
biopsia mucoasei, n cursul endoscopiei, este im-
portant. Frecvent, arii grosolane, nc de aparen
normal, pot releva un proces inflamator evident.
Granuloamele mucoasei colonice sunt prezente n
aproximativ 1/3 dintre cazurile de boal Crohn.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Manifestrile proteiforme ale bolii Crohn la debut
impun un lung diagnostic diferenial (tabelul 5).
Infeciile, apendicita, patologia ovarian, neo-
plasmele, adenita mezenteric i invaginaia intes-
tinal se pot prezenta cu dureri n cadranul inferior
drept, dei, cel mai frecvent, ntr-o modalitate
acut.
Mai multe cauze de dureri cronice abdominale
sunt frecvent considerate a fi sindrom de colon
iritabil, dureri abdominale funcionale, intoleran
la glucide, boal peptic sau patologie de tract
crampele abdomiale pun n discuie o purpur
Schonlein-Henoch i sindrom hemolitic-uremic.
Manifestrile extraintestinale pot, de asemenea,
constitui dileme de diagnostic.
MANAGEMENT
n mod curent, nu exist o terapie pentru boala
Crohn. Tratamentul este dirijat spre controlul
simptomelor, adresndu-se complicaiilor i
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
ncercndu-se prevenirea agravrii sau recurenei eficien crescut n comparaie cu terapia oral.
bolii. Tratamentul trebuie adresat simptomelor
pacienilor, mai degrab dect testelor de laborator
normale, biopsiilor sau investigaiilor radiologice.
Exist frecvent considerabile disocieri ntre ma-
nifestrile endoscopice i radiografice pe de o
parte, i simptomele clinice ale pacienilor, pe de
alt parte.
Tratamentul bolii Crohn este prezentat didactic,
n 4 compartimente: 1) farmacologic, 2) nutri-
ional, 3) chirurgical i 4) psihosocial.
Tratamentul farmacologic
O serie de clase de medicamente sunt n mod
curent folosite n tratamentul bolii Crohn. Acestea
includ: corticosteroizii, preparatele 5-aminosa-
licilat (ASA), imunomodulatoarele i antibioticele,
la care se adaug noi ageni (tabelul 6).
Corticosteroizii
Corticosteroizii au efecte profunde asupra
sistemului imun al copilului i rspunsului infla-
mator. Efectele importante propuse care pot fi utile
la pacienii cu boal Crohn includ: inhibiia pro-
liferrii celulelor T, scderea produciei de IL-1
de ctre macrofage, scderea produciei de IL-2
de ctre monocite i macrofage, scderea expresiei
moleculelor de adeziune a celulelor endoteliale i
scderea permeabilitii vasculare, ce conduce la
reducerea migraiei neutrofilelor din snge la locul
inflamaiei (Anders T et al, 1994). Corticosteroizii
sunt capabili s induc remisiunea la cei mai muli
pacieni cu boal inflamatorie intestinal mai puin
extins sau mai extins. Terapia este iniiat prin
administrarea de prednison sau metilprednisolon
(1-2 mg/kg/zi). La pacienii bolnavi, cortico-
steroizii pe cale intravenoas sunt adesea folosii
datorit unei experiene adecvate ce sugereaz o
159
Ca urmare a ameliorrii simptomelor, doza zilnic
este sczut progresiv n cteva sptmni, cu o
schem de tipul alternate-day/dose (0,2-0,5 mg/
Kg de prednison). Scopul final este de a opri total
folosirea corticosteroizilor.
Dozele mari de corticosteroizi pot masca
semnele de sepsis intraabdominal sau de per-
foraie. Efectele adverse semnificative asociate cu
utilizarea cronic au ca urmare suprimarea pro-
cesului de cretere, acneea, faciesul cu aspect de
lun plin, hirsutism, vergeturi, cataract sub-
capsular posterioar, necroz aseptic a capului
femural, colaps vertebral, hipertensiune arterial
i depresie. Cele mai multe complicaii ale terapiei
cu corticosteroizi adesea pot fi evitate prin: coad-
ministrarea altor medicamente antiinflamatorii sau
imunomodulatorii pentru a minimaliza doza de pre-
dnison i printr-o precoce luare n consideraie a
chirurgiei pentru simptomele refractare.
Deoarece efectele adverse ale corticosteroizilor
limiteaz frecvent utilizarea acestora, ateptrile au
fost orientate spre formularea unor medicaii
corticosteroide care s aib o nalt activitate topic
antiinflamatoare i o activitate sistemic redus
datorit unei inactivri hepatice rapide. Budesonidul,
un corticosteroid nrudit structural cu 16-alfa/
hidroxiprednisolon este eficace n boala Crohn
activ a ileonului i colonului la aduli (Greenberg
GR et al, 1989). Efectele sale adverse par s fie
mai mici dect ale prednisonului. Utilitatea sa la
copii nu a fost stabilit (Hyams JS, 1996).
Agenii amino-5-salicilat
Dei sulfasalazina este nc utilizat larg n
tratamentul bolii Crohn, noii ageni 5-ASA (ex:
mesalamina i mesalazina) care au o mai mare
eficacitate n inflamaia intestinului subire i un
mai bun profil de securitate au, n prezent, o
Tabelul 6. Tratamentul farmacologic al bolii Crohn
160
utilizare mai larg. Aceti compui au demonstrat
c au efecte anti-inflamatorii ce includ inhibarea
producerii de eicosanoizi de ctre celulele
inflamatorii, inhibarea producerii radicalilor de
oxigen prin activarea neutrofilelor, servind ca
radicali scavenger i inhib legarea FMLP la
neutrofilele umane (Peppercorn M, 1994).
Agenii 5-ASA sunt utilizai n mod curent pentru
a induce remisiunea bolii active i a preveni
recurena indus de tratamentul medical sau
chirurgical. Boala colonic uoar sau moderat
rspunde n mod obinuit bine la toi agenii 5-ASA.
Boala inflamatorie a intestinului subire, n special
cea a ileonului terminal este, n mod curent tratat
cu mesalamin i mesalazin, care sunt parial
eliberate n intestinul subire, n opoziie cu
sulfasalazina, care este eliberat primar n colon. O
serie de studii au demonstrat c mesalamina i
mesalazina pot diminua probabilitatea unei boli
recurente peste 2 ani de urmrire la aproximativ
50% dintre cazuri n comparaie cu placebo, ca
urmare a remisiunii medicale sau chirurgicale
(Gendre JP et al, 1993; Prantera C et al, 1992).
Doza de 5-ASA utilizat pare a fi decisiv. Dei
datele exacte privind copiii sunt absente, o doz
de 50 mg/kg/zi pare a fi adecvat (Hyams JS,
1996).
Agenii imunomodulatori
Agenii imunomodulatori, care n mod curent
sunt utilizai n tratamentul bolii Crohn includ 6-
mercaptopurina, azathioprina, methotrexatul i
cyclosporina. Exist o experien considerabil la
copii cu 6-mercaptopurin i azathioprin, dei nu
exist ncercri dublu-orb i placebo-controlate a
utilizrii lor la populaia cu BII (boal inflamatorie
intestinal) (Hyams JS, 1996). Se pare c utilizarea
agenilor imunomodulatori are o deosebit
eficacitate n reducerea corticosteroizilor la
pacienii dependeni de dozele mari de
corticosteroizi (Markowitz J et al, 1006, 1984;
Verhave M et al, 1990).
Dei mecanismul de aciune al agenilor
imunomodulatori n boala Crohn este neclar,
acetia afecteaz semnificativ metabolismul i
activarea limfocitelor. Dozele variaz de la 1-2 mg/
kg/zi. Supresia activitii mduvei osoase i
pancreatice sunt cele dou foarte importante efecte
adverse.
Nu exist date privind utilizarea metho-
trexatului sau cyclosporinei n boala Crohn la copii,
dei aceste medicamente imunomodulatoare au
fost i sunt utilizate la populaia pediatric (Treem
WR et al, 1994).
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
Ciclosporina s-a demonstrat a fi eficace n boala
Crohn sever la aduli, dei recurena este comun
la ntreruperea medicamentului (Brynskow J et al,
1991).
Hanauer SB et al (1993) sugereaz rolul
ciclosporinei n tratamentul bolii Crohn fistuloase.
Tratamentul de lung durat cu ageni imuno-
modulatori trebuie efectuat cu grij din cauza
toxicitii lor n utilizarea de lung durat (Hyams
JS, 1996 ).
Antibioticele
Terapia cu antibiotice este utilizat pe diverse
ci. Abcesele intra-abdominale ce se dezvolt ca
urmare a fistulizrii sunt tratate cu antibiotice cu
spectru larg, ce trebuie s acopere flora
abdominal i cuprinde, n mod obinuit, ampi-
cilina, gentamicina, clindamicina i, dintre chimio-
terapice, metronidazolul. O terapie similar este
utilizat n cele mai multe cazuri, chiar n absena
evidenei abceselor, la pacienii ce prezint sensi-
bilitate la nivelul cadranului inferior drept abdo-
minal, febr din cauza unei prezumii de micro-
fistulizare i infecie localizat.
Boala fistuloas perianal este tratat frecvent
cu metronidazol, care are o mare utilizare n boala
colonic sever. Acest chimioterapic anti-
anaerobic pare s afecteze capacitatea neutrofilelor
de a migra la zonele inflamatorii (Amdt H et al,
1994).
Antibioticele pot altera flora intestinal i scad
stimularea antigenic a sistemului imun al mu-
coasei intestinale.
Noi ageni
Noii ageni terapeutici utilizai sunt:
Inhibitori ai sintezei leucotrienelor
Modulatori ai moleculelor de adeziune
Receptori solubili pentru citokinele
proinflamatorii
Anticorpi fa de citokinele proinflamatorii
Antagoniti ai receptorilor citokinelor
Terapia nutriional
Intervenia nutriional poate fi utilizat ca o
terapie primar sau adjuvant. Date contradictorii
privind eficacitatea unei diete elementare par s
fie comparabile cu teoria corticosteroid n indu-
cerea remisiunii n boala Crohn cu evoluie uoar-
moderat (Gonzales-Huia F et al, 1994, Lachs H
et al, 1991, Ruuska T et al, 1994). Deoarece dieta
elementar nu este agreabil/gustoas, n special
la copil, este necesar s fie administrat prin
intermediul unui tub nazo-gastric.
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
Cea mai mare utilitate a tratamentului nutriional
la copilul cu maladia Crohn este indicaia sa n
caz de malnutriie, cauz a insuficienei procesului
de cretere.
Dieta elementar cronic intermitent amelio-
reaz insuficiena creterii, realiznd o revenire a
procesului de cretere la pacienii Tanner 3 i 4
tratai cu suplimente calorice intensive (Belli DC
et al, 1988; Polk DB et al, 1992).
Tratamentul chirurgical
n decurs de 10-15 ani de la stabilirea diag-
nosticului, aproximativ 50-70% dintre copiii cu
boal Crohn au necesitat intervenii chirurgicale
(Davies G et al, 1990). Indicaiile interveniei
chirurgicale sunt prezentate n tabelul 7.
Tabelul 7. Indicaiile chirurgicale n boala Crohn (dup
Hyams JS, 1993)
1. Insuficiena terapiei medicale
Simptome intractabile
Toxicitate cortiosteroid
Invalidare social
2. Obstrucia acut sau cronic
Gastroduodenal
Intestinul subire
Colonul
3. Hemoragii
Leziuni ale intestinului subire
Leziuni ale colonului
Colita fulminant, cu sau fr megacolon toxic
4. Perforaie
Liber
nchis cu abcese
5. Fistule
Boala perirectal intractabil
Entero-enteric
Entero-cutanat
Entero-vezical/urinar
Entero-vaginal
6. Retard al creterii
7. Carcinom
8. Uropatie obstructiv
Din nefericire, chirurgia de rezecie nu este
curativ, i probabilitatea unei recidive pare s
creasc cu durata evoluiei postoperatorii. Dup
rezecia ileonului terminal, evidenierea endosco-
pic a unei boli recurente este constatat n ileonul
neoterminal n peste 70% la aduli la 1 an, iar n
35% sunt simptomatici (Rutgeerts P et al, 1990).
Rata de recuren dup panproctocolectomie
i ileostomie depinde ntr-un anumit grad de
prezena sau absena bolii ileale n momentul
interveniei chirurgicale. Cei cu ileocolit prezint
70% rat de recidiv n decurs de 10 ani, n
comparaie cu 15% la cei care au numai colit
(Hyams JS et al, 1982).
161
Copilul care a suferit multiple operaii chirurgicale
prezint o problem de management semnificativ.
Pentru a preveni pierderea unei substaniale lungimi
a intestinului din cauza multiplelor rezecii, s-a
dezvoltat stricturoplastia. Prin aceast procedur, se
efectueaz o incizie longitudinal n intestinul
stenozat i deschiztura este apoi nchis
transversal. Obstrucia este alinat/uurat fr a
sacrifica intestinul. Prezena inflamaiei severe,
abcesului sau flegmonului la nivelul operaiei
reprezint o contraindicaie a acestei proceduri.
Terapia psihiatric
Ca n orice boal cronic, boala Crohn poate
avea un impact semnificativ social nu numai
asupra copilului afectat, ci i asupra familiei.
Pentru adolescenii ce ncearc s-i ctige
independena fa de prini, situaia poate fi, n
mod particular, dificil, din cauza conflictului po-
tenial cu prinii privind compliana cu regimul
de medicaie i cu alimentaia. Este imperativ de a
ncerca s permitem copiilor i adolescenilor cu
boal Crohn s participe la activitile adecvate
vrstei.
Sprijinul de grup poate fi foarte util.
PROGNOSTIC
Pentru cei mai muli copii cu boala Crohn,
evoluia este una de exacerbri i remisiuni. O
minoritate (5%) dintre pacieni au ceea ce pare s
fie o perioad de simptome (la stabilirea diag-
nosticului) urmat de o perioad de remisiune
prelungit.
O alt minoritate (sub 5%) are o boal re-
calcitrant, ce necesit o terapie medical agresiv
continu i multiple proceduri chirurgicale.
Dei cauzele celor mai multe exacerbri sunt
neclare, bolile virale intercurente par a fi cele mai
comune cauze precipitante.
Istoria natural a bolii Crohn se va schimba
cnd medicaia anti-inflamatorie va deveni dis-
ponibil.
Pentru pacienii cu boal Crohn cu evoluie de
lung durat a bolii colonului care nu au fost tratai
prin rezecie chirurgical, riscul de malignizare
poate fi similar cu cel constatat n colita ulceroas
cronic (Gillen CD et al, 1994). Supravegherea
colonoscopic poate fi adecvat n aceste cazuri.
Se poate considera n prezent, c n condiiile
unui management adecvat, decesul n boala Crohn
este extrem de rar la populaia pediatric (Hyams
JS et al, 1996).
162 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
BIBLIOGRAFIE
1. Andus T, Targan SR Glucocorticoids. In:Targan SR, Shanahan F
(eds) Inflammatory bowel disease. From bench to bedside, 457-502,
Williams and Wilkins, Baltimore, 1994.
2. Arndt H, Palitzsch KD, Grisham MR et al Metronidazole
inhibits leukocyte-endothelial cell adhesion in rat mesenteric venules.
Gastroenterology, 1994, 106, 1271.
3. Barton JR, Ferguson A Clinical features, morbidity and mortality
of Scottish children with inflammatory bowel disease. Q I Med,
1991, 75, 423.
4. Belli DC, Seidman E, Bouthillier L et al Chronic intermittent
elemental diet improves growth failure in children with Crohns
disease. Gastroenterology, 1988, 94, 603.
5. Bennett RA, Rubin PH, Present DH Frequency of inflammatory
bowel disease. Gastroenterology, 1991, 100, 1638.
6. Brynskov J, Freund L, Norby Rasmussen S et al Final report
on a placebo-controlled, double-blind randomized multicenter trial of
cyclosporine treatment in active Crohns disease. Scand J
Gastroenterol, 1991, 26, 689.
7. Burlige EJ, Huang SS, Bayless TM Clinical manifestaations in
Crohns disease in children and adolescents. Pediatrics, 1075, 55,
866.
8. Clements D, Motley RJ, Harries A et al Longitudinal study of
cortical bone loss in patients with inflammatory bowel disease.
Scand J Gastroenterol, 1992, 27, 1055.
9. Crohn B, Ginzburg L, Oppenheimer G Regional ileitis.
Pathologic and clinical entity. JAMA, 1932, 99, 1323.
10. Davies G, Evans CM, Whand WS et al Surgery for Crohns
disease in childhood. Influence of site of disease and operative
procedure on outcome. Br J Surg, 1991, 78, 891.
11. Dinarello CA Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism. Blood,
1001, 77, 1627-1652.
12. Dinarello CA, Wolff SM The role of interleukin-1 in disease. N
Engl J Med, 1003, 328, 100-113.
13. Doerfler ME, Danner RL, Shelhammer JH et al Bacterial
lipopolysaccharides prime neutrophils for enhanced production of
luekotriene B4. J Clin Invest, 1989, 83, 970.
14. Ferguson A, Rifkind EA, Doig CM Prevalence of chronic
inflammatory bowel disease in British children. In: McConnell RB,
Rosen P, Fiocchi C (eds) Cytokines and animal models: a combined
path to inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1993, 104,
1202.
15. Gendre JP, Mary JY, Florent C et al Oral mesalamine (Pentasa)
as maintenance treatment in Crohns disease. A multicentric
placebo-controlled study. Gastroenterology, 1993, 104, 435.
16. Ghosh S, Cowen S, Hannan WJ et al Low bone mineral density
in Crohns disease, but not in ulcerative colitis at diagnostic.
Gastroenterology, 1994, 107, 1031.
17. Gillen CD, Walmsley RS, Prior P et al Ulcerative colitis and
Crohns disease. A comparison of the colorectal cancer risk in
extensive colitis. Gut, 1994, 35, 1590.
18. Gonzalez-Huix F, de Leon R, Fernandez-Banares F et al
Polymeric enteral diets as primary treatment of active Crohns
disease. A prospective steroid-controlled trial. Gut, 1993, 34, 778.
19. Grand RJ, Motil KJ Growth failure in inflammatory bowel
disease. In: Bayless TM (ed) Current therapy in gastroenterology
and liver disease, 2nd ed, 223-229, BC Dekker, Toronto, 1986.
20. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F et al Oral budesonide for
active Crohns disease. N Engl J Med, 1994, 331, 836.
21. Griffith AM, Alemayehu E, Sherman P Clinical features of
gastroduodenal disease in adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr,
1989, 8, 166.
22. Griffith AM, Nguyen P, Smith C et al Growth and clinical course
of children with Crohns disease. Gut, 1993, 34, 939.
23. Grill BB, Lange R, Markowitz R et al Delayed gastric emptying
in children with Crohns disease. J Clin Gastroenterol, 1989, 7, 216.
24. Gryboski JD, Spito AM Prognosis in children with Crohns
disease. Gastroenterology, 1978, 74, 807.
25. Hanauer SB, Smith MB Rapid closure of Crohns disease fistulas
with continuous intravenous cyclosporine A. Am J Gastroenterol,
1993, 88, 646.
26. Haug K, Schrumpf EH, Halvorsen JE et al The study group fo
inflammatory bowel disease in Western Norway: Epidemiology of
Crohns disease in Western Norway. J Gastroenterol, 1989, 24,
1271.
27. Hyams JS Crohns disease in children. Pediatric gastroenterology
I. Ped Clin N Am, 1996, 43, 1, 255-277.
28. Hyams JS Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel
disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994, 19, 7.
29. Hyams JS, Carey DE Corticosteroids and growth. J Pediatr,
1988, 113, 249.
30. Hyams JS, Fitzgerald J, Wyzga N et al Relationship of
interleukin-1 receptor antagonist to mucosal inflammation in
inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995, 21,
419.
31. Hyams JS, Grand RJ, Colodny AH et al Course and prognosis
after colectomy and ileostomy for inflammatory bowel disease in
childhood and adolescence. J Pediatr Surg, 1982, 17, 400.
32. Hyams JS, Markowitz J, Treem WR et al Characterization of
hepatic abnormalities in children with inflammatory bowel disease.
Inflammatory bowel disease, 1995, 1, 27.
33. Hyams JS, Moore RE, Leichtner AM et al Relationship of type
1 procollagen to corticosteroid therapy in children with inflammatory
bowel disease. J Pediatr, 1988, 112, 893.
34. Hyams JS, Treem WR, Carey DE et al Comparison of collagen
propeptides as growth markers in children with inflammatory bowel
disease. Gastroenterology, 1991, 100, 971.
35. Kanof ME, Lake AM, Bayless TM Decreased height velocity in
children and adolescents before the diagnosis of Crohns disease.
Gastroenterology, 1988, 55, 1523.
36. Kirschner BS, Sutton MM Somatomedin-C levels in growth
impaired children and adolescents with chronic inflammatory bowel
disease. Gastroenterology, 1986, 91, 830.
37. Lanaerts C, Roy CC, Vaillancourt M et al High incidence of
upper gastrointestinal tract involvement in children with Crohns
disease. Pediatrics, 1989, 83, 777.
38. Lochs H, Steinhardt HJ, Klaus-Wenz B et al Comparison of
enteral nutrition and drug treatment in active Crohns disease.
Results or the European Cooperative Crohns disease study IV.
Gastroenterology, 1991, 101, 881.
39. Markowitz J, Daum F, Aiges H et al Perianal disease in children
and adolescents with Crohns disease. Gastroenterology, 1984, 86,
829.
40. Markowitz J, Rosa J, Grancher K et al Long-term 6-
mercaptopurine treatment in adolescents with Crohns disease.
Gastroenterology, 1990, 99, 1347.
41. Means RT jr, Krantz SB Progress in understanding the
pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood, 1992, 80,
1639.
42. Motil KJ, Grand RJ, Davis-Kraft L et al Growth failure in
children with inflammatory bowel disease. A prospective study.
Gastroenterology, 1993, 105, , 681.
43. Musch MW, Chang EB Diarrhea in inflammatory bowel disease.
In: Targan SR, Shanahan F (eds) Inflammatory bowel disease: from
bench to bedside, 239-254, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994.
44. Olafsdottir EJ, Gjermund F, Haug K Chronic inflammatory
bowel disease in children in western Norway. J Pediatr Gastroenterol
Nutr, 1989, 8, 454.
45. Peppercorn M Antiinflammatory agents. In: Targan SR,
Shanahan F (eds) Inflammatory bowel disease: from bench to
bedside, 478-486, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994.
46. Polk DB, Hattner JT, Kerner JA jr Improved growth and
disease activity after intermittent administration of a defined formula
diet in children with Crohns disease. J Parenter Enter Nutr, 1992,
16, 449.
47. Posthuma R, Moroz SP Pediatric Crohns disease. J Pediatr
Surg, 1985, 20, 478.
48. Prantera C, Pallone F, Brunetti G et al Oral 5-aminosalicylic
acid (Asacol) in the maintenance treatment of Crohns disease.
Gastroenterology, 1992, 103, 363.
49. Raine PAM BAPS collective reviews chronic inflammatory bowel
disease. J Pediatr Surg, 1984, 19, 18.
50. Rutgeerts P, Gebhoes K, Peeters M et al Effect of faecal
stream diversions in the neoterminal ileum. Lancet, 1991, 334, 771.
51. Rutgeerts P, Gebhoes K, Vantrappen G et al Predictability of
the postoperative cours of Crohns disease. Gastroenterology, 2992,
99, 356.
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
52. Ruuska T, Savilathi E, Maki M et al Exclusive whole protein
enteral diet versus prednisolone in the treatment of acute Crohns
disease in children. J Pediatr Gastroenterol, 1994, 19, 175.
53. Sartor RB Cytokines in intestinal inflammation. Pathophysiology
and clinical considerations. Gastroenterology, 1994, 106, 533.
54. Shanahan F Pathogenesis of inflammatory bowel disease. A
perspective. Autoimmunity Forum. Gastroenterology, 1989, 1, 3.
55. Sofaer J Crohns disease. The genetic contribution. Gut, 1003,
34, 869.
56. Sonnenberg A, Mc Carty DJ, Jacobsen SJ Geographic
variations of inflammatory bowel disease within the United States.
Gastroenterolgy, 1991, 100, 143.
57. Tenore A, Berman WF, Parks JS et al Basal and stimulated
serum growth hormone concentrations in inflammatory bowel
disease. J Clin Endocrinol Metab, 1977, 44, 632.
163
58. Thomas AG, Holly JMP, Taylor F et al Insulin-like growth
factor-1, insulin like growth factor binding protein-1 and insulin in
children with Crohns disease. Gut, 1993, 34, 994.
59. Thomas DW, Sinatra FR Screening laboratory tests for Crohn s
disease. West J Med, 1989, 150, 163.
60. Treem WR, Hyams JS Cyclosporine therapy for gastrointestinal
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994, 18, 270.
61. Verhave M, Winter HS, Grand RJ Azathioprine in the treatment
of children with inflammatory bowel disease. J Pediatr, 1990, 117,
809.
62. Yamada T, Grisham MB Pathogenesis of tissue injury: role of
reactive metabolites of oxygen and nitrogen. In: Targan SR,
Shanahan F (eds) Inflammatory bowel disease: from bench to
bedside, 133-150, Willimas and Wilkins, Baltimore, 1994.