2013; 8(1): 71–78
03
ISSN-1452-662X
KALIJUMOVI KANALI KAO CILJNO MESTO ZA DELOVANJE
LEKOVA U TERAPIJI KARDIOVASKULARNIH OBOLJENJA:
25 GODINA KASNIJE
Proti} Dragana, Todorovi} Zoran, Gojkovi} Bukarica Ljiljana
Institut za farmakologiju, klini~ku farmakologiju i toksikologiju, Medicinski fakultet,
Univerzitet u Beogradu, Beograd, Srbija
Primljen/Received 31. 12. 2012. god.
Sa`etak: Kalijumovi kanali su najraznovrsnija
grupa jonskih kanala. Oni u~estvuju u brojnim kardio-
vaskularnim funkcijama, na primer reguli{u tonus va-
skularnih glatkih mi{i}a i odgovorni su za odr`avanje
stabilnog potencijala mirovanja membrane miocita,
kao i za razdra`ljivost sprovodnog aparata srca.
Modulaciju funkcije kalijumovih kanala mogu
izazvati endogeni ligandi ili lekovi koji mogu biti: blo-
katori ili aktivatori, odnosno otvara~i kalijumovih ka-
nala. Modulacija kalijumovih kanala mo`e biti terapij-
sko ili ne`eljeno dejstvo lekova.
Antiaritmici III klase blokiraju kalijumove kanale
i na taj na~in produ`avaju fazu repolarizacije akcionog
potencijala, {to rezultira produ`avanjem refraktarnog
perioda. Njihovu efikasnost u terapiji supraventriku-
larnih i ventrikularnih aritmija treba odmeriti u odnosu
na njihov proaritmogeni potencijal. Pored antiaritmika
III klase, mnogi drugi antiaritmici mogu da moduli{u
funkciju kalijumovih kanala.
Diazoksid, minoksidil i nikorandil (poznati arterij-
ski vazodilatatori), kao i brojne novosintetisane sup-
stance ~ije terapijsko dejstvo jo{ uvek nije poznato spa-
daju u aktivatore, tj. otvara~e kalijumovih kanala. Ovi
vazodilatatori na{li su primenu u terapiji hipertenzije
(diazoksid i minoksidil) i stabilne angine pektoris (niko-
randil). Tokom njihove primene mogu}a je pojava ne`e-
ljenih efekata kao {to su vazodilatacija, edemi, hipoten-
zija i refleksna tahikardija. Pokazano je da otvara~i kali-
jumovih kanala imaju zna~ajnu ulogu u terapiji perifer-
nih vaskularnih oboljenja i plu}ne hipertenzije.
U budu}nosti, lekovi sa selektivnim delovanjem
na kalijumove kanale vaskularnih mi{i}nih }elija ili
miocita mogli bi da budu korisni terapijski agensi.
Klju~ne re~i: kalijumovi kanali, blokatori kaliju-
movih kanala, antiaritmici, otvara~i kalijumovih kana-
la, kardiovaskularni sistem.
UDK: 612.173 ; 615.222.
Pregledni rad
Prihva}en/Accepted 15. 02. 2013. god.
UVOD
Jonski kanali se sastoje iz proteinskih kompleksa
koji formiraju poru, prostiru se kroz membranu i mogu
se naizmeni~no zatvarati i otvarati. Brzina i pravac kre-
tanja jona zavise od elektrohemijskog gradijenta koji
se odre|uje na osnovu koncentracije jona sa obe strane
membrane i od membranskog potencijala. Jonski ka-
nali su selektivni za odre|enu vrstu jona. Ova selektiv-
nost nije potpuna, me|utim postoji velika razlika izme-
|u pojedinih kanala u sprovo|enju jona. Veli~ina jona
nije presudna za selektivnost, jer u tom slu~aju svi ka-
nali bi mogli da sprovode najmanje jone. Selektivnost
kanala odre|ena je, prvenstveno, strukturom mesta za
koje se vezuju joni unutar kanala (1).
Kalijumovi kanali (K-kanali) su najbrojnija i naj-
raznovrsnija grupa jonskih kanala koju kodira oko 70
razli~itih lokusa humanog genoma (2). Razli~iti K-ka-
nali nalaze se u membranama razli~itih }elija, kao {to
su: sr~ane, mi{i}ne, nervne, }elije endokrinog pankrea-
sa, pljuva~nih `lezda, hipofize, bubrega, jetre... (1).
K-kanali su proteini koji igraju zna~ajnu ulogu u regu-
+
laciji pasivnog toka jona K kroz }elijsku membranu.
Regulacija protoka vr{i se zahvaljuju}i konformacij-
skoj promeni proteina koja omogu}ava dva razli~ita
stanja ovog proteina: otvoreno i zatvoreno. To je dina-
mi~an proces koji ne mo`e u potpunosti da se objasni
strukturom kanala (3). Njihova uloga u }elijama je da:
u~estvuju u fazi repolarizacije }elijske membrane eks-
citabilnih }elija, kao {to su nervne i mi{i}ne }elije,
uklju~uju}i i sr~ane }elije; moduli{u sinapti~ku tran-
smisiju; uti~u na sekreciju hormona iz endokrinih }eli-
ja (na primer iz beta }elija pankreasnih ostrvaca) i re-
guli{u tonus glatkih mi{i}a vaskularnog sistema (Ca-
-zavisni K-kanali, volta`no-zavisni K- kanali) (1).
72 Dragana Proti}, Zoran Todorovi}, Ljiljana Gojkovi} Bukarica
STRUKTURA I KLASIFIKACIJA
K-KANALA
K-kanali klasifikovani su u tri grupe, na osnovu
broja transmembranskih domena koji ulaze u sastav !
subjedinice: K-kanali sa dva, ~etiri i {est transmem-
branskih domena (1). Podela K-kanala prikazana je u
Tabeli 1. ! subjedinica sadr`i poru, koja se nalazi u dva
razli~ita stanja (otvoreno ili zatvoreno) i selektivni fil-
ter koji je najodgovorniji za selektivno propu{tanje K
jona. Selektivni filter sadr`i glicin — tirozin — glicin
sekvencu, a mutacija bilo koje aminokiseline u ovoj se-
kvenci dovodi do pada selektivnosti kanala (4).
Kanali sa dva transmembranska domena — ulazno
ispravlja~ki K-kanali (Kir) su velika grupa kanala, koja
je volta`no-nezavisna.Na|eni su u neuronima, sr~anim i
skeletnim mi{i}nim }elijama i }elijama epitela (5). ATP
senzitivni K-kanali (KATP kanali) pripadaju ovoj grupi
K-kanala, a prvo su otkriveni na membrani miocita (gde
im je gustina velika), a zatim u pankreasnim ß-}elijama,
}elijama glatkih i skeletnih mi{i}a, mo`danim }elijama i
nervnim zavr{ecima. Ovi kanali su oktameri sastavljeni
od ~etiri Kir6x proteina, a svaki od njih vezuje po jednu
sulfonil-urea receptorsku subjedinicu (SUR1, SUR2A,
SUR2B) (6, 7). Imaju zna~ajnu ulogu u povezivanju }e-
lijskog metabolizma sa ekscitabilno{}u i mo`emo re}i
da predstavljaju metaboli~ke senzore }elije. Kada je in-
tacelularna koncentracija ATP u fiziolo{kim granicama,
KATP kanali su zatvoreni (8). Molekuli koji otvaraju ove
kanale stvaraju se za vreme ishemije, pa samim tim
+ +
omogu}avaju izlazak jona K iz }elije. Otvaranje KATP
kanala u ishemi~nom miokardu smanjuje potro{nju
2+
energije i spre~ava nagomilavanje jona Ca . Upravo na
ovim doga|ajima se zasniva kardioprotektivna uloga
KATP kanala za vreme ishemije (1).
Pored zna~ajne uloge u kardioprotekciji, KATP ka-
nali imaju va`nu ulogu u procesu vazodilatacije. Otva-
ranjem KATP kanala u vaskularnim, glatkim mi{i}nim
}elijama nastaje hiperpolarizacija }elijske membrane i
Tabela 1. Klasifikacija kalijumovih kanala
K-kanali sa dva TM domena K-kanali sa ~etiri TM domena
Kir1.x
Kir2.x
Kir3.x
Kir4.x
Kir5.x
Kir6.x
Kir7.x
K-kanali = kalijumovi kanali; TM = transmembranski
2+
na indirektan na~in smanjuje se raspolo`ivost jona Ca
intracelularno. Kao krajnji efekt nastaje vazodilatacija
(9). Smanjenje broja KATP-kanala u glatkim mi{i}nim
}elijama krvnog suda dovodi do lak{eg nastanka vazo-
konstrikcije i hipertenzije (10).
Krajem XX veka, intenzivno je ispitivan protok
+
jona K kroz membranu mitohondrija. KATP kanali u
unutra{njoj membrani mitohondrija (mitoKATP kanali)
+ identifikovani su 1991. godine. Upravo ovi kanali igra-
ju zna~ajnu ulogu u moduliranju funkcija mitohondri-
ja, pre`ivljavanju }elija i procesima ishemijskog pre-
kondicioniranja. Njihova uloga u mitohondrijama po-
vezana je sa oksidativnom fosforilacijom, produkci-
2+
jom ATP i prometom jona Ca (11).
Pored nabrojanog, poznata je uloga KATP-kanala
sekreciji insulina iz ß-}elija pankreasa (9).
Kanali sa ~etiri transmembranska domena se ~e-
sto nazivaju K-kanali sa dve pore (K2p kanali). ^ine ih
~etiri transmembranska domena (TM1 do TM4) i dve
pore (P1 i P2). Terminalni N- i C-regioni postavljeni su
intracelularno, a petlja izme|u TM4 i P1 postavljena je
ekstracelularno. To su volta`no-nezavisni kanali koji u
+
fiziolo{kim uslovima (visoka koncentracija jona K u
+
citoplazmi, a niska ekstracelularno) sprovode jone K
iz }elije u ekstracelularni prostor. Ovi kanali su pod ja-
kom kontrolom niza hemijskih i fizi~kih faktora kao
{to su: pO2 u tkivima, pH ravnote`a, lipidni status, iste-
zanja }elijske membrane, neurotransmiteri i G-protein.
Oni su odgovorni za odr`avanje membranskog poten-
cijala u miru, odnosno pasivnog provo|enja jona K u
miru (12). Eksperimentalnim radovima pokazano je da
ovi kanali imaju va`nu funkciju u neuronima. Za ve}i-
nu pripadnika ove grupe odre|ena je ta~na lokacija u
centralnom nervnom sistemu. Oni predstavljaju ciljno
mesto za mnoge endogene molekule (13). Pojedini
predstavnici ove grupe eksprimiraju se u okviru speci-
jalizovanih receptora za toplo i hladno koji se nalaze u
ganglijama du` dorzalnih rogova ki~mene mo`dine,
K-kanali sa {est TM domena
KV KCa
TWIK KV1.x KCa1.x (BK)
TREK KV2.x KCa4.x (BK)
TASK KV3.x KCa5.x (BK)
TALK KV4.x KCa2.x (SK)
THIK KV7.x KCa3.x (IK)
TRESK KV10.x
KV11.x
KV12.x
 KALIJUMOVI KANALI KAO CILJNO MESTO ZA DELOVANJE LEKOVA U TERAPIJI KARDIOVASKULARNIH...
kao i u hipotalamusu i u~estvuju u procesima termore-
gulacije, odnosno aktiviraju se kao odgovor na toplotu.
Tako|e, eksperimentalno je pokazano da jonska struja
koja nastaje u TREK-2 i TRAAK kanalima raste 20 pu-
ta kada se temperatura u vodenom kupatilu podigne sa
24!C na 42!C (14).
Kanali sa {est transmembranskih domena su gru-
pa K-kanala u koju ubrajamo dve velike podgrupe:
volta`no-zavisne (KV) i kalcijum-zavisne (KCa) kanale
(1). U njihovu strukturu ulazi ! subjedinica koja sadr`i
6 ili 7 transmembranskih segmenata (S1-S6, S7),
uklju~uju}i i pozitivno naelektrisan segment S4, koji
predstavlja volta`ni senzor.
KV kanali su najve}a grupa K-kanala, za koju je
odgovorno oko 40 razli~itih gena, a mogu biti homote-
trameri ili heterotetrameri sastavljeni iz razli~itih su-
bjedinica koje pripadaju istoj familiji. Povezivanje !
subjedinice sa pomo}nim subjedinicama modifikuje
funkciju kanala. U pomo}ne subjedinice ubrajamo: ß
subjedinicu, koja je prisutna u KV1 i KV2 kanalu,
KCHIP1- nalazi se u KV4 kanalu, kalmodulin u KV10
kanalu i minK u KV1.1 kanalu (2).
KV kanali su otvoreni za vreme depolarizacije }e-
lijske membrane i omogu}avaju kretanje jona K u
+
pravcu koncentracijskog gradijenta. Ve}ina vaskular-
nih mi{i}a razli~itih `ivotinjskih vrsta poseduje ove
kanale. Za vreme plato faze akcionog potencijala (AP)
+ osnovu podele K-kanala na osnovu strukture, jasno je
u srcu izlazna struja jona K u ravnote`i je sa ulaznom
2+
strujom jona Ca , a za vreme repolarizacije, ova struja
postaje sve ja~a i odre|uje trajanje repolarizacije (15).
Poseban zna~aj ima (pod)familija Kv11 koja ima
tri ~lana: Kv11.1, Kv11.2 i Kv11.3 kanale. Pokazano je
da Kv 11.1 kanali imaju bitnu ulogu u nastajanju nekih
oblika sr~anih aritmija koje su povezane sa naprasnom
sr~anom smr}u, a da se ova (pod)familija razlikuje u
strukturi od ostalih Kv kanala u nekoliko karakteristika.
Prvo, sadr`e tzv. CNBD domen, odnosno domen za ve-
zivanje cikli~nih nukleotida. Nekoliko studija je poka-
zalo da ovaj domen uti~e direktno ili indirektno na akti-
vaciju Kv 11.1 kanala. Druga bitna karakteristika ove
(pod)familije jeste da N-terminalni kraj svih Kv11 kana-
la sadr`i PAS domen koji je uklju~en u nekoliko tran-
sdukcionih mehanizama, a mutacija PAS domena pove-
zana je sa poreme}enom deaktivacijom kanala (16).
Druga velika grupa kanala sa 6/7 transmembran-
skih domena su KCa kanali. Delimo ih na kanale koji:
brzo sprovode jone (BKCa), srednjom brzinom sprovo-
de jone (IKCa) i sporo sprovode jone (SKCa) (17). BKCa
kanali se nalaze u skoro svim }elijskim tipovima (5).
BK kanali igraju glavnu ulogu u regulaciji kontraktil-
nosti glatkih mi{i}a vaskularnog sistema (18). Pored
toga imaju va`nu ulogu u ekcitabilnosti nervnih }elija i
osloba|anju neurotransmitera (5). Postavlja se pitanje
da li je za aktivaciju BKCa kanala potrebna promena po-
73
tencijala }elijske membrane i pove}avanje koncentraci-
2+
je intracelularnog jona Ca ili je dovoljno da se ostvari
jedan od ova dva faktora? Jaka depolarizacija mo`e da
2+
otvori kanal, ~ak i kada je niska ŠCa ¹i. Ukoliko je
2+
ŠCa ¹i visoka, dovoljna je mala promena volta`e koja }e
dovesti do otvaranja BKCa kanala. BKCa kanal je zatvo-
ren na potencijalu mirovanja }elije, me|utim, mo`e se
2+
aktivirati nakon pove}anja ŠCa ¹i. Isto tako zna~ajnu
ulogu u aktivaciji kanala imaju neurotransmiteri i hor-
moni (17). SKCa kanali imaju strukturu sli~nu Kv kanali-
ma. Me|utim, SKCa kanali su volta`no-nezavisni (5).
2+
Ovi kanali ne vezuju jone Ca direktno, ali detektuju
2+
promenu u koncentraciji jona Ca preko kalmodulina
koji interreaguje sa COOH- terminalnim regionom poli-
peptidnog lanca SKCa kanala. Konformacijska promena
2+
koja nastaje pri vezivanju jona Ca za kalmodulin do-
voljan je signal za otvaranje ovih kanala (17). Struktura
IKCa kanala je sli~na strukturi SKCa kanala, osim {to po-
seduju kra}i N-kraj. Nalaze se u }elijama glatkih mi{i}a.
IKCa kanali mogu biti otvoreni i kada je fiziolo{ka
2+
ŠCa ¹i, tj. potrebno je da se ve`e samo nekoliko jona
2+
Ca za kanal da bi do{lo do njegove aktivacije (5).
JONSKE STRUJE K-KANALA
Protok jona kroz K-kanale dovodi do nastanka
jonskih, tj. K-struja koje se me|usobno razlikuju. Na
da razli~iti podtipovi K-kanala proizvode razli~ite
K-struje. Svaka nastala struja ima ulogu u razvoju AP
ekcitabilnih }elija.
Poznato je da se AP mi{i}ne }elije srca sastoji iz 5
faze: faza brze depolarizacije (faza 0), {iljak (faza 1-par-
cijalna repolarizacija), plato (faza 2-apsolutni refraktarni
period), kompletna repolarizacija (faza 3) iz koje }elija
ulazi u potencijal mirovanja (faza 4). Razli~iti KV kanali
mi{i}ne }elije srca proizvode nekoliko razli~itih jonskih
struja: spora komponenta kasno-ispravlja~ke K-struje
(IKs), brza komponenta kasno-ispravlja~ke K-struje (IKr),
prolazna izlazna K-struja (Ito), ultra-brza struja (I Kur). Po-
red toga, za nastanak AP srca odgovorna je i struja koja
nastaje u Kir kanalima (IKir), kao i u KATP kanalima (IKATP).
Poznato je da Ito ima zna~aj u fazi 0 i 1, IKs u drugom delu
faze 2 i tokom faze 3 (tokom prve polovine faze 2 zna~aj
imaju volta`no-zavisni Ca- kanali i jonska struja koja na-
staje u njima), IKr u fazi 3, IKir u fazi 4, tj. u potencijalu mi-
rovanja }elije. Tokom ~itavog AP razvija se IKATP. Na slici
1 nalazi se {ematski prikaz AP mi{i}ne }elije srca i razvoj
pojedinih K-struja tokom AP (19).
ZNA^AJ KANALOPATIJA
U RAZVOJU OBOLJENJA
Fridrih Majsner je 1856. godine opisao slu~aj de-
voj~ice koja je umrla nakon akutnog emotivnog stresa.
74 Dragana Proti}, Zoran Todorovi}, Ljiljana Gojkovi} Bukarica
Devoj~ica Steinin ro|ena je gluva, kao i njena dva ro-
|ena brata koja su tako|e umrla od posledice emotiv-
nog stresa. Opis slu~aja je zabele`en 100 godina pre
nego {to se otkrio entitet koji je nazvan long QT sin-
drom (LQT sindrom). Kasnije su opisane porodice u
kojima se javljao produ`en QT interval, koji se manife-
stovao pojavom sinkopa. Genetska osnova pojave
LQT sindrom identifikovana je tokom 1995. i 1996.
godine. Poznato je da su mutacije gena koji su odgo-
vorni za sintezu pojedinih subjedinica K-kanala odgo-
vorne za pojavu kanalopatija koje se manifestuju poja-
vom razli~itih oboljenja, kao {to su aritmije, poreme}aj
adaptacije sr~anog mi{i}a na razli~ite oblike stresa, po-
jave neonatalnog dijabetes mellitusa, kongenitalnog
hiperinsulinizma, epilepsije ili miopatije (20). Klasifi-
kacija sr~anih aritmija na osnovu K-kanalopatije, od-
nosno mutacije gena koji su odgovorni za sintezu poje-
dinih subjedinica K-kanala prikazana je u Tabeli 2. Bu-
du}i razvoj molekularne medicine trebalo bi da nam
omogu}i efikasniju terapiju oboljenja vezanih za kana-
lopatije (19).
LEKOVI KOJI BLOKIRAJU
K-KANALE (BLOKATORI K-KANALA)
Osnovnu ulogu u }elijskoj repolarizaciji imaju
K-kanali. K-kanali ostaju otvoreni sve dok slede}i AP
ne depolarizuje membranu. Antiaritmici III grupe bloki-
raju K-kanale koji u~estvuju u repolarizaciji i na taj na-
~in produ`avaju trajanje AP, suprimiraju pojavu aritmija
i smanjuju normalni automatizam sr~anih }elija. Ve}ina
lekova koja blokira ove kanale interreaguje i sa ß adre-
nergi~kim receptorima i sa drugim jonskim kanalima.
Najva`niju ulogu u repolarizaciji imaju KV kanali (21).
Va`nu ulogu u fazi repolarizacije AP ima IKr, a
mogu}e je identifikovati ovu struju u svim sr~anim }e-
lijama, uklju~uju}i i mi{i}ne }elije komora i Purki-
njeve }elije (22). Ova brza struja proizvodi se u KV11.1
kanalima, a derivati metansulfonanilida, kao {to su do-
fetilid i ibutilid, blokiraju ove kanale. Na taj na~in pro-
du`ava se trajanje AP u svim delovima srca. (23) Ovi
antiaritmici u ve}oj meri produ`avaju refraktarni pe-
riod kod sporih aritmija u odnosu na brze aritmije.
Osobina leka, koja je zavisna od sr~ane frekvence,
smanjuje upotrebu ove grupe antiaritmika kod brzih
ritmova. Postizanje maksimalnog efekta kod aritmija
sa sporim ritmom mo`e dovesti do pojave torsade des
pointes aritmije (22). Faktori koji predisponiraju pojavu
lekom-izazvane torsade des pointes aritmije su: bradi-
+ 2+
kardija, `enski pol, nizak nivo jona K i Mg u plazmi i
starije `ivotno doba (24).
KV11.1 kanale mogu}e je blokirati velikim brojem
lekova razli~ite strukture. U blokatore ovih kanala, po-
red nabrojanih lekova, spadaju: makrolidni antibiotici
Slika 1. Uloga K-struja tokom sr~anog akcionog
potencijala
Na slici je prikazan sr~ani akcioni potencijal u ko-
jem se jasno uo~avaju faze akcionog potencijala (0-4).
Uloga pojedinih jonstrih struja K-kanala u okviru ak-
cionog potencijala predstavljena je u vidu horizontalnih
linija. I -spora komponenta kasno-ispravlja~ke K-stru-
Ks
je koja nastaje u volta`no-zavisnim K-kanalima (K ); V
I -brza komponenta kasno-ispravlja~ke K-struje koja
Kr
nastaje u volta`no-zavisnim K-kanalima (K ); I -K-
V Kir
-struja nastala u ulazno ispravlja~kim K-kanalima
+
(K ); I -K struja nastala u ATP senzitivnim K-kanali-
ir KATP
ma; I -prolazna izlazna K-struja koja nastaje u volta-
to
`no-zavisnim K-kanalima (K ); V
(eritromicin), antimalarici (hlorokinin i halofantrin),
antiemetici i prokinetici (doperidon i cisaprid), antihi-
staminici (astemizol, terfenadin), neuroleptici (halope-
ridol, hlorpromazin, fenotiazin, risperidon) i antide-
presivi (amitriptilin, imipramin, fluoksentin) (23).
Zbog navedenih osobina antiaritmika III klase ko-
ji blokiraju KV11.1 kanale, ulo`en je ogroman napor da
se identifikuju alternativni lekovi ~ije osobine ne}e za-
visiti od frekvence sr~anog ritma (22). KV7.1 (pod)fa-
milija Kv-kanala proizvodi IKs. Derivati hromanola i
benzodiazepina blokiraju nastanak ove struje. Kateho-
lamini, tako|e, smanjuju amplitudu ove struje. Produ-
`avanje AP blokadom Iks ne zavisi od sr~ane frekvence
(23). IKs ima zna~aja ulogu u nastanku aritmija brzog
ritma. Upravo ovi lekovi mogu da se koriste u terapiji
sr~anih aritmija brzog ritma (22).
Tre}a (pod)familija KV-kanala proizvodi IKur.
Ova struja igra zna~ajnu ulogu u repolarizaciji sr~a-
nih predkomora, a nastaje u KV1.5 kanalima. Do sada,
nije dokazano njeno prisustvo u }elijama sr~anih ko-
mora. Blokada samo ove struje u zna~ajnoj meri pro-
du`ava trajanje AP sr~anih predkomora, ali ne uti~e
na AP komora. Ova regionalna distribucija Ikur omo-
gu}ava da se suzbiju aritmije bez opasnosti da se raz-
 KALIJUMOVI KANALI KAO CILJNO MESTO ZA DELOVANJE LEKOVA U TERAPIJI KARDIOVASKULARNIH... 75

Tabela 2. Klasifikacija sr~anih aritmija na osnovu K-kanalopatija

Poreme}aj Na~in
Gen Jonska struja K-kanal funkcije Sindrom nasle|ivanja
K kanala kanalopatije
KCNQ1 IKs KV " LQT1 AD
(RWS)
KCNQ1 IKs KV " LQT1 AR
(JLN)
KCNQ1 IKs KV # SQT2 AD
KCNQ1 IKs KV # FAF2 AD
KCNE1 IKs KV " JLN2 AR
KCNE1 IKs KV " LQT5 AD
AKAP9 IKs KV " LQT11 AD

KCNH2 IKr KV " LQT2 AD

KCNH2 IKr KV # SQT1 AD
KCNH2 IKr KV # FAF2 AD
KCNE2 IKr KV " LQT6 AD

KCNJ2 IKir Kir # SQT3 AD

KCNJ2 IKir Kir # FAF4 AD
KCNJ2 IKir Kir " LQT7 AD
(ATS)

KCNJ8 IKATP KATP # BrS8 AD

KCNJ8 IKATP KATP # ERS AD

KCNE3 Ito KV " BrS5 AD

KCND3 Ito KV # BrS9 AD

IKs-spora komponenta kasno-ispravlja~ke K-struje koja nastaje u volta`no-zavisnim K-kanalima (KV); IKr-br-
za komponenta kasno-ispravlja~ke K-struje koja nastaje u volta`no-zavisnim K-kanalima (KV); IKir-K-struja
+
nastala u ulazno ispravlja~kim K-kanalima (Kir); IKATP-K struja nastala u ATP senzitivnim K-kanalima; Ito-pro-
lazna izlazna K-struja koja nastaje u volta`no-zavisnim K-kanalima(KV); "-smanjena funkcija K-kanala;
#-poja~ana funkcija K-kanala; LQT-long QT sindrom; RWS-Roman-Ward sindrom; JLN- Jervall-Lange-Niel-
sen sindrom; SQT-skra}en QT sindrom; FAF-porodi~na atrijalna fibrilacija; ATS-Andersen-Tawil-ov sindrom;
BrS-Brugada sindrom; ERS-sindrom rane repolarizacije; AD-autozomno-dominantno nasle|ivanje; AR-auto-
zomno-recesivno nasle|ivanje.

vije torsades des pointes (17). Niska koncentracija
4-aminopiridina (4-AP) selektivno blokira KV1.5 ka-
nale u sr~anim predkomorama. Blokada Ikur podi`e
plato fazu AP (25).
LEKOVI KOJI OTVARAJU
K-KANALE (OTVARA^I K-KANALA)
Supstance koje se zajedni~kim imenom nazivaju
otvara~i K-kanala (OKK) imaju isto mesto dejstva: KATP
kanale. Prva sintetisana supstanca iz ove grupe bila je
kromakalim, a njegov mehanizam dejstva opisan je
1986. godine. Dejstvo pinacidila i levkromakamila ispi-
tivano je i na izolovanoj veni porte zeca u na{oj labora-
toriji (26). Ovoj grupi lekova, pored novosintetisanih
supstanci, priklju~eni su i neki stari vazodilatatori kao
{to su diazoksid i minoksidil. OKK su zauzeli zna~ajno
mesto u terapiji kardiovaskularnih oboljenja kada je
opisano da neki od njih imaju va`nu ulogu u terapiji is-
hemijske bolesti srca, sr~ane insuficijencije, hipertenzi-
je i aritmija (9). U kardiohirurgiji, za vreme bajpas ope-
racije i za vreme transplatacije srca, OKK mogu pred-
stavljati glavni sastojak kardioplegi~nih rastvora.
Hemijski sastav OKK
Prema hemijskom sastavu sve OKK mo`emo po-
deliti u slede}e grupe: benzopirani (levkromakalim, bi-
76 Dragana Proti}, Zoran Todorovi}, Ljiljana Gojkovi} Bukarica

makalim), benzotiadiazini (diazoksid), cianogvanidini

(pinacidil), cikolbutenidi (minoksidil), tercijalni kar-
bonali (ZD-6169), tioformamidi (aprikalim), nikotiana-
midi (nikorandil) i supstance sli~ni dihidropiridinima
(ZM-244085). Od svih nabrojanih OKK, u klini~koj
upotrebi su: nikorandil, diazoksid, minoksidil (10).

Farmakodinamski profil otvara~a

kalijumovih kanala
Iako razli~iti po hemijskom sastavu, OKK imaju
zajedni~ki mehanizam dejstva: oni otvaraju KATP kanale
u kardiovaskularnim i drugim tkivima. Generalno, KATP
kanali u glatkim mi{i}ima krvnih sudova osetljiviji su
na delovanje OKK 10-100 puta od KATP kanala u mioci-
tima (9). OKK lak{e dilatiraju arteriole i arterije. Veno-
dilatacija ne nastaje pod dejstvom ve}ine OKK. Me|u-
tim, nikorandil dovodi i do dilatacije vena. Direktnim
delovanjem na srce, OKK ograni~avaju polje ishemije
miokarda. Kombinacijom kardioprotektivnih i vazodi-
latacionih osobina OKK mogu}e je le~enje mnogih bo-
lesti kardiovaskularnog sistema (10). Mehanizam dej- Slika 2. Mehanizam dejstva otvara~a kalijumovih
stva ove grupe lekova prikazana je na Slici 2 (27). kanala. Skra}enice: VOC-volta`no zavisni
kalcijumski kanali, IC-intracelularni
Uloga otvara~a kalijumovih kanala u terapiji
bolesti kardiovaskularnog sistema Pored direktnog delovanja na sr~ani mi{i}, OKK
mogu da reguli{u i tonus vaskularnih glatkih mi{i}a i
Uloga OKK u terapiji ishemijske bolesti srca po-
dovode do vazodilatacije. Otvaranje KATP kanala mi-
tvr|ena je klini~kom upotrebom nikorandila. Na ishe-
{i}nih }elija krvnog suda koje ovi lekovi proizvode do-
mi~nom miokardu OKK pobolj{avaju kontraktilnost
vodi do pojave hiperpolarizacije i smanjenog influksa
ishemi~ne zone, redukuju veli~inu infarkta i smanjuju 2+ 2+
jona Ca kroz volta`no-zavisne Ca kanale. Efika-
osloba|anje laktat-dehidrogenaze (28). Jedna velika
snost OKK u terapiji hipertenzije uporedljiva je sa efi-
klini~ka studija je pokazala smanjenje relativnog rizi-
kasno{}u kod ve} prihva}enih, „starih“ antihipertenzi-
ka od koronarnih doga|aja (sa smrtnim ishodom ili bez
va. Diazoksid i minoksidil koriste se u terapiji maligne
njega) kod bolesnika koji su le~eni tim lekom. Niko-
hipertenzije. Posebno je bitna njihova primena kod bo-
randil je trenutno odobren za upotrebu u Evropi i Japa-
lesnika sa renalnim oboljenjima. Nije opisan „fenomen
nu (29).
obustave“ i tahifilaksa kod ovih lekove. Njihova upo-
Mnoge in vitro studije i istra`ivanja na pacijenti-
treba u terapiji hipertenzije je ograni~ene jer dovode do
ma pokazale su da nikorandil mo`e da ima zna~aja u
pojave tahikardije i retencije vode i soli. Iz ovih razlo-
terapiji produ`enog QT intervala kao i u lekovima-iza-
ga preporu~ena je istovremena primena diuretika i
zvanim ventrikularnim aritmijama. Genetski uslovlje-
ß-blokatora. Tako|e, upotrebu minoksidila ograni~ava
na delecija K kanala dovodi do pojave kateholamini-
ATP
pojava hipertrihoze kod `ena, dok upotrebu diazoksida
ma-uslovljenih ventrikularnih aritmija. Kod bolesnika
ograni~ava hiperglikemijski efekt (1).
sa uro|enim produ`enim QT-intervalom i posledi~nim
sinkopama, nikorandil smanjuje u~estalost aritmija i
UMESTO ZAKLJU^KA: GDE SMO
pojavu sinkopa. U klini~kim studijama, pokazano je da
inravenski dat nikorandil kod bolesnika sa akutnim in-
25 GODINA KASNIJE?
farktom miokarda smanjuje incidence malignih ventri- Prvi radovi o ulozi kalijumovih kanala kao cilj-
kularnih aritmija. nom mestu za dejstvo lekova proistekli su iz na{e labo-
OKK su efikasniji u terapiji perifernih vaskular- ratorije jo{ pre dvadeset pet godina. U me|uvremenu,
nih oboljenja od blokatora kalcijumovih kanala i di- rezultati koje smo postigli svrstavaju na{u laboratoriju
rektnih vazodilatatora. Za razliku od njih, pri terapiji u jednu od vode}ih za prou~avanje uloge kalijumovih
OKK ne dolazi do tzv. „fenomena kra|e“. U le~enju kanala u krvnim sudovima (30).
perifernih vaskularnih oboljenja OKK pobolj{avaju U poslednjoj deceniji, veliko interesovanje nau~nika
protok krvi i oksigenaciju ishemi~ne muskulature (10). {irom sveta bude supstance koje svakodnevno unosimo
 KALIJUMOVI KANALI KAO CILJNO MESTO ZA DELOVANJE LEKOVA U TERAPIJI KARDIOVASKULARNIH...
hranom, a mnoge od njih u{le su u pretklini~ka istra`iva-
nja sa ciljem razvija novih lekova. Nakon objavljivanja
studije sedam zemalja u kojoj je u~estvovala i Srbija (po-
red Hrvatske iz biv{e Jugoslavije, SAD, Gr~ke, Finske,
Italije, Japana i Holandije) koja je pokazala da ishrana
uti~e na razvoj oboljenja kardiovaskularnog sistema,
mediteranski na~in ishrane zauzeo je zna~ajno mesto u
prevenciji kardiovaskularnih ne`eljenih doga|aja (31).
Termin „Francuski paradoks“ obja{njava da svako-
dnevno konzumiranje umerenih koli~ina vina dovodi
do manje incidence kardiovaskularnih doga|aja (npr.
infarkta miokarda ili iznenadne sr~ane smrti), a rezve-
ratrol je identifikovan kao jedna od supstanci koja je
odgovorna za ovaj fenomen. Rezveratrol je polifenol
poreklom iz semenki i poko`ice gro`|a, vina, bobi~a-
vog vo}a... Pojedini eksperti iz oblasti farmakologije
upore|uju zna~aj rezveratrola u razvoju humane medi-
cine sa zna~ajom penicilina. Opre~na mi{ljenja ukazu-
ju da je rezveratrol molekul koji lako prodire do mno-
gih unutar}elijskih struktura. Pored toga problem niske
biolo{ke raspolo`ivosti rezveratrola jo{ uvek nije re-
{en, mada poku{aji postoje. Poslednjih desetak godina,
eksperimentalnim radom u na{oj laboratoriji pokazano
je da je rezveratrol modulator kalijumovih kanala. U
eksperimentima u in vitro uslovima, na `ivotinjskim i
humanim krvim sudovima pokazano je da rezveratrol
Abstract
POTASSIUM CHANNELS AS DRUGS TARGETS IN THERAPY
OF CARDIOVASCULAR DESEASES: 25 YEARS LATER
Proti} Dragana, Todorovi} Zoran, Gojkovi} Bukarica Ljiljana
Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Toxicology, Faculty of Medicine,
University of Belgrade, Belgrade, Serbia
Potassium channels are the most variable ion
channel group. They participate in numerous cardiova-
scular functions, for example regulation of vascular to-
ne, maintenance of resting cardiac membrane potential
and excitability of cardiac conduction tissue.
Both drugs and endogenous ligands could modu-
late potassium channel function, belonging to the po-
tassium channel blockers or openers. Modulation of
potassium channels could be a therapeutic or adverse
drug action.
Class III antiarrhythmic agents block the potassi-
um channels, thereby prolonging repolarization phase
of action potential with resulting prolongation of effec-
tive refractory period. Their effectiveness against su-
praventricular and ventricular arrhythmias should be
weighted against their proarrhythmogenic potential. In
77
mo`emo da svrstamo u grupu OKK. Rezultati eksperi-
mentalnog istra`ivanja pokazuju da je ovaj polifenol
sna`an vazodilatator i antivazokonstriktor, a da ove
svoje osobine ostvaruje delimi~no otvaranjem kaliju-
movih kanala. Vrsta kalijumovih kanala koju rezvera-
trol moduli{e zavisi od vrste tkiva (32, 33, 34, 35). Za
razliku od mnogih eksperimentalnih supstanci iz obla-
sti OKK za koje je pokazano da ne mo`emo da ih svr-
stamo u venodilatatore, rezveratrol dovodi i do venodi-
latacije {to smo pokazali na izolovanoj veni porte pa-
cova (36). Dobijeni rezultati mogu da budu od zna~aja
u razvoju rezveratrola kao leka u terapiji razli~itih obo-
ljenja perifernih krvnih sudova.
Zahvalnica
Prou~avanje uloge i modulacije funkcije kaliju-
movih kanala u kardiovaskularnom sistemu omogu}e-
no je zahvaljuju}i finansijskoj podr{ci Ministarstva
prosvete, nauke i tehnolo{kog razvoja Republike Srbi-
je (tehnolo{ki projekat TP 31020).
Skra}enice
AP — akcioni potencijal
K-kanali — kalijumovi kanali
OKK — otvara~i kalijumovih kanala
addition, numerous other antiarrhythmic agents could
modulate potassium channels as well.
Diazoxide, minoxidil and nicorandil (well known
arterial vasodilators), as well as numerous newly syn-
thesized substances with still unknown therapeutic po-
tential, belong to the potassium channel activa-
tors/openers. Therapeutic use of such vasodilators may
involve treatment of hypertension (diazoxide, minoxi-
dil) and stable angina (nicorandil). Their use might be
accompanied with side effects, such as vasodilation,
edema, hypotension and reflex tachycardia. Potassium
channel openers have also an important role in the tre-
atment of peripheral vascular disease and pulmonary
hypertension. In the future, drugs with selective effects
on the vascular or cardiac potassium channels could be
useful therapeutic agents.
78 Dragana Proti}, Zoran Todorovi}, Ljiljana Gojkovi} Bukarica
LITERATURA
1. Gojkovi} Bukarica Lj, Ka`i} T. Jonski kanali i kanalo-
patije. U: Ka`i} T, Ostoji} M. Klini~ka kardiovaskularna farma-
kologija. 4. izd. Beograd: Inegra; 2004: 37–58.
2. Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, et al. Internati-
onal Union of Pharmacology. LIII. Nomenclature and molecular
relationships of voltage-gated potassium channels. Pharmacol
Rev. 2005; 57: 473–508.
3. Haider S, Grotessi A, Hall BA, Asheroft FM, Sansom
MSP. Conformational dynamics of the ligand-binding domain
of inward rectifier K channels as reveated by molecular dynam-
ics simulations: toward an understanding of Kir channel gating.
Biophys J. 2005; 88: 3310–20.
4. Maser P, Hosoo Y, Goshima S, et al. Glycine residues
in potassium channel-like selectivity filters determine potassi-
um selectivity in F our-loop-pore-subunit HKT transporters
from plants. PNAS. 2002; 99: 6428–33.
5. Ashcroft FM. Ion Channels and Disease. 1st ed. San
Diego: Academic Press; 2000.
6. Antcliff JF, Haider S, Proks P, Sansom MSP, Ashcroft FM.
Functional analysis of a structural model of the ATP-binding site of
the Katp channel Kir 6.2 subunit. EMBO J. 2005; 24: 229–39.
7. Campell JD, Sansom MSP, Ashcroft FM. Potassium
channel regulation. EMBO Rep 2003; 4: 1038–42.
8. Hodgson DM, Zingman LV, Kane GC, et al. Cellular
remodeling in heart failure disrupts K channel-dependent stress
ATP
tolerance. EMBO J. 2003; 8: 1732–42.
9. Ka`i} T, Gojkovi}-Bukarica Lj. Ion channels and drug
development focus on potassium channels and their modulators.
Medicine and Biology. 1999; 1: 23–30.
10. Jahangir A, Terzic A. K channel therapeutics at the
ATP
bedside. J Mol Cell Cardiol. 2005; 39: 99–112.
11. Holmuhamedov EL, Jovanovi} S, Dzeja PP, Jovanovi} A,
+
Terzi} A. Mitochondrial ATP-sensitive K channels modulate car-
diac mitochondrial function. Am J Physiol. 1998; 275: 1567–76.
12. Sano Y, Inamura , Miyake A, et al. A novel two-pore
+
domain K channel, TRESK, is localized in the spinal cord. J
Biol Chem. 2003; 278: 27406–12.
13. Kim Y, Bang H, Kim D. TASK-3, a new member of the
+
tandem pore K channel family. J Biol Chem. 2000; 13: 9340–47.
14. Kang D, Choe C, Kim D. Thermosensitivity of the
+
two-pore domain K channels TREK-2 and Traak. J Phzsiol.
2005; 564: 103–16.
15. Katz AM. Physiology of the Heart. 2nd ed. New York:
Raven Press; 1992.
16. Bronstein-Sitton N. The ether-a-go-go related gene
+
(erg) voltage-gated K channels: a common structure with un-
common characterstics. Modulator. 2006; 21: 13–5.
17. Wei. AD,. Gutman GA, Aldrich RC, KG, Grissmer S,
Wulff H. International Union of Pharmacology. LII Nomencla-
ture and molecular relationship of calcium-activated potassium
channels. Pharmacol Rev. 2005; 57: 463–72.
18. Morrow JP, Zakharov SI, Liu G, Yang L, Sok AJ, Marx
SO. Defining the BK channel domains equired for 1 subunit
modulation. PNAS. 2006; 103: 5096–101.
19. Giudicessi JR, Ackerman MJ. Potassium-channel mu-
tations and cardiac arrhythmias—diagnosis and therapy. Nat
Rev Cardiol. 2012; 9: 319–32.
Correspondence to / Autor za korespodenciju
Prof. dr Ljiljana Gojkovi} Bukarica
Institut za farmakologiju, klini~ku farmakologiju i toksikologiju,
Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, dr Suboti}a 1, 11000 Beograd, Srbija
tel: +381 11 3643395, fax:+381 11 3643397
e-mail: l.g.bukaricaªsezampro.rs
20. Perrin MJ, Subbiah RN, Vandenberg JI, Hill AP. Hu-
man ether-a-go-go related gene (hERG) Kþ channels: Function
and dysfunction. Prog Biophys Mol Biol. 2008; 98: 137–48.
21. Hardman JG, Limbird LE. Goodman&Gilman The
th
Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 ed. New York: The
McGrow-Hill Companies; 2011.
22. Nattel S, Singh BN. Evolution, mechanisms, and clas-
sification of antiarrhythmic drugs: fokus on class III actions.
Am J Cardiol. 1999; 9: 11–9.
23. Ravans U, Wattwer E, Hala O. Pharmacological modula-
tion of ion channels and transporters. Cell Calcium. 2004; 35: 575–82.
24. Viskin S. Long QT syndromes and torsade de pointes.
Lancet. 1999; 354: 1625–33.
25. Hala O, Wettwer E, Dobrev D, et al. Effect of inhibi-
tion of the I on the action potential shape in isolated human
kur
atrial preparations and computer simulations. Int J Biomagne-
tism. 2003; 5: 265–6.
26. Gojkovic-Bukarica L, Kazic T. Differential effects of
pinacidil and levcromakalim on the contractions elicited electri-
cally or by noradrenaline in the portal vein of rabbit. Fundam
Clin Pharmacol. 1999; 13: 527–34.
27. Gojkovi} Bukarica Ljiljana, Kanjuh Vladimir. Kaliju-
movi kanali u kardiovaskularnom sistemu: struktura, funkcija i
farmakolo{ka modulacija. U: Ostoji} M, Kanjuh V, Beleslin B.
Kardiologija. 1. izd. Beograd: Zavod za ud`benike; 2011:
1236–42.
28. Holmuhamedov EL, Jahangir A, Oberlin A, Komaro-
vA, Columbini M, Terzic A. Potassium channel openers are un-
coupling protonophores: implication in cardioprotection. FEBS
Lett. 2004; 568: 167–70.
29. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary
events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil
in Angina (IONA) randomised trial. Lancet. 2002; 359:
1269–75.
30. Kazi} T, Gojkovi}-Bukarica L. Potassium channels and
the development of new drugs. Med Pregl. 1998; 51: 481–8.
31. Keys A, Aravanis C, Blackburn HW, et al. Epidemio-
logic studies related to coronary heart disease: characteristics
of men aged 40-59 in seven countries. Acta Med Scand. 1967;
460: 1–392.
32. Novakovic A, Bukarica LG, Kanjuh V, Heinle H. Po-
tassium channels-mediated vasorelaxation of rat aorta induced
by resveratrol. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 99: 360–4.
33. Novakovic A, Gojkovic-Bukarica L, Peric M, et al.
The mechanism of endothelium-independent relaxation induced
by the wine polyphenol resveratrol in human internal mammary
artery. J Pharmacol Sci. 2006; 101: 85–90.
34. Gojkovic-Bukarica L, Novakovic A, Kanjuh V, Bum-
basirevic M, Lesic A, Heinle H. A role of ion channels in the en-
dothelium-independent relaxation of rat mesenteric artery indu-
ced by resveratrol. J Pharmacol Sci. 2008; 108: 124–30.
35. Gojkovic-Bukarica L, Savic N, Peric M, et al. 2011.
Effect of potassium channel opener pinacidil on the contractions
elicited electrically or by noradrenaline in the human radial ar-
tery. Eur J Pharmacol. 2011; 654: 266–73.
36. Dragana Proti}, Bojana Beleslin-^oki}, Radmila No-
vakovi} et al. Effect of wine polyphenol resveratrol on the con-
tractions elicited electrically or by norepinephrine in the rat por-
tal vein. Phytotherapy Research. 2013 (in press).