ANTIHIPERTENZIVI

lekovi koji snižavaju visoki krvni pritisak

snižavaju povišenu aktivnost adrenergičkog

nervnog sistema

lekovi koji deluju na različite delove (nivoe)

adrenergičkog nervnog sistema
 antihipertenzivi
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

prirodni alkaloidi: reserpin...

sintetski lekovi (derivati gvanidina): gvanetidin...

2) dejstvo preko CNS

sintetski lekovi (derivati ariletanolamina): metildopa...

derivati 2-aminoimidazolina:klonidin, gvanfacin, gunabenz

3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

derivati hinazolina (azosini):
azosini prazosin, doksazosin.
4) blokatori beta adrenergičkih receptora

snižavaju povišen krvni pritisak
 antihipertenzivi
DRUGI MEHANIZMI KOJI DOVODE DO SMANJENJA KRVNOG PRITISKA

5. vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati ftalazina: hidralazin, dihidralazin
- derivati benzotiadiazina - diazoksid
- derivati piperidina – minoksidil

6. vazodilatacija arterija i vena u glatkim mišićima

- natrijum-nitroprusid
antihipertenzivi
7. blokatori kalcijumovih kanala

8. ACE inhibitori

peptidi (prili):
prili kaptopril, enalapril, lizinopril...

9. antagonisti AT receptora

azoli (sartani):
sartani lorsantan, valsartan...
 antihipertenzivi
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

prirodni alkaloidi: reserpin...

sintetski lekovi (derivati gvanidina): gvanetidin...

2) dejstvo preko CNS

sintetski lekovi (derivati ariletanolamina): metildopa...

derivati 2-aminoimidazolina:klonidin, gvanfacin, gunabenz

3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

derivati hinazolina (azosini):
azosini prazosin, doksazosin.
4) blokatori beta adrenergičkih receptora

snižavaju povišen krvni pritisak
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

β-karbolin = piridino[3.4-b]
indol

johimban
(3β,15α,20α - konfig.)
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

N
H3CO N
H H H

O
H
16 18
H3CO 17
OCH3
O

O OCH3
Uslov za dejstvo OCH3
- slobodan H , NH po.l 1
3β, 16 β, 18 β OCH3
15α, 17α, 20α Rezerpin
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

H stabilnost rezerpina
O
H
H
16 18
H3CO 17
OCH3 Enzim +
O
H
OH- H3CO 16 18
O OCH3 17
OCH3 OH

OCH3 O OCH3
metilrezerpat -
OH- metabolit

H
16 18
HO 17
OH

O OCH3

rezerpinska kiselina
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

stabilnost rezerpina

N N
H3CO N H3CO N
H H O2

3,4 – dehidro derivat

UV
O2

N
H3CO N
H H

3-epi
REZERPIN

 HIPOTENZIV I ANTIPSIHOTIK
 Drugi alkaloidi
 Deserpidin – 11 demetoksirezerpin
 Rescinamin – estar metilrezepata I
cimetne kiseline → hipotenzivno
dejstvo
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera
- sintetski lekovi -
opšta formula: R = H , gvanidin, pKa = 13,6
kompletno protonovan pri pH 7,2

Azocin Perhidroazocin
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera
- sintetski lekovi -
opšta formula:

pKa = 9,0 i 13,4

Gvanetidin
2-[(heksahidro-1(2H)azocinil-etil] gvanidin sulfat
Gvanetidin-sulfat

- Polaran
- Ne prolazi krv moždanu barijeru
- T1/2 do 5 dana ( kontinuiran i
prolongiran pad krvnog pritiska)
- 50% metaboliše u jetri
- Metaboliše do N-oksida i
karboksiheksilamino gvanidina
(aktivni metaboliti)
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera
- sintetski lekovi -

KRAĆE POLUVREME ELIMINACIJE

OKO 10h

Gvanoksan
1-(1,4-benzodioksan-2-il-metil- gvanidin sulfat
 antihipertenzivi
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

prirodni alkaloidi: reserpin...

sintetski lekovi (derivati gvanidina): gvanetidin...

2) dejstvo preko CNS

sintetski lekovi (derivati ariletanolamina): metildopa...

derivati 2-aminoimidazolina:klonidin, gvanfacin, gunabenz

3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

derivati hinazolina (azosini):
azosini prazosin, doksazosin.
4) blokatori beta adrenergičkih receptora

snižavaju povišen krvni pritisak
 2) Dejstvo preko CNS-a

- derivati ariletanolamina -

α-metil-dopamin
α-metildopa
(L)-3-(3.4-dihidroksifenil)-2-metil
alanin

α-metil-noradrenalin
METILDOPA

 PRODRUG biotransformacijom u CNS

 (dekarboksilacija i β-oksidacija)
 α-metil-noradrenalin stimuliše presinaptičke α2
receptore smanjujući oslobadjanje noradrenalina
 Koristi se per os
 Estar etildopat-hidrohlorid se koristi
parenteralno.pH 3.5 - 6
 Vodeni rastvori se puferuju i stabilizuju dodatkom
antioksidansa i helatnih agenasa.
 2) Dejstvo preko CNS-a
derivati 2-aminoimidazolina-
agonisti α2-receptora

2-aminoimidazolin

Klonidin Protonovani oblik

2-[(2.6-dihloranilino]imidazolidin (biološki aktivan)
hlorid
Klonidin-hidrohlorid

 pKa 8,05, biorasp. 90%,

 Dejstvo ispoljava centralno preko α2receptora u
CNS
 T1/2 oko 20h
 Metaboliše do p-hidroksiklonidina i izlučuje kao
glukuronid ( inaktivni)
 Transdermalni flasteri, oralno, epiduralna infuzija sa
opioidima - analgezija
Metabolizam klonidina
 2) Dejstvo preko CNS-a
derivati 2-aminoimidazolin
agonisti α2-receptora

Gvanfacin- N-amidino-2-(2,6-dihlorfenil)acetamid
Otvoreni analog klonidina.
pH 7,4, 67% nejonizovan, bioraspol. 80%,
T1/2 do 24 sata.
 2) Dejstvo preko CNS-a

- derivati 2-aminoimidazolina -
OCH 3
H
N N N
N

HN N O
H 3C N Cl H
Rilmenidin
Moxonidin Metabolič
Metabolički stabilan, T1/2 8 h
2-HIDROKSIMETIL I 2-
2- KARBOKSI-
KARBOKSI-
GLUKURONID METABOLITI , T1/2 8 H
I.V. I ORAL

Agonisti I1 receptora lokalizovanih većinom u CNS

I1 – GPCR-AGMANTIN –dekarboksilovan arginin-prirodni ligand
alfa2/I1 –agonisti- centralni simpatolitici

Glaukom, opuštanje spazma kod multiple skleroze

 antihipertenzivi
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobañanje neurotransmitera

prirodni alkaloidi: reserpin...

sintetski lekovi (derivati gvanidina): gvanetidin...

2) dejstvo preko CNS

sintetski lekovi (derivati ariletanolamina): metildopa...

derivati 2-aminoimidazolina:klonidin, gvanfacin, gunabenz

3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

derivati hinazolina (azosini):
azosini prazosin, doksazosin.
4) blokatori beta adrenergičkih receptora

snižavaju povišen krvni pritisak
3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

- derivati hinazolina –
(azosini)

benzo[d]pirimidin = hinazolin
 3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

R grupa:

Prazosin hidrohlorid
1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-
4-2-(furanilkarbonil)piperazin
 3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

R grupa:

Terazosin hidrohlorid
1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-4-
[(tetrahidro-2-furanil) karbonil] piperazin
 3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

R grupa:

Doksazosin hidrohlorid

1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-
2-il)karbonil] piperazin
Azosini

 Razlika u poluvremenu eliminacije

 Prazosin 3h

 Terazosin 12h

 Doksazosin 20h

Primena - antagonisti α1 receptora –

Antihipertenzivi i benigna hiperplazija
prostate
 Selektivni blokator α1a- receptora

 TAMSULOSIN –
ARILSULFONAMID
Benigna hiperplazija prostate

H 3C O
O O
H
S N
H2N O

CH3
H 3CO

( R )-5-[2-[[2-(2-Etoksifenoksi)etil]amino]propil]-2-metoksibenzen-
sulfonamid
4) blokatori beta
adrenergičkih receptora
OLOLI….
5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati ftalazina -

benzo[d]piridazin = ftalazin
5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati ftalazina -

Hidralazin
1-hidrazinoftalazin Dihidralazin
pKa 7.3, t1/2 2-4 h
1,4-dihidrazinoftalazin
Metabolizam hidralazina
Metabolizam

 Reakcije
 Benzilne oksidacije
 N – acetilovanja
 Konjugacije - glukuronidi

Kombinuju se sa drugim antihipertenzivima

 5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati benzotiadiazina -

Diazoksid
7-hlor-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksid
DESULFAMOIL ANALOG DIURETIKA BENZOTIAZIDA
Na –so se primenjuje parenteralno
Nestabilan na svetlost
 5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati piperidino-pirimidina -
aktivira ATP- senzitivne K kanale

N N NH2

N
Pro drug – aktivira se dejstvom
sulfotransferaza dajući minoksidil O
sulfat - N(3)-OSO3 –
T1/2 4,5 h do 20 sati dužina dejstva NH2
Nema centralno i na adrenergički
sistem dejstvo. Smanjuje vaskularni otpor Minoksidil
u arterijama
↓zadržava Na i vodu kombinuje se sa
6-(1-piperidinil)-2,4-piridindiamin
diureticima 3-oksid
- Androgena alopecija - indikacija
Metabolizam minoksidila
 6) vazodilatacija
arterija i vena u glatkim m.

Na2[Fe(CN)5NO]-

Natrijum-nitroprusid = dinatrijum-pentacijanonitrozilferat (II)

Kratko dejstve, oslobadja No koji deluje vazodilatatorno
Metaboliše u jetri preko tiocijanata ( toksičan za jetru)
7. Blokatori kalcijumovih kanala

 1,4 – dihidropiridini – nifedipin i drugi

 Diltiazem
8. ACE - INHIBITORI

- prili -
Renin-angiotenzin sistem

 Kompleks – visoko regulisan

 Integralni deo sistema koji reguliše
zapreminu krvi, balans elektrolita i
arterijski krvni pritisak
ace - inhibitori
ANGIOTENZINOGEN – alfa 2- globulin
58 000-61000
(Glikokortikoidi, tireoidni hormon, i angiotenzinogen II)

⇓ Renin ( Aspartil proteaza) 35 000 – 40000

Leu 10-Val11
ANGIOTENZIN I (dekapeptid) Phe8-His9
⇓ ACE enzim ≡
angiotenzin konvertujući
enzim
ANGIOTENZIN II (oktapeptid)
⇓ efekti
ace - inhibitori
⇓ efekti

vazokonstrikcija
↑ nivo kateholamina
↑ reapsorpciju jona Na+
↑ sekrecija aldosterona
∇

⇑⇑⇑ krvni pritisak

 ace - inhibitori
ANGIOTENZINOGEN
⇓ Renin
ANGIOTENZIN I (dekapeptid)
⇓ ACE enzim ≡
angiotenzin konvertujući
enzim
AT-receptore ANGIOTENZIN II (oktapeptid)
⇓ aminopeptidaza
 ace - inhibitori
⇓ Aminopeptidaza A

↑ Aldosteron ANGIOTENZIN III

⇓ endo- i egzopeptidaze

INAKTIVNI PEPTIDI
 ace - inhibitori
ANGIOTENZINOGEN
⇓ Renin
ANGIOTENZIN I (dekapeptid)
⇓ ACE enzim ≡
angiotenzin konvertujući
ACE - inhibitori
enzim

ANGIOTENZIN II (oktapeptid)
 ace - inhibitori
AT-receptore ANGIOTENZIN II (oktapeptid)

⇓ aminopeptidaza

antagonisti AT- ANGIOTENZIN III

receptora ⇓ endo- i egzopeptidaze
(sartani)
INAKTIVNI PEPTIDI
ACE - enzim

 Glikometaloprotein
 130 000 D
 Vezan za membrane ćelija široko
rasprostranjen u tkivima sisara
 Idealan supstrat za ACE enzim je N –
acilovan tripeptid sa slobodnom
karboksilnom grupom
opšta formula
- ace-inhibitora -

arilalkil kompleks
Zn2+ ciklus
- tiol
- α-amino CH3 aminokiselina
karboksilat lizin heterociklus
- fosfinat
 Kaptopril
1) tioli -[HS-CH2-] (1981)

O COOH

HS N
H CH 3

(S)-1-(3-merkapto-2-metil-1-oksopropil)-L-prolin
 stabilnost kaptoprila
O COOH

HS N
H CH 3

[O]

CO OH CO OH
CH 3 CH3

S S
N N
O O

Dimer – inaktivan metabolit

Shema vezivanja za receptor

CH 3
-
S N

O
C O
H
O -
N + NH
Zn 3
2) karboksilati, dikarboksilati

O OH
C
O
C N
N
H R1
COOH
 2) karboksilati, dikarboksilati

2-amino-4-fenil
buterna kiselina
Enalaprilat – aktivna forma
(S)-1-[[N-[[1-etoksikarbonil-3-fenilpropil]]-L-alanil]]-L-prolin

Enalapril – pro
drug
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Lizinopril
 Lizinopril

 U duodenumu

INTRAMOLEKULSKA INTERAKCIJA –
NEUTRALAN
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Kvinapril
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Cilazapril
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Ramipril
2) karboksilati, dikarboksilati

H 3C O HOOC

O H H CH 3
H
N
H3 C N
H
H
O

Perindopril
3) fosinopril

O O

P
N
O O
COOH
H 3C CH 3
O

CH3
Bioaktivacija fosinoprila
 Strukturna sličnost
His H3C CH3
O R
H H
N ∗ N
N N ∗ ∗
H
R O R O COOH
Phe Leu
C-terminalni kraj Angiotenzina I

CH3
-O N CH3
∗ N ∗
∗ -O N
H ∗
O O COOH N ∗ ∗
H
Enalaprilat O O COOH
Ramiprilat

N
-O ∗
N
N ∗ ∗
H
O O COOH
Cilazaprilat
ACE inhibitori - osobine

 SVI SU ETIL ESTRI ( PRILI- prodrug)

izuzev KAPTOPRILA I LIZINOPRILA
 Aktivne forme su PRILATI – proizvodi
hidrolize
 Kaptopril i fosinopril su kiseli a svi
ostali su amfoterni
Osobine

 pKa –COOH 2,5 -3,5 (TERMINALNA

COOH)
 prisustvo druge u zavisnosti da li je
slobodna ili esterifikovana utiče na baznost
amino grupe
 Enalapril i lizinopril su metabolički stabilni u
većem stepenu se izlučuju nepromenjeni
dok ostali podležu metaboličkim reakcijama
 koriste se soli hloridi ili maleati
Metabolizam

 Ramipril, moeksipril i perindopril – reakcije

ciklizacije do derivata diketopiperazina
 Benazepril, kvinapril i ramipril se konjuguju
sa glukuronskom kiselino ( sterno
orijentisana COOH)
 ANTAGONISTI
ANGIOTENZINA II

- sartani -
antagonisti AT1-receptora
AT Receptori

 Receptori angiotenzina
 AT1, AT2, AT3, AT4
 AT1 lokalizovan mozgu, neuro,
vaskularnom, hepatičnom i mišićnom
tkivu i srži nadbubrežne žlezde
 AT1 receptori odgovorni za kontrakcije
 glatkih mišića, adrenergičke presorne
mehanizme i sekreciju aldosterona.
opšta formula
- sartani -
Antagonisti AT1 receptora

 Kiseli lekovi
 Tetrazol (pKa 6) – losartan, valsartan,
irbesartan, kandesartan
 Karboksilna grupa ( pKa 3-4) –
valsartan, kandesartan, telmisartan i
eprosartan
Tetrazol povećava lipofilnost,stabilnost
i bioraspoloživost
 antagonisti angiotenzina II
- sartani -
Cl
N

H3 C OH
N N NH

N N

Losartan - 2-butil-4-hloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5il-
fenil)benzil]imidazol-5-metanol ,

METABOLIZAM PRVOG PROLAZA , AKTIVAN METABOLIT , -

- CH2OH do –COOH, biorasp. 33%,
Aktivan metabolit

Cl Cl

N N

H3C OH H3C
COOH
N N

N N

K N N

N NH
N N
antagonisti angiotenzina II
- sartani -
H 3C CH3
O

H 3C
N COOH N N

HN N

Valsartan
BIORASP.25%
antagonisti angiotenzina II
CH - sartani -
3

N CH 3

N N

N
COOH
CH 3

Telmisartan
BIORASP. 42-58
 Irbesartan

H3C
O
N N N

HN N

2-Butil-3-[[2’-(1 H -tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il] metil

-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on,
BIORAS. 60-80%
Kandesartan
N CH3
O
N N N

N NH
COOH

(±)-2-Etoksi-1-[[2`-(1 H -tetrazol-5-Il)[1,1`-bifenil]-4-il]metil]-
1 H -benzimidazol-7-karbonska kiselina
Kandesartancileksetil

1-[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-
 Eprosartan

N S
H3C
N COOH

COOH

( E )-α-[[2-Butil-1-[(4-karboksifenill)metil]-1 H -imidazol-5-il]
metilen]-2-tiofen propanska kiselina
BIORASP. 15%
 Olmesartanmedoksomil

5-Metil-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metill estar