9/11/2011

ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ

Οργανικές Αντιδράσεις και Βιοµηχανικές Εφαρµογές

Μηχανισµοί Κυριότερων Οργανικών Αντιδράσεων

Βιοµηχανική Παραγωγή Φαρµακευτικών Σκευασµάτων:

το «ταξίδι» µιας χηµικής ένωσης από το εργαστήριο προς τα ράφια του

φαρµακείου

Κριτήρια επιλογής διεργασίας σύνθεσης δραστικών φαρµακευτικών

συστατικών

Χρώµατα
Αγροχηµικά προϊόντα

Επιφανειοδραστικές ουσίες
και απορρυπαντικά

Προϊόντα της
πετροχηµικής
Πολυµερή--Πλαστικά
Πολυµερή βιοµηχανίας
Αρώµατα--Καλλυντικά
Αρώµατα

Πρόσθετα τροφίµων
Φάρµακα

1
 9/11/2011

ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΙΣ και

ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

Σε εργαστηριακή κλίµακα εφαρµόζονται καθηµερινά εκατοντάδες

οργανικές αντιδράσεις και συνθετικές µεθοδολογίες για τη σύνθεση
οργανικών ενώσεων.

ΟΜΩΣ

πολύ λίγες µπορούν να µεταφερθούν σε βιοµηχανική κλίµακα και να

εφαρµοστούν στην παραγωγή

ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΙΣ και

ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

ΑΣΦΑΛΕΙΑ

ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΨΙΜΟΤΗΤΑ
ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑ

ΚΟΣΤΟΣ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΕΣ
ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ

Τα σηµαντικότερα κριτήρια επιλογής µιας χηµικής διεργασίας

για εφαρµογή σε βιοµηχανική κλίµακα

2
 9/11/2011

ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΙΣ και

ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

Η µεθοδολογία σύνθεσης οργανικής ένωσης είναι ικανή να µεταφερθεί

σε βιοµηχανική κλίµακα αν

Είναι απλή
Είναι φθηνή
Είναι περιβαλλοντικά ασφαλής (χρησιµοποιεί µη τοξικούς διαλύτες
και αντιδραστήρια)
Είναι επαναλήψιµη και αξιόπιστη
Παράγει το µόριο-
µόριο-στόχο σε υψηλή απόδοση και ποιότητα
Οι όποιες προσµίξεις-
προσµίξεις-παραπροϊόντα µπορούν να αποµακρυνθούν
εύκολα κατά προτίµηση µε ανακρυστάλλωση.
Το προϊόν δεν περιέχει ίχνη από καταλύτες που τυχόν
χρησιµοποιήθηκαν.

ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΙΣ και

ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

Η σωστή επιλογή απαιτεί

Εµπειρία
∆ιαίσθηση
Πρόβλεψη
Ανάληψη ρίσκου
Ικανότητα συνδυασµού γνώσεων χηµείας, µηχανικού και επιχειρησιακής
ανάλυσης

3
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ

ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ
1. Αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης
αποχωρούσα
οµάδα

πυρηνόφιλο ετερολυτική σχάση

του δεσµού C-X

Παραδείγµατα

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

1. Αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης: Μηχανισµός SN2

Χαρακτηριστικά µηχανισµού SN2

Κινητική δεύτερης τάξης: υ=k

υ=k[RX][Nu]

Η ταχύτητα της αντίδρασης αυξάνεται όταν

το υπόστρωµα είναι πρωτοταγές ή δευτεροταγές

το πυρηνόφιλο είναι ισχυρό

η αποχωρούσα οµάδα παρέχει µια ασθενή βάση

χρησιµοποιούνται πολικοί, µη πρωτικοί διαλύτες

Η αντίδραση προχωρεί µε αναστροφή στερεοχηµείας

4
 9/11/2011

ΜΕΤΑΤΡΟΠΕΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΟΜΑ∆ΩΝ ΜΕΣΩ

ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ SN2
αλκοόλες

αιθέρες

θειόλες

θειαιθέρες

νιτρίλια

R=CH3, πρωτοταγές ή
δευτεροταγές αλκίνια
Χ=Cl, Br, I

εστέρες

άλατα τεταρτοταγούς αµµωνίου

αζίδια

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

1. Αντιδράσεις πυρηνόφιλης Αντίδραση
υποκατάστασης: Μηχανισµός SN1
Μηχανισµός

Χαρακτηριστικά µηχανισµού SN1

Κινητική πρώτης τάξης: υ=k

υ=k[RX]

Η ταχύτητα της αντίδρασης
αυξάνεται όταν

το υπόστρωµα είναι τριτοταγές

η αποχωρούσα οµάδα παρέχει
µια ασθενή βάση

χρησιµοποιούνται πολικοί,
πρωτικοί διαλύτες

Η αντίδραση οδηγεί στο
σχηµατισµό ρακεµικού µίγµατος

5
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

2. Αντιδράσεις απόσπασης: αφυδραλογόνωση αλκυλαλογονιδίων

βάση

Παραδείγµατα

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

2. Αντιδράσεις απόσπασης: µηχανισµός Ε2

Αντίδραση

Μηχανισµός

6
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

3. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης προσθήκης

Μηχανισµός

ηλεκτρονιόφιλο πυρηνόφιλο σχηµατίζεται το σταθερότερο

καρβοκατιόν

ηλεκτρονιόφιλο πυρηνόφιλο

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

3. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης προσθήκης
Παράδειγµα: σύνθεση ισοπροπανόλης µέσω προσθήκης νερού στο προπένιο

7
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης

Αλογόνωση

Νίτρωση

Σουλφονίωση

Αλκυλίωση Friedel-Crafts

Ακυλίωση Friedel-Crafts

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης

Στάδιο 1

ιόν αρενίου

Στάδιο 2

8
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης:
Αλκυλίωση Friedel-Crafts

∆οµές συντονισµού

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης:
Αλκυλίωση Friedel-Crafts

προπένιο Ισοπροπυλοβενζόλιο
(κουµένιο) (84%)

κυκλοεξένιο Κυκλοεξυλοβενζόλιο
(62%)

κυκλοεξανόλη Κυκλοεξυλοβενζόλιο (56%)

9
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης:
Ακυλίωση Friedel-Crafts

ακετυλοχλωρίδιο ακετοφαινόνη
(97%)

Οξικός ακετοφαινόνη

ανυδρίτης (82-85%)

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης:
Ακυλίωση Friedel-Crafts

Στάδιο 1

Στάδιο 2

ιόν ακυλίου
(υβρίδιο δοµών συντονισµού)

Στάδιο 3 δοµές συντονισµού

ιόν αρενίου

Στάδιο 4

Στάδιο 5

10
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

4. Περιορισµοί της αντίδρασης Friedel-Crafts

Α) Αναδιατάξεις καρβοκατιόντων Β) Πολυαλκυλίωση

Ισοπροπυλο- p-διισοπροπυλο-
βενζόλιο (24%) βενζόλιο (14%)

Βουτυλοβενζόλιο Sec-Βουτυλοβενζόλιο
(32-36%) (64-68%)

Γ) ∆εν πραγµατοποιείται παρουσία υποκαταστατών που είναι δέκτες

ηλεκτρονίων

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

5. Πυρηνόφιλη προσθήκη στο καρβονύλιο

Γενική αντίδραση

Α) Προσθήκη ισχυρού πυρηνόφιλου (Η-, RMgX)

11
 9/11/2011

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΩΝ

5. Πυρηνόφιλη προσθήκη στο καρβονύλιο

Β) Προσθήκη ασθενούς πυρηνόφιλου (π.χ. αµίνες)

αµίνες)

πρωτοταγής αµίνη ιµίνη

δευτεροταγής αµίνη

εναµίνη

ΠΑΡΑ∆ΕΙΓΜΑ:: ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ

ΠΑΡΑ∆ΕΙΓΜΑ

• Για να φθάσει ένα φάρµακο στο ράφι του φαρµακείου από τη σύλληψη
της ιδέας απαιτούνται κατά µέσο όρο:
15 χρόνια (µπορεί να φθάσει µέχρι τα 22) και
περίπου 400
400--900 εκατοµµύρια δολλάρια για τη συνολική διαδικασία
(στοιχεία 1994-
1994-2004).
• Η πιθανότητα µια φαρµακευτική ουσία να εγκριθεί είναι αρκετά µικρή και
συγκεκριµένα 1 στα 10000
10000..
• Υπάρχει εποµένως µεγάλη πιθανότητα ένα νέο µόριο να αποτύχει να
φθάσει στην αγορά για διαφορετικούς λόγους, σε διαφορετικά σηµεία
όλης της διαδικασίας.
• Άρα η διαδικασία ανακάλυψης και ανάπτυξης ενός φαρµάκου µέχρι την
κυκλοφορία του στην αγορά είναι πολύπλοκη, χρονοβόρα, κοστίζει και
είναι ‘παράτολµη’.
• Στην ΕΕ ο αριθµός των νέων φαρµάκων τα τελευταία δέκα χρόνια
ανέρχεται σε 35 ανά έτος.

12
 9/11/2011

ΠΑΡΑ∆ΕΙΓΜΑ:: ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ-

ΠΑΡΑ∆ΕΙΓΜΑ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ-
από το εργαστήριο στον ασθενή

Ανακάλυψη φαρµάκων προκλινικά Κλνικές µελέτες FDA

Υποβολή αίτησης νέου φαρµάκου

Υποβολή πειραµατικού φαρµάκου
ΕΟΦ

1
10,000 ΕΟΦ
συστατικά 250 συστατικά έγκριση
5 συστατικά φαρµάκου

5 έτη 1.5 έτη 6 έτη 2 έτη 2 έτη

Μέσος χρόνος ανά στάδιο Μεγάλης κλίµακας

παραγωγή
Φάση IV

Άδεια κυκλοφορίας
Ανάλυση
κλινικών
δεδοµένων

Πλήρης ανάπτυξη
Μελέτες σε 100-300
ασθενείς (Phase II) Υποψήφιο φάρµακο εξετάζεται
σε 3-10,000 ασθενείς (Phase III)

Σύνθεση µεγάλων
ποσοτήτων
υποψήφιων
φαρµάκων
Εκτεταµένες
µελέτες
ασφάλειας
Μελέτες σε υγιείς
υποψήφιο
εθελοντές Phase I Ανάπτυξη
φαρµακοτεχνίας
Εξερευνητική ανάπτυξη

έλεγχος

Μελέτες
ασφάλειας
Ιδέες, σχέδια
Σύνθεση των
συστατικών
Ανακάλυψη

13
 9/11/2011

Η ιστορία του ακετυλο-

ακετυλο-σαλικυλικού οξέος (Aspirin)
(Aspirin
400 π.Χ.:
π.Χ.: ο Ιπποκράτης συνιστά το µάσηµα φλοιού ιτιάς
Willow) ως αναλγητικό και αντιπυρετικό.
(Willow)

O
υδρόλυση
οξείδωση
OH

OH
σαλικυλική σαλικυλικό οξύ
σαλικίνη
αλκοόλη (Charles Gergardt
Gergardt,, 1832
1832))
(Johann Buchner,
Buchner, 1827
1827))

Ανεπιθύµητες ενέργειες:
οξύτητα, άσχηµη γεύση,
ερεθισµός στοµάχου

Πρώτη σύνθεση του σαλικυλικού οξέος

(Hermann Kolbe, 1859
1859))

Η ιστορία του ακετυλο-

ακετυλο-σαλικυλικού οξέος (Aspirin)
(Aspirin
Felix Hoffmann (1897)

Φαινυλεστέρας του Άλας νατρίου του

σαλικυλικού οξέος σαλικυλικού οξέος

Αναλγητικό
Αντιπυρετικό
Μη στεροειδές αντιφλεγµονώδες

14
 9/11/2011

Η ιστορία του ακετυλο-

ακετυλο-σαλικυλικού οξέος (Aspirin)
(Aspirin

1899: η BAYER παρασκευάζει το ακετυλοσαλικυλικό οξύ

σε βιοµηχανική κλίµακα και ξεκινά η διοχέτευσή του στην
αγορά

Το 1930 το δίπλωµα ευρεσιτεχνίας της Bayer για τη σύνθεση της ασπιρίνης έληξε
και από τότε η ασπιρίνη αποτελεί γενόσηµο φάρµακο

Βιοµηχανική σύνθεση της ασπιρίνης

1. Αντίδραση Kolbe
Kolbe--Schmidt

H2SO4

O
OH

2. Αντίδραση ακετυλίωσης σαλικυλικού οξέος OH

O
τολουόλιο
OH
90οC, 20h
OH

15
 9/11/2011

Βιοµηχανική σύνθεση της ασπιρίνης

Παραγωγή ακετυλο-
ακετυλο-σαλικυλικού οξέος: 35000tn
35000tn/έτος
/έτος

Παραγωγή ασπιρίνης: 100 δισεκατοµµύρια χάπια/έτος

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
1. Ζητήµατα ασφάλειας

Η ασφάλεια είναι το σηµαντικότερο κριτήριο επιλογής µιας διεργασίας.

Αν µια συνθετική πορεία δεν µπορεί να διεξαχθεί σε µεγάλη κλίµακα µε
ασφάλεια τότε δε θα πρέπει να γίνει προσπάθεια εκµετάλλευσής της.

ΑΣΦΑΛΕΙΑ

Κίνδυνοι θερµικοί και Κίνδυνοι τοξικότητας

δραστικότητας

16
 9/11/2011

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
1. Ζητήµατα ασφάλειας: παράδειγµα τροποποίησης της συνθετικής
µεθοδολογίας για την αποφυγή σχηµατισµού τοξικού παραπροϊόντος

ZD2079

Αρχική πορεία Τροποποιηµένη πορεία

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα

Τα πιο σηµαντικά περιβαλλοντικά ζητήµατα που πρέπει να λαµβάνονται

υπόψη είναι:

Α) η επίδραση της διεργασίας στο περιβάλλον

• τοξικότητα (σε ανθρώπους, ζώα, φυτά)
• καταστροφή του όζοντος
• κλιµατική αλλαγή

Β) αειφορία
• κατανάλωση φυσικών πηγών
• χρήση µεγάλων ποσοτήτων πρώτων υλών
και παραγωγή µεγάλων ποσοτήτων αποβλήτων
• ενεργειακά µη αποδοτικές διεργασίες

17
 9/11/2011

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα: ένα παράδειγµα τροποποίησης της συνθετικής
µεθοδολογίας για την αποφυγή χρήσης µεγάλης ποσότητας διαλύτη που
περιέχει τοξικό αντιδραστήριο

Sidenafil (Viagra)

Το τελικό στάδιο της αρχικής σύνθεσης έπρεπε να χρησιµοποιηθεί

χλωροσουλφονικό οξύ (ως διαλύτης και ως αντιδραστήριο) µε αποτέλεσµα
να παράγονται µεγάλες ποσότητες επικίνδυνων αποβλήτων.

2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα:

Το 1997 η µέθοδος τροποποιήθηκε µε

εισαγωγή της χλωροσουλφονίωσης σε
αρχικό στάδιο, µε αποτέλεσµα
σηµαντική ελάττωση της ποσότητας του
χλωροσουλφονικού οξέος και των
αποβλήτων. Επίσης, όλοι οι διαλύτες
(τολουόλιο, οξικός αιθυλεστέρας και 2-
2-
βουτανόνη) ανακυκλώνονται.

18
 9/11/2011

2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα:

Χρήση διαλυτών κατά την παραγωγή του sidenafil

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
3. Νοµικά ζητήµατα

Νοµικά ζητήµατα µπορεί να προκύψουν σε οποιοδήποτε στάδιο

ανάπτυξης παραγωγής ενός φαρµάκου και µπορεί να έχουν ως
αποτέλεσµα την αλλαγή µιας συνθετικής µεθοδολογίας ή διεργασίας
ανεξάρτητα από όλα τα άλλα πιθανά ζητήµατα.

Οι κυριότερες κατηγορίες νοµικών ζητηµάτων είναι δύο:

• Χρήση ουσιών που υπόκεινται σε αυστηρούς κανονισµούς

(απαγορευµένες ουσίες, µεταφορά επικίνδυνων υλικών κ.ά.)

• Άδειες ευρεσιτεχνίας (χρήση υλικών, τεχνολογιών ή διεργασιών που

πιθανόν υπόκεινται σε άδειες ευρεσιτεχνίας)

19
 9/11/2011

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
3. Νοµικά ζητήµατα: ένα παράδειγµα τροποποίησης συνθετικής πορείας για
να µην εµπίπτει στην άδεια ευρεσιτεχνίας

To acyclovir αναπτύχθηκε από την H ιταλική εταιρεία Recordati

εταιρεία GlaxoSmithKline ως
αντιικό. Το 1996 το acyclovir
αναλογούσε στο 40% (~1.25δισ.
δολλάρια) της συνολικής αγοράς
των αντιικών.
Η σύνθεσή του καλύπτεται από
δίπλωµα ευρεσιτεχνίας (Burroughs
(Burroughs--
Wellcome)
ανακάλυψε ένα ‘κενό’ στο δίπλωµα
ευρεσιτεχνίας στο οποίο η οµάδα R
δεν είχε προβλεφθεί να είναι Η.
Τελικά, η εταιρεία ανέπτυξε µια
µεθοδολογία σύνθεσης του
φαρµάκου βασισµένη σε αυτό το
ενδιάµεσο.

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
4. Οικονοµικά ζητήµατα

Κυριότεροι οικονοµικοί παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή µιας

συνθετικής µεθοδολογίας σε βιοµηχανική κλίµακα:

• Ποσότητα προϊόντος
• Ανθρώπινο δυναµικό
• Συντήρηση εξοπλισµού
• Απόβλητα
• Κόστος πρώτων υλών και αντιδραστηρίων
• Έξοδα για διπλώµατα ευρεσιτεχνίας
• Απόδοση

20
 9/11/2011

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
4. Οικονοµικά ζητήµατα: ένα παράδειγµα µετατροπής της µεθοδολογίας για
την εισαγωγή ενός ακριβού αντιδραστηρίου σε τελικό στάδιο

N
OH
S
O
N
ZD
ZD--3638
Αντιψυχωσικό φάρµακο
για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας

Αναπτύχθηκε το διάστηµα 1993-

1993-1997 από την εταιρεία Zeneca.
To κόστος παραγωγής αυξανόταν σηµαντικά λόγω της χρήσης
ενός ακριβού αντιδραστηρίου (£
(£910/
910/kg
kg).
).

Αρχική πορεία Τροποποιηµένη

σύνθεσης πορεία σύνθεσης

Συνολικό κόστος: Συνολικό κόστος:

£1475/
1475/kg
kg £789/
789/kg
kg

Το ακριβό αντιδραστήριο
χρησιµοποιείται στο
τελικό στάδιο, άρα
απαιτείται πολύ
µικρότερη ποσότητα

21
 9/11/2011

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
5. Ζητήµατα απόδοσης
Η απόδοση (throughput)
(throughput) µιας διεργασίας είναι η ποσότητα του υλικού (σε g, kg,
tn) που µπορεί να επεξεργαστεί ανά µονάδα χρόνου.

Οι κυριότερες παράµετροι που επηρεάζουν την απόδοση της διεργασίας

περιλαµβάνουν

• Απόδοση χηµικών αντιδράσεων

• Χωρητικότητα, αριθµό και είδος δοχείων διεργασίας και διαθεσιµότητά τους
• Χρόνο ενός πλήρους κύκλου παραγωγής που συνδέεται µε το χρόνο
αντίδρασης, τον αριθµό αντικατάστασης διαλυτών, το χρόνο εκχύλισης,
ανακρυστάλλωσης, διήθησης και ξήρανσης, και δυσκολιες στον καθαρισµό
• Περιοριστικές συγκεντρώσεις σε διάφορα στάδια
• Αριθµό σταδίων χηµικής σύνθεσης
• Χρήση εξειδικευµένου εξοπλισµού και τεχνικών (π.χ. χρωµατογραφία)
• Χρήση προστατευτικών οµάδων υψηλού µοριακού βάρους ή µορφών αλάτων
• Χαµηλή διαθεσιµότητα πρώτων υλών (π.χ. φυσικά προϊόντα)

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ∆ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

∆ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ
5. Ζητήµατα απόδοσης: σχεδιασµός νέας πορείας για την αποφυγή
παρασκευαστικής HPLC

Omeprazole Esomeprazole
(Ρακεµικό µίγµα) (S-εναντιοµερές)

χρησιµεύει στην αντιµετώπιση της Άρχισε να κυκλοφορεί το 1993 και η

γαστροοισοφαγικής παλινδρόµησης χηµική του σύνθεση περιλαµβάνει
και της δυσπεψίας διαχωρισµό των στερεοϊσοµερών µε
Το 1999 ήταν το πρώτο σε πωλήσεις παρασκευαστική HPLC
HPLC..
φάρµακο της φαρµακευτικής
βιοµηχανίας µε πωλήσεις
6 δισ. δολλάρια

22
 9/11/2011

Αρχική πορεία:

40kg omeprazole → 500

40kg 500gg esomeprasole

6 εβδοµάδες για τα πρώτα 3 στάδια σε

πιλοτική κλίµακα 250-
250-500L
500L

Απαιτήθηκαν 430 ενέσεις στην HPLC

(1 εβδοµάδα συνεχούς λειτουργίας)

Τελικά, µε ανακρυστάλλωση
παρελήφθησαν 500g
500g esoprasole µε τη
µορφή άλατος

Αν έπρεπε αυτή η διεργασία να

µεταφερθεί σε κλίµακα 5kg
5kg θα
απαιτούνταν 60000L
60000L διαλύτη για την
HPLC!!
HPLC

Esomeprazole
(4.5% µε βάση το
omeprazole)

Βελτιωµένη πορεία:

Το τελικό προϊόν λαµβάνεται µε

ασύµµετρη καταλυτική οξείδωση του
σουλφιδίου µέσω µιας
εναντιοεκλεκτικής αντίδρασης.

5kg esomeprasole σε 2 εβδοµάδες!

Esoprazole
(92%)

23
 9/11/2011

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Mike Butters,David Catterick,Andrew Craig, Alan Curzons, David Dale, Adam
Gillmore,Stuart P. Green, Ivan Marziano, Jon-Paul Sherlock, and Wesley White,
‘Critical Assessment of Pharmaceutical Processes-A Rationale for
Changing the Synthetic Route’
Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

2. Tony Y. Zhang
‘Process Chemistry: The Science, Business, Logic, and Logistics’
Chem. Rev. 2006, 106, 2583-2595

3. SciFinder Scholar (από το site της Βιβλιοθήκης του ΕΜΠ

http://www.lib.ntua.gr/newsite/el/gindex.htm

4. ISI Web of Science (από το site της Βιβλιοθήκης του ΕΜΠ)

http://www.lib.ntua.gr/newsite/el/gindex.htm

5. Scopus http://www.scopus.com/home.url

6. Σύνδεσµος Ελληνικών Ακαδηµαϊκών Βιβλιοθηκών

http://www.heal-link.gr/journals/alphasearch.jsp

24